JPS6016959B2 - ベンゾチアジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中、ＲＩは水素、アルキル基、アルコキシカルボニ
ル基、アルコキザリル基、フェニル基を、Ｒ２は水素を
、×は硫黄、酸素を、Ｙはメチレン、エチレンを示す。

）で表わされる新規なべンゾチアジン誘導体およびその
酸付加塩ならびにそれらの製造法に関する。

上記の各記号の定義をより具体的に説明するとアルキル
基とは、炭素数１〜１０の直鏡状または分枝状のものを
言い、メチル、エチル、プロピル、ィソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第２級プチル、第３級ブチル、ィソブ
チル、オクチル、ノニル、デシルなどを、アルコキシカ
ルボニルとは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルポニルなどを
、アルコキザリル基とは、メトキザリル、ェトキザリル
、プロポキザリル、ブトキザリルなどを、それぞれ示す
。一般式（１）の化合物は、たとえば次に示す方法によ
り製造される。

方法１ 一般式 で表わされる化合物と、一般式 で表わされる化合物およびヨウ素とを反応させる方法。

ここで、式中の各記号は前記と同義である。この反応は
不活性溶媒（クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミドなど）中、あるいは無溶媒で室温ないしは必要
に応じて加熱することとにより行われる。

方法２ 前記一般式（０）の化合物とハロゲンとを反応させ、生
成する一般式で表わされる化合物と、前記一般式（ｍ）
の化合物とを反応させる方法。

ここで、Ｈａｌは臭素、塩素などのハロゲンであり、Ｙ
は前記と同義である。この反応は不活性溶媒（たとえば
、クロロホルム、エーテル、ジオキサン、エタノール、
またはこれらの混合溶媒）中、室温ないいま必要に応じ
て用いた溶媒の沸点まで加熱することにより行われる。

方法３ この方法は、一般式（１）において、ＲＩがアルキル基
、アルコキシカルボニル基、アルコキザリル基である化
合物、すなわち、一般式（式中、Ｒ３はアルキル基、ア
ルコキシカルボニル基、アルコキザリル基であり、Ｘ、
Ｙは前記と同義である。

）で表わされる化合物を製造するために適用されるもの
であり、一般式（式中、Ｘ、Ｙは前記と同義である。

）で表わされる化合物と、一般式 Ｒ３−Ｚ （Ｖ） （式中、Ｚは塩素、臭素、メチルスルホニルオキシ、ｐ
ートリルスルホニルオキシなどの反応性残基であり、Ｒ
３は前記と同義である。

）で表わされる化合物とを反応させるものである。

この反応は、通常、不活性溶媒（メタノ−ル、エタノー
ル、ジオキサン、ジムチルホルムアミドなど）中、所望
により、脱酸剤（ピリジン、トリェチルアミンなどの有
機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩
基）の存在下、室温ないいま用いた溶媒の沸点まで加熱
することにより行われる。一般式（０）の新規原料化合
物は、たとえば、一般式（式中、Ｙは前記と同義である
。

）で表わされる化合物を、それ自身は通常用いられる周
知の方法により、■まず、ハロゲン化剤（チオニルクロ
ライド、チオニルフロマイド、三塩化リン、三臭化リン
、オキシ塩化リンなど）を作用させて酸ハラィドとし、
ついでフリーデルクラフッ反応に付すか、または■ポリ
リン酸またはそのェステルなどを用いて直接に脱水縮合
反応に付すことにより調製される。

一般式（１）の化合物は酸と処理することにより酸付加
塩とすることができる。

駿付加塩を形成するために用いられる酸としては、通常
医薬として薬理学的に有害なものでなければ特に限定さ
れるものでないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸あるいは酢酸、乳酸、マレィン酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
ェタンスルホン酸などの有機酸が用いられ、該塩基の安
定性、吸収性の向上、水溶性化あるいは雛溶性化などの
目的に応じて適宜選択される。一般式（１）のペンゾチ
アジン誘導体およびその酸付加塩は鎮痛作用、抗炎症作
用、抗アレルギー作用、免疫調整作用、抗ィスケミア、
ハィポキシア作用などを有し、たとえば、鎮痛剤、抗炎
症剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、循環改善剤とし
て有用である。本発明化合物を前述の医薬として用いる
場合、適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤
と混合し、粉末、額粒、錠剤、カプセル剤、注射剤の形
態で経口または非経口的に投与することができる。

投与量は対象疾患、症状、用いる化合物によっても異な
るが経口投与の場合、通常成人１日あたり１の９〜１０
００のタ程度である。以下に実施例をあげて本発明を更
に詳細に述べるが、何らこれらに限定されるものではな
い。参考例２・３・５・６・７・８ーヘキサヒドロー４
日一〔１・４〕チアジ／〔２・３・４−ｊｋ〕〔１〕ペ
ンゾアゼピンー３・８−ジオン１０．０夕をクロロホル
ム１００泌、エーテル５０の上に溶解し、瀦枠下、室温
にて臭素７．２夕を滴下する。

滴下終了後、２時間、室温にて損拝する。反応終了後、
反応液を水１００の‘に注ぎ、飽和重炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にてアルカリ性とし、有機層を分液ロートにて
分取する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
にクロ。ホルムおよびエーテルを留去すると結晶を得る
。得られた結晶をクロロホルム−へキサンの混合溶媒で
再結晶すると、融点１４４〜１４６℃の７ーフロモー２
・３・５・６・７・８ーヘキサヒドロー山日一〔１・４
〕チアジノ〔２・３・４一ｊｋ〕〔１〕ペンゾアゼピン
ー３・８−ジオンの結晶１１夕が得られる。実施例 １ ７−ブロモー２・３・５・６・７・８−へキサヒドロー
４Ｈ−〔１・４〕チアジ／〔２・３・４−ｊｋ〕〔１〕
ペンゾアゼピン−３・８ージオン２．９８夕をエタノー
ル３０の‘に加え、室温、縄梓下にてチオ尿素１．０夕
を水５私に溶かした溶液を加え、徐々に加溢し、８０ｏ
ｏにて２時間縄拝する。

冷後、反応液中に析出した結晶を炉取すると、２ーアミ
ノー４・５・７・８ーテトラヒドロー〔山Ｈ〕〔１・４
〕チアジノ〔２・３・４一水〕チアゾロ〔５・４−ｄ〕
〔１〕ペンゾアゼピンー７ーオンの臭化水素酸塩である
融点３雌〜３１０ｑｏ（分解）の結晶３．１夕が得られ
る。

実施例 ２ ７ーフロモー２・３・５・６・７・８−へキサヒドロー
４Ｈ−〔１・４〕チアジノ〔２・３・４−ｊｋ〕〔１〕
ペンゾアゼピン−３・８−ジオン１０．０夕と尿素５０
．０夕を渡洋下に除々に加熱し、１４０；０にて１時間
、溶融反応を行なう。

冷後、反応物を水３００の‘に注ぎ、水に溶けない結晶
を炉取する。炉取した結晶をクロロホルムーメタノール
の混合溶媒で再結することにより、２ーアミノー４・５
・７・８−テトラヒドロー〔４Ｈ〕〔１・４〕チアジ／
〔２・３・４一ｊｋ〕チアサゾロ〔５・４一ｄ〕〔１〕
ペンゾアゼピン−７−オンの融点２７５〜２７８ｑｏの
結晶２．５夕が得られる。実施例 ３２−アミノー４・
５・７・８−テトラヒドロー〔４Ｈ〕〔１・４〕チアジ
ノ〔２・３・４一触〕チアサゾロ〔５・４一ｄ〕〔１〕
ペンゾアゼピン−７−オン５．０夕をクロロホルム８０
泌とトリエチルアミン９．０のこ溶解し、氷冷下にて、
燭拝しながり、ェトキザリルクロラィド５．０夕を滴下
する。

滴下終了後４０℃に加湿し、４０分間燈梓する。袷後、
反応液を水１００の‘に注ぎ、有機層を分取する。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にクロロホルム
を蟹去し、得られた油状物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトで精製することにより、２ーエトキザリルアミ
ノ−４・５・７・８−テトラヒドロー〔４Ｈ〕〔１・４
〕チアジノ〔２・３・４−ｊｋ〕オキサゾロ〔５・４一
ｄ〕〔１〕ペンゾアゼピン−７−オン２．３夕が得られ
る。このものは融点１６４〜１６５００の結晶である。
実施例 ４２−アミノ−４・５・７・８−テトラヒドロ
−〔４Ｈ〕〔１・４〕チアジ／〔２・３・４−水〕チア
ゾロ〔５・４−ｄ〕〔１〕ペンゾアゼピン−７ーオン２
．８９夕をジメチルホルムアミド３０の‘に溶解し、ト
リェチルアミン１０夕を加えて、麓伴下、室温にてｎ−
ブチルブロマィド１．３７夕を滴下する。

滴下終了後、徐々に加熱し、７０〜８０ｑｏで３時間燈
梓する。冷後、反応液を水１００の‘に注ぎ、クロロホ
ルム３０叫で２回抽出する。有機層を硫酸マグネシウム
で、減圧下にクロロホルムを蟹去し、得られた油状物を
シリカゲルを用いたカラムクロマトで精製することによ
り、２一ｎ−プチルアミノ−４・５・７・８−テトラヒ
ドロー〔虹Ｈ〕〔１・４〕チアジノ〔２・３・４一水〕
チアゾロ〔５・４一ｄ〕〔１〕ペンゾアゼピンー７ーオ
ンの油状物質０．７夕が得られる。このものの塩酸塩は
融点２３８〜２４１℃の結晶である。実施例 ５ ７ーブロモ−２・３・５・６・７・８ーヘキサヒドロ−
４Ｈ−〔１・４〕チアジノ〔２・３・４−ｊｋ〕〔１〕
ペンゾアゼピン−３・８ージオン３．１２夕をジオキサ
ン１０の上、チオ尿素１．５夕、ヨウ素２．５３２と共
に、１２時間、１００００にて加熱、蝿拝する。

冷後、反応液を５％−水酸化ナトリウム水溶液２０の‘
に注ぎ、クロロホルム２０の‘にて２回抽出する。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にクロロホ
ルムを留去し、残留物をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトで精製することにより、２−アミノー４・５・７・
８−テトラヒドロ−〔４Ｈ〕〔１・４〕チアジノ〔２・
３・４一触〕チアゾロ〔５・４−ｄ〕〔１〕ペンゾアゼ
ピン−７ーオンを得る。このものは融点２６４〜２６７
こ○の結晶である。上記実施例と同様の方法により、以
下の化合物が製造される。

◎２−アニリノー４・５・７・８ーテトラヒドロー〔４
Ｈ〕〔１・４〕チアジノ〔２・３・４一水〕チアゾロ〔
５・４一ｄ〕〔１〕ペンゾアゼピンー７ーオン、臭化水
素酸塩の融点２９０一２９７℃（分解）◎２−ヱトキザ
リルアミノ−４・５・７・８ーテトラヒドロー〔４Ｈ〕
〔１・４〕チアゾ／〔２・３・４一ｊｋ〕チアゾロ〔５
・４−ｄ〕〔１〕ペンゾアゼピン−７−オン、融点２５
０↑２５が○◎２ーアミノ−４・５・６・７ーテトラヒ
ドロー〔４Ｈ〕〔１・４〕チアジノ〔２・３・４一ｉｊ
〕 チアゾロ〔５・４一ｃ〕〔１〕キノリンー６ーオン
、融点２３５〜２３７℃◎２−エトキシカルボキサミド
−４・５・７・８−テトラヒドロ−〔４Ｈ〕〔１・４〕
チアジノ〔２・３・４一ｊｋ〕チアゾロ〔５・４一ｄ〕
〔１〕ペンゾアゼピン−７−オン、１／Ｚ火和物の融点
１５５〜１５７０◎２−メチルアミノー４・５・７・８
ーテトラヒドロ−〔４Ｈ〕〔１・４）チアジ／〔２・３
・４一ｊｋ〕チアゾロ〔５・４一ｄ〕〔１〕ペンゾアゼ
ピン−７−オン、臭化水素酸塩の融点２９０〜２９４ｑ
ｏ（分解）◎２ープロピルアミノ−４・５・７・８−テ
トラヒドロー〔４Ｈ〕〔１・４〕チアジノ〔２・３・４
−ｊｋ〕チアゾロ〔５・４一ｄ〕〔１〕ペンゾアゼピン
−７ーオン、塩酸塩の融点２３７〜２４１℃（分解）◎
２ーイソフ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素、アルキル基、アルコキシカルボ
   ニル基、アルコキザリル基、フエニル基を、Ｒ＾２は水
   素を、Ｘは硫黄、酸素を、Ｙはメチレン、エチレンを示
   す。 ）で表わされるベンゾチアジン誘導体またまその酸付加
   塩。