JPS60169496A - エストロンアセタ−ルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエストロンの前躯体であるエストロンアセター
ルの製造方法に関する。

エストロンは重要な女性ホルモンであシ、前立腺肥大症
治療桑および他のステロイド性医薬への中間原料として
、有用である。

従ｉ　７ンドロスター／、クージエン−３，／２−ジオ
ン−／７−アセタール（以下、”ＡＤＤＫ″と略称する
）からニス）ｏンアセタールを製造する方法として１例
えは１本発明省らの７人によって提案された特開昭ｊｊ
−６１０ワタ号に記載された方法がある。

上記方法は、テトラヒドロフランと少量のポリエーテル
との混合溶媒中でナトリウムと多環状芳香族化合物から
ラジカルアニオンを調製し。

次いで、得られた反応混合物中に、ＡＤＤＫのテトラヒ
ドロンラン溶液を供給してＡＤＤＫをエストロンアセタ
ールに還元し１次いで、これを脱アセタール化してエス
トロンを製造する方法である。

しかしながら、この方法は未だ基礎的な段階の発明とも
言うべきものであって、工業的規模での実施においては
充分な収率を達成し得す。

更に検討を必要とする。

によってＦＯ−Ｊ’、＜％の収率をエストロンとして達
成している。しかしながら、この方法を工業的Ｍ極で実
施した場合には１例えば、コよｌ程度の規模ですら、最
も高収率を達成している実施例りの条件においても後記
比数例乙に示すように４ｔｏ％前後の収率しか達成でき
ない。

本発明は、この点に鑑み、前記公開特許の発明を改良し
たものであって、その目的は、工業的規模での実施にお
いて高収率で且つ経済的有利ニエストロンアセタールを
製造する方法の提供にある。

すなわち１本発明の要旨は２反応溶媒中において、ナト
リウムと多環状芳香族化合物とを反応させてラジカルア
ニオンを調製し、得られた反応混合物中に、低沸点の供
ａｍ媒で調製された、アンドロスタ−／、クージエン−
１／７−シオンー７７−アセタール（以下、ＡＤＤＫ”
と略称する）の溶液又はスラリーを供給してこれをエス
トロンアセクールに還元する方法において、 （ａ）　反応溶媒として。

（１）エーテル軸合を３個以上有するポリエーテル類を
供給される全ＡＤＤＫに対してん！〜ｊ（ｖ／ｗ）倍と
し、 （１１）該ポリエーテル類の濃度が３ｒ（ｖ７ｖ）チ以
上であシ、 （ｉｆｆ）　Ｋポリエーテル類以外の他の溶媒が供給さ
れる全ＡＤＤＫに対してｊ（ｖ／ｗ）倍以下であシ。

４Ｖ）　反応溶媒の全量が全ＡＤＤＫに対してＪ（Ｖ／
Ｗ）倍以上である条件を満足する溶媒を使用し、 （ｂ）　ラジカルアニオンの調製反応およびＡＤＤＫの
還元反応の温度をす）　ＩＪウムの融点以上１０ｊ℃以
下となし。

（ｃ）ＡＤＤＫの供給＃媒を反応溶媒が常時前記（１１
）〜Ｇｖ）の条件を維持し得るように必袈に応じて反応
系外に留出させる ことを特徴とするエストロンアセタールの製造方法に存
する。

以下、不発明の詳細な説明する。

本発明において使用される原料のＡＤＤＫとしては１例
えは、一般式〔Ｉ〕で示されるアンドロスタ−／、４１
−ジエン−３，／２−ジオン−７７゜７フージアルキル
アセタール及び一般式〔■〕で示されるアンドロスタ−
７、クージエン−３，／７−シオンー／７−アルキレン
アセクールが挙げられる。

ＲＯＯＲ （式中、Ｒは炭素数７〜乙の低級アルキル基を表わす。

） （式中　１（１は炭素数−〜ｇの低級アルキレン基を表
わす。） これらのＡＤＤＫの具体例としては、たとえば次の化合
物が挙げられる。

アンドロスタ−／、４ｔ−ジエン−３，／７−ジオン〜
／７．／７−シメチルアセタール アンドロスター／、ｙ−ジエン−３，／ｐ−ジオン／７
．　／７−ジエチルアセタール アンドロスタ−／、ｙ−ジエン−３，ｉ２−ジオン−／
７．　／７−シグロピルアセタールアンドロスターｉ、
ｙ−ジエン−Ｊ、／７−シオンー７７−エチレンアセタ
ール アンドロスター／、ｙ−ジエン−３，７フージオンー／
７−プロピレンアセタール ナトリウムとしては１通常金属ナトリウムが用いられる
が、他のアルカリ金属又はアルカリ土類金属を少量含む
ナトリウム合金であっても。

融点が／θ！℃程度以下のものであれは使用することが
できる。このようなナトリウム合金としては１例えば１
合金成分がカリウムの場合にはその含有量は約２０重量
％まで許容し得る。

ラジカルアニオン前躯体として使用することができる多
環状芳香族化合物としてはビフェニチ ル、ナフタレン、メダルナフタレン（コ異性体）。

ジメチルナフタレン（１０異性体）、エチルビフェニル
（３Ｈ性体）、クエナンスレン、ターフｘニル（３異性
体）、アントラセン、アセナフテン、フルオランテン、
ジペンゾフ２ン、ベンゾフェノン等であ）、異性体の何
れも使用することができる。

これらの内、特に好ましいものはビフェニル。

ナフタレン、エチルビフェニル、ンエナンスレン、およ
びターフェニルである。

エーテル結合を３個以上有するポリエーテル類としては
例えは次のようなものが挙げられる。

ａ）一般式〔■〕で示されるポリエチレングリコールジ
アルキルエーテル類。

Ｒ２０（ＯＨ２０Ｈ，０）ｎＲ８［１［）（式中　Ｒ２
、Ｒ８は低級アルキル基、ｎは一以上の整数を表わす。

式中でＲ２とＨａは同一でもよい。） ポリエチレングリコールジアルキルエーテルとしては１
例えはジグライム、トリグライム、テトラグライムおよ
びペンタグライムが挙けられる。

ｂ）一般式［ＩＶ］で示されるポリエチレングリコール
モノアルキルエーテル類。

ＨＯ−（−０Ｈ２０Ｈ２０九Ｒ４〔Ｉｖ〕（式中　Ｒ４
は低級アルキル基、ｎは３以上の振数を表わす。） Ｃ）一般式〔■〕 （ａｎ２ａｍ、ｏ　）ｒｎ［Ｖ：］ ｃ式中１ｍは４ｔ−６の１ｉ数を表わす。）で示される
環状ポリエーテル（別名：クラウンエーテル）。

環状ポリエーテルの例としては１例えば、／！−クラウ
ンーｊ（ｍ＝夕）および／／−クラウン−６（ｍ−６）
が挙げられる。

また、ＡＤＤＫの溶液又はスシリーを形成するＡＤＤＫ
の供給溶媒としては、低沸点溶媒が用いられ１通常、沸
点が／１０℃以下、好ましくは、１０！℃以下の溶媒が
用いられる。具体的には、テトラヒドロンラン、ジオキ
サン、／。

コージメトキシエタン（エチレングリコールジメチルエ
ーテル）等の低沸点エーテル溶媒、べンゼン、ヘキサン
等の低沸点炭化水素溶媒が挙けられるが、低沸点エーテ
ル性溶媒を使用するのが好ましい。特に好ましいのは、
／、２−ジメトキシエタンである。

本発明方法の特徴の一つは、ラジカルアニオンのＰＡ製
反応およびＡＤＤＫの還元反応をナトリウムの融点以上
ｉｏｚ℃以下で行う点にある。

このようなｍｍ条件の採用によって、ナトリウムの塊状
化を防止し、工業的規模での実施におけるエストロンア
セタールの高収率が達成されるのである。

すなわち２本発明者らの知見によれば、ラジカルアニオ
ンの生成速度は°′反反応系単位容積クシナトリウムの
全表面積”に比例する。そして、予め分散されていたナ
トリウムの粒子は。

ナトリウムの融点以下の温度でラジカルアニオンの生成
反応を行った場合には、意外にも、凝集して遂には一つ
の塊となるのである。その結果、６反応系単位容＆尚シ
のす）　ＩＪウムの全表面積”は１分散状態から塊状と
なることによって著しく減少するが、この減少の程度は
、グラム（ｆ）オーダのスケールでは差程間石ではない
が１反応系の規模を大きくする程増加する。従って、工
業的規模の実施においては、ナトリウムの塊状化はラジ
カルアニオンの生成速度を大きく低下さ゛せ、高Ｉｌｋ
度のラジカルアニオンの形成を困難なものとして、エス
トロンアセタールの収率低下をもたらすのである。

前述の公開特許には、ＡＤＤＫの還元反応の温度に関し
、通常３Ｑ〜ｉｚｏ℃、好ましくは乙θ〜／コＱ℃であ
るとの一般的記載がある。

しかしながら、この反応温度に関する記載は、注意深く
検討された結果としての記述ではなく、本発明に対し有
益な技術を開示する記載ではない、 何故ならは、同特許の実施例は、いずれも、テトラヒド
ロフランの還流条件（に６℃）の反　゛応温度を採用し
、明細書においてはナトリウムの塊状化について全く言
及されていない。それけかシか１例えば、特公昭グコー
／θ、２．２ｊ号（ＵＳＦ　３２７７７２２号）公報第
２欄３乙〜ダコ行に、「リチウム及びナトリウムの高融
点は還流範囲下の温度において多くの有機溶媒中でこれ
らの融解を防ぎ変換されるべきステロイドの接触を制御
する」と記載されているように、出願当初の技術水準に
おいては、アルカリ金属の初めの分散状態（粒径）を維
持し、予定された反応を制御して行うために、アルカリ
金机は。

これを融解しない温度で使用するというのが一般的な方
法とされていたのである。このことに関連して付言すれ
ば１例えば、リチウムの場合には、塊状化の問題はなく
、予め法定された分散状態はリチウムの融点以下の使用
であっても実質変化しないのであシ、融点以下の使用に
おいて塊状化するのはナトリウムの特有のｆＡ象なので
ある。

更にまた。一般に置温では、高龜駄の２ジカルアニオン
の生成は困難であり１例えば、／／θ〜／／、ｆ℃の温
度では、後記比較例りに示すように、エストロンの収率
は３θチとなって極端に低下するにも拘らず１本公開特
許における反応温度の一般的記載には、このような無意
味と考えられる温度も含んでいる。

本発明方法の反応温度は、前記公開特許が一般的に開示
する温度範囲からナトリウムを融解状態に維持するため
に選択された比較的高い温度である。このような高い温
度条件の採用は。

以下に述べる反応溶媒の条件を結合して１本発明の目的
達成を可能とする。

すなわち１本発明の他の％徽の一つは１反応溶媒として
。

（１）エーテル結合を３＠以上有するポリエーテル類を
供給される全ＡＤＤＫに対して／、！〜ｒ（ｖ／ｗ）倍
含み。

（ＩＩ）　該ポリエーテル類の濃度が３ｊ（Ｖ／ｖ）チ
以上であシ。

（Ｉｌ＋）　該ポリエーテル類以外の他の溶媒が供給さ
れる全ＡＤＤＫに対してｊ（ｖ／ｗ）倍以下であシ。

（ｌｖ）　反応溶媒の全量が全ＡＤＤＫに対して３（Ｖ
／Ｗ　）倍以下である条件を満足する溶媒を使用し。

そして、ＡＤＤＫの供給溶媒を必要に応じて反応系外に
留出させて反応溶媒の上記（１１）〜（１ｖ）の条件を
常時維持する点にある。

一般に１本発明方法が採用するような高温下では高濃度
のラジカルアニオンの生成は困難である。また、一旦生
成したラジカルアニオンはＡＤＤＫの還元反応で消費さ
れるので該反応全続行するためには高濃度の２ジカルア
ニオンを反応系内で再生ずる必要がある。

しかして、ポリエーテル類の使用量は、これを多量に使
用する場合は、比較的高温度においても高濃度のラジカ
ルアニオンの調製および再生は比較的容易であるが、工
業的規模での実施の場合は１次の理由によって、ＡＤＤ
Ｋに対し八！〜ｊ（ｖ／ｗ）倍の範囲に制限する必要が
ある。

すなわち１通常、エストロンの回収操作は。

一般的には、前述の公開特許の記載方法と同様に１反芯
温合物に不溶性の有機溶剤および水を加える抽出操作を
含むが、エーテル結合を３個以上有するポリエーテル類
はエストロンを溶解し且つ水と相互溶解性を有する。従
って、ポリエーテル類の使用量が前記割合を越える場合
は、ニス）ｏンの水層移行に伴う回収損失が生じて、経
済的有利な回収操作では最終的なエストｏン収率が低く
なる。加えて、ポリエーテル類は一般に高価であシ、且
つ、高沸点であるのでその回収が困難である。従って、
ポリエーテル類の使用量は、これを前記範囲内から選択
するのが経済的である。

しかして、このような制限されたポリエーテル類の使用
量の下において１本発明方法が採用する高い反応温度条
件で高濃贋のラジカルアニオンを調製再生するためには
、前記（１１）及び（ＩＩＯの条件を有する反応溶媒の
使用が必要となるのである。条件（ｉｌｌは１反応浜媒
中のポリエーテルの濃度が、ＡＤＤＫの供給溶媒によシ
漸次低下するＡＤＤＫの還元反応において特に意義を有
し。

ラジカルアニオンの調製反応においては、高濃度のラジ
カルアニオンを調製するために必要なものである。

前述の公開特許においては、ポリエーテルの使用量につ
き、ＡＤＤＫに対してｔ〜コ０（ｖ／ｗ）倍であるテト
ラヒドロフランに対して夕〜！０チであるとの一般的記
載があシ、ＡＤＤＫに対するポリエーテル類の使用量に
ついては本発明と同一部分を含む。しかしながら、同特
許記載の反応溶媒は、ＡＤＤＫに対するポリエーテル類
の量が八５−ｊ（ｖ／ｗ）倍であるという本発明の溶媒
についての前記（１）の条件とポリエーテル類の濃度が
３ｊ（ｖ／ｖ）％以上であるという前記（ＩＯの条件を
同時に満足するものではない。

そればかシか、ＡＤＤＫＯｍ給溶媒を反応系外に留出さ
せなからＡＤＤＫの還元反応を行うことについては全く
配本されておらず、このことから１本発明の溶媒に関す
る前記０１１）の条件をも満足しない。例えは、同公開
特許の実施例は。

いずれも前記したように、テトラヒドロ７ランを還流さ
せて反応を行っている。具体的には。

ＡＤＤＫに対して／θ（ｖ／ｗ）倍のナト２ヒト０フラ
ンと、ｚ、ｒ（ｖ／ｗ）倍のポリエーテルを含む反応浴
媒中にＡＤＤＫに対して！（ｖ／ｗ）倍のテトラヒドロ
フランに溶解したＡＤＤＫの溶液を供給してテトラヒド
ロフランの還流下に反応を行っている。すなわち、同公
開特許配本の方法は、ポリエーテル類の濃度がｘ　Ｏ（
ＶＯＩ）チで且つポリエーテル以外の他の溶媒（テトラ
ヒドロフラン）がＡＤＤＫＫ対して１０（ｖ／ｗ）倍で
ある反応溶媒中で２ジカルアニオンの調製を行い、前者
の値が／　ｙ　（ｖｏｌ）％に減少し、後者の値が／　
ｊ　（ｖ／ｗ）倍に増加する遍程でラジカルアニオンの
再生とＡＤＤＫｏ＆元反応を行っている。このような反
応溶媒の条件下では１本発明の温度条件を採用しても、
後記比較例コおよび！に示すように、エストロンの収ホ
は低い結果としかならない。

金属ナトリウムの使用音は、ＡＤＤＫ１モルに対し通常
２〜７０モル、好ましくは３〜？モルである（ただし、
ポリエーテル類として［ＩＶ］式で示されるポリエチレ
ングリコールモノアルキルエーテルを用いる場合、これ
のアルコラード生成に消費されるナトリウムのモル分は
除く。）また、多環状芳香族化合物の使用量は、ＡＤＤ
Ｋ１モルに対し通常７〜７０モル、好ましくは八！〜と
モルである。

ＡＤＤＫの供給溶媒の使用割合は、広い範囲から選択す
ることができるが、前述したこれの留出負荷を考慮して
ＡＤＤＫに対して、：ｚｏ（ｖ７ｗ）倍以下とするのが
よく１通常は一〜／ｊ（Ｖ／Ｗ）倍の範囲から選ばれる
。

反応は、ラジカルアニオンを含む反応混合物中にＡＤＤ
Ｋの溶液又はスラリーをラジカルアニオン由来の着色が
消失し力い速度で供給することによって行われる。また
、反応は、不活性気体の雰囲気中撹拌下に行われ、撹拌
は、融触ナトリウムが十分分散されるように行われる。

ＡＤＤＫの供給時間は／夕分からＳ時間の範囲から選択
される、 しかして１本発明にお込て、エーテル結合を３個以上有
するポリエーテルと共に反応溶媒を形成する他の溶媒と
しては、ＡＤＤＫの供給溶媒として例示した。炭化水素
溶媒、エーテル溶媒等を用いることができるが、好まし
い他の溶媒はエーテル溶媒であシ、特に、／、２−ジメ
トキシエタンが好ましい。

ＡＤＤＫとラジカル陰イオンとの接触で住成Ｌ７’ｃエ
ストロンアセタールのナトリウム塩は。

ラジカル陰イオンおよび過剰のナトリウムをメタノール
、エタノール、水等で分解したのち。

適尚な鉱酸又は有機酸で酸性にして、エストロンアセク
ールとすることができる。

エストロンアセタールとしては、ＡＤＤＫとして、前記
一般式［１１で示されるものを用いた場合には、一般式
［ＶＤで示されるものが得られる。

（式中、Ｒは前記と同様の意味を有する。）また、ＡＤ
ＤＫとして、前記一般式（ｌＤで示されるものを用いた
場合には、一般式Ｄ１［）で示されるものが得られる。

（式中　Ｒ１は前記と同様の意味を有する。）エストロ
ンアセタールはこのま＼（酸ｓａ存在η加熱することに
よシ完全に脱アセメールを行わせることができエストロ
ンを＃造することができる。

使用しうる酸の例としては塩酸、硫酸、パラトルエンス
ルホンｉでｓる。

本発明方法によれば、ナトリウムの塊状化の防止ととも
にラジカル陰イオンの減少防止をはかることができ、エ
ストロンの収率向上を達成することができる。この効果
は、特に大規模での実施に際して顧著となシ、このこと
からも本発明の工業的価値を見出すことができる。

次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが１本
発明はその安上をこえない摩シ以下の実施例に限定され
るものではない。

なお、以下の実施例および比較例において用いたＵＡＤ
ＤＫＪはアンドロスタ−／、４ｔ−ジエン−３，／７−
シオンー７２−エチレンアセクールである。

実施例／ ナトリウム３．３１．　ｋｇ（／　ｕ　ｄ　ｆｒ−ｍｏ
ｌｅ　）　、に’フ！　ニル／　ｊ、０ｋｇ　（９７，
ｕ　ｆｒ−ｍｏｌｅ　）　、ジグライム／　４．Ｏｔお
よび／、２−ジメトキシエタン−〇、０１の混合物をチ
ッ素雰囲気下で２ｔ〜／θコ℃で撹拌しながら加熱する
と反応混合液は濃緑色を呈した。、３０分間撹拌継続後
、ＡＤＤ　Ｋ　？、Ｏｋｇ　（，２，Ｘ、４ｔｆｒ−ｍ
ｏ］Ｊ　）の／１．２−ジメトキシエタンｔｒｏ、θを
溶液を濃緑色が消えないような速度で反応温度９１〜／
θコ℃を保ちながら、徐々に供給した（系外へ留去する
／９．２−ジメトキシエタンの留出速度と対応させて供
給速度を制御した。所要時間／、！時間）。次に水！θ
に９をチッ素気流中で徐々に供給した。室温まで冷却後
、濃塩酸２ｏ、ｚｋｇを徐々に加えた。

得られた混合液をｇθ〜ｇｔ℃で／時間加熱混合した。

室温まで冷却後、２ｊｗｔ％カセイソーダ水溶液２．９
２ｋｇを撹拌しながら徐々に加え中和した。次に約３θ
分間靜置し有機層と水層とを分液させた。水層を＜ｔｏ
ｅのテトラヒドロンランで抽出した。得られたナト２ヒ
ドロフラン溶液を有機Ｉｉと合し減圧下で濃縮した。そ
の残渣にヘゲタン！θｌ、トルエン／ｌ、水りθｔを加
え／θ℃で７時間撹拌した。室温で一夜放置後結晶をＦ
取しヘプタン、水で洗い乾燥してエストロンの粗結晶を
得た。エストロン収量ｔ、ｑ２ｋｇ（収率り０．Ｏｍｏ
ｌｅ％　）　。

実施例２ ポリエーテル類としてジグライムの代わシにテトラグラ
イムを用いた他は実施例／と同様の条件で実験を行ない
、エストロンを／／ｍｏｌθ饅の収率で得た。

実施例３ ラジカルアニオン前駆体としてエチルビフェニルを用い
、実施例／と同様の方法で実験を行なった。

ナトリウム３．！９ｋｆＪ（／　ｊｔ　９ｒ−ｍｏｌｅ
）、　ｘテルビ７ユニル／　ｊ、ｊ　ｋｇ　（７３，／
　ｆｒ−ｍｏ’ｌｅ　）。

ジグライム／　ｔ、Ｏｔおよび／、２−ジメトキシエタ
ンコθ、Ｏｔの混合物をチッ素雰囲気下でりと〜１０２
℃で撹拌しながら加熱すると反応混合液は濃緑色を呈し
た。３０分間撹拌継続後、ＡＤ　Ｄ　Ｋ　ｒ、Ｏｋｇ　
（２４１，￥　ｆｒ−ｍｏｌｅ　）の／、＋２−ジメト
キシエタン？０．θを溶液を濃緑色が消えないような速
度で、系外への／２．２−ジメトキシエタンの留出する
速度と対応をとシながら供給した（反応温度り？〜ＩＯ
−℃、所要時間八〇時間）。

へ施例／と同様に後処理をした後、エストロンを？　ｊ
　ｍｏｌｅチの収率で得た。

実施例ダ ナトリウム１３９　ｋｇ　（／　ｊ　ｌ；　ｆｒ−ｍｏ
ｌｅ　）　、　ビフェニル２　＋２．ｊ　ｋｇ（／　ｅ
　乙ｆｒ−ｍｏｌｅ　）およびジグライム’、ｔ　ｏ、
ｏ　ｔの混合物をチッ素雰囲気下でりｌ〜／θ認℃で撹
拌しながら加熱すると反応混合液は濃緑色を呈した。３
０分１ハノ撹拌継続後。

グθ、θｔのテトラヒドロ７ランに溶解したＡＤＤＫｆ
、θｋｑの溶液を、濃緑色が消失しないような速度で、
かつ系外へ留出するテトラヒドロンランの留出速度と対
応をと多なから供給した（反応温度９／〜／θコ℃、所
属時間０．２！時間１回収テトラヒドロフラン量ｃａ、
３２１　）ａ実施例／と同様の方法で後処理を行なった
後、エストロンヲ／ごｍｏｌｅ俤の収率で得り。

実施例！ ＡＤＤＫの供給溶媒をテトラヒドロンランからベンゼン
（使用量ｙｏｔ）に変えた他は、実施例ダと同様の条件
で実験を行ない、（但ＡＤＤＫ供給後の留出ベンゼン量
ｃａ、、２ｃｆ”ｔ）エストロンをｚ３ｍｏｌｅ襲の収
率で得た。

実施例乙 ナトリウム／カシ９ム合金（カリウム−０ｗｔ％　）　
ｙ、ｚθに＆　（Ｎａ　＝　／　ｄ　７　ｆｒ−ｍｏｌ
ｅ、Ｋ　＝２、　ｅ、ｄ　９ｒ　−ｍｏｌｅ　）、ビア
ｘ二＋ｉ　、ｔ、ｏｋｇ　（９２，ａｐｒ−ｍｏｌｅ）
　、ジグ２イム２　Ｆ、０１および／、Ｚ−ジオキサン
クθ、θｔの混合物をチッ素雰囲気下で２？〜１０ｕ℃
で撹拌しながら加熱すると反応混合液Ｆｉ濃緑色を呈し
た。３０分間撹拌糺ユ続後、／、タージオキササン０，
０２に溶解したＡＤＤＫ、Ｉ’、θｈｇの浴液を濃緑色
が消失しないような速度で、かつ、／、グージオキザン
の糸外への留Ｗ速度に対応をと９ながら徐々に供給した
（反応温度／θ／〜１０４ｔ℃、所袈時間へ〇時間）。

実施例／と同様の方法で後処理を行なった後。

エストロンを／　ｊ′ｍｏｌｅ％の収率で得た。

実施例７ ジグライムの使用量を／　ｔ、Ｏｔから／　、２．Ｏｔ
に減じた他は、実施例／と同様の条件で実験を行ない、
エストロンをｆ　ｊ　ｍ０１８％の収率で得た。

比較例／ ジグライムの使用量を／４．ｏｔから、ｒ、ｏｔに減じ
た他は、実施例／と同様の条件で実験を行なった。エス
トロン収率は３２ｍ０１０チであった。

比較例λ 実施例／と同様の反応条件でラジカルアニオンを訴衾後
、ＡＤＤＫの供給を、供給溶媒である／、コージメトキ
シエタンを系列に留去することなく行なった（反応温度
９？〜１０２℃１反応圧力常圧〜／、Ｏｋｇ／７Ｇ、　
Ａ　Ｄ　Ｄ　Ｋ供給所振時間／、！將聞）。エストロン
数本は７　Ｑ　ｍ０１８％であった。

比較例３ 反応ＩＭ夏を／１０〜／／！℃に食挺した他は。

実施例／と同様の条件で反応を行なった。エストロン収
率は乙ｏ　ｍｏ１ｅ％であった。

比較例Ｚ 反応温度をナト２ヒドロフシンｊ！シし温度（１１℃）
から／１０〜／／！℃に変更した他は、特開昭、ｔ　ｔ
　−ｊ／θタタの実施例りに於けると同様の条件にて反
応を行なった。

すなわち、テトラヒドロフラン２０−とジグら１１０℃
に加熱すると反応混合液は濃緑色を呈した（圧力ａ、ｔ
　ｋｙｌｔｉＧ）。ＡＤＤＫ　／、９７／ｙｒ　（ｔ　
ｍｎ１ｏｌｅ　）のテトラヒドロフラン１０ｍ！溶液を
１反応混度を／１０〜／／！℃に保ちながら、テトラヒ
ドロフランを糸外に留出させることなく滴下した（所要
時間−１０分、圧力コ、！に９／ｃｒＡＧ）。しかし１
不漏度条件ではＡＤＤＫの供給の間常時反応混合液の色
を黒縁色に保持することは困難であった。滴下終了後、
常法（実施例／と同様の方法）に従い後処理を行ないエ
ストロンを単離した（収率ｊ　Ｏｍｃ＋ｌｅ％　）　、
。

比較例！ 反応温度をテトラヒドロフラン還流温度（６６℃）から
？ｔ〜１０２℃に変えた他は、特開昭ｊｊ−，ｆ７０９
りの実施例りと同様の条件で反応を行なった。

すなわち、テトラヒト０７ラン２０ｄとジグライムｊｄ
の溶液にナトリウム０．９２　ｔｒ　（４１０ｍｍｏｌ
ｅ　）　、　ピフェニルｊ、ｊ　、ｔ　９ｒ　（３ｔ　
ｍｍｏｌθ）を加えアルゴン気流中で撹拌しながら２！
〜７０２℃に加熱すると１反応混合液は濃緑色を呈した
。ＡＤＤＫ　／、９７／　ｆｒ　（６ｍｎ１ｌｅ　）の
テトラヒドロフラン／θ−溶叡を反応温度り♂〜７０．
２℃のもとてテトラヒドロフランを糸外へ留出させるこ
となく滴下した（所蚤時間へθ時間）。滴下後、実施例
／と同様の方法で後処理を行ないエストロンを単離した
（収率６まｍ０１８％）。

比較例６ 本比軟例は、特開昭ｊｊｔ−Ｊｒ／θタタに於ける実施
例２の実験をＡＤＤＫ　／、９７／　ｆ／１−（ｔＸ１
０’−Ｂｆｒ−ｍｏｌｅ）からｊ、２Ｊ’　ｒｒ　（／
　Ｆｒ−ｍｏｌｅ）にスケールアップした実験である。

トルエン溶媒中でまえもって調製した３０ｗｔ％ナトリ
ウムディスパージエンｚｔ３ｙｒ（ナトリウム／１４ｔ
ｔｒ　（乙、７９ｒ−ｍｏｌｅ　）　）、テトラヒドロ
フラン３．３ｔ、ジグライム０．ｊｒ２１およびビア　
ｘ　＝ル９．Ｚ４ｔ　ｆｒ　（１＋　ｆｒ−ｍｏｌｅ　
）を順次加え撹拌しながらチッ素気流中で還流加熱する
と。

反応混合液は濃緑色を呈した。しかし溶液が強く濃緑色
を呈するにつれ分散していたナトリウム粒子は凝集し一
つの塊シとなり、助々撹拌を停止せざるをえなかった。

次にテトラヒドロフラフ／、６１に溶解したＡＤＤＫ　
３２Ｆ　ｔｒ　（／ＶＸ”−ｒｏｏｌｅ　）　の溶液を
濃緑色が消えないような速度で、テトラヒドロフラン還
流温度（、ｇ　４℃）のもと、７時間かけて供給した。

供給終了後。

７０分間加熱還流後、箆温まで冷却し水、２．ｊｔをチ
ッ素気流中で徐々に加え混合した。実施例／と同様の方
法で後処理を行ない、エストロンを単離した（収率＜ｔ
　ｏ　ｍｏｌｅチ）。

上記実施例／〜７および比較例／〜６の結果を、表／お
よび表−にそれぞれまとめて示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　反応溶媒中において、ナトリウムと多環状芳香
   族化合物とを反応させてラジカルアニオンを調製し、得
   られた反応混合物中に、低沸点の供給溶媒で調製された
   。アンドロスタ−／、グージエン−３，／２−ジオン−
   ／７−アセタール（以下、”ＡＤＤＫ”と略称する）の
   溶液又はスラリーを供給してこれをエストロンアセター
   ルに還元する方法において。 （ａ）　反応溶媒として。 （１）エーテル結合を３個以上有するポリエーテル類を
   供給される全ＡＤＤＫに対して八！〜ｊ（ｖ／ｗ）倍と
   し。 （ｉｆ）　該ポリエーテル類の濃度がＪｊ（ｖ／ｖ）チ
   以上であシ。 （ＩＩＱ　該ポリエーテル類以外の他の溶媒が供給され
   る全ＡＤＤＫに対してｊ（ｖ／ｗ）倍以下であシ。 （ｌｖ）　反応溶媒の全量が全ＡＤＤＫに対して３（ｖ
   ／ｗ）倍以上である条件を満足する溶媒を使用し。 （ｂ）　ラジカルアニオンの調製反応およびＡＤＤＫの
   還元反応の温度をナトリウムの融点以上１０！℃以下と
   なし。 （ｃ）ＡＤＤＫの供給溶媒を反応溶媒が常時前記（１１
   ）〜ＯＶ）の条件を維持し得るように必要に応じて反応
   系外に留出させることを特徴とするエストロンアセター
   ルのｉＪＡ造方決方法２）反応溶媒がエーテル結合を３
   個以上有するポリエーテル類とこれ以外の他のエーテル
   類よシなるエーテル性溶媒であることを特徴とする特ｆ
   ｆ請求の範助第７項記躯のエストロンアセタールの製造
   方法。 （３）他のエーテル類がｌ、−一ジメトキシエタンであ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載のエスト
   ロンアセタールの製造方法。 （４）ＡＤＤＫの供給溶媒がエーテル類よルなる溶媒で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項ないしは第
   ３項記載のエストロンアセタールの製造方法。 （５）　エーテル類が／、−２−ジメトキシエタンであ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第９項記載のエスト
   ロンアセタールの製造方法。