JPS60184012A - 免疫調整剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は８−（２−ジメチルアミノエチル）−３−オキ
ソ−４−フェニル−１−チア−４，８−ジアザスピロ〔
４・５〕デカンまたはその医薬上許容されうる厳封加塩
または水和物（以下本化合物という）を有効成分とする
免疫調整剤に関する。

近来、人の疾病において免疫機能の異常が原因とされる
ものが増加する傾向にあることが知られているが、これ
に対する治療薬として最も広く用いられてきたものの一
つに副腎皮質ホルモンがある。しかしながら、副腎皮質
ホルモンは、その劇的な効果を発揮する反面、免疫機能
の異常をもたらしたり、または感染症、浮腫等の好まし
くない作用をも併せ持つなどの副作用をもたらすことも
知られている。

その後、レバミゾール、高ニジラミンなどの種々の免疫
剤が登場してきたが、末だ目的を達し得す、現在なお有
効な治療薬を探求する試みが続けられている。

本発明者らも、また新規な免疫剤をめて種々試みたとこ
ろ、今回８−（２−ジメチルアミノエチル）−３−オキ
ソ−４−フェニル−１−チア−４，８−ジアザスピロ〔
４・５〕デカンまたはその医薬上許容されうる酸付加塩
または水和物が有効な免疫調整作用を有することを見い
出し、本発明を完成した。

本発明の免疫調整剤に使用する化合物およびその塩は、
特公昭４９−２８１９５号、同４９−２８１９ビ同５１
−５３８７号に開示されており、鎮桶抗炎症作用、コレ
ステロール低下作用などの薬理作用を有すると記載され
ている。

本化合物としては、８−（２−ジメチルアミノエチル）
−３−オキソ−４−フェニル−１−チア−４，８−ジア
ザスピロ〔４・５〕デカン、その塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸などの無機酸塩あるいはその修酸、マレイン酸
、フマル酸、酒石酸、マロン酸、０−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）−安息香酸などの有機酸塩が挙げられる。

本発明者らは、本化合物を免疫機能不全による疾患動物
において問題となる臨床楽壇側面について、種々検討し
たところ、実験例に示すように、これらのものが、免疫
能賦活作用、免疫能回復作用、白血球の貧食能九進作用
、マクロファージの貧食能先進作用および自己抗体産生
抑制作用などで良好な成績を示す結果を得ることができ
た。

これらの作用は、本化合物が網内系機能を賦活し、免疫
能を改善することを意味するものであり、したがって免
疫機能の不全を伴なう疾患に有効に適用できる。

免疫機能不全による疾患としては、たとえば、アレルギ
ー性疾患、エリテマトーデス、慢性関節リウマチなどの
自己免疫疾患、ウィルス性の肝炎、感染症、その化ガン
や外科手術などにおける免疫低下疾患などがあげられ、
本化合物はこれら疾患の有用な治療薬とＩ−で使用され
瓜るものである。

また本化合物の毒性面についても検討したところ、後述
の通り、本化合物は極めて安全性の高（・ものであるこ
とが示されている。

本化合物は、それ自体または治療上許容されつる適宜の
担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、外用剤などの形
態で経口的また番よ非経口的に投与することができる。

投与量は、症状、薬物に対する反応、投与態様などによ
って変動しうるが、通常成人１日あたりｌＯ〜６００ｒ
ｎｑ程度であり、１回また番よ数回Ｇこわたって投与す
る。

以下、実験例にしたがって、本化合物が免疫調整薬とし
て有用であることを説明する。

なお、実験に用いた試験化合物は８−（２−ジメチルア
ミノエチル）−３−オキソ−４−フェニル−１−チア−
４，８−ジアザスピロ〔４・５〕デカン・２塩酸塩・ｌ
水和物（以下、化合物（１）という）である。

実験例１４Ａ疫賦活作用 ６週令の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウヌに５×１０個のヒツ
ジ赤血球を腹腔内投与して免疫した。化合物（１）は感
作日から免疫後３日日までの４日間連続して経口投与し
た。免疫後４１目に、マウヌ胸腺のロゼツト形成細胞（
以下、ＲＦＣという）数をパック（Ｂａｃｈ　）らの方
法（セルシラー司ムノロジーＣｅ１ｌｕｌａｒ　１ｍｎ
ｕｎｏｌｏｇｙ、　第３巻第１頁（１９７２年））によ
り測定し、生きている牌すンノ（球１個当り４個以上の
ヒツジ赤血球が結合しているものをＲＦＣとして数えた
。本実験の結果は第１表に示した通り、牌リンパ球中の
ＲＦＣの割合（％）で示した。なお、対照群には、０．
５％メチルセルロース溶液を経口投与した。

第　１　表 ＊＊ＨＰ（０，０１で対照に対して有意差あり第１表か
ら明らかな通り、化合物（１）の投与により、ＲＦＣの
産生増強作用が認められた実験例２　免疫能回復作用 抗原として５×１０個のヒツジ赤血球を用い、かつ、感
作の前日および当日にＺＯｆｎｑ／Ｋｆｌのシクロホス
ファミドを６週令の雌性ＢＡＬＢ／Ｃマウス、に経口投
与した以外の操作は、実験例１と同様に行った。その結
果を第２表に示す。

第　２　表 ＊傘：　Ｐ（０，０１でシクロホスファミドに対して有
意差あり 第２表から明らかな鴻り、シクロホスファミドの前処理
によりＲＦＣ産生能は約７９％低下した。

この条件で化合物（１）を投与すれば、３０ｆｆ１ＭＫ
ｇ以上の経口投与でＲＦＣ産生能を回復させた。

以上のことから、化合物（１）はＲＦＣ産生能を回復さ
せることが明らかになった。

実験例３　白血球の貧食能先進作用 ジャーナル・オプ・クリニカル・インベステイゲイショ
７　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　Ｉｎ
ｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）第５１巻第６１５頁（１９７
２年）に記載のストツセ）Ｖ　（Ｓｔｏｓｓｅｌ）らの
方法に準じて、ラットの腹腔内から得られた白血球を用
いて貧食に対する作用を調べた。

第　３　表 第３表から明らかなように、化合物（１）は濃度ｔｏ、
ｌ１Ｍ以上で貧食光通作用を示した。

実験例４　マクロファージの貧食能先進作用カゼイン・
ナトリウムをラット昏こ腹腔内投与し、３〜４日後に腹
腔内からマクロファージを採取した。貧食能は実験例３
と同様にして測定した。結果は第４表に示す通りである
。

第　４　表 第４表から明らかな通り、化合物（１）は白血球とＩｎ
にマクロファージに対しても貧食光通作用を示した。こ
のような性質は、化合物（１）が生体内で網内系機能を
賦活することを示している。

実験例５　自己抗体産生抑制作用 ４週令の雌性ＮＺＢ／ＷＦ１マウスに、化合物（１）を
週３回経１コ投与し、７週令でマウスから眼底採血し、
血清を分離した。血清中の胸腺細胞障害性用ｐ 自己抗体（４＋ＦＡ４：Ｎａｔｕｒａｌ　Ｔｈｙｍｏｔ
ｏｘｉｃ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ）のＪ１１１定は、タケイ
チらの方法（セルラー・イムノロジー：　Ｃｅ１ｌｕｌ
ａｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　、第６０巻第１８１頁（
１９８１年））により行った。結果は、全脂）保細胞数
に対する死細胞の割合（％）で示した。

第　５　表 傘傘：Ｐ（０，０１で対照に対して有意差あり第５表か
ら明らかなようをこ、化合物（１）は、ＮＺＢ／ＷＦ１
マウヌの自己抗体産生を抑制する作用を示した。このよ
うな性質は、化合物（１）が種々の自己抗体の産生能を
抑制することを示している。

実験例６　急性前世実験 体重２００ｇ前後の雄性ウイヌター系ラット（１群８匹
）に化合物（１）を経口または腹腔内投与後、１週間観
察してプロビット法により急性ｌＵ性値（ＬＤ５ｏ値）
をめた。

第　６　表 同様にして、体重２０・〜２５ｇのメｊｌ：ｔｌ：　ｃ
＋　ｄ、′？Ｎマウス（１群ｌＯ匹ハこ対してもめた。

第　７　衣 なお、いずれの場合においても、性差は認められなかっ
た。

次に実施例として製剤処方例を示す。

製剤処方例　錠剤 粉砕した本化合物５０ｇに、乳糖７０ｇ１アビセル２５
ｇ、コーンスターチ１９．’５ｇ、タルク５ｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０．５ｇを加えてよく混合し、
重ｉ１７θｆｎｇの錠剤に打錠する。

代理人　弁理士　高宮城　勝 手続補正書（自発） 昭和６０年３月　７日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第４０８３’６号 ２、　発明の名称 免疫調整剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪市東区平野町３丁目３５番地　−住　所　
大阪市東区平野町３丁目３５番地５、補正の対象　５ 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 明細書を以下の通り補正する。

（１）　第２頁５行の「免疫機能の異常」を「免疫機能
不全」に訂正する。

（２）第４頁４行および５行の「貧食能」を「貧食能」
に訂正する。

（３）第６頁１２行および１５行の「牌リンパ球」を「
胸腺リンパ球」に訂正する。

（４）第９頁４行の「貧食能」を「貧食能」に、９行の
「貧食」を「貧食」に、第３表の「貧食増加率」を「貧
食増加率」に訂正する。

（５）第１０頁２行および下から３行の「貧食」を「貧
食」に、３行および６行の「貧食能」を「貧食能」に、
第４表の「貧食増加率」を「貧食増加率」に訂正する。

以　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ８−（２−ジメチルアミノエチル）−３−オキソ−４−
   フェニル−１−チア−４，８−ジアザスピロ〔４・５〕
   デカンまたはその医薬上許容されうる酸付加塩または水
   和物を有効成分とする免疫調整剤。