JPS60174785A - ピラゾロピリジン誘導体，その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は有用な薬理学的化性ケ有するピラゾロピリジン
類に、その製造方法に及び抗炎症剤としてのそれらの用
途に関する。

従来の技術 Ｊ、ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌＣｈｅｍ、１９７１．８（６
）、１０３５−７は式囚（式中、Ｒは甜＊　＊　ＯＨ、
ＮＡ（！　２またはＣ６である）で表わされる化合物を
開示している。ＲがＮＡｃｔである化合物はマウスにお
いてＣＮＳ抗抑ウツつ活性を有すると記載されている。

発明が解決しようとする問題点 本発明において抗炎症及び／または抗アレＪしギー活性
會有するピラゾロピリジン誘導体の構造的に異なる一群
が見出された。

〔発明の構成〕

問題を解決するための手段 従って、本発明は式（鳳） ｌｔ１ 〔式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたは）１０ゲ
ン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシもしくはｃ、−４アル
キルにより置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ２
は水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３はヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、Ｃ２−１０７シルオキ：／、ＮＲ
，ｓ　Ｒｔ　（式中、Ｒ６及びＲ７は独立して水素、Ｃ
ｌ−６アルキル、Ｃ２−７アルカノイルまたはＣ１−６
アルキルスルホニルから選択される）、またはＣ０Ｒ５
（式中、Ｒ８−はヒドロキシ、Ｃ３−６アルコキシまた
はＮＲｓ　Ｒｈｏ　Ｃ式中、Ｒ９及びＲＩＯは独立して
水素またはＣ１−６アルキルから選択される）である）
であり、 Ｒ４は水素、ハロゲン％ＣＦｓ　、Ｃｌ−４アルコキシ
、Ｃ１−４アルキルまたはＲ３について挙けた基の任意
のものであり、そして Ｒ５は水素、Ｃト４アルキルまたはフェニル環において
ハロゲン％ＣＦｓ　、Ｃｌ−４アルコキシもしくはＣ１
−４アルキルにより置換されていてもよいベンジルであ
り、窒素原子１または２に結合している〕で表わされる
化合物及びその医薬として適当な塩を提供する。

作用 Ｒ３として適した値には水素、メチル、エチル、ｎ−及
びイソ−プロピル及びフェニルが含まれる。

より好適には、Ｒ１は水素またはメチルであり、好まし
くはメチルである。

好適な値Ｒ２には水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ
−プロピルが含まれる。有利には、Ｒ２は水素である。

Ｒ３として好適なイ１にはヒドロキシ、ニトロ、シアノ
、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ベンジルオキシ、
ＮＲ６”　Ｒ７”　Ｃ式中、Ｒｓｌ及びＲ７”は独立し
て水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ア
セチル、プロピオニル、メチルスルホニル及びエチルス
ルホニルから選択される）、及びＣＯＲ８１（式中、Ｒ
ｓ”　ｕ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキレまたはＮＲ
，’Ｒ，。１　（式中％ｌ（，１ば及びＲ１゜ｌは独立
して水素、メチル、ｎ−及びイソ−プロピルから選択さ
れる）である）が含まれる。Ｒ３の有利な基はヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、カルボキシ及びエトキシカルボニ
ルを含む。Ｒ３は有利にＦｉ３または４位に、好ましく
は４位にある。Ｒ３は好ましくは４−ヒドロキシである
。

Ｒ４として好適な値にはフルオル、クロル、ブロム、Ｃ
Ｆ３、メトキレ、エトキシ、ｎ−及びイソ−プロポキシ
、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル及びＲ３と
して挙げられた好適な基の任意のものが含まれる。Ｒ４
は好ましくは水素である。

Ｒ，とじて好適な値には水素、メチル、エチル。

ｎ−及びイソ−プロピル及びベンジルが含まれる〇最も
好適には、Ｒ，は水素または２−メチルである。有利に
は％Ｒ６は水素である。Ｒ６が水素であるとき、式（１
）で表わされる化合物は互変異性体として存在する、す
なわちＲ６水素は不安定であることが理解されよう。Ｒ
６水素が１または２位に結合している化合物は従って各
々（Ｉｌａ）及び（ｌｂ）である。

優勢な互変異性体は式（Ｉｌａ）である。

式（１）で表わされる化合物は酸、例え杜、塩酸、臭化
水素酸、燐酸、酢酸、フマール酸、サリチル酸、クエン
酸、乳酸、マシデル酸、酒石酸及びメタンスルホン酸の
ような通常の医薬として適当な酸と酸付加塩を形成でき
る。

式（１）に包含され式中Ｒ４は水素であシ、Ｒ６は水素
、ｃＩ−４アルキルまたはベンジルであり、そしてＲ＋
　、　Ｒｘ及びＲ３は式（１）におけると同一の意義を
有する一群の化合物がある。

式（１）に包含され下記式（ＩＩＩ） ＣＩ（３ （式中、Ｒ２１は水素またはメチルであシ％ｌ（，１は
水素または２−メチルであり、そしてＲ３は式中におけ
ると同一の意義？有する）で表わされる有利な一群の化
合物がある。

Ｒ♂＋　Ｒ５”　及びＲ３として好適かつ好ましい値は
式（１）において関連可変基として記載した通りである
。

式（１Ｎ）に包含される化合物の有利な下位概念の一群
は式（ＩＶ） （式中、Ｒ３１はヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、エ
トキシカルボニルまたはニトロである）で表わされる。

好ましくは、Ｒ３１は３または４位に、最も好ましくは
４位に結合している。Ｒ，１として好ましい値はシアノ
及びヒドロキシ、最も好ましくは４−ヒドロキシである
。

本発明はまた式（１）で表わされる化合物またその医薬
として適当な塩の製造方法を提供し、この方法は式（Ｖ
） ）ｔｌ （式中、Ｑは離脱基であシ、そしてＲ１及びＲ。

は式（１）におけると同一の意義を有する）で表わされ
る化合物を式（Ｖｌ） ４１ （式中、１１．、ｔはＲ２またはそれに転換可能な基も
しくは原子であり、そしてＲ３１及び１（４１は各々そ
れに転換可能な基もしくは原子である）で表わされる化
合物と反応させ、次いで所望ならばＲｚ”ｔＲ鵞　Ｋ％
１（３１をＲ３に、Ｒ４”をＲ４にかつ／またはＲ５水
素をＲＩｉＣｌ　＠アルキル基に転換し、かつ／または
その医薬として適当な基音形成することからなる。

好適な離脱基Ｑにはクロル及びブロムのようなハロゲン
、好ましく祉クロルが′含まれる。

反応は親核性芳香族＃換のため通常の条件下で加熱温度
で過剰の試薬？溶媒（例えばアニリン）として用いてま
たはトルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド′！ｊた性ジオキサンのような不活
性溶媒中で行なうことができる。

Ｒ３水素のＲｚＣｔ−ｓアルキル基への置換は通常のア
ミンアルキル化またはアシル化（例えはホルミル化）次
いで還元により行なうことができる。

Ｒａ”　／　Ｒ４”からＲｓ　／Ｒ４への転換は一般に
芳香族化学の分野において知られている。このような転
換の側線以下の通りである。

（ａ）　ヒドロキシル基は通常のアシル化方法により、
好ましくは加熱温度でトリフルオル酢酸中酸無水物を使
用してアシルオキシに転換できる。

中）　シアノ基は塩基性触媒による加水分解によ９％好
ましくはエタノール中水酸化ナトリウム？用いて、次い
で酸で中和することによりカルボキシに転換できる。

（Ｃ）　アルコキシカルボニル基は適当なアミンと共に
加熱することにより■ＮＲ＠Ｒｅに転換できる。

（ｄ）　ニトロ基は還元により、好−４Ｌ＜はパラジウ
ム相持木炭を用いる接触還元によジアミノ基に転換でき
る。

（ｅ）　アミノ基は通常のアミンアレル化またはアルキ
ル化によりアルキルアミノまたはアシルアミノ基に転換
できる。アシル化は好ましくは酸無水物を用いて、また
アルキル化はハロゲン化アルキルを用いて行なわれる。

（ｆ）　アミノ基は適当な塩化アルキルスルホニルとの
反応により、好ましくはジクロルメタンのような不活性
溶媒中トリエチルアミンのような酸受容体ケ用いてＲ３
アルキルスルホニル基に転換できる。

Ｒ３水素原子は通常のアルキル化方法によりＲＩＩＣＩ
−６アルキル基に転換できる。

これらの転換は任意の所望のまたは必要な順番で行ない
うることが理解されよう。アミン置換を含む転換はまた
Ｒ、水素も置換しうるので、これをアミン保瞳基を用い
て保護する必要があろう。

式（１）で表わされる化合物の医薬として適当な塩は常
法ｒｃより適当な酸と反応させることにより形成できる
。

式（Ｖ）で表わされる化合物は公知化合物であるか、ま
たは構造的に似た公知化合物の製造方法の類似方法によ
り製造できる。

例えば、式（Ｖ）で表わされＱがクロルである化金物は
式（■） Ｈ １ で表わされる化合物のオキシ塩化燐による塩素化により
製造できる。

式（■）で表わされる化合物はＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、１．１９７６（５）、５０
７に記載されたようにまたはそれの類似方法により製造
できる。

式（■）で表わされ式中Ｒ６が水素である化合物はＴ１
式（■ａ）で表わされる優勢な互変異性体形態で存在す
る。

１Ｈ 別の観点において、本発明は式（１）で表わされる化合
物またはその医薬として適当な塩及び医薬として適当な
担体を含む医薬組成物を提供する。

組成物は局所、経口、直腸または注射経路による投与に
適用される。

本発明の抗炎症性組成物は常法により希釈剤、結合剤、
充填剤、崩壊剤、風味剤、着色剤、滑剤、保存剤全含有
できる。

これらの通常の賦形薬は通常の方法により、例えば、ケ
トブロフ主ン、インドメサシン、ナプロキセン、アセチ
ルサリチル酸または他の抗炎症性剤の製造におけるよう
に使用できる。

本発明の化合物は局所抗炎症活性を有し、従って通常は
クリーム剤、ローション剤、ゲル剤または軟膏剤として
処方された式（１）で表わされる化合物を含む皮膚へ局
所投与するためのクリーム剤。

ローション剤または軟膏剤に調製される。

式（１’）で表わされる化合物のため使用されつるクリ
ーム剤、ローション剤、ゲル剤または軟膏剤はこの分野
でよく知られた通常の処方であり、例えばＬｅｏｎａｒ
ｄ　Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋｓから出版されたバリーの化粧
品学（Ｈａｒｒｙ’　ｓ　Ｃｏａｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ
　）のような医薬品及び化粧品の標準的教科書及び英国
薬局方に記載されている。標準的な乳化性軟膏剤基剤ま
たは無水ポリエチレングリコールはこのような好適な処
方の簡単な例である。

これらの組成物は過敏性及び接触性皮膚炎、転摩、座癒
、湿疹及び炎症性皮膚病並びに眼、耳、鼻及び咽頭の炎
症性状態の局所治療に使用できる。

式（１）で表わされる化合物の使用量は治療中の障害の
性質と程度、及び使用された特定の化合物のような多数
の因子により異なる。しかしながら、例示すると、ヒド
ロコルチゾンの場合使用されるのとほぼ同量の式（１）
で表わされる化合物を用いて効果的な治療が達成できる
と考えられる。典型的な処方は好適には０．１〜２０％
、より好適には０．５〜５チの式（１）で表わされる化
合物を含有する。

本発明の組成物はリューマチ及び関節炎の治療において
かつ疼痛及び他の炎症性状態の治療において、かつ気管
支喘息、臭炎、枯草熱及びアレルギー性湿疹の治療及び
予防において有用である。

好適には、本発明の経口組成物は錠剤、カプセル剤また
は薬包入シ液製調製用粉末剤のような単位投与量剤型を
していてもよい。このような単位投与剤型は一般に１０
１ｎ９からｔｏｏｏ■、より好適には約３０１１１９〜
５００■、例えば５０〜２５０ダの活性剤を、例えは約
５０．１００．１５０゜２００．２５０，３００，３５
０，４００，４５０または５ｏｏｑ、含有するであろう
。これらの組成物は１日当９１回以上、例えば毎日２．
３または４回、体重７０ゆの成人に対する日宛の全投与
量が普通１００〜３０００　ｍｇの範囲、より普通には
３０〜３００〜の範囲、例えば５００〜２０００■とな
るように投与される。あるいは、単位投与量は２〜２０
１ｎ９の活性剤を含有でき、所望ならば上述した日宛の
投与ｉｔ与えるよう複数回投与できる０ アレルギー性障害の治療及び予防において使用する場合
、上記処方のいずれにおいても、好適な投薬量単位は０
．０１〜５００■の活性成分、より好ましくは経口経路
による使用の場合、１〜５００９また、好ましい吸入の
場合０．Ｏ１〜１０■會含有できる。化合物″の効果的
な投与：ｉｉｉは使用した特定の化合物、患者の状態及
び投与の頻度と経路により異なるが、一般に患者の体重
１ｋｇ当りｏ、ｏｏｉ呼／日〜ｌＯ”０ｒｎ９／日の範
囲である。

上記した投与量範囲のいずれにおいても伺ら・毒性効果
は観察されなかった。

適切な場合、少量の他の抗喘息剤及び気管支拡張剤、例
えばイソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、
フェニルエフリン及びエフェドリンのような交換神経興
奮性アミン類、テオフィリン及びアミノフィリンのよう
なキサンチン誘導体及びプレドニソロンのようなコルチ
コステロイド及びＡＣＴＨのような副腎刺激剤を含有さ
せてもよいＯ 炎症性疾病用の本発明の特定な組成物は滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、充填剤、例えばマイクロクリ
スタリンセルロース及び崩壊剤、例えばデンプングリコ
ール酸ナトリウムと均質混合した粉末または顆粒の形ａ
　ｔした必要量の本発明の化合物を含有する硬質ゼラチ
ンカプセル剤である。

呼吸器管に投与するのに特に適した製剤には例えば嗅薬
、エアゾール剤、噴霧器用溶液、吸入用微粉末剤が単独
または乳糖のような不活性担体と組合せて含まれる。こ
のような場合、活性化合物の粒子は好適には５０ミクロ
ン未満の、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有する
。

本発明の経口組成物の有利な剤型は活性剤を含有する錠
剤である。活性剤はステアリン酸マグネシウムのような
滑剤、マイクロクリスタリンセルロースのような充填剤
及びデンプングリコール酸ナトリウムのような崩壊剤と
均質混合した活性成分の再圧縮顆粒剤の剤型をしていて
もよい。

非経口投与の場合、液体単位投与量剤型は式（、■）で
表わされる化合物またはその医薬として適当な塩及び滅
菌媒体を用いて製造される。化合物は使用した媒体及び
濃度により媒体中に懸濁または溶解のいずれかとなシう
る。溶液を調製するに当り、化合物は注射用水に溶解し
、濾過滅菌し、次いで適当なバイアルまたはアンプルに
充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤
、保存剤及び緩衝剤のような補助薬が媒体中に溶解され
る。非経口懸濁液は、化合物が媒体中に溶媒される代り
に懸濁され、エチレンオキシドに暴露することにより滅
菌され次いで滅菌媒体中に懸濁される以外は実質的に同
じ方法で調製される。有利には、化合物の均一な分布を
促進するために、組成物中に界面活性剤または湿餌剤が
含有される。

局所治療用組成物はまた抗感染及び／または抗ウィルス
剤のような他の治療剤も含有できる。好適な抗感染剤に
は局所抗炎症性製剤において既に使用されている局所使
用可能な抗菌剤、抗酵素剤、抗真菌剤及び抗ヘルペス剤
が含まれる。

本発明は更に患者に式（１）で表わされる化合物または
その医薬として適当な塩を投与することを含む人聞も含
めた哺乳動物における炎症性及び／また灯アレルギー性
状態の治療または予防方法を提供する。

本発明はまた哺乳動物における炎症性及び／またはアレ
ルギー性状態の治療にＪｆｌいるための式（１）で表わ
される化合物またはその医薬として適当な塩を提供する
。

かくして治療されうる哺乳動物には人間及び犬−猫及び
馬のような家畜が含まれる。

最も好適には、この医薬は前述した投与量水準で１日当
り１．３または４回の投与量として経口投与される。

実施例 以下、実施例により本発明化合物を例示し、また参考例
によりその中間体の製造を例示する。

参考例Ｉ ａ）　４−ニトロピラゾール ピラゾール（２０９）を濃硫酸（ｉ５０ｃＪ）に溶解し
た０溶液を１０℃未満に保持し、攪拌しなカラ濃５！ｔ
ｕ（１２ａｄ　）及ヒ濃硝酸（１２ａｄ　）を滴下した
。酸の添加後、溶液を１２０℃の温度まで徐々に加熱し
、この温度で２４時間保持し、冷却し、氷に添加し、２
０　％　ｗ／ｖ炭酸ナトリウム、３３９６　ｗ／ｖアン
モニア及び５０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウムで塩基性化し
た。溶液をエーテルで抽出することにより粗生成物を得
た。酢酸エチルから結晶することにより白色板晶（２４
９，６６％）を得た。融点１６６〜３６８℃。

νｍａｘ　３１８０．３１３０　（いずれもシャープな
中庸な強度、Ｎ−Ｈストレッチング）、１５８０，１５
４０゜１５００、Ｉ４１０．Ｉ２９０，９９５，９４０
．８１５及び７５６ｙｎ−”　０酸エチ、、　（１） ４一ニトロピラゾール（ｔｘａ＆）、ｌＯ係パラジウム
木炭（０，１４９）及びメタノール（４０ｅｄ）を水素
と共に５気圧で３時間振盪した。Ｆ遇及び蒸発により粗
４−７ミノビラゾールを得、これをアセト酢酸エチル（
１，４３ｇ）及び濃塩酸（ｏ、ｚｃｄ）で処理した。混
合物を水蒸気浴上で５分間加熱することによシ油状固体
全得た。エタノール水溶液で７粉末化することにより表
題クロトン酸エステル（１，３１＋９．６７９６）を得
た。ベンゼン−シクロヘキサンから再結晶することによ
り針状晶を得た。融点１１’Ｊ〜１２０℃。

ｕｍ＆Ｘ　３４００−２５００（Ｎ−Ｈ）、１６５０（
Ｃ＝Ｏ）、】６２０゜Ｊ２６０（Ｃ−０）、及び１１６
０ｃｍ−’。

３−（ピラゾル−４−イルアミノ）クロトン酸エチル（
１，５ｊ？）全沸騰中のダウサーム（Ｄｏｗｔ−ｈｅｒ
ｍ）Ａ　（７５ｃｄ　）に添加した。混合物ｔ−１５分
間還流加熱し、冷却し、軽油（沸点６０〜８０℃）で希
釈することにより、表記ピラゾロピリドン＜０．７８９
．６８％）’に得た。このピラゾロピリドンを沸騰軽油
で充分洗浄し、水性エタノール（木炭）から結晶化する
ことにより柱晶を得た。

融点３３０℃。

’Ｍ＋１４９．０５９１ ｕｍａｘ、３５００−２５００（Ｎ−Ｈ）　、　１６０
５（Ｃ＝Ｏ）、　１５５５１５２０．１４１５．１２６
５及び９４５画一１゜τ（ＣＦｓ　−Ｃ０ＯＨ）　１．
４３　（ＩＨ−ｓ　−３Ｈ）　−２，７８（ｉＨ＊　ｓ
’−６−Ｈ）及び７．１０（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ）−１、
Ｈ，Ｅ、Ｆｏｓｔｅｒ　ａｎｄ　Ｊ、Ｈｕｒｓｔ、Ｊ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ、ｐ５１１（１９７６）１．４−ジヒ
ドロ−５−メチルピラゾロ（４，３−ｂ）ピリジン−７
−オン（５ｇ）を乾燥させ、オキシ塩化燐（３０ｄ）中
で乾燥装置内で３時間還流した。溶媒を蒸発させ、次い
で１０　Ｔｏ　ｗ／ｖ炭酸ナトリウム溶液で中和するこ
とによシ灰色懸濁液？得た。濾過により表題クロル化合
物（５ｇ。

８９％）ｔ−得た。草華（０，１ｍｍＨｇ−１２０℃）
及び酢酸エチル−エタノール（木炭）から結晶化するこ
とにより白色無定形晶釜得た。融点２１８℃Ｏ ｕｍａｘ　３２５０−３０００　（広い、Ｎ−Ｈストレ
ッチング）。１５６０（Ｎ−Ｈベンディング）、１３１
０．１２８０゜１１６０．９４０，８８０，８５０．８
２５及び７５８α−１゜δ（ＣＦｓ　Ｃ００Ｈ）２．９
９（３Ｈ，ｓ　、　５−ＣＨｓ）　−７，７４（ＩＨ，
ｓ　。

６−１１）及び８．５１（ＪＨ，ｓ、３−Ｈ）、ａプロ
トン数８元素分析 実験値：　Ｃ，４９，８９；Ｈ，３，６９：Ｎ、２５．
２７゜ＣｙＨｓＮｓＣｇ　（’）　ｆＵ論（＋Ｍ　：　
Ｃ，５０，１６：Ｈ，３，６２ＳＮ、　２５．０８Ｃｅ
　２１．１８％。

参考例２ ヨウ化メチル（９，４＆　）のエーテル（２０ｓｊ）中
溶液１ｉ−７−クロルー５−メチル−ｕＨ−ピラゾロ（
４，３−ｂ　）ピリジン（１０ｆ９）及び水酸化ナトリ
ウム（３，５８ｆ９）の９０係水性エタノール（２０ｄ
）中沸騰懸濁液に添加し、混合物を３時間還流加熱した
。溶媒を真空下で除去し、残渣を沸騰クロロホルムで抽
出した。抽出物を乾燥させＣ′Ｍ９ＳＯ４）、溶媒を除
去することにより１−メチル及び２−メチル化合物の混
合物（Ｉｆｇ）を得た。この混合物（５，！ｌ）？直径
５０ｍのカラム３０１Ｍ（１０インチ）長さのレリカ及
び溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより分離し、５０−ずつのフラクシ
ョンを集めた。８〜２４番目のフラクションから１−メ
チル化合物（３，４５９，６４チ）を得、これを昇華し
く　０．１　ｍｍＨｆ）　、　Ｉ　２０℃）、次いで酢
酸エチルから再結晶することにより白色柱晶を得た。融
点Ｊ１９〜１２０℃。

λｍａＸ（ＭｅＯＨ）２７６（１６ｇ１３．７４）及び
３０４ｎｒｒｌ（３，７］　）シｍａｘ１５４０．１５
００，１３４０．１３２０．１２４５．１１０５゜９９
０．８９０−８７５，８２５ｃｍ−’。

δ（ＣＦｓＣＯＯＨ）　３．０８　（３０，ｓ、５−Ｃ
Ｈ，）＋ｔ６ｓ（ａＨ，５ｅ１−ＣＨｓ）−７，９６（
ＩＨｔｓ、６−Ｈ）−８，６５（ＩＨｔｓ−３−Ｈ）総
プロトン数８ 元素分析 実験値：　Ｃ，５２，９：Ｈ，４，６：Ｎ、　２３．１
　；Ｃ＃　、　１９．８　：Ｃ，Ｈ，Ｎ、ＣＩ　の理論
値Ｃ，５２，９：Ｈ，４，４５：Ｎ、２３．１：（Ｊ、
１９．５係 ２５〜３７番目のフラクションは伺ら生成物を与えなか
った。カラムをメタノールでストリッピングすることに
より２−メチル化合物（１，７５９゜３２％）を得、こ
れを昇華しく　０．１　ｍｍ１１ｇ　、　Ｊ　２０℃）
酢酸エチルから結晶化することによ勺白色針状晶を得た
。融点１３５〜１３６℃。

λｍａｘ（ＭｅｏＨ）、２８５（１ｏｇａ４．４９）及
び３０７ｎｍ（３，７３）νｍａｘ３１００．１５３５
．１１８０．９９０，９００，８６０，８５０゜８１５
．７６０，６５５国−１゜ δ（ＣＦ３Ｃ００Ｈ）３．０５（３Ｈ，ｓ、５−ＣＨａ
）、４．５７（３Ｈ，ｓ。

２−ＣＨｓ）　、　７．８６＜　ＩＨ，ｓ　、　６−Ｈ
）　、　８．７０（ＩＨ，ｓ　、　３−Ｈ）総プロトン
数８ 元素分析 実験値：　Ｃ，５２−８：　Ｈ−４−６：　Ｎ　−２２
，９：　Ｃｌ　−１９，５、Ｃ５Ｈ５Ｎ５　Ｃ１ｌ’）
理論値：Ｃ，５２，，９：Ｈ，４，４５：Ｎ、２３．１
：（Ｊ、１９．５係。

参考例３ ０（４，３−ｂ　）ピリジン−６−カルボン酸４．７−
シヒドロー７−オキソーＩ　Ｈ−ヒドラゾｏ　（４，３
−ｂ　）ピリジン−６−カルボン酸エチル１（９，Ｏｇ
、　４３．５ｍｍｏＪ　）及び−水酸化ナトリウム（３
，６５＆　、　９１ｍｍｏ６　）の水（６０ｄ）及びメ
タノール（５ｄ）中温合物を９０分間還流加熱し。

次いで冷却し、水（７０ｍ）で希釈し、５Ｎ塩酸でｐＨ
６に調整した。沈殿した固体を集め、水洗し乾燥させる
ことにより表題化合物を帯黄白色固体（７，Ｏｇ、９０
％）として得た。融点〉３３０℃（昇華）。

”Ｈ，Ｅ、Ｆｏｓｔｅｒ　ａｎｄ’Ｊ、ＨｕｒｓｔｅＪ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、５Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎ８．１
ｔ１９７６．５０７゜−ｂ）　４．７−シヒドロー７−
オキソーＩＨ−ピラン４．７−シヒドロー７−オキソー
ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン−６−カルボ
ン酸Ｃ’１．ｎ９゜３９ｍｍｏ／）ｉダウサーム（Ｄｏ
ｗｔｈｅｒｍ　）Ａ　（２５０ｄ）に懸濁し、混合物を
窒素雰囲気中２．５＠間還流加熱した。冷却後、混合物
ｆ６０〜８０℃の石油で希釈し、濾過した。沈殿を石油
で充分洗浄し、乾燥させることによυ粗生成物全帯黄白
色固体Ｃ３，９９，７４係）として得た。水性エタノー
ル／エーテルから再結晶することにより表題化合物を非
常に純かい針状晶と１７で得た。融点〉３２０℃（’Ｃ
ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　６．０（ＪＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
７．７５（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）７．８５（ｒ
Ｈ，５） １１．８５（ｌＨ，ｂｓ） １３．６０（ＬＨ，ｂｆＩ） λｍａｘ（ＭｅＯＨ）：２９８及び３０７ｎｍ。

ｃ）７−クロル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリ ジン ４、７−シヒドロー７ーオキソーＩＨ−ピラゾロ（　４
．３　−　ｂ　）ピリジン（　２．Ｏ　ｇ　、　１　４
．８ｍｍｏｇ　）のオキシ塩化燐（　２　０ｄ）中溶液
を９０分間還流加熱した。過剰の試薬を真空下で除去し
、残渣全飽和炭酸水素ナトリウムでわずかに塩基性にし
、濾過することにより緑色の固体を得た。固体を沸騰酢
酸エチル（２ｘｕ５０ｙ）で抽出し、溶媒を蒸発させる
ことにより表題化合物を白色固体（１．５５ｊｉｌ，６
８憾）として得た。融点〉３２０℃δ（ＤＭＳＯ−ｄ＠
）：　７．５５（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ）８、４５（Ｉ
Ｈ．８） ８．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） λｍａｘ（ＭｅＯＨ）：　２９１ｎｍ。

実施例Ｉ Ｎ ｅ ７−クロル−５−メチル−１）−１−ピラゾロ［４，３
−ｂ　）ピリジン（４ｇ　、　０．０２４ｍｏｇｅ　）
　ｆ乾燥キシレン（２５ｄ）中の４−アミノベンゾニト
リル（９，４４ｇ　、　０．０８ｍｏｌｌｅ　）と共に
窒素雰囲気中で８時間還流加熱した。生成した黄色結晶
固体を集め、酢酸エチルで反復洗浄した。この固体をメ
タノール／酢酸エチルから再結晶することにより必要な
生成物の黄色針状晶（２，９６９、４３％）をその塩酸
塩として得た。この物質（５００呼）の試料全最小容積
の水／メタノールに加温により溶解しｐＨ５ｌ与えるの
に充分な１０％水酸化ナトリウムを添加することにより
中和した。生成した凝集沈殿を集め、水洗し、乾燥させ
ることにより薄黄色固体（４０８ｍ９　、９４　％　）
を得、これを酢酸エチル／メタノールから再結晶するこ
とにより表題化合物を遊離塩基として得た。融点２８０
〜２８２℃（分解）。

元素分析 実験値：　Ｃ，６６，１６：Ｈ，４，２８：Ｎ、２７．
８１゜Ｃ１４ＨＩＩＮＳ　、　０．２５ＨａＯの理論値
：　Ｃ，６６，２６：Ｈ，４，５７：Ｎ、２７．５９係 δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　２．５２（３Ｈ，ｓ　）７
．０８（ＩＨ，ｓ） ７．５４　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）７．８　Ｊ
　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）８．１０（ｌＨ，５
） １０．１０（ＩＨ，広いＳ） 実験値：　Ｍ＋２４９．１０１５ Ｃ１４ＨＩＩＮＳの理論値：　２４９．１０１４゜実施
例２ Ｏ２Ｈ ｅ 実施例１のニトリル（１９１０，００４ｍｏｇｅ）を１
０チ水酸化ナトリウム（７ｄ）及びエタノール（７ｄ）
中で窒素雰囲気中で３時間還流加熱した。

ｕｖ分光分析により何ら変化が観察されなかったので、
追加量の塩基（４０％　Ｎａ０Ｉｌ（４ｄ）　）　ｋ添
加し、加熱を更［３時間続けた。冷却後、溶液を酢酸エ
チル（３Ｘ２５ｄ）で抽出した。水性相を希塩酸でｐＨ
７に酸性化することにより表題化合物全黄色沈殿として
得、これを集め、水洗し、乾燥させた（０．９８！９，
９１チ）。融点２３８〜２４１　℃。

δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　２．５５（３Ｈ，ｓ）７．０
２（ｌＨ，８） ７．５０　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　）８．００（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２５（ＩＨ，５） １０．３５（ＩＨ，広い８） １３．８３（ＩＨ，広いＳ） 実験値：　Ｍ’２６８．０９４４゜ ０１４Ｈ１□Ｎ、０．の理論値：　２６８．０９６０゜
実施例３ Ｍｅ 実施例２のカルボン酸（Ｅ２）　（０，５＆　。

０．００１９ｍｏｌｅ　）を、塩化水素のエタノール中
飽和溶液数滴を添加しであるエタノール（２５ｍ）中で
還流加熱した。１一時間後ジメチルスルホキレド（５，
５ｄ　）を溶液状態を助けるため添加し、加熱を更に７
１時間続けた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した
。エーテル及び少量の酢酸エチルを添加し、生成した黄
色固体（５１８＋＃、９４チ）を集めた。融点２４７〜
２５０°Ｃδ（ＤＭＳＯ−ｃｔ、　） １．３３　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）２．５１（
３Ｈ，ｌ１ｌ） ４．３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ） ７．０３（ＩＨ，８） ７．３７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ８．００　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　）８．１２（
ＩＨ，ｓ） ９．０５（ＩＨ，ｂｒ、５） １２．７２（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） 実験値：　Ｍ＋２９６．１２８３ Ｃ＞ｓＨ＋ａＮ４０ｚの理論値：　２９６．１２７３実
施例４ Ｈ ７−クロル−５−メチル−Ｉ　Ｈ−ピラゾロ（４，３−
ｂ　）ピリジン（０，５９、３ｍｍｏ／　）及び４−７
ミノフエノール（ｏ、６５ｇ　、６ｍｍｏｅ）を乾Ｏキ
シレン（５ｄ）中で窒素雰囲気中で７時間還流加熱した
。？Ｎられた固体を集め、水及び酢酸エチルで洗浄し、
次いでメタノール／酢酸エチルから結晶化することによ
り必要な生成物の塩酸塩（３９３ｆｆｌ！７．４７係）
を得た。融点３０８〜３１０℃（分解）。

上記塩酸塩（３５５η、１．２８ｍｍｏｄ）を水（２０
ｍｌ　）及びメタノール（ＪＯｍ／）に溶解し、溶液を
１０％炭酸ナトリウムでｐＨ７に調整することにより表
題化合物を黄色針状晶（２８３ｍＱ。

９２係）として得た。融点１７４〜１７６℃。

実験値：　Ｃ，５９，３０：Ｈ，５，３６：Ｎ、　２１
．２４　、Ｃｌ５１１１＊Ｎ＜　０．Ｊ　、２５Ｈ２０
の 理論値：Ｃ，５９，４２：Ｈ，５，５６：Ｎ、２１．３
２゜δ（ＤＭＳＯｄｓ　）　２．４　（３Ｈ、ｓ　）６
．５（ＩＨ，８） ６．８　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　＞７．２（２Ｈ
，ｄ　、Ｊ＝９Ｈ２） ８．０（ＩＨ，８） 実施例５ Ｍｅ 実施例１に記載した方法により３−ヒドロキシアニリン
と親核剤として、かつ３″一時間の反応時間を用い表題
化合物の塩酸塩を製造した。生成物を木炭脱色と共にエ
タノール／酢酸エチルから再結晶することにより黄色結
晶（３６チ）を得た。

融点２７２〜２７６℃（分解）。

実験値：ｃ、５６．２４：Ｈ，４，８３：Ｎ＃２０．０
０．ＣＩＩＨ１２Ｎ４０゜Ｈ（Ｊの 理論値：Ｃ，５６，４３：Ｈ，４，７３：Ｎ、２０．２
５％この塩（２５０■）分水／メタノールに溶解し、１
０係炭酸ナトリウムで中和することにより薄黄色固体を
得、これを集め、水洗し、乾燥させることにより黄色固
体（１２８ｍ９．５９係）を遊離塩基として得た。融点
１５８〜１５９°Ｃ８δ（ＣＦｓＣＯ＊Ｄ　）　２．７
５　（３１４、８）６．９７（ＩＨ，８） ７．００−７．７５（４Ｈ，ｍ） ８．４７（ＩＨ，ｓ）。

実験値：　Ｍ＋２４０．１００８ Ｃ，、ＨルＮ４０　の理論値：　２４０．１０１１゜実
施例６ ｅ 実施例１に記載した方法によりｐ−ニトロアニリン′ｆ
ｔ親核剤としてかつ１８ＶＰ間の反応時間を用いて表題
化合物の塩酸塩ｔＳ造した。生成した黄色固体を集め、
メタノール／酢酸エチルから再結晶することによシ黄色
結晶（４７％）を得た。融点２８０〜２８５°Ｃ（分解
）。

この塩酸塩全実施例１に記載したように中和することに
よシ遊離塩基會黄色固体として得た。融点２９８〜３０
２°Ｃ（分解）。

実験値：　Ｃ，５７，１６：ｌ−１，４，１３ＳＮ、２
５．２６゜Ｃ＞５ＨｏＮｓＯｚ　、　−Ｈ＊Ｏの 理論値：　Ｃ，５７，０９：Ｈ，４，１５：Ｎ、２５．
６０％δ（ＣＦｓＣＯ＊Ｄ）２．８２（３Ｈ，ｓ）７．
１３（ｌＨ，８） ７．７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ８．５２（ｌＨ，８） ８．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 実験値：　Ｍ”２６９．０９２０ Ｃ＞ａＨｏＮｓＯｔの理論値：　２６９．０９１３゜実
施例７ ｅ 実施例ＩＫ紀記載た方法により２−ヒドロキシアニリン
を親核剤としてかつ３７４時間の反応時間を用いて表題
化合物の塩酸塩を製造した。生成した褐黄色固体を集め
エーテルで洗浄し、次いで熱酢酸エチル（×３）で抽出
することにより灰色の（６０％）として得た。融点２９
０〜２９５°Ｃ（分解） 上記の塩（３０９ＷＱ）’ｆｉ−実権例１に記載した方
法により中和することにより遊離塩基を黄色固体（２５
３■、９４チ）として得た。融点２６２〜２６３℃（分
解）。

実験値：　Ｃｌ６５．０７：Ｈｌ　４．９６：Ｎｌ　２
３．４１　、Ｃｌ５Ｈ１２Ｎ４の理論値：　Ｃ，６４，
９９：Ｈ，５，０３：Ｎ、２３．３２％δ（ＤＭＳＯ−
ｄｓ）　２．３８（３Ｈ，ｓ）６．５　（ＩＨ，８） ６．７−７．１（３Ｈ，ｍ） ７．３−７．５（ＩＨ，ｍ） ７．８５（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） ８．０３（ｌＨ，５） １２．７５（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） 実験値：　Ｍ＋２４０．１０２１ Ｃ＞５ＨｎＮ４０　ｃｎ　理論値：　２４０．ＪＯＪＩ
。

実施例８ １．５−ジメチル−７−（３−ヒドロキシアニリノ）−
ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン（Ｅ８）Ｈ ＼ 実施例１に記載した方法にょ９１．７５時間の反応時間
を用いて表題化合物を製造した。塩酸塩の中和により遊
離塩基が白色固体として得られた。

融点２６４〜２６５℃ δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　２．４３　（３Ｈ、ｓ　）４
．１５（３Ｈ，８） ６．３−６．７（３Ｈ，ｍ） ６．８２（ｌＨ，ｌｌ） ６．９ｓ−７，ａ（ＩＨ，ｍ） ７．９９（ＪＨ，８） ８．１５　（ＩＨ，ｂ　ｒ、　ｓ　） ９．４（ｌＨ，ｂｒ、ｓ） 実施例９ ７−（４−ヒドロキシアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ（４
，３−ｂ　）ピリジン半水和物（Ｅ９）７−クロル−Ｉ
Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン（０，５０９、
３，２６ｍｍｏ＃　）及び４−７ミノフエノール（０，
７１＆　、　６．５２ｍｍｏｄ　）のキシレン（ｉ　０
ｓｄ）中温合物を窒素雰囲気中で５時間還流加熱した。

反応混合物を冷却後、固体を集め、酢酸エチル及び水で
充分洗浄した。次いで、固体を温メタノール水溶液に溶
解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８Ｋｊ
Ｍ！整した。生成物が針状晶として分離してきたので、
これをメタノール水溶液から再結晶することにょ９表題
化合物（２６０呼、３５％）を得た。融点２８６〜２９
６℃。

実験値：　Ｃ，６１，５９：Ｈ，４，６３：Ｎ、２３．
６９゜ＣＩＩＨＩ。Ｎ４０　、　、　ｌＩ２０の理論値
：　Ｃ，６１，２６：Ｈ，４，７１：Ｎ、２３．８２％
。

δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　６．６０（ＩＨ，ｄ　、Ｊ’＝
６Ｈｚ　）６．８０　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈ２）７
．２０　（２ＩＩ　、　ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）Ｂ４ｓ
（ｔＨ，ｓ） ８．１５　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝６）１ｚ　）８．３（
ＩＨ，広い８） 実施例１０ ７−クロル−５−メチル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ
　）ピリジン（１９）、新しく製造した４−ジメチルア
ミノアニリン（０，８ｇ）及び無水エタノール（２０ｍ
）を窒素雰囲気中で乾燥状態で還流加熱した。溶媒を真
空下で除去し、得られた固体？水に懸濁し、ｐＨ’ｉ７
．８に調整した。固体ｆｔ濾過し、水で洗浄し乾燥させ
ることにより７−（４−ジメチルアミノアニノ）化合物
（１，３ｇ。

８０’ｌ）ｔ”得、これをエタノールから再結晶するこ
とにより薄黄色針状結晶ヶ得た。融点２１５〜２１８°
Ｇ 実験値：　Ｃ＊　６７．２　；　Ｈｅ　６．４　：　Ｎ
　＃　２　ｂ、４−　ＣＪ５ＨＪ７Ｎ５　ノ理論値：　
Ｃ，６７，４：Ｈ，６，４：Ｎ、２６．２％。

シｒｎａｘ３４００−２５１１（１（Ｎ−Ｈ）、１６２
５．Ｊ５９０．１５２９゜１０３０．９４２ｃｎ１”。

δ（ＣＦｓＣｏｏＨ）２．８０（３Ｈ，ｓ、、５−ＣＩ
−１ｓ）、３．５８（６Ｈ，ｓ。

総プロトン数１７゜ 〔発明の効果〕 ａｎｄ　Ｈｅ５ｓ、Ｒ，、、Ｉｎｔ、Ａｒｃｈ、Ａ、ｌ
　ｌｅｒｇｙ、（１９７０）　、　３８　。

２４６−２５９）　を一部修正した方法により、オキサ
シロンに感作させたマウスを用いるスクリーンにおし）
で化合物全局所抗炎症活性にっし１て試験した。

マウス？−腹部の塾１毛部上にオキサシロン（２０μｅ
エタノール中２　Ｉｎ９　）　を塗布して感作させた。

５日後、動物の右耳にｌ　Ｏｔｔｅ　（７）　ｉ”ｌｌ
Ｆ　／Ｍｅα４（１：１ｖ／ｖ　）を塗布し、そして左
耳に同一溶媒中の試験化合物を塗布した。１時間後、１
０μｅのアセトン中の１００μｅのオキサシロンを各耳
に塗布して動物を攻撃した。２４時間後、耳重量を測定
した。炎症性膨潤の抑制率とは溶媒処理した負の対照と
比較した左耳（オキサシロン及び化合物）の重量増加を
、同様の対照と比較した右耳（オキサシロン）のみ）の
重量増加に対する割合として表わしたものである。

本試験において、実施例４の化合物は２４０μ９／耳の
ＥＤｓｏ　（ｒ”　＝　０．９６　）　があった。

Ｓｗｉ　ｎｇ　ｌ　ｅらの方法（Ｓｗｉｎｇｌｅ、に、
Ｆ、５Ｒｅｉｔｅｒ、Ｍ、Ｊ。

ａｎｄ　Ｓｃｈｗａｒ　ｔｚｍｉ　ｌ　ｌ　ｅ　ｒ　Ｉ
Ｉ）、Ｔ（、＋Ａｒｃｈ　、　Ｉｎ　ｔ　、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｄｙｎ、　。

（１９８１）、２！繕、１６８−１７６）　を一部修正
して、化合物をカンタリジンマウス耳スクリーンにおい
て局所抗炎症活性にりいて試験した。

２５ｐ９　ノカンタリジン（１０１１１３のＴＨＦ／Ｍ
ｅＯＨ中）を両耳に塗布した。同一溶媒中の化合物を同
時に左耳のみに塗布した。カンタリジン塗布から２４時
間後、耳を秤量した。急性炎症性膨潤の抑制率と杜溶媒
処理した負の対照と比較した左耳（カンタリジン及び化
合物）の重量増加を、同様な対照と比較した右耳（カン
タリジンのみ）の重量増加に対する割合として表わした
ものである。

本発明化合物のいくつかの活性を第１表に示す。

ＪＢＩ（３ｃｈｉｋの方法（Ｊａｋｓｃｈｉｋ、Ｂ、Ａ
、　ｅ　Ｓｕｎ＊Ｆ−ＦｌｍＬｅｅ、Ｌ、Ｍ、ａｎｄ　
５ｔｅｉｎｈｏｆｆ　、Ｍ、Ｍ、　＋１９８０　、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、９５　＋　１０３
　］　によりＲＢＬ−１細胞からのｉｏ、ｏｏｏｇの上
置液として５−リポキシゲナーゼ酵素を製造した。１０
．０００　ｇの上澄液を均質化緩衝液で１．５〜２．５
ＸｌＯ’細胞／−の当量まで希釈し、　ＣａＣｒｔに関
しては２ｍＭ　とした。次いで、０．５ｄずつのアリコ
ートを試験管に分注し、５ｒｅのエタノールまたは所望
濃度の化合物のエタノール溶液を用い２９℃で２分間培
養した。次いで、（１−”Ｃ）アラキドン酸を緩衝液に
入れて添加することにより培養物当り６．３μｍ及び０
．２μＣＩの最終濃度を得、反応を２９℃で２分間続け
た。ｌ−のアセトンを添加しかつ冷却することにより反
応を停止し、０．５ｄの水冷食塩水及びｌＯμｅの２Ｎ
蟻酸を添加し、混合物ｆ２Ｘ２ｍｌのクロロホルムで抽
出した。抽出物はクロマトグラフィー分析までＮ２雰囲
気下−２０℃で保存した。活性を。

５−　ＨＥＴＥ及び５．１２−ジＭＥＴＥ中に存在する
全放射能百分率として測定し、抑制重管、対照培養物と
比べて化合物処理培養物中のこれら２稀の合計の形成の
低下として計算した。

この試験において、実施例４の化合物は２０μＭの投与
量で６６％の抑制率を与えた。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名 （金　円）　昭和６０年ス　月２８日 特許庁玉官　殿 １、事件の表示 藉　顆間にＯ−第１Ｌヨチ／　号 事件との関係広原！ん

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｑ）　式（１） Ｃ式中、Ｒ１は水素、ＣＦ、アルキルまたはハロゲン、
   ＣＦ、％Ｃｌ−４アルコキシもしくはＣｌ−４アルキル
   によシ＃換されていてもよめフェニルであシ、Ｒ２は水
   素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒｓ　Ｉｄヒドロキ
   シ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１゜アシルオキシ、ＮＲ＠
   Ｒｙ　Ｃ式中、Ｒ６及びＲ７は独立して水素ｓ　ＣＩ−
   ａアルキル、ＣＦ、アルカノイルまたはＣ１−−フルキ
   ルスルホニルから選択される）、ま　７たけα■８（式
   中、Ｒｓ　ｈヒドロキレＴｈ　Ｃ１−＠アルコキシまた
   はＮＲｓ　Ｒｈｏ　Ｃ式中、Ｒ９及びＲ＋ｏＦｉ独立し
   て水素またはａトＳアルキルから選択される）である）
   であり、 Ｒ４は−水素、ハロゲン、ＣＦｓ％　Ｃ１−４アルコキ
   シ、Ｃｌ−４アルキルまたはＲ３について挙げた基の任
   意のものであり、そして Ｒｓ　ｈ水素、ＣＦ４アルキルまたはフェニル環におい
   てハロゲン、ＣＦ、％Ｃｌ−４アルコキシもしくはＣ１
   −４アルキル忙より置換されていてもよいベンジルであ
   り、窒素原子ｌまたは２に結合している〕で表わされる
   化合物またはその医薬として適当な塩。 Ｃ）式（Ｉｌｌ） （式中、Ｒ２１は水素またはメチルであり％　Ｒ，１は
   水素または２−メチルであシ、そしてＲ３は特許請求の
   範囲の第（１）ｍにおけると同一の意義を有する）で表
   わされる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （３）式（ＩＶ） （式中％　Ｒ，１はヒドロキシ、シアノ、カルボキシル
   、エトキシカルボニルまたはニトロである）で表わされ
   る特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。 （４）　Ｒ３１は３または４位に結合している特許請求
   の範囲第（３）項記載の化合物。 （５）？−（４−シアノアニリノ）−５−メチル−ＩＨ
   −ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン、４−［（５−メ
   チル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ］ピリジン−７−イ
   ル）アミノ〕安息香酸、７−（４−カルボエトキシアニ
   リノ）−５−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［４，３−ｂ　］
   ピリジン、７−（３−ヒドロキシアニリノ）−５−メチ
   ル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン、７−（
   ４−ニトロアニリノ）−５−メチル−ＩＨ−ピラゾロ（
   ４，３−ｂ　）ピリジン、７−（２−ヒドロキシアニリ
   ノ）−５−メチル−ｌ　Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ　］
   ピリジン、１．５−ジメチル−７−（３−ヒドロキシア
   ニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン、
   ７−（４−ジメヂルアミノアニリノ）−５−メチル−Ｉ
   Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジンから選択された
   特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （６）７−（４−ヒドロキシアニリノ）−５−メチル−
   Ｉ　Ｈ−ピラゾロ（４，３，−ｂ〕ピリジンである特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （７）式（■）゛ （式中、Ｑは離脱基であり、そしてＲ１及びＲ６は特許
   請求の範囲第（１）項における上回−の意義を有する〕
   で表わされる化合物を 式（Ｖｌ） ４１ （式中、Ｒ２１はＲ２またはそれに転換可能な基もしく
   は原子であシ、そしてＲ３１及びＲ４１は各々Ｒ３及び
   Ｒ４またはそれに転換可能な基もしくは原子である）で
   表わされる化合物と反応させ、次いで所望ならばＲ２１
   をＲ２に、Ｒ３１をＲ３に、Ｒ４１をＲ４にかつ／また
   はＲ６水素′ｆｒＲｇｃ＋−ｓアルキル基に転換し、か
   つ／ｌたはその医薬として適当な塩全形成することを特
   徴とする特許請求の範囲第０）〜（６）項のいずれか一
   つの項に記載の化合物を製造する方法。 （８）　特許請求の範囲第（ｉ）〜（６）項のいずれか
   一つの項に記載の化合物またはその医薬として適当な塩
   及び医薬として適当な担体分合むことを特徴とする医薬
   組成物。 （９）活性治療物質として使用するための特許請求の範
   囲第（１）〜（６）項のいずれか一つの項に記載の化合
   物またはその医薬として適当な塙。 （ＩＯｌ　哺乳動物における炎症性及び／またはアレル
   ギー性状態の治療に用いるだめの特許請求の範囲第（１
   ）〜（６）項のいずれか一つの項に記載の化合物または
   その医薬として適当な塩。