JPS60184085A - ミルベマイシン類の５−アミノ酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なミルベマイシン類の５−アミノ酸エステ
ル誘導体及びその塩に関するものである。

ミルベマイシン類はストレプトミセスＩＱＢ−４１−１
４６菌株から醗酵法により得られる次の化合物であって
、殺ダニ活性、駆虫活性等を有することが知られている
（特開昭５０−２９７４２号及び特開昭５６−３２４８
１号公報）。

Ｒ：メチル基　ミルベマイシンＡ３ Ｒ：エチル基ミルベマイシンＡ４ Ｒ１：（ソプロピル基　ミルベマイシンＤ本発明者等は
上記ミルベマイシン類の化学的手段による誘導体の合成
について鋭意検討を行りた結果、すぐれた殺ダニ活性、
駆虫活性、殺虫活性等を有する化合物を見出して発明を
完成した。

本発明の新規化合物は、次式を有する。

式 上記式中、 Ｒ１はメチル基、エチル基又はイソプロピル基を示し、
Ｒ２は保護されていてもよいアミノ酸残基を示す。アミ
ノ酸残基のアミノ酸としては、例えばクリシン、サルコ
シン、アラニン、α−アミノ酪酸、バリン、ノルバリン
、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、シ
スティン、スレオニン、ホモセリン、メチオニン、フェ
ニルアラニン、チロシン、フロリン、ヒドロキシプロリ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ヒスチジ
ン、トリプトファンのようなα−アミノ酸、β−アラニ
ン、β−アミノ酪酸、β−アミノ吉草酸のようなβ−ア
ミノ酸又はγ−アミノ酪酸、γ−アミノ吉草酸のような
ｒ−アミノ酸をあげることができるが、好適にはグリシ
ン、アラニン、α−アミノ酪酸、バリン、ロイシン、イ
ンロイシン、アスパラギン酸、β−アラニン、ｒ−アミ
ノ酪酸のようなα−１β−又はγ−アミノアルカンカル
ボン酸である。

アミノ酸の保護基としては、ペプチド化学の分野で使用
されるものなら特に限定されない。

アミノ基の保護基としては、例えばｔ−ブトキシカルボ
ニル、２−ビフェニル−２−プロポキシカルボニル、２
，２．２−１７クロロエトキシカルボニル、２，２．２
−トｖフロモエトキシ力ルボニルのようなハロゲン原子
若しくはアリール基で置換されていてもよいアルコキシ
カルボニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジルのよう
なアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキ
シカルボニル基；又はホルミル、アセチル、トリフルオ
ロアセチル、トリクロルアセチル、トリブロモアセチル
、プロピオニル、ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイルの
ようなアシル基をあげることができるが、好適にはノ・
ロゲン原子若しくはアリール基で置換されてもよいアル
コキシカルボニル基又はトリフルオロアセチル、トリク
ロロアセチルのよりなトリハロゲノアセチル基である。

カルボキシ基の保護としては、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−７’チルのような低級
アルキル基；ベンジル、ｐ−ブロモ゛ベンジルのような
アラルキル基；ベンツヒドリル基又はフェナシル基をあ
げることができるが、好適にはｔ−ブチル基である。

水酸基の保ｖ基としては、例えばテトラヒドロ−２−ピ
ラニル、テトラヒドロ−２−フラニルのような環状エー
テル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチルの
ようなアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニルのようなアラルキル
オキシカルボニル基；１−メトキシエチル、１−エトキ
シエチルのような１−アルコキシエチル基；又はトリメ
チルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リルのようなシリル基をあげることができるが、好適に
は環状エーテル基又はシリル基である。

メルカプト基の保護基としては、例えばベンジル、ｐ−
メトキシベンジルのようなアラルキ／＋４又は３−ニト
ロ−２−ピリジンスルフェニル基のようなどリジンスル
フェニル基であり、好適に＆’Ｌ３−ニトロー２−　ヒ
＋）　シンスルフェニル基である。

又、化合物（Ｉｔ）は塩の形にすることができ、そのよ
うな塩としては、アミノ酸部分が酸性アミノ酸である化
合物ではリチウム、ナトリウム、カリウムのよう々アル
カリ金ノ４又はカルシウム、バリウムのようなアルカリ
土類金馬の塩をあげることができ、好適にはナトリウム
、カリウムの塩であり、アミノ酸部分が中性アミノ酸又
は塩基性アミノ酸である化合物では、塩酸、硝酸、硫酸
、リン酸のような無機酸、ギ酸、酢酸、クロロ酢酸、プ
ロピオン酸、吉草酸、ステアリン酸、修酸、コハク酸、
リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸、サルチル酸
のような有機カルホン酸−６＝　又ハメタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ）ルエン
スルホン酸のような有機スルホン酸の塩をあげることが
できるが、好適には塩酸、リン酸、又は酢酸の塩である
。

さらに、化合物（ＩＩ）のアミノ酸の部分に不斉炭素を
有する場合には、Ｌ型、Ｄ型又はその混合物も本発明に
含まれる。

化合物（ＩＩ）において、好適な化合物は次のとおりで
ある。

１）Ｒ２が保、１・ｋされていてもよいα−１β−又は
ｒ−アミノアルカンカルボン酸残基、とくにα−アミノ
アルカンカルボン酸残基である化合物である。

２）Ｒ２が（呆ｊ；４されてもよいグリシン、アラニン
、アスパラギン酸又はγ−アミノ酪酸残基である化合物
。

３）Ｒ１がエチル基又はイソプロピル基である化合物。

化合物（ｎ）はペプチド化学の常法に従って、化合物（
１）を縮合剤の存在Ｆ、直接アミノ酸と反応させること
又はアミノ酸を混合酸無水物に変換するか若しくは活性
エステルに変換した陵、化合物（１）と反応させること
によって達成される。

本反応において、アミノ酸に含まれるアミノ基、水酸基
、メルカプト基又はカルボキシ基（分子内に２個のカル
ボキシ基が含まれる場合の１個）は好適には保護される
。

アミノ酸の保穫基は前述したものと同様の基をあげるこ
とができる。

化合物（１）と保１ｊされたアミノ酸との直接反応は不
活性溶剤中、ジシクロへキシルカルボシイ使用される溶
剤としては反応に関与しなければ特に限定されないが、
例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンのようなエーテル類又はメチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類をあげることができ
る。

反応温度は通常−１０Ｃ乃至室温であり、反応に要する
時間は１時間乃至２４時間である。

本反応は保護されたアミノ酸とジシクロへキシルカルボ
ジイミドのようなカルボジイミド類を不活性溶剤中、反
応させた後、塩基の存在下化合物（１）と反応させるこ
とによっても行われる。

使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピ
リジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのよ
うな有機アミンをあげることができ、使用される不活性
溶剤としては上述の溶剤をあげることができるが、化合
物（１）との反応では溶剤を兼ねて、大過剰の塩基を使
用しても、好適に行われる。

保護されたアミノ酸を混合砂無水物に変換させる反応は
保Ｉされたアミノ酸を不活性溶剤中、炭酸活性体又はカ
ルボン酸活性体と反応させることによって行われる。

使用される炭酸活性体又はカルボン酸活性体としては、
例えばクロル炭酸エチル、ブロム炭酸エチル、クロル炭
酸ｎ−プロピル、クロル炭酸イソプロピル、クロル炭酸
イソブチルのようなハロゲン化炭酸低級アルキル又はピ
バロイルクロリド、イソバレリルクロリドのようなカル
ボン酸ハライドをあげることができる。

本反応は塩基の存在下、好適に行われ、その塩基として
は前述の有機アミンをあげることができ、使用される不
活性溶剤、反応温度及び反応時間は前記カルボジイミド
との反応と同様である。

保護されたアミノ酸を活性エステルに変換させる反応は
保護されたアミノ酸を不活性溶剤中３−二トロー２−ピ
リジンスルフェニルクロリド、３−ニトロ−２−ピリジ
ンスルフェニルプロミドのようなどリジンスルフェニル
ハライドと反応させることによって行われる。

本反応は好適にはホスフィン及び塩基の存在下で好適に
行われ、使用されるホスフィンとしては、例えばトリフ
ェニルホスフィン、トリｐ−トリルホスフィンのような
トリアリールホスフィンをあげることができ、使用され
る塩基としては、前記の有機アミンをあげることができ
る。さらに使用される溶剤は＠７１　Ｍｅカルボジイミ
ドとの反応と同様である。

反応温度は通常−１０℃乃至５０℃であり、反応に要す
る時間は通常１０分間乃至５時間である。

又、混合酸無水物又は活性エステルは単離することなく
次の反応に使用することもできる。

ｐＡＥ　Ｉ３されたアミノ酸の混合酸無水物又は活性エ
ステルと化合物（１）との反応は好適には不活性溶剤中
、塩基の存在下で行われる。使用される溶剤及び塩基は
前記カルボジイミドとの反応に使用されるものと同イチ
のものであり、又、塩基を溶剤を兼ねて大過判に使用す
ることもできる。

反応温度は通常０℃乃至８０℃であり、反応に要する時
間は３０分間乃至１０時間である。

以上の反応に得られた化合物は所望に応じてアミノ酸部
分の保膜を除去することができる。

アミノ基の保護基がｔ−ブトヤシカルボニル、２−ビフ
エニ／Ｉ／−２−フロボキシカルボニルのようなアリー
ルで置換されていてもよいアルコキシカルボニル基又は
アシル基である場合は、酸と接触させることによって容
易に除去される。

使用される酸としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、プロピオン酸、醋酸、シュウ酸、マロン酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ）ルエンスル
ホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸；塩酸、臭
化水素酸、硫酸などの鉱酸が好適に使用される。反応は
溶剤の存在下又は不存在Ｆで実施されるが、反応を円滑
に行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用される溶
剤としては本反応に関与しなければ特に限定はなく、例
えば水；メタノール、工　′タノールなどのアルコール
類：テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類
；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類又は
これらの有機溶剤と水と、υ混合溶剤が好−適に使用さ
れる。反応温度にはとくに限定はなく室温乃至浴剤の還
流温度で行われる。又反応に要する時ｉｔ＞は３０分間
乃至１０時間である。　又、トリハロゲノアセチル基は
メタノールのヨウナアルコール中、塩基、例えばアンモ
ニア等と室温で処ｊ用しても除去される。

同様に酸と処理して、水酸基の保護基が環状エーテル基
、１−アルコキシエチル基又はシリル基である場合、戎
いはカルボキシ基の保護基がｔ−ブチル基である場合、
相当する保護基が除去される。

アミノ基の保護基がアラルキル基又はアラルキルオキシ
カルボニル基である場合は、相ｉする化合物を不活性溶
剤中、坂元剤と接触することによって４成される。

使用される木掬癲毒浦辿還元剤としては、リチウム、ナ
トリウム、カリウムのようなアルカリ金属又は硫化ナト
リウム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化
物をあげることができるが、好適にはアルカリ金属であ
る。アルカリ金属との反応は液体アンモニア又は液体ア
ンモニアとエーテル、テトラヒドロフランのようなエー
テル類との混合溶剤中で好適に行われ、アルカリ金属硫
化物との反応はメタノール、エタノールのようなアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類又はこれら有機溶剤と水の混合溶剤中で好適に行
われる。

反応温度はアルカリ金屑との反応では一７８Ｃ乃至−２
０℃であり、アルカリ金１）硫化物との反応では０℃乃
至１００℃であり、反応に要す　□る時間は通常２０分
間乃至６時間である。

同様にして、水酸基の保護基がアラルキル基又はアラル
キルオキシカルボニル基である場合或いはカルボキシ基
の保護基がアラルキル基、ベンツヒドリル基又はフェナ
シル基である場合、相自する保護基が除去される。

アミノ基の保護基がハロゲン原子で置換されたアルコキ
シカルボニル基である場合は、相当する化合物を亜鉛−
酢酸と室温付近で１時間乃至１０時間処理することによ
って、保護基が除去される。

又、水酸基の保護基、がシリル基の場合はテトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類の存在下、フッ
化テトラブチルアンモニウム、セシウムフルロオラドと
処理することによっても除去される。

メルカプト基の保シＣシ基がアラルキル基の場合は、ピ
リジンスルフェニルハライドと反応させジスルフィド体
に変換させた後、還元剤と処理して、相当する保順基が
除去される。ピリジンスルフェニルハライドとの反応は
、メチレンクロリド、クロロホルム等の不活性溶剤中、
室温付近で１０分間乃至３時間処理することによって達
成される。又、ジスルフィド体と衛元剤との反応は好適
には不活性溶剤中で行われ、使用される還元剤は、ジス
ルフィド結合をｍ元的に切断するものならとくに限定さ
れず、例えばトリメチルホスフィン、トリエチルホスフ
ィン、）　＋７　ｎ　−７”チルホスフィン、トリフェ
ニルホスフィン、トリｐ−）リルホスフィンのようなト
リアルキル若しくはトリアリールホスフィンをあげるこ
とができるが、好適にはトリーｎ−ブチルホスフィン又
はトリフェニルホスフィンである。使用される不活性溶
剤は反応に関与しなければとくに限定されず、例えばメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパツールのようなアル
コ・−ル類又はエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類をあげることができるが、好適
にはアルコール類である。反応温度は室温付近であり、
反応に要する時間は１０分間乃至５時間である。

以上の各反応の目的化合物は常法に庄って、反応混合物
より採取される。例えば、反応混合、−物を氷水中にあ
け（必要なら、溶剤を留去した後に）、所望に応じて、
溶剤を中和した後に、水不混和性有機溶剤で抽出し、溶
剤を留去することによって得ることができる。さらに必
要なら、常法、例えばカラムクロマドグラフイー、薄１
層クロマトグラフィー、再結晶法等によっても精製する
こともできる。

本発明の化合物（ＩＩ）は果樹、野菜および花弁に寄生
するナミハダニ類（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ）、リンゴ
ハダニやミカンハダニ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ）及びサ
ビダニ等の成虫及び卵、動物に寄生するマダニ科（Ｉｘ
ｏｄｉｄａＣ）、ワクモ科（Ｄｅｒｍａｎｙａｓ　１ｄ
ｅ）及びヒゼンダニ科（８ａｒｃｏｐｔｉｄａｅ）等に
対してすぐれた殺ダニ活性を有している。

更にヒツジバエ（Ｏｅｓｔｒ＋ｕ＋）、キンバエ（Ｌｕ
ｃｉ−１１ａ）、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ）、ウ
マバエ（Ｇａｕｔ−ｒｏｐｈｉ　ｌｕｓ　）等及びのみ
、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ、家バ
エ等の衛生害虫；その他アブラムシ類、麟翅目幼虫等の
各種農園芸害虫に対して活性である。更にまた土壌中の
根こぶ、腺虫（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ）、マツノザイ
センチュウ（Ｂｕｒｓａｐｈｅｌｅｎｃｈｕｓ）、ネダ
ニ（ＰｈｉｚｏｇｌＶｐ−ｈｕｓ）等に対しても活性で
ある。

又、本発明の化合物（ＩＩ）は植物に害を与える昆虫、
特に植物を摂食することによって害を与える昆虫に対し
ても活性である。それらの昆虫は例えば、綿の害虫であ
るンポドプテジ属（Ｓｐｏｃｌｏ　−ｐｔｅｒａ　Ｉｉ
ｔｔｏｒａｌｉｇ）又はへりオテイス鳴（Ｈｅｌｉｏ−
ｔｈｉｓ　’Ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ）、野菜の害虫である
レプテイノタルサ属（Ｌｅｐｔｉｎｏｔａｒｓａ　ｄｅ
ｃｅｍｌｉｎｅａｔａ）又はミズス属（Ｍｙｚｕｓ　ｐ
ｅｒｓｉｃａｅ）　、米穀の害虫であるチロ属（Ｃｈｉ
ｌｏ　ｇｕｐｐｒｅｓｓａｌｉｓ）又はラオデルフエク
ス属（Ｌａｏ（ｌｅＬｐｈａｘ）等の昆虫をあげること
ができる。

本発明の化合物（１０は昆虫に対し、植物の生体を介し
又は接触することによって効力を示し、とくに既知の殺
虫剤では防除が困讐なホモプテラ網（Ｍｏｍｏｐｔｅｒ
ａ）の幼虫、特にアフイデイダ工科（Ａｐｈｉｄｉｄａ
ｅ　、例えばＡｐｈｉ６　ｆａｂａｅ　、　Ａｐｈｉｓ
ｃｒａｃｃｉｖｏｒａ　、　Ｍｙｚｕｓ　ｐｅｒｓ＋１
ｃａｅ等）の幼虫に非常に有効である。

又、本発明の化合物（ＩＩ）は穀物（とうもろこし、米
等）、野菜（じゃがいも、大豆等）、果実、綿等の植物
すべての態様（種子又は生育している周囲を含む）に対
して処理することができる。

又、本発明の化合物（ＩＩ）は同様に、種々の外部寄生
虫から動物を贈るために使用される。本化合物は、動物
に直接に又は動物の周囲、例えば家畜舎、動物小屋、屠
殺場、牧場又は他の牧草地等に施用することができる。

更に本発明の化合物（ＩＩ）は動物及び人間の内部゛鮮
生虫に対しすぐれた活性を有している。とくに豚、羊、
山羊、牛、馬、猫及び鶏のような家ｉｈ　、家禽及びベ
ットに感染する次の線虫に有効である。

ヘモンクス１７１ｇ　（Ｈａｅｍｏｎ、ｃｈｕｓ）　。

トリコストロンギルスＪｆｉ（Ｔｒｉｃ、ｈｏｓｔｒｏ
ｎｇｙｌｕｓ）。

オスチルターギヤ；駕（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）　。

ネマトデイルスｆｉ３　（Ｎｓｆｎａｔｏｄｉｒｕｓ）
　。

クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）　。

アスカリ、１４（Ａｓｃａｒｉｓ）　ｘプノストムーム
属（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｎｍ）　。

エソファゴストムーム属（０８Ｓ　Ｏｐ　ｈ　ａ　ｇ　
Ｏ８％　Ｏｍ　ｕｍ　）　＃チャペルチアｈＥ４　（Ｃ
ｈａｂｅｒｔｉａ）　。

トリキュリス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）　。

ストロンギルス属（８ｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）　＃トリコ
ネマ属（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）　。

デイクチオカウルス＠（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）　
。

キャビラリア属（Ｃ’ａｐｉｌｌａｒｉａ）　。

ヘテラキス属（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）　。

トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）　。

アスカリゾイア属（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）　。

オキシラリス属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）　、’アンキロスト
ーマ属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）　。

ランシナリア属（υｎｃｉｎａｒｉｓ）　。

トキサスカリス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）及びバラス
カリス属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）。

ネマトデイルス属、クーペリア属及びエソファゴストム
ーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方へモンクス
属及びオスチルターギア属のものは胃に寄生し、ディク
チオカウルス属の寄生虫は肺に見出されるが、これらに
も活性を示す。

また、フイラリア科（Ｆｉｌａｒｉｉｄａｅ）やセタリ
ヤ科（Ｓｅｔａｒｉｉｄａｅ）の寄生虫は心臓及び血管
、皮下及びリンパ管組織のような体内の他の組織及び器
管に見出され、これらにも活性を示す。

また、人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、人
間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキｏｘトーマ属
（Ａｎｃｙｌｏｔｏｍａ）　。

ネカトール属（Ｎｅｃａｔ、ｏｒ）　。

アスカリス（−１３（Ａｓｃａｒｉｓ）　。

ストロンキロイデス属（ＳｔｒｏｎｇｙＬｏｉ（ｌｅｓ
）　。

トリヒ不うｌＥｉ　（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）　。

ギヤピラリア、％　（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）　。

トリキュリス）４　（Ｔｒｉｃ、ｈｕｒｉｓ）及びエン
テロビウスｐ％　（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）である。

消化管の外に１：６ｔ　液又は他の組織及び器管に見出
される曲の医学的に重苅な寄生虫フイラリア科のブツヘ
レリア４．４　（Ｗｕｅｈｅｒｅｒ　ｔａ）、ブルーシ
ア属（Ｂｒｕｇｉａ）、オンコセルカ属（Ｏｐｃｈｏｃ
ｅ’ｒｃａ）及び口ｒ糸状虫ｉ；３　（Ｌｏａ）並びに
蛇状線虫科（Ｄｒａｃｕ　−ｎＣｕｌｉｄａｅ）のドラ
クンタルクＩＨ，−，ｉ　（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ）
の寄生虫、胆管内寄生虫の特別な腸管外寄生状態におけ
るストロンギロイデス属及びトリビネラ属にも活性を示
す。

化合物（■）を動物及び人における駆虫剤として使用す
る場合は、液体飲料として経口的に投与することができ
る。飲料は普通ベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤
又はその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤又は水で
の溶液、懸濁液又は分乾液である。一般に飲料はまた消
泡剤を含有する。飲料処方は一般に活性化合物を約０．
０１〜０．５重計チ、好適には０．０１〜０，１屯ｉ斤
チな含有する。

乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望ま
しい場合は、普通所望喰の活性化合物を含有するカプセ
ル、丸蘂又は錠剤を使用する。これらの使用形態は、活
性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、充填剤、崩解
剤及び／又は結合剤、例えばデンプン、乳糖、タルク、
ステアリン岐マグネシウム、植物性ゴムなどと均質に混
和することによって製造される。このような単位使用処
方は、治療される宿主動物の１゛１ｊ類、感染の程度及
び寄生虫の種類及び宿主の体重によって４＞Ｋ虫削の重
楢及び含縫に関して広く変化させることができる。

動物飼料によって投与する場合は、それを飼料に均質に
分散させるか、トップドレッシングとして使用されるか
又はベレットの形態として使用される。普通望ましい抗
寄生虫効果を達成するためには、１′Ｉψ終飼料中に活
性化合物を０．０００１〜０．０２チを含有している。

また、液体担体賦形剤に溶解又は分散させたものは、Ａ
ｉｌ胃内、筋肉内、気管内又は皮下に注射によって非経
口的に動物に投与することができる。非経口投与のため
に、活性化合物は好適には落花生油、１帛実油のような
適当な植物油と混合する。このような処方は、一般に活
性化合物を０，０５〜５０重１２％含有する。

また、ジメチルスルホキシド又は炭化水素溶４りのよう
な適当な担体と混合することによって局所的に膜力し得
る。この製剤はスプレー又は直接的注加によって動物の
外部表面に直接適用される。

Ｉ＆善の結果を得るための活性化合物の發適使。

用牡は、治療される動物の種類及び寄生虫感染の型及び
程度によってきまるが、一般に動物体Ｍ１ｋｇ当り約ｏ
、ａｔ　〜１ａａ　ｒｎｙ、好適には０．５〜ｓ　ｊ、
６−ｍ９を経口投与することによって得られる。

このような使用量は一度に又は分割した使用量で１〜５
日のような比較的短期間にわたって与えられる。

本発明の化合物（ＩＩ）を農業又は園芸用に使用する場
合には、種々の製剤として使用される。例えば、粉剤、
粗粉剤、水溶剤、微粒剤、超牧粒剤、水利剤、乳液、乳
剤、水性もしくは油性懸濁剤、水性もしくは油性液剤（
懸濁剤、液剤は直接噴霧され、希釈もできる。）、エア
ゾール又は高分子物質中のカプセルをあげることができ
る。使用される担体は有機もしくは無機の天然物又は合
成物でありえ、活性化合物を作用点に到達させることの
補助のため、及び活性化合物の貯蔵、輸送、取扱いの便
をよくするため等に使用される。又、担体に１タコする
周知の技術に従って、固体、液体及び気体の担体が選択
される。

上記製剤は常法に従って製造される。例えば活性化合物
を担体、希釈剤（溶剤等）又は必要に応じて界面活性剤
とよく混和し、必要なら粉砕することによって製造され
る。

好適な溶剤としては以下のものがあげられる。

芳香族炭化水素類、特にキシレン混合物又は置換ナフタ
レンのような０８〜Ｃ１２の石油蒸留物；フタル酌ジブ
チル又はジオクチルのようなフタル醐エステル頌；シク
ロヘキサン、パラフィン類のような脂肪族もしくは脂環
式炭化水素類；エタノール、エチレングリコール、エチ
レングリコール　モノメチルエーテル、エチレングリコ
ール　モノエチルエーテルのよウナアルコールク：１ム
、グリコール類もしくはそれらのエーテル珀；シクロヘ
キサノンのよつなケトン類；　Ｎ　−メチル−２−ピロ
リドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドのような極性溶剤；エポキシ化されていてもよ
いココナツ油、大豆油のような植物油；又は水。

使用される担体としては、例えば粉剤又は懸濁剤用粉末
にはカルサイト、タルク、カオリモンモリオナイト、ア
クプルゲイト（ａ　ｔ’ｔａｐｕ１ｇｉｔｅ）のような
天然鉱物があげられる。又、組成物の物理的性質を改善
するために、高分散の硅酸又は高分子吸着剤を加えるこ
ともできる。適切な吸収力のある粒状担体としては、軽
石、レンガ、セピオライト（ｓｅｐｉｏｌｉｔｅ）、ベ
ントナイトのような多孔性物質又はカルサイ）　（ｃａ
ｌｃｉｔｅ）や砂のような非多孔性物質をあげることが
できる。

又、広範囲の有機、無機の前粒状物、例えばドロマイ）
　（ｄｏｌｏｍｉｔｅ）　、植物装置等が使用される。

界面活性剤は良好な乳化、分散、湿潤効果を有する通常
のカチオン、アニオン又は非イオン系化合物が単独又は
混合物として使用される。

又、組成物は安定剤、消泡剤、粘度、：１１節剤、結合
剤、粘着剤又はそれらの混合物を含むことができ、さら
に特別の効果を達成するために、受精促進剤、その低活
性物質を含むこともある。

殺虫組成物は一般に以下の成分を含む（但しチは１勧で
表わす。）：活性化合物０．０１〜９９チ、好適には０
．１〜９５チ；固体又は液体添加物１〜９９．９９％；
界面活性剤Ｏ〜２５チ、好適には０．１−２５％。販売
品が濃縮された形である場合には、一般には使用する前
に、０．００１　＝０．０００１重吋％（１〜１０　ｐ
ｐｍ　）に希釈される。

次に実施例をあげて本発明をさらに具体的にＮｉｌ明す
る。

実施例１ Ｎ　−（２，２，２−）リクロロエトキシカルボニＡ／
　）　／ｆ　１７　シン２．ＯＦ及びジシクロへキシル
カルＴＨＦを留去後、１ｏｍｉｖピリジン、次いで１、
ＯｆのミルベマイシンＤを加え、１時間３０分、室温に
て攪拌した。反応終了後、氷水にあけ、エーテル抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥炭、溶媒を留去すると油状物が
得られた。これをカラムクロマトグラフィーにて精製し
て、融点１２２〜１２７℃を示す目的物がｔｏｆ得られ
た。

実施例２ トリクロロエトキシカルボニルグリシル体（実施例１の
化合物）１５０１９を水１ｙ、酢酸１鹸及びエタノール
１ｄの混液に溶解し、活性亜鉛０．５ｆを加え、型温で
３時間攪拌した。不溶物をｆ過し、ｒ液を濃縮し、残渣
をエーテルに溶解した。さらに不溶物をｒ去し、Ｐ液を
濃縮すると結晶が得られた。へΦサンにて洗浄して融点
１９０〜１９５℃（分解）を示す目的化合物がｓｓＷｋ
ｇ得られた。

実倫例３ ５−ｏ−グリシルミルベマイシンＤ（実施例２の化合物
）１２１１＋９をエーテルに溶解し、過剰のエーテル−
塩酸を加え、溶媒を留去すると結晶が得られた。これを
ヘキサンで洗浄して融点１１０〜１５０℃（分解）を示
す目的化合物が１００Ｉｎ９得られた。

実施例４ ０ ４−　（２，２，２−）　ジシクロエトキシカルボニル
アミノ）酪酸１，８ｔとＤＣＧＯ，ＴＦを５ｍｌのＴＨ
Ｆ中、０℃にて１時間攪拌した。ＴＨＦを留去後、５Ｗ
ｕｌのピリジン及びミルベマイシンＤ　Ｏ，！１ｔを加
え、室温にて３時間攪拌した。氷水にあけエーテル抽出
し、抽出液を、水洗、芒硝乾燥後、溶媒を留去すると油
状物質が得られた。これをカラムクロマトグラフィーに
て精製して、融点１１５〜１２０℃の目的物が０．３３
ｆｍられた。

実施例５ シンＤ ２、２．２−　）　りクロロエトキシカルボニルアミノ
ブチリル体（実施例４の化合物）２６０叩を水５−１酢
酸５ｄ及びエタノール５−の混６ｋに溶解し、活性亜鉛
ｓｏｏ　Ｉｎ９を加え、室温で３時間攪拌した。不溶物
をｒ去し、ｒ液を濃縮し、残渣を１０Ｍ１のエーテルに
溶解し、さらに不溶物をｆ去した。ｆ液を濃縮すると結
晶が得られた。

これをヘキサンにて洗浄して、１」点１９５〜２０５℃
（分解）を示す目的化合物がａ２３　ｆ得られた。

実施例６ ボキシカルボニル）−β−（１−ブチル）−ＬＱ　ＣＨ
。

Ｎ−（２−ビフェニル−２−プロポキシカルボニル）−
β−（ｔ−ブチル）−アスパラギン酸・ジシクロヘキシ
ルアミン塩４．４　ｔ　（７，２４ｍｍｏｔ）を酢酸エ
チルに懸濁させ、１０％クエン酸水溶液でジシクロヘキ
シルアミンを除去した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮後、Ｎ−メチルモルホリン１ｔを加えメチ
レンクロライド３０ｍ／溶液にした後、イソブチルクロ
ロホルメー）　１　ｆ　（７，３２ｍｍｏｊ）を加え３
０分間攪拌した。その後ミルベマイシンＤ　２　ｔ　（
３，６０ｍｍｏＡ）を加え室温３０分間１１を拌した。

さらに３０〜４０Ｃで一時ＲＩＪ　４Ｍ拌した。反応後
、氷水中にあけ酢酸エチルで抽出し、１０チクエン酸、
重曹水及び水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで
乾燥して濃縮後、カラムクロマトグラフィーにかけて酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：３）の割合゛で溶出した
。薄層クロマトグラフィー（以後Ｔｒ、、ｃと略す）上
で酢酸エチル−ｎヘキサンＣ２２３）で展開し、単一の
成分を確認後、濃縮し、白色の粉末の目的物１．　Ｏｆ
　（収率２８．１１　％　）を得た。融点１００〜１０
５℃。

実施例Ｔ 実施例６で得た５−Ｏ−（Ｎ−（２−ビフェニル−２−
プロポキシカルボニル）−β−（ｔ−ブチル）−Ｌ−ア
スパルチル〕ミルベマイシンＤ１００Ｉｎ９に３Ｎ塩咳
−ジオキサン溶液１０．ｍを加え、姐ぶで３時間攪拌し
た。濃縮段、酢畝エチルを加え１ｏチｉａ水で洗浄し、
無水値敵ソーダで乾燥した。−縮酸ｎ−へキサンを〃口
えて結晶化させて沢過した。（シｙ末はメタノーン囁解
させ、セファデックスＬＨ−２０にかけメタノールで溶
出させた。ＴＬＣにスポットし、酢酸エチルで展開し単
一の成分を確認後、濃縮した。

これをエーテル−ｎヘキサンから再沈澱させて、白色の
粉末の目的物６０〜（収率ａｏ％）を得た。融点９５〜
１００℃、〔α）Ｄ−３７，２（ｃｌ、メタノール） 実施例８ ミルベマイシンＤ　２６０９（０，３６ｍｍｏｊ　）に
４．１Ｎ塩配・−ジオキサン溶液３Ｑ＋＊ｊを加え、室
温で３９時間４１′Ｌ拌した。濃Ａ４ｄ　ｔｌ−１石油
エーテルを加え、結晶をｒ過した。少Ｒのメタノールを
加えて溶解し、セファデックスＬＨ−２０にかけメタノ
ールから溶出させた。ＴＬＣ（酢酸：メタノール：クロ
ロホルム−１：１：２）でチェックした後、エーテル−
石油エーテルより再沈させて、融点１１５〜１２０℃の
白色粉末の目的物を２２０　ＩＲ９（収率８・１チ）得
た。

〔α）、−−６４，９°（Ｃ１、ＭｅＯＩ（）実施例８ エニル）−Ｌ−システイニル〕ミルベマイシンＤ■Ｎ−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−８−（ｐ−メトキシ
ベンジル）−Ｌ−システィン１．８４　ｆ　（５，４ｍ
ｍｏｔ）、トリフェニルホスフィン１、ｊＮ　ｔ　（５
，４ｍｍｏｌ）及びピリジン０４４　ｆ　（５，５７ｍ
ｍｏｊ　）のメチレンクロリド溶液に、水冷下、３−ニ
トロ−２−ピリジンスルフェニルクロリド１．０３　ｆ
　（５，５ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド３０′／ｎ！
溶液を滴下した。

室温で３０分ＰＭ拌陵、ミルベマイシンＤ２ｆ（３，６
ｍｍｏｌ）及びピリジンＩＷｕｌを加え、４０℃で３時
間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、１０％重
四水、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
た。これを分取シリカゲルカラムクロマトクラフィーに
かけ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（ａ、　ｓ　：　ｓ、
　ｓ　）で展開し分離した。

目的物を酢酸エチルにより溶出し、水洗した後に、無水
硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶液を県縮し、粉末と
して５−０−［Ｎ−（ｔ、　−ブチルオキシカルボニル
）−８−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｌ−システイニル
〕ミルベマイシンＤ　１．１　？　（収率３４％）を得
た。融点９４〜９８℃　〔α）Ｄ−２，９（Ｃ１，メタ
ノール）得られた５−０−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−８”（ｐ−メトキシベンジル）−Ｌ−シス
テイニル〕ミルベマイシンＤ２９０〜（０，３３ｍ　ｍ
、ｏ　ｔ）のメチレンクロリド５０罰溶液に３−ニトロ
−２−ピリジンスルフェニルクロライド１１８ｍ９　（
０，６２ｍｍｏｊ）を加え、室温で３０分攪拌した。濃
縮後、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）にて展開し分離精
製した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再沈澱させ、淡
黄色粉末の目的物２７０　ｍｇ（収率９０％）を得た。

融点１２５〜１２９℃。

■Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−８−（３−二
）ロー２−ピリジンスルフェニル）−システィン８．１
　Ｆ　（２１５８ｍｍｏｔ）のメチレンクロリド１，５
を溶液にジシクロへキシルカルボジイミド２．２２　ｔ
　（１０，７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌
した。その後沈澱物を除去した陵、Ｐ液を０縮した。こ
の残置にミルベマイシンＤ２　ｆ　（３，５９ｍｍｏｌ
）及びピリジン２０−を加え、室温で３時間攪拌し、引
きつづき３０〜４０℃で１時間攪拌後、酢酸エチルを加
え１０％クエン酸水溶液、１０％重曹水、飽和食塩水で
順次洗浄した。これを無水硫酸ソーダで乾燥後、θ縮し
て分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチル−ｎヘキサン（１：１）によりＦＪ’ｌ製した
。酢酸エチルを用いて目的物を溶出し、水洗後、測水硫
酸ソーダで乾燥後、ｎ−へキサンより粉末とし、ｒ過し
た。淡黄色の粉末の目的物１６ｆ（収率５Ｔ％）を得た
。融点１２４〜１２６℃　〔α〕ゎ一−２．６″’（Ｃ
Ｉ、メタノール） 実施例１０ 実施例９で告た５−ｏ−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−ｓ−（３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニ
ル）−Ｌ−システイニル〕ミルベマイシン０４００１１
１ｉｊ　（０，４４ｍｍｏｔ）のメタノ−／ｌ／２０ｍ
溶液にｎ　−）リプチルホスフィン３００　ｍ９　（１
４８ｍｍｏｔ）を加え、３０分間室温で攪拌した。淡縮
後、セファデックスＬＨ−２０にかけ、メタノールより
溶出させて精製した。

目的化合物を油状物として１９５ａＩ９（収率５９チ）
得り。［α：１店２−３９．０”　（ＣＩ　、メタ／−
Ａｙ）実施例１１ ；１ （Ｒ，−１−Ｐｒ、　Ｒ２−−曾−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ−Ｃ
Ｆ３）Ｎ−）リフルオロアセチルグリシン１．１？トミ
ルベマイシンＤ　１．　Ｏｆを用いて、実施例１と同様
に反応して、目的物を２５６　ｍ９得た。

マ、ｘ、スヘク）ｙ　（ｍ／　）　：　７０９　（Ｍ＋
）　、　５９５　。

２　Ｂ 特許出願人　三共株式会社 代理人　弁理士樫出庄治

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ１はメチル基、エチル基又はイソプロピル基
   を°示し、Ｒ２は保護されてもよいアミノ酸残基を示す
   。）を有するミルベマイシン類の５−アミノ酸エステル
   誘導体及びその塩。