JPS6016936A - 腸管のプロトン核スピン断層撮影用造影剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、特許請求の範囲第１項から第１１項に記載の
新規な腸管のプロトン核スピン断層撮影用造影剤に関す
る。

（５） 核スピン断層撮影は、新規の非常に有効な画像表示診断
法を開示し、公知の診断法（Ｘ線診断、Ｘ線フンピユー
タ断層撮影］に比べて一定の診断上の課呟を解決する際
に優れている。

核スピン断層撮影の利点は、軟部組織の区別に優れて好
適であることに基づく。核スピン断層撮影で造影剤を使
用することにより撮影の情報針は著しく高まる。この場
合、一部のものは非常に低い用１で使われる沃素を含ま
ない新規の造影剤が使われ、その認容性は沃素を含有す
る造影剤よシも著しく良好である。核スピン断層撮影に
好適な造影剤は、その常磁性故に生体の水中の水素原子
の緩和時間Ｔ１及びＴ２に対して作用して、画像表示が
核スピン断層撮影法で撮影する間著しく改良されるとい
う性質を有する。

しかし核スピン断層撮影による組織の像獲得の可能性は
、十分に水素原子（水、脂肪］が存在している場合にの
み得られるに過ぎないので、体腔ではそれが十分な敵の
水もしくは脂肪を包含しかつこの液体計をこの診断すべ
き区域の撮（６） 影時間の間維持できる場合にのみ核スピン断層撮影によ
り表示することができる。常磁性造影剤もそれによって
初めてその作用を開示し得る。

従来の技術 従来記載された核スピン断層撮影用造影剤（西ドイツ国
特許公開第３１２９９０６号明細１＃−特開昭第５８−
２９７１８号公報及び西ドイツ国特訂出願第３４０１０
５２号明細書＝特願昭第５４−５８４９＠公報）は十分
な水素計又は脂肪針を含む組織の撮影に好適であるに過
ぎなかった。

本発明により、常磁性造影剤により強化された長時間継
続する胃腸路の画像表示が達成される。

間呟点を解決するだめの手段 本発明により、それはｐＨ３〜８の塩基／緩衝剤又は緩
衝剤物質と共に浸透作用性物質を含有する常磁性造影剤
水溶液を経口的にもしくは直腸に投与することにより達
成される。

作用 との浸透作用性物質を同時に投与することにより胃腸路
で他の体液に対して等張液もしくは島張液が生成し、こ
れにより十分に高い造影剤溶液の浸透圧が確実に得られ
かつ画像表示に必要な水の吸収が阻止されるかもしくは
全く緩慢になる。

浸透作用性添加物が存在しない場合、造影剤溶液を投与
された水分は急速に吸収され、それ故信号を与えるのに
必要な鎗の水素原子が迅速に減少する。これは、常磁性
化合物の濃度上昇をもたらしかつまたこれが造影剤が腸
路を通過する間の信列強度の低下又は完全な消失をもた
らす。

それ故、技術水準による核スピン断層撮影用常磁性造影
剤は駐日投与する際に冑の造影に好適であるに過ぎない
。

それ故１文献に記載の造影剤溶液では経口投与後に胃腸
路の頗時間の表示が可能であるに過ぎない。それという
のも造影剤溶液で受容さｎ　。

た水は胃腸路から迅速に吸収されるからである。

それ故、長時間縦続する胃腸路の造影を可能にする核ス
ピン断層撮影用常磁性造影剤が供給されることは望まし
い。

本発明では造影剤の製造に当りすべての生理的に認容性
の常磁性化合物が好適であり、特に鉄（Ｉｎ）（ビ合物
０例えばクエン酸鉄（ＩＩＪアンモニウム、グリセロリ
ン酸鉄（ＩＩＩ）又は硫酸鉄（ｉｔ　）　。

並びに常磁性錯塩１例えば特開昭５３−２９７１８号公
報及び特〜ロ昭第５４−５８４９号公報に記載されてお
り、例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ
　）のガドリニウム（Ｉｌｌ）ｓ体のジ−Ｎ−メチルグ
ルカミン塩、　ＤＴＰＡのガドリニウム（ＩＩＩ　）錯
体のジ−ナトリウム４．　、　ＤＴＰＡのＮ−メチルグ
ルカミン−ナトリウム−混合塩。

ＤＴＰへの鉄（Ｉｎ　Ｊ錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミ
ン塩及びエチレンジアミンテトラ酢酸（Ｅｌ）’１１）
の鉄（ＩＩＩ）錯体のナトＩＩウム塩であり、その際に
ＤＴＰＡのガドリニウム（１１０錯体のジ−Ｎ−メチル
グルカミン塩が優れている。

（９） 文献に記載されていない場合には、生理的に認容性の常
磁性錯塩は、次の製造例が示すように当業者に公知の方
法で製造することができる。

モノ−Ｎ−メチルグルカミン塩はより良好に単離しかつ
取扱うことができるので、初めにこれを製造しかつこの
モノ塩を使用する際に更に１当叶のＮ−メチルグルカミ
ンを添加する。

ジエチレントリアミンペンタ酢酸の鉄（ＩＩＩ）錯体の
モノ−Ｎ−メチルグルカミン塩の製造ジエチレントリア
ミンペンタ酢酸２３．６　ｆ（６０ミリモル）を水５０
０　ｍｅ中の塩化鉄（１■）６水化物（ＦｅＯｔ２・６
ｉ（２０、９８％）　１６．６　Ｆ（６０ミリモル）の
溶液中に懸濁させる。その後、激しい攪拌下にＩＮ−カ
セイソーダ１８０ｍｅｃ　１８０１　ミＩＪモル）を部
層する。その際ｐＨは３．５になる。次に、ノ々ツチを
９５℃に２時間加熱し、析出した黄色沈殿を吸引戸数し
かつそれを水洗する。湿っている沈殿を水２００　ｍｅ
中に懸濁させかつＮ−メチルグルカミン１．９５７（１
０ミ１１モル）の添加後、９５℃に４時間割（１０） 熱した後で溶解する。引続いて、澄明な赤褐色溶液を真
空中で濃縮乾固する。真空中６０℃で乾燥後、定射的収
率で融点１３１〜１３３℃（起泡）の褐色粉末が得られ
る。

分析（０２１Ｈ５６ＦＮ４０１５　、Ｍ＝　６４１３計
算値：　０３９．８８多Ｈ５，７４チＮ　８．８６チＦ
ｅ　８．８３チ 実測値：　０３９．７７％Ｈ５，９０チＮ８．６８係Ｆ
ｅ　８．８０％ 常磁性錯塩は（゛酸度０．０５〜５００　ミ１１モル／
ｌ、殊に０．５〜２０ミリモル／ｌで使用する。

生理的に認容性の浸透作用性物質としてはポリオール、
例えばマンニット、ソルビット、アラビット及びキシリ
ットを使用し、その際にマンニット及びソルビットが優
れている。

浸透作用性物質の濃度は５〜７０　ｆ／ｌ　、殊に３０
〜５０　ｆ／ｌである。

常磁性錯塩を酸性胃内容物に対して安定化するに当り、
胃内容物の水素イオン濃度をｐＨが３より大きくなる−
ように低下させる物質を添加する必要がある。このだめ
に、該ｐＨ瞳囲を確実にしかつ生理的に認容性である塩
基又は緩衝剤もしくは緩衝剤混合物９例えばトリスヒド
ロキシメチルアミノメタン（２−アミノ−２−ヒドロキ
シメチル−１，ａ−プロノぐフジオール。トロメタモー
ル）、リン酸二水素ナトリウム／リン酸水素二す１．　
ｌラム又はクエン酸／リン酸二ナトリウムを使用し、そ
の際にドロメタモールが優れている。

この物質（は１０〜５０ミリモル／Ｌの駄で使用する。

胃腸路をより良好に充填しかつ便を硬化するために、場
合によｐ本発明による製剤に造影剤の粘度を高めかつ生
理的に安全である物質を添加することが必要である。該
当する粘度上昇作用をする物質は天然の高分子炭水化物
９例えばアルイネ一ト、キサンタンゴム、ペクチン、ト
ラガカント、）々ソリン、グアー、カラヤ、アラビアゴ
ム又はカゼイン及びゼラチンのようなポリペブチＰもし
くは半合成の高分子炭水化物。

例えば微晶セルロース、ナトリウムヵルゼキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース及びメチルヒドロキシエチ
ルセルロースのよウナソのヒドロキシアルキル誘導体、
ベントナイト及びコロイＰ状珪酸のような膨潤性珪酸塩
、あるいは止下剤として使われる製剤である。

場合により、粘度上昇物質は２〜４０　’ｉ／ｌ　。

殊に１０〜３０　ｆ／ｌの鼠で使用する。

本発明による造影剤はｂ　ｉｆ腸又は結腸のような軸末
端の一定の障害を検査するために直腸を介して適用する
こともでき、その際に造影剤を空にした腸に与えると有
利である。

更に、本発明は特許請求の範囲第１２項記載の新規な腸
管の核スぎン断層撮影用造影剤の製法にも関する。

この新規な製剤の製造に当り、造影剤含有顆粒６５〜７
０Ｆを水１ｔと混合しかつ得られた懸濁液もしくは溶液
を製造直猜に、遅くとも５分後までに胃腸路に投与し、
これは軛下によシ又は胃ゾンデによシ行なう。

（１３） 体重１１（り当り造影剤２〜３０ｍ１．を必要とす、る
。

造影剤の製造に必要な顆粒は、浸透作用性物質を場合に
上り増粘状物質と及び所望の場合には矯味剤と混合しか
つ篩を通し、増粘性物質が存在する場合には再度混合す
ることにより得られる。粉末が得られ、これを、生成す
る湿った顆粒を引続いて再度篩うことのできるような針
の造粒溶液で平針ずつ湿潤させかつ擦る。

造粒溶液は、常磁性錯塩を緩衝剤物質及びメグルミンと
水中に溶解し、無機稀酸でｐＨ４，７〜７．５に調節し
かつ水を加えて所望の容１１にして得られる。

この造粒溶液を用いて前記のように得られた粉末を湿潤
しかつ擦った後で、この粉末を再び篩分けし、この篩分
は物を５０℃及び減圧（２００ｍｍｐ＋−１７で１．５
〜３時間乾燥させ、との菟燥顆粒を再度の篩分けにより
均一にし、引続いて最後に混合する。

このようにして顆粒６５〜７０９が得られ、これを水１
を中に溶解することにより使用準備（１４） のできた医薬が得られる。

次の操作処方により本発明による新規造形剤の使用を詳
説する。

体重的４００ｙの雄のスプラーギュ・ドウリ・ラット（
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　Ｒａｔｔｅ　）にゾン
デを用いて次の組成の造影剤５　ｍｌ’を投与するニジ
ーＮ−メチルグルカミン地としての ジエチレントリアミンペンタ酢酸の カドリニウム錯体　１ミリモル／ｌ トロメタモール　２０ミリモル／ｌ マンニット　４５　ｆ／を 溶液はＩ　Ｎ　−塩酸でｐｒ−＋　７．２に調節した。

投与後に、動物をペントノセルビタールナトリウム（６
０ｍｙ　／　ｋｐ　）の腹腔内注射により麻酔処理する
。引続いて、小型動物プロトン核スピン断層撮影装置を
用いてラットの腹部高さの水平面の断層を実施する。経
口投与後の初めの約１０分間で撮影した画像では胃の内
部が白色に造影されかつ腹部の実質器官から非常に明確
に腑分けされる。後の画像では完全に腸係蹄が画像表示
される。とれは非吸収性のマンニットの添加によっての
み可能である。この浸透作用性添加物を含イイしないと
水は極めて迅速に吸収され。

腸管体の造影は不可能である。

実施例 製造例１ Ａ）卵粒浴液の１トン造 ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ、１のガｐ
　ＩＩニウム（ＩＩＩ　＋　錯体のモノ−Ｎ−メチルグ
ルカミン塩７４３〜（１ミリモル）をＮ−メチルグルカ
ミン１９５．２ｍＷ　（１ミリモル）及びトリス上１３
０キシメチルアミンメタン２．４２３９　（２０ミリモ
ル）と−緒に水５　ｍｌ中に溶解し、ＩＮ−塩酸でｐＨ
を７．４〜７．５に調節しかつ水を装入してｌ０ｙｄの
容重にする。

Ｂ）マンニット４５ノ及びメチルヒドロキシエチルセル
ロース２０？を約３分間混合し、混合物をメツシュ幅０
．８ｍｍの篩を通しかつ再び３分間群合する。その後、
得られた粉末をＡ）によりｊｐ！！造した造粒溶液１０
．ｍｉを用いて平針でつ湿潤しかつ擦り、湿った顆粒を
メツシュ幅１．２５　ｗｍノｇｌｉを通し、その後５０
℃及び２７　ｋＰａ　（２００ｍｍＴ（ｇ　）で２晧間
乾燥させ、メツシュ幅１．０ｍの篩を通して均一にし、
最後に再び３分間群合する。得られた砕粒を使用するた
めに水１ｔと混合し、製造して５分間以内に使用する。

製造例２ Ｎ）造粒溶液の製造 水５　ｍｌ中のジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴ
ＰＡ　）のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のモノ−Ｎ−メ
チルグルカミン塩７４３■（１ミリモル）、Ｎ−メチル
グルカミ：／１９５．２ｍｇ（１ミリモル）及びトリス
ヒＰロキシメチルアミンメタン２，４２３　、　＋　２
０ミリモル）の溶液を１Ｎ−塩酸でｐＨ７，４〜７．５
に調節しかっ容性１０ｍ１にする。

Ｂ）マンニット５５．’ｉメツシュｍ　Ｏ−８ｍｍ　（
７）　篩にかけかつＡ）により製造した造粒溶液（１０
ｍＡ　）で少目°ずつ湿潤しかつ擦り、製造例１の（１
７） Ｂ）に紀載したように更に処理する。

製造例３ Ａ）　造粒溶液の製造を製造例１のＡ）と同様に行なう
。

Ｂ）　予めメツシュ幅０．４ｍの篩にかけたマンニット
４５．及びトラガカント５ｖと約３分間混合し、混合物
をメツシュ幅０．８ｍｍの篩にかけかつこの混合物をＡ
）によシ製造した造粒溶液で湿潤する。湿ったｐ粒を製
造例１０Ｂ）に記数されているように更に加工し、最後
にメツシュ幅０．８　ｔｒｍの篩にかける。

（１８）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　生理的に認容性の常磁性化合物少なくとも１種を
   生理的に認容性の浸透作用性物質と組合せて並びにｐＨ
   ３〜８の生理的に認容性の塩基／緩衝剤又は緩衝剤混合
   物及び場合により付加的に増粘性物質を水中に溶解して
   又は懸濁させて含有する腸管のプロトン核スぎン断層撮
   影用造影剤。 ２、　生理的に認容性の常磁性化合物として鉄（Ｉｌ＋
   ３化合物かもしくはアミン多酸と原子番号５７〜７０の
   ランタニＰ元素のイオン又は原子番号２１〜２９．４２
   及び４４の遷移金属のイオン及び場合により無機又は有
   機塩基とより成る錯塩を含有する特許請求の範囲第１項
   記載の造影剤。 ３、生理的に認容性の浸透性物質としてマンニット、ソ
   ルビットを５〜７０　ｆ／ｌの針で含有する特許請求の
   範囲第１項記載の造影剤。 ４、場合によシ付加的に存在する増粘性物質として天然
   又は半合成の高分子炭水作物、ポリペプチド又は膨潤性
   シリケートを２〜４゜ｙ７ｔの田で含有する特許請求の
   範囲第１項記載の造影剤。 ５、　増粘性物質としてトラガヵント、パソリン、ファ
   ー又ハメチルヒドロギシエチルセルロースのような天然
   高分子炭水化物を含有する特許請求の範囲第１項から第
   ４項までのいずれか１項に記載の造影剤。 ６、増粘性物質として、ナ）　ＩＪウムヵルゼキシメチ
   ルセルロース又ハメチルセルロース及ヒメチルヒドロキ
   シェチルセルロースのようなそのヒドロギシアルキル肪
   漕体のような半合成高分子炭水化物を含有する特許請求
   の範囲第１項から第４項才でのいずれか１項に記載の造
   影剤。 ７、　生理的に認容性の錯塩としてジエチレントリアミ
   ンスンタ酢酸のガドリニウム（ｍ）錯体のジ−Ｎ−メチ
   ルグルカミン塩、ジ−ナトリウム塩又はＮ−メチルグル
   カミン−ナトリウム−混合塩もしくはジエチレントリア
   ミンペンタ酢酸の鉄（Ｔｆｌｌ錯体のジ−Ｎ−メチルグ
   ルカミン塩を含有する特許請求の範囲第１項記載の造影
   剤。 ８、　ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム
   （Ｉｌｌ　＞　テ惜体のジーＮ−メチルグルカミン地、
   ジーナ）　ＩＪウム塩又はＮ−メチルグルカミン−ナト
   リウム−混合塩をマンニット及びトリスヒドロキシメチ
   ルアミノメタン（トロメタノール）と−緒に含有して成
   る特許請求の範囲第１項記載の造影剤。 ９、　ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム
   （１！ｌ　）　錯体のり−Ｎ−メチルグルカミン塩、ジ
   ーナトリウム塩又はＮ−メチルグルカミン−ナトリウム
   −混合塩０．０５〜５ミリモル／ｌｌトリスヒドロキシ
   メチルアミノメタン１０〜５０ミリモル／を及’ＣＦマ
   ンニット２０〜６０　Ｉｌｌを水中に含有して成る特許
   請求の範囲第１項記載の造影剤。 １０、ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム
   （ＩＩ’Ｎ錯体のジ−メチルグルカミン塩。 ジ−ナトリウム塩又はＮ−メチルグルカミン−ナト１）
   ラム−混合塩０．０５〜５ミ１）モル／ｌ、トリスヒド
   ロキシメチルアミノメタン１０〜５０ミリモル／ｌ、マ
   ンニット２０〜６０　ｆ／を及びメチルヒドロキシエチ
   ルセルロース（メトセル）５〜３０　Ｉｌｌを水中に含
   有して成る特；ｆｆ請求の範囲第１項記載の造影剤。 １１、ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム
   （Ｉｌｌ　ｌ錯体のジーＮ−メチルグルカミン堪、ジー
   ナトリウム塩又はＮ−メチルグルカミン−ナトリウム−
   混合塩０．０５〜５ミリモル／ｌ、トリスヒドロキシメ
   チルアミノメタン１０〜５０ミリモル／ｌ、マンニット
   ２０〜６０　？／を及びトラガカント２〜２０　ｙ／Ｌ
   を水中に含有して成る特許請求の範囲第１項記載の造影
   剤。 １２　生理的に認容性の常磁性化合物少なくとも１種を
   生理的に認容性の浸透作用性物質と組合せて並びにｐＨ
   ３〜８の生理的に認容性の塩基／緩衝剤又は緩衝剤混合
   物及び場合により付加的に増粘性物質を水中に溶解して
   又は懸濁させて含有する腸管のプロトン核スピン断層撮
   影用造影剤を製造する方法において、公知方法で、生理
   的に認容性の常磁性化合物少なくとも１種を生理的に認
   容性の浸透作用性物質と一緒に並びにｐＨ３〜８の生理
   的に認容性の塩基／緩衝剤又は緩衝剤混合物及び場合に
   より付加的に増粘性物質を含有する顆粒を水中に溶解す
   るか又は懸濁させることを特徴とする腸管のプロトン核
   スピン断層撮影用造影剤の製法。