JPH0480920B2

JPH0480920B2 -

Info

Publication number: JPH0480920B2
Application number: JP2563884A
Authority: JP
Inventors: Kazunari Kinugasa; Eiichiro Tanaka; Yoshihiro Tanaka; Yoshimi Morita
Original assignee: Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1984-02-14
Filing date: 1984-02-14
Publication date: 1992-12-21
Also published as: JPS60169496A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はエストロンの前駆体であるエストロン
アセタールの製造方法に関する。エストロンは重要な女性ホルモンであり、前立
腺肥大症治療薬および他のステロイド性医薬への
中間原料として、有用である。従来、アンドロスタ−１，４−ジエン−３，17
−ジオン−17−アセタール（以下、“ADDK”と
略称する）からエストロンアセタールを製造する
方法として、例えば、本発明者らの１人によつて
提案された特開昭55−51099号に記載された方法
がある。上記方法は、テトラヒドロフランと少量のポリ
エーテルとの混合溶媒中でナトリウムと多環状芳
香族化合物からラジカルアニオンを調製し、次い
で、得られた反応混合物中に、ADDKのテトラ
ヒドロフラン溶液を供給してADDKをエストロ
ンアセタールに還元し、次いで、これを脱アセタ
ール化してエストロンを製造する方法である。しかしながら、この方法は未だ基礎的な段階の
発明とも言うべきものであつて、工業的規模での
実施においては充分な収率を達成し得ず、更に検
討を必要とする。すなわち、本公開特許の実施例によれば、いず
れもグラム（ｇ）オーダの実験室的スケールの例
によつて80〜86％の収率をエストロンとして達成
している。しかしながら、この方法を工業的規模
で実施した場合には、例えば、25程度の規模で
すら、最も高収率を達成している実施例９の条件
においても後記比較例６に示すように40％前後の
収率しか達成できない。本発明は、この点に鑑み、前記公開特許の発明
を改良したものであつて、その目的は、工業的規
模での実施において高収率で且つ経済的有利にエ
ストロンアセタールを製造する方法の提供にあ
る。すなわち、本発明の要旨は、反応溶媒中におい
て、ナトリウムと多環状芳香族化合物とを反応さ
せてラジカルアニオンを調製し、得られた反応混
合物中に、低沸点の供給溶媒で調製された。アン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン−17
−アセタール（以下、“ADDK”と略称する）の
溶液又はスラリーを供給してこれをエストロンア
セタールに還元する方法において、 (a) 反応溶媒として、（）エーテル結合を３個以上有するポリエ
ーテル類を供給される全ADDKに対して1.5
〜５（Ｖ／Ｗ）倍とし、（）該ポリエーテル類の濃度が35（Ｖ／Ｖ）
％以上であり、（）該ポリエーテル類以外の他の溶媒が供
給される全ADDKに対して５（Ｖ／Ｗ）倍以
下であり、（）反応溶媒の全量が全ADDKに対して
３（Ｖ／Ｗ）倍以上である条件を満足する溶
媒を使用し、 (b) ラジカルアニオンの調製反応およびADDK
の還元反応の温度をナトリウムの融点以上105
℃以下となし、 (c) ADDKの供給溶媒を反応溶媒が常時前記
（）〜（）の条件を維持し得るように必要
に応じて反応系外に留出させることを特徴とするエストロンアセタールの製造方
法に存する。以下、本発明を詳細に説明する。本発明において使用される原料のADDKとし
ては、例えば、一般式〔〕で示されるアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン−17，17
−ジアルキルアセタール及び一般式〔〕で示さ
れるアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジ
オン−17−アルキレンアセタールが挙げられる。（式中、Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基を
表わす。）（式中、R¹は炭素数２〜６の低級アルキレン
基を表わす。）これらのADDKの具体例としては、たとえば
次の化合物が挙げられる。アンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン
−17，17−ジメチルアセタールアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン
−17，17−ジエチルアセタールアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン
−17，17−ジプロピルアセタールアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン
−17−エチレンアセタールアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン
−17−プロピレンアセタールナトリウムとしては、通常金属ナトリウムが用
いられるが、他のアルカリ金属又はアルカリ土類
金属を少量含むナトリウム合金であつても、融点
が105℃程度以下のものであれば使用することが
できる。このようなナトリウム合金としては、例
えば、合金成分がカリウムの場合にはその含有量
は約20重量％まで許容し得る。ラジカルアニオン前駆体として使用することが
できる多環状芳香族化合物としてはビフエニル、
ナフタレン、メチルナフタレン（２異性体）、ジ
メチルナフタレン（10異性体）、エチルビフエニ
ル（３異性体）、フエナンスレン、ターフエニル
（３異性体）、アントラセン、アセナフテン、フル
オランテン、ジベンゾフラン、ベンゾフエノン等
であり、異性体の何れも使用することができる。これらに内、特に好ましいものはビフエニル、
ナフタレン、エチルビフエニル、フエナンスレ
ン、およびターフエニルである。エーテル結合を３個以上有するポリエーテル類
としては例えば次のようなものが挙げられる。 (a) 一般式〔〕で示されるポリエチレングリコ
ールジアルキルエーテル類。 R²Ｏ（CH₂CH₂Ｏ）_oR³ 〔〕（式中、R²，R³は低級アルキル基、ｎは２以
上の整数を表わす。式中でR²とR³は同一でもよ
い。）ポリエチレングリコールジアルキルエーテルと
しては、例えばジグライム、トリグライム、テト
ラグライムおよびペンタグライムが挙げられる。 (b) 一般式〔〕で示されるポリエチレングリコ
ールモノアルキルエーテル類。 HO（−CH₂CH₂Ｏ）−_oR⁴ 〔〕（式中、R⁴は低級アルキル基、ｎは３以上の
整数を表わす。） (c) 一般式〔〕（CH₂CH₂Ｏ）_n 〔〕（式中、ｍは４〜６の整数を表わす。）で示される環状ポリエーテル（別名：クラウンエ
ーテル）。環状ポリエーテルの例としては、例えば、15−
クラウン−５（ｍ＝５）および18−クラウン−６
（ｍ−６）が挙げられる。また、ADDKの溶液又はスラリーを形成する
ADDKの供給溶媒としては、低沸点溶媒が用い
られ、通常、沸点が110℃以下、好ましくは、105
℃以下の溶媒が用いられる。具体的には、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシ
エタン（エチレングリコールジメチルエーテル）
等の低沸点エーテル溶媒、ベンゼン、ヘキサン等
の低沸点炭化水素溶媒が挙げられるが、低沸点エ
ーテル性溶媒を使用するのが好ましい。特に好ま
しいのは、１，２−ジメトキシエタンである。本発明方法の特徴の一つは、ラジカルアニオン
の調製反応およびADDKの還元反応をナトリウ
ムの融点以上105℃以下で行う点にある。このよ
うな温度条件の採用によつて、ナトリウムの塊状
化を防止し、工業的規模での実施におけるエスト
ロンアセタールの高収率が達成されるのである。すなわち、本発明者らの知見によれば、ラジカ
ルアニオンの生成速度は“反応系単位容積当りの
ナトリウムの全表面積”に比例する。そして、予
め分散されていたナトリウムの粒子は、ナトリウ
ムの融点以下の温度でラジカルアニオンの生成反
応を行つた場合には、意外にも、凝集して遂には
一つの塊となるのである。その結果、“反応系単
位容積当りのナトリウムの全表面積”は、分散状
態から塊状となることによつて著しく減少する
が、この減少の程度は、グラム（ｇ）オーダのス
ケールでは差程問題ではないが、反応系の規模を
大きくする程増加する。従つて、工業的規模の実
施においては、ナトリウムの塊状化はラジカルア
ニオンの生成速度を大きく低下させ、高濃度のラ
ジカルアニオンの形成を困難なものとして、エス
トロンアセタールの収率低下をもたらすのであ
る。前述の公開特許には、ADDKの還元反応の温
度に関し、通常30〜150℃、好ましくは60〜120℃
であるとの一般的記載がある。しかしながら、こ
の反応温度に関する記載は、注意深く検討された
結果としての記述ではなく、本発明に対し有益な
技術を開示する記載ではない。何故ならば、同特許の実施例は、いずれも、テ
トラヒドロフランの還流条件（66℃）の反応温度
を採用し、明細書においてはナトリウムの塊状化
について全く言及されていない。そればかりか、
例えば、特公昭42−10226号（USP3274182号）
公報第２欄36〜42行に、「ナチウム及びナトリウ
ムの高融点は還流範囲下の温度において多くの有
機溶媒中でこれらの融解を防ぎ変換されるべきス
テロイドの接触を制御する」と記載されているよ
うに、出願当初の技術水準においては、アルカリ
金属の初めの分散状態（粒径）を維持し、予定さ
れた反応を制御して行うために、アルカリ金属
は、これを融解しない温度で使用するというのが
一般的な方法とされていたのである。このことに
関連して付言すれば、例えば、リチウムの場合に
は、塊状化の問題はなく、予め決定された分散状
態はリチウムの融点以下の使用であつても実質変
化しないのであり、融点以下の使用において塊状
化するのはナトリウムの特有の現象なのである。更にまた、一般に高温では、高濃度のラジカル
アニオンの生成は困難であり、例えば、110〜115
℃の温度では、後記比較例４に示すように、エス
トロンの収率は30％となつて極端に低下するにも
拘らず、本公開特許における反応温度の一般的記
載には、このような無意味と考えられる温度も含
んでいる。本発明方法の反応温度は、前記公開特許が一般
的に開示する温度範囲からナトリウムを融解状態
に維持するために選択された比較的高い温度であ
る。このような高い温度条件の採用は、以下に述
べる反応溶媒の条件を結合して、本発明の目的達
成を可能とする。すなわち、本発明の他の特徴の一つは、反応溶
媒として、（）エーテル結合を３個以上有するポリエー
テル類を供給される全ADDKに対して1.5〜５
（Ｖ／Ｗ）倍含み、（）該ポリエーテル類の濃度が35（Ｖ／Ｖ）
％以上であり、（）該ポリエーテル類以外の他の溶媒が供給
される全ADDKに対して５（Ｖ／Ｗ）倍以下で
あり、（）反応溶媒の全量が全ADDKに対して３
（Ｖ／Ｗ）倍以下である条件を満足する溶媒を
使用し、そして、ADDKの供給溶媒を必要に応じて反
応系外に留出させて反応溶媒の上記（）〜
（）の条件を常時維持する点にある。一般に、本発明方法が採用するような高温下で
は高濃度のラジカルアニオンの生成は困難であ
る。また、一旦生成したラジカルアニオンは
ADDKの還元反応で消費されるので該反応を続
行するためには高濃度のラジカルアニオンを反応
系内で再生する必要がある。しかして、ポリエーテル類の使用量は、これを
多量に使用する場合は、比較的高温度においても
高濃度のラジカルアニオンの調製および再生は比
較的容易であるが、工業的規模での実施の場合
は、次の理由によつて、ADDKに対し1.5〜５
（Ｖ／Ｗ）倍の範囲に制限する必要がある。すなわち、通常、エストロンの回収操作は、一
般的には、前述の公開特許の記載方法と同様に、
反応混合物に不溶性の有機溶剤および水を加える
抽出操作を含むが、エーテル結合を３個以上有す
るポリエーテル類はエストロンを溶解し且つ水と
相互溶解性を有する。従つて、ポリエーテル類の
使用量が前記割合を越える場合は、エストロンの
水層移行に伴う回収損失が生じて、経済的有利な
回収操作では最終的なエストロン収率が低くな
る。加えて、ポリエーテル類は一般に高価であ
り、且つ、高沸点であるのでその回収が困難であ
る。従つて、ポリエーテル類の使用量は、これを
前記範囲内から選択するのが経済的である。しかして、このような制限されたポリエーテル
類の使用量の下において、本発明方法が採用する
高い反応温度条件で高濃度のラジカルアニオンを
調製再生するためには、前記（）及び（）の
条件を有する反応溶媒の使用が必要となるのであ
る。条件（）は、反応溶媒中のポリエーテルの
濃度が、ADDKの供給溶媒により漸次低下する
ADDKの還元反応において特に意義を有し、ラ
ジカルアニオンの調製反応においては、高濃度の
ラジカルアニオンを調製するために必要な溶媒と
しての許容範囲を示すものである。また、条件
（）は攪拌可能なスラリー濃度の限界を規定し
たものである。前述の公開特許においては、ポリエーテルの使
用量につき、ADDKに対して５〜20（Ｖ／Ｗ）倍
であるテトラヒドロフランに対して５〜50％であ
るとの一般的記載があり、ADDKに対するポリ
エーテル類の使用量については本発明と同一部分
を含む。しかしながら、同特許記載の反応溶媒
は、ADDKに対するポリエーテル類の量が1.5〜
５（Ｖ／Ｗ）倍であるという本発明の溶媒につい
ての前記（）の条件とポリエーテル類の濃度が
35（Ｖ／Ｖ）％以上であるという前記（）の条
件を同時に満足するものではない。そればかり
か、ADDKの供給溶媒を反応系外に留出させな
がらADDKの還元反応を行うことについては全
く記載されておらず、このことから、本発明の溶
媒に関する前記（）の条件をも満足しない。例
えば、同公開特許の実施例は、いずれも前記した
ように、テトラヒドロフランを還流させて反応を
行つている。具体的には、ADDKに対して10
（Ｖ／Ｗ）倍のテトラヒドロフランと2.5（Ｖ／Ｗ）
倍のポリエーテルを含む反応溶媒中にADDKに
対して５（Ｖ／Ｗ）倍のテトラヒドロフランに溶
解したADDKの溶液を供給してテトラヒドロフ
ランの還流下に反応を行つている。すなわち、同
公開特許記載の方法は、ポリエーテル類の濃度が
20（vol）％で且つポリエーテル以外の他の溶媒
（テトラヒドロフラン）がADDKに対して10
（Ｖ／Ｗ）倍である反応溶媒中でラジカルアニオ
ンの調製を行い、前者の値が14（vol）％に減少
し、後者の値が15（Ｖ／Ｗ）倍に増加する過程で
ラジカルアニオンの再生とADDKの還元反応を
行つている。このような反応溶媒の条件下では、
本発明の温度条件を採用しても、後記比較例２お
よび５に示すように、エストロンの収率は低い結
果としかならない。金属ナトリウムの使用量は、ADDK／モルに
対し通常２〜10モル、好ましくは３〜８モルであ
る（ただし、ポリエーテル類として〔〕式で示
されるポリエチレングリコールモノアルキルエー
テルを用いる場合、これのアルコラート生成に消
費されるナトリウムのモル分は除く。）また、多環状芳香族化合物の使用量は、
ADDK／モルに対し通常１〜10モル。好ましく
は1.5〜８モルである。 ADDKの供給溶媒の使用割合は、広い範囲か
ら選択することができるが、前述したこれの留出
負荷を考慮してADDKに対して20（Ｖ／Ｗ）倍以
下とするのがよく、通常は２〜15（Ｖ／Ｗ）倍の
範囲から選ばれる。反応は、ラジカルアニオンを含む反応混合物中
にADDKの溶液又はスラリーをラジカルアニオ
ン由来の着色が消失しない速度で供給することに
よつて行われる。また、反応は、不活性気体の雰
囲気中攪拌下に行われ、攪拌は、融解ナトリウム
が十分分散されるように行われる。ADDKの供
給時間は15分から５時間の範囲から選択される。しかして、本発明において、エーテル結合を３
個以上有するポリエーテルと共に反応溶媒を形成
する他の溶媒としては、ADDKの供給溶媒とし
て例示した、炭化水素溶媒、エーテル溶媒等を用
いることができるが、好ましい他の溶媒はエーテ
ル溶媒であり、特に、１，２−ジメトキシエタン
が好ましい。 ADDKとラジカル陰イオンとの接触で生成し
たエストロンアセタールのナトリウム塩は、ラジ
カル陰イオンおよび過剰のナトリウムをメタノー
ル、エタノール、水等で分解したのち、適当な鉱
酸又は有機酸で酸性にして、エストロンアセター
ルとすることができる。エストロンアセタールとしては、ADDKとし
て、前記一般式〔〕で示されるものを用いた場
合には、一般式〔〕で示されるものが得られ
る。（式中、Ｒは前記と同様の意味を有する。）また、ADDKとして、前記一般式〔〕で示
されるものを用いた場合には、一般式〔〕で示
されるものが得られる。（式中、R¹は前記と同様の意味を有する。）エストロンアセタールはこのまゝ（酸触媒存在
下）加熱することにより完全に脱アセタールを行
わせることができエストロンを製造することがで
きる。使用しうる酸の例としては塩酸、硫酸、パラト
ルエンスルホン酸である。本発明方法によれば、ナトリウムの塊状化の防
止とともにラジカル陰イオンの減少防止をはかる
ことができ、エストロンの収率向上を達成するこ
とができる。この効果は、特に大規模での実施に
際して顕著となり、このことからも本発明の工業
的価値を見出すことができる。次に本発明を実施例により更に具体的に説明す
るが、本発明はその要旨をこえない限り以下の実
施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例および比較例において用い
た「ADDK」はアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，17−ジオン−17−エチレンアセタールであ
る。実施例１ナトリウム3.36Kg（146gr−mole）、ビフエニ
ル15.0Kg（97.4gr−mole）、ジグライム16.0お
よび１，２−ジメトキシエタン20.0の混合物を
チツ素雰囲気下で98〜102℃で攪拌しながら加熱
すると反応混合液は濃緑色を呈した。30分間攪拌
継続後、ADDK8.0Kg（24.4gr−mole）の１，２
−ジメトキシエタン80.0溶液を濃緑色が消えな
いような速度で反応温度98〜102℃を保ちながら、
徐々に供給した（系外へ留去する１，２−ジメト
キシエタンの留出速度と対応させて供給速度を制
御した。所要時間1.5時間）。次に水50Kgをチツ素
気流中で徐々に供給した。室温まで冷却後、濃塩
酸20.5Kgを徐々に加えた。得られた混合液を60〜
65℃で１時間加熱混合した。室温まで冷却後
25wt％カセイソーダ水溶液7.99Kgを攪拌しながら
徐々に加え中和した。次に約30分間静置し有機層
と水層とを分液させた。水層を40のテトラヒド
ロフランで抽出した。得られたテトラヒドロフラ
ン溶液を有機層と合し減圧下で濃縮した。その残
渣にヘプタン80、トルエン８、水40を加え
80℃で１時間攪拌した。室温で一夜放置後結晶を
取しヘプタン、水で洗い乾燥してエストロンの
粗結晶を得た。エストロン収量5.92Kg（収率
90.0moie％）。実施例２ポリエーテル類としてジグライムの代わりにテ
トラグライムを用いた他は実施例１と同様の条件
で実験を行ない、エストロンを88mole％の収率
で得た。実施例３ラジカルアニオン前駆体としてエチルビフエニ
ルを用い、実施例１と同様の方法で実験を行なつ
た。ナトリウム3.59Kg（156gr−mole）、エチルビ
フエニル13.3Kg（73.1gr−mole）、ジグライム
16.0および１，２−ジメトキシエタン20.0の
混合物をチツ素雰囲気下で98〜102℃で攪拌しな
がら加熱すると反応混合液は濃緑色を呈した。30
分間攪拌継続後、ADDK8.0Kg（24.4gr−mole）
の１，２−ジメトキシエタン80.0溶液を濃緑色
が消えないような速度で、系外への１，２−ジメ
トキシエタンの留出する速度と対応をとりながら
供給した（反応温度98〜102℃、所要時間1.0時
間）。実施例１と同様に後処理をした後、エスト
ロンを85mole％の収率で得た。実施例４ナトリウム3.59Kg（156gr−mole）、ビフエニ
ル22.5Kg（146gr−mole）およびジグライム40.0
の混合物をチツ素雰囲気下で98〜102℃で攪拌
しながら加熱すると反応混合液は濃緑色を呈し
た。30分間攪拌継続後、40.0のテトラヒドロフ
ランに溶解したADDK8.0Kgの溶液を、濃緑色が
消失しないような速度で、かつ系外へ留出するテ
トラヒドロフランの留出速度と対応をとりながら
供給した（反応温度98〜102℃、所要時間0.75時
間、回収テトラヒドロフラン量ca.32）。実施例
１と同様の方法で後処理を行なつた後、エストロ
ンを86mole％の収率で得た。実施例５ ADDKの供給溶媒をテトラヒドロフランから
ベンゼン（使用量40）に変えた他は、実施例４
と同様の条件で実験を行ない、（但ADDK供給後
の留出ベンゼン量ca.28）エストロンを83mole
％の収率で得た。実施例６ナトリウム／カリウム合金（カリウム20wt％）
4.80Kg（Na＝167gr−mole、Ｋ＝24.6gr−mole）、
ビフエニル15.0Kg（97.4gr−mole）、ジグライム
28.0および１，４−ジオキサン40.0の混合物
をチツ素雰囲気下で98〜104℃で攪拌しながら加
熱すると反応混合液は濃緑色を呈した。30分間攪
拌継続後、１，４−ジオキサン80.0に溶解した
ADDK8.0Kgの溶液を濃緑色が消失しないような
速度で、かつ、１，４−ジオキサンの系外への留
出速度に対応をとりながら徐々に供給した（反応
温度101〜104℃、所要時間1.0時間）。実施例１と同様の方法で後処理を行なつた後、
エストロンを85mole％の収率で得た。実施例７ジグライムの使用量を16.0から12.0に減じ
た他は、実施例１と同様の条件で実験を行ない、
エストロンを83mole％の収率で得た。比較例１ジグライムの使用量を16.0から8.0に減じ
た他は、実施例１と同様の条件で実験を行なつ
た。エストロン収率は67mole％であつた。比較例２実施例１と同様の反応条件でラジカルアニオン
を調製後、ADDKの供給を、供給溶媒である１，
２−ジメトキシエタンを系外に留去することなく
行なつた（反応温度98〜102℃、反応圧力常圧
〜1.0Kg／cm²Ｇ、ADDK供給所要時間1.5時間）。
エストロン収率は70mole％であつた。比較例３反応温度を110〜115℃に変更した他は、実施例
１と同様の条件で反応を行なつた。エストロン収
率は60mole％であつた。比較例４反応温度をテトラヒドロフラン還流温度（66
℃）から110〜115℃に変更した他は、特開昭55−
51099の実施例９に於けると同様の条件にて反応
を行なつた。すなわち、テトラヒドロフラン20mlとジグライ
ム５mlの溶液にナトリウム0.92gr（40mmole）、ビ
フエニル5.55gr（36mmole）を加えアルゴン気流
中で攪拌しながら110℃に加熱すると反応混合液
は濃緑色を呈した（圧力2.5Kg／cm²Ｇ）。
ADDK1.971gr（6mmole）のテトラヒドロフラン
10ml溶液を、反応温度を110〜115℃に保ちなが
ら、テトラヒドロフランを系外に留出させること
なく滴下した（所要時間50分、圧力2.5Kg／cm²
Ｇ）。しかし、本温度条件ではADDKの供給の間
常時反応混合液の色を黒緑色に保持することは困
難であつた。滴下終了後、常法（実施例１と同様
の方法）に従い後処理を行ないエストロンを単離
した（収率30mole％）。比較例５反応温度をテトラヒドロフラン還流温度（66
℃）から98〜102℃に変えた他は、特開昭55−
51099の実施例９と同様の条件で反応を行なつた。すなわち、テトラヒドロフラン20mlとジグライ
ム５mlの溶液にナトリウム0.92gr（40mmole）、ビ
フエニル5.55gr（36mmole）を加えアルゴン気流
中で攪拌しながら98〜102℃に加熱すると、反応
混合液は濃緑色を呈した。ADDK1.971gr
（6mmole）のテトラヒドロフラン10ml溶液を反
応温度98〜102℃のもとでテトラヒドロフランを
系外へ留出させることなく滴下した（所要時間
1.0時間）。滴下後、実施例１と同様の方法で後処
理を行ないエストロンを単離した（収率65mole
％）。比較例６本比較例は、特開昭55−51099に於ける実施例
９の実験をADDK1.971gr（６×10^-3gr−mole）
から328gr（1gr−mole）にスケールアツプした実
験である。トルエン溶媒中でまえもつて調製した30wt％
ナトリウムデイスパージエン513gr（ナトリウム
154gr（6.7gr−mole））、テトラヒドロフラン3.3
、ジグライム0.82およびビフエニル924gr
（6gr−mole）を順次加え攪拌しながらチツ素気
流中で還流加熱すると、反応混合液は濃緑色を呈
した。しかし溶液が強く濃緑色を呈するにつれ分
散していたナトリウム粒子は凝集し一つの塊りと
なり、時々攪拌を停止せざるをえなかつた。次に
テトラヒドロフラン1.6に溶解したADDK328gr
（1gr−mole）の溶液を濃緑色が消えないような
速度で、テトラヒドロフラン還流温度（66℃）の
もと、１時間かけて供給した。供給終了後、10分
間加熱還流後、室温まで冷却し水2.5をチツ素
気流中で徐々に加え混合した。実施例１と同様の
方法で後処理を行ない、エストロンを単離した
（収率40mole％）。上記実施例１〜７および比較例１〜６の結果
を、表１および表２にそれぞれまとめて示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１反応溶媒中において、ナトリウムと多環状芳
香族化合物とを反応させてラジカルアニオンを調
製し、得られた反応混合物中に、低沸点の供給溶
媒で調製された、アンドロスタ−１，４−ジエン
−３，17−ジオン−17−アセタール（以下、
“ADDK”と略称する）の溶液又はスラリーを供
給してこれをエストロンアセタールに還元する方
法において、 (a) 反応溶媒として、（）エーテル結合を３個以上有するポリエ
ーテル類を供給される全ADDKに対して1.5
〜５（Ｖ／Ｗ）倍とし、（）該ポリエーテル類の濃度が35（Ｖ／Ｖ）
％以上であり、（）該ポリエーテル類以外の他の溶媒が供
給される全ADDKに対して５（Ｖ／Ｗ）倍以
下であり、（）反応溶媒の全量が全ADDKに対して
３（Ｖ／Ｗ）倍以上である条件を満足する溶
媒を使用し、 (b) ラジカルアニオンの調製反応およびADDK
の還元反応の温度をナトリウムの融点以上105
℃以下となし、 (c) ADDKの供給溶媒を反応溶媒が常時前記
（）〜（）の条件を維持し得るように必要
に応じて反応系外に留出させることを特徴とす
るエストロンアセタールの製造方法。２反応溶媒がエーテル結合を３個以上有するポ
リエーテル類とこれ以外の他のエーテル類よりな
るエーテル性溶媒であることを特徴とする特許請
求の範囲第１項記載のエストロンアセタールの製
造方法。３他のエーテル類が１，２−ジメトキシエタン
であることを特徴とする特許請求の範囲第２項記
載のエストロンアセタールの製造方法。４ ADDKの供給溶媒がエーテル類よりなる溶
媒であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
ないしは第３項記載のエストロンアセタールの製
造方法。５エーテル類が１，２−ジメトキシエタンであ
ることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の
エストロンアセタールの製造方法。