JPH0477734B2 - - Google Patents

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JPH0477734B2
JPH0477734B2 JP59088574A JP8857484A JPH0477734B2 JP H0477734 B2 JPH0477734 B2 JP H0477734B2 JP 59088574 A JP59088574 A JP 59088574A JP 8857484 A JP8857484 A JP 8857484A JP H0477734 B2 JPH0477734 B2 JP H0477734B2
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methylglucamine
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sodium
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    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、特許請求の範囲第１項から第１１項
に記載の新規な腸管のプロトン核スピン断層撮影
用造影剤に関する。
核スピン断層撮影は、新規の非常に有効な画像
表示診断法を開示し、公知の診断法（Ｘ線診断、
Ｘ線コンピユータ断層撮影）に比べて一定の診断
上の課題を解決する際に優れている。
核スピン断層撮影の利点、軟部組織の区別に優
れて好適であることに基づく。核スピン断層撮影
で造影剤を使用することにより撮影の情報量は著
しく高まる。この場合、一部のものは非常に低い
用量で使われる沃素を含まない新規の造影剤が使
われ、その認用性は沃素を含有する造影剤よりも
著しく良好である。核スピン断層撮影に好適な造
影剤は、その常磁性故に生体の水中の水素原素の
緩和時間T1及びT2に対して作用して、画像表示
が核スピン断層撮影法で撮影する間著しく改良さ
れるという性質を有する。
しかし核スピン断層撮影による組織の像獲得の
可能性は、十分に水素原子（水、脂肪）が存在し
ている場合にのみ得られるに過ぎないので、体腔
ではそれが十分な量の水もしくは脂肪を包含しか
つこの液体量をこの診断すべき区域の撮影時間の
間維持できる場合にのみ核スピン断層撮影により
表示することができる。常磁性造影剤もそれによ
つて初めてその作用を開示し得る。
従来の技術 従来記載された核スピン断層撮影用造影剤（西
ドイツ国特許公開第3129906号明細書＝特開昭第
58−29718号公報及び西ドイツ国特許出願第
3401052号明細書＝特願昭第54−5849号公報）は
十分な水素量又は脂肪量を含む組織の撮影に好適
であるに過ぎなかつた。
発明が解決しようとする問題点 本発明により、常磁性造影剤により強化された
長時間継続する胃腸路の画像表示が達成される。
問題点を解決するための手段 本発明により、それはPH３〜８の塩基／緩衝剤
又は緩衝剤物質と共に浸透作用を有するポリオー
ルを含有する常磁性造影剤水溶液を経口的にもし
くは直腸に投与することにより達成される。
作 用 この浸透作用を有するポリオールを同時に投与
することにより胃腸路で他の体液に対して等張液
もしくは高張液が生成し、これにより十分に高い
造影剤溶液の浸透圧が確実に得られかつ画像表示
に必要な水の吸収が阻止されるかもしくは全く緩
慢になる。
浸透作用性添加物が存在しない場合、造影剤溶
液を投与された水分は急速に吸収され、それ故信
号を与えるのに必要な量の水素原子が迅速に減少
する。これは、常磁性化合物の濃度上昇をもたら
しかつまたこれが造影剤が腸路を通過する間の信
号強度の低下又は完全な消失をもたらす。
それ故、技術水準による核スピン断層撮影用常
磁性造影剤は経口投与する際に胃の造影に好適で
あるに過ぎない。
それ故、文献に記載の造影剤溶液では経口投与
後に胃腸路の短時間の表示が可能であるに過ぎな
い。それというのも造影剤溶液で受容された水は
胃腸路から迅速に吸収されるからである。
それ故、長時間継続する胃腸路の造影を可能に
する核スピン断層撮影用常磁性造影剤が供給され
ることは望ましい。
本発明では造影剤の製造に当りすべての生理的
に認容性の常磁性化合物が好適であり、特に鉄
（）化合物、例えばクエン酸鉄（）アンモニ
ウム、グリセロリン酸鉄（）又は硫酸鉄（）、
並びに常磁性錯塩、例えば特開昭53−29718号公
報及び特願昭第54−5849号公報に記載されてお
り、例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸
（DTPA）のガドリニウム（）錯体のジ−Ｎ−
メチルグルカミン塩、DTPAのガドリニウム
（）錯体のジーナトリウム塩、DTPAのＮ−メ
チルグルカミン−ナトリウム−混合塩、DTPA
の鉄（）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩及
びエチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）の鉄
（）のナトリウム塩であり、その際にDTPAの
ガドリニウム（）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカ
ミン塩が優れている。
文献に記載されていない場合には、生理的に認
容性の常磁性錯塩は、次の製造例が示すように当
業者に公知の方法で製造することができる。モノ
−Ｎ−メチルグルカミン塩はより良好に単離しか
つ取扱うことができるので、初めにこれを製造し
かつこのモノ塩を使用する際に更に１当量のＮ−
メチルグルカミンを添加する。
ジエチレントリアミンペンタ酢酸の鉄（）錯体
のモノ−Ｎ−メチルグルカミン塩の製造。
ジエチレントリアミンペンタ酢酸23.6ｇ（60ミ
リモル）を水500ml中の塩化鉄（）６水化物
（FeCl2・6H2O，98％）16.6ｇ（60ミリモル）の
溶液中に懸濁させる。その後、激しい撹拌下に
1N−カセイソーダ180ml（180ミリモル）を滴加
する。その際PHは3.5になる。次に、バツチを95
℃に２時間加熱し、析出した黄色沈殿を吸収取
しかつそれを水洗する。湿つている沈殿を水200
ml中に懸濁させかつＮ−メチルグルカミン1.95ｇ
（10ミリモル）の添加後、95℃に４時間加熱した
後で溶解する。引続いて、澄明な赤褐色溶液を真
空中で濃縮乾固する。真空中60℃で乾燥後、定量
的収率で融点131〜133℃（起泡）の褐色粉末が得
られる。
分析（C21H36FN4O15，Ｍ＝641） 計算値：C39.88％H5.74％N8.86％Fe8.83％ 実測値：C39.77％H5.90％N8.68％Fe8.80％ 常磁性錯塩は濃度0.05〜500ミリモル／、殊
に0.5〜20ミリモル／で使用する。
生理的に認容性に浸透作用を有するポリオール
としては、例えばマンニツト、ゾルビツト、アラ
ビツト及びキシリツトを使用し、その際にマンニ
ツト及びゾルビツトが優れている。
浸透作用を有するポリオールの濃度は５〜70
ｇ／、殊に30〜50ｇ／である。
常磁性錯塩を酸性胃内容物に対して安定化する
に当り、胃内容物の水素イオン濃度をPHが３より
大きくなるように低下させる物質を添加する必要
がある。このために、該PH範囲を確実にしかつ生
理的に認容性である塩基又は緩衝剤もしくは緩衝
剤混合物、例えばトリスヒドロキシメチルアミノ
メタン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
１，３−プロパンジオール、トロメタモール）、
リン酸二水素ナトリウム／リン酸水素二ナトリウ
ム又はクエン酸／リン酸二ナトリウムを使用し、
その際にトロメタモールが優れている。
この物質は10〜50ミリモル／の量で使用す
る。
胃腸路をより良好に充填しかつ便を硬化するた
めに、場合により本発明による製剤に造影剤の粘
度を高めかつ生理的に安全である物質を添加する
ことが必要である。該当する粘度上昇作用をする
物質は天然の高分子炭水化物、例えばアルギネー
ト、キサンタンゴム、ペクチン、トラガカント、
バソリン、グアー、カラヤ、アラビアゴム又はカ
ゼイン及びゼラチンのようなポリペプチドもしく
は半合成の高分子炭水化物、例えば微晶セルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース及びメチルヒドロキシエチルセル
ロースのようなそのヒドロキシアルキル誘導体、
ベントナイト及びコロイド状珪酸のような膨潤性
珪酸塩、あるいは止下剤として使われる製剤であ
る。
場合により、粘度上昇物質は２〜40ｇ／、殊
に10〜30ｇ／の量で使用する。
本発明による造影剤は、直腸又は結腸のような
腸末端の一定の障害を検査するために直腸を介し
て適用することもでき、その際に造影剤を空にし
た腸に与えると有利である。
更に、本発明は特許請求の範囲第１２項記載の
新規な腸管の核スピン断層撮影用造影剤の製法に
も関する。
この新規な製剤の製造に当り、造影剤含有顆粒
65〜70ｇを水１と混合しかつ得られた懸濁液も
しくは溶液を製造直後に、遅くとも５分後までに
胃腸路に投与し、これは嚥下により又は胃ゾンデ
により行なう。
体重１Kg当り造影剤２〜30mlを必要とする。
造影剤の製造に必要な顆粒は、浸透作用を有す
るポリオール質を場合により増粘状物質と及び所
望の場合には矯味剤と混合しかつ篩を通し、増粘
性物質が存在する場合には再度混合することによ
り得られる。粉末が得られ、これを、生成する湿
つた顆粒を引続いて再度篩うことのできるような
の量の造粒溶液で少量ずつ湿潤させかつ擦る。
造粒溶液は、常磁性錯塩を緩衝剤物質及びメグ
ルミンと水中に溶解し、無機稀酸でPH4.7〜7.5に
調節しかつ水を加えて所望の容量にして得られ
る。
この造粒溶液を用いて前記のように得られた粉
末を湿潤しかつ擦つた後で、この粉末を再び篩分
けし、この篩分け物を50℃及び減圧（200mmPH）
で1.5〜３時間乾燥させ、この乾燥顆粒を再度の
篩分けにより均一にし、引続いて最後に混合す
る。
このようにして顆粒65〜70ｇが得られ、これを
水１中に溶解することにより使用準備のできた
医薬が得られる。
次の操作処方により本発明による新規造影剤の
使用を詳説する。
体重約400ｇの雄のスプラーギユ・ドウリ・ラ
ツト（Sprague−Dawley Ratte）にゾンデを用
いて次の組成の造影剤５mlご投与する： ジ−Ｎ−メチルグルカミン塩としての ジエチレントリアミンペンタ酢酸の ガドリニウム錯体 １ミリモル／ トロメタモール 20ミリモル／ マンニツト 45ｇ／ 溶液は1N−塩酸でPH7.2に調節した。
投与後に、動物をペントバルビタールナトリウ
ム（60mg／Kg）の腹腔内注射により麻酔処理す
る。引続いて、小型動物プロトン核スピン断層撮
影装置を用いてラツトの腹部高さの水平面の断層
を実施する。経口投与後の初めの約10分間で撮影
した画像では胃の内部が白色に造影されかつ腹部
の実質器管から非常に明確に腑分けされる。後の
画像では完全に腸系蹄が画像表示される。これは
非吸収性のマンニツトの添加によつてのみ可能で
ある。この浸透作用性添加物を含有しないと水は
極めて迅速に吸収され、胃管腔の造影は不可能で
ある。
実施例 製造例 １ Ａ 顆粒溶液の製造 ジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）
のガドリニウム（）錯体のモノ−Ｎ−メチル
グルカミン塩743mg（１ミリモル）をＮ−メチ
ルグルカミン195.2mg（１ミリモル）及びトリ
スヒドロキシメチルアミノメタン2.423ｇ（20
ミリモル）と一緒に水５ml中に溶解し、1N−
塩酸でPHを7.4〜7.5に調節しかつ水を装入して
10mlの容量にする。
Ｂ マンニツト45ｇ及びメチルヒドロキシエチル
セルロース20ｇを約３分間混合し、混合物をメ
ツシユ幅0.8mmの篩を通しかつ再び３分間混合
する。その後、得られた粉末をＡ）により製造
した造粒溶液10mlを用いて少量でつ湿潤しかつ
擦り、湿つた顆粒をメツシユ幅1.25mmの篩を通
し、その後50℃及び27kPa（200mmHg）で２時
間乾燥させ、メツシユ幅1.0mmの篩を通し均一
にし、最後に再び３分間混合する。得られた顆
粒を使用するために水１と混合し、製造して
５分間以内に使用する。
製造例 ２ Ａ 造粒溶液の製造 水５mlのジエチレントリアミンペンタ酢酸
（DTPA）のガドリニウム（）錯体のモノ−
Ｎ−メチルグルカミン塩743mg（１ミリモル）、
Ｎ−メチルグルカミン195.2mg（１ミリモル）
及びトリスヒドロキシメチルアミノメタン
2.423ｇ（20ミリモル）の溶液を1N−塩酸でPH
7.4〜7.5に調節しかつ容量10mlにする。
Ｂ マンニツト55ｇをメツシユ幅0.8mmの篩にか
けかつＡ）により製造した造粒溶液（10ml）で
少量ずつ湿潤しかつ擦り、製造例１のＢ）に記
載したように更に処理する。
製造例 ３ Ａ 造粒溶液の製造を製造例１のＡ）と同様に行
なう。
Ｂ 予めメツシユ幅0.4mmの篩にかけたマンニツ
ト45ｇ及びトルガカント５ｇと約３分間混合
し、混合物をメツシユ幅0.8mmの篩にかけかつ
この混合物をＡ）により製造した造粒溶液で湿
潤する。湿つた顆粒を製造例１のＢ）に記載さ
れているように更に加工し、最後にメツシユ幅
0.8mmの篩にかける。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 生理的に認容性の常磁性化合物少なくとも１
    種を生理的に認容性の浸透作用を有するポリオー
    ルと組合わせて並びにPH３〜８の生理的に認容性
    の塩基／緩衝剤又は緩衝剤混合物及び場合により
    付加的に増粘性物質を水中に溶解して又は懸濁さ
    せて含有する腸管のプロトン核スピン断層撮影用
    造影剤。 ２ 生理的に認容性の常磁性化合物として鉄
    （）化合物かもしくはアミノ多酸と原子番号57
    〜70のランタニド元素のイオン又は原子番号21〜
    29，42及び44の遷移金属のイオン及び場合により
    無機又は有機塩基とより成る錯塩を含有する特許
    請求の範囲第１項記載の造影剤。 ３ 生理的に認容性の浸透作用を有するポリオー
    ルとしてマンニツト、ソルビツトを５〜70ｇ／
    の量で含有する特許請求の範囲第１項記載の造影
    剤。 ４ 場合により付加的に存在する増粘性物質とし
    て天然又は半合成の高分子炭水化物、ポリペプチ
    ド又は膨潤性シリケートを２〜40ｇ／の量で含
    有する特許請求の範囲第１項記載の造影剤。 ５ 増粘性物質としてトラガカント、バソリン、
    グアー又はメチルヒドロキシエチルセルロースの
    ような天然高分子炭水化物を含有する特許請求の
    範囲第１項から第４項までのいずれか１項記載の
    造影剤。 ６ 増粘性物質として、ナトリウムカルボキシメ
    チルセルロース又はメチルセルロース及びメチル
    ヒドロキシエチルセルロースのようなそのヒドロ
    キシアルキル誘導体のような半合成高分子炭水化
    物を含有する特許請求の範囲第１項から第４項ま
    でのいずれか１項記載の造影剤。 ７ 生理的に認容性の錯塩としてジエチレントリ
    アミアンペンタ酢酸のガドリニウム（）錯体の
    ジ−Ｎ−メチルグルカミン塩、ジーナトリウム塩
    又はＮ−メチルグルカミン−ナトリウム−混合塩
    もしくはジエチレントリアミンペンタ酢酸の鉄
    （）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩を含有
    する特許請求の範囲第１項記載の造影剤。 ８ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニ
    ウム（）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩、
    ジ−ナトリウム塩又はＮ−メチルグルカミン−ナ
    トリウム−混合塩をマンニツト及びトリスヒドロ
    キシメチルアミノメタン（トロメタノール）と一
    緒に含有して成る特許請求の範囲第１項記載の造
    影剤。 ９ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガ（）
    錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩、ジーナトリ
    ウム塩又はＮ−メチルグルカミン−ナトリウム−
    混合塩0.05〜５ミリモル／、トリスヒフオロキ
    シメチルアミノメタン１〜50ミリモル／及びマ
    ンニツト20〜60ｇ／を水中に含有して成る特許
    請求の範囲第１項記載の造影剤。 １０ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリ
    ニウム（）錯体のジ−メチルグルカミン塩、ジ
    ーナトリウム塩又はＮ−メチルグルカミン−ナト
    リウム−混合塩0.05〜２ミリモル／、トリスヒ
    ドロキシメチルアミノメタン10〜50ミリモル／
    、マンニツト20〜60ｇ／及びメチルヒドロキ
    シエチルセルロース（メトセル）５〜30ｇ／を
    水中に含有して成る特許請求の範囲第１項記載の
    造影剤。 １１ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリ
    ニウム（）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン
    塩、ジーナトリウム塩又はＮ−メチルグルカミン
    −ナトリウム−混合塩0.05〜５ミリモル／、ト
    リスヒドロキシメチルアミノメタン10〜50ミリモ
    ル／、マンニツト20〜60ｇ／及びトラガカン
    ト２〜20ｇ／を水中に含有して成る特許請求の
    範囲第１項記載の造影剤。 １２ 生理的に認容性の常磁性化合物少なくとも
    １種を生理的に認容性の浸透作用を有するポリオ
    ールと組合わせて並びにPH３〜８の生理的に認容
    性の塩基／緩衝剤又は緩衝剤混合物及び場合によ
    り付加的に増粘性物質を水中に溶解して又は懸濁
    させて含有する腸管のプロトン核スピン断層撮影
    用造影剤を製造する方法において、公知方法で、
    生理的に認容性の常磁性化合物少なくとも１種を
    生理的に認容性の浸透作用を有するポリオールと
    一緒に並びにPH３〜８の生理的に認容性の塩基／
    緩衝剤又は緩衝剤混合物及び場合により付加的に
    増粘性物質を含有す顆粒を水中に溶解するか又は
    懸濁させることを特徴とする腸管のプロトン核ス
    ピン断層撮影用造影剤の製法。
JP59088574A 1983-05-04 1984-05-04 腸管のプロトン核スピン断層撮影用造影剤及びその製法 Granted JPS6016936A (ja)

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