JPS60202821A - ３、４‐ジヒドロ‐イソキノリニウム塩を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ！四級３ｊ４−ジヒドロイソキノリニウム塩は、文献中
に既に記載されている〔たとえば、キミカ・テラビュー
ｆ　カ（Ｃ！ｈｉｍ＋Ｔｈｅｒ、）　、６　、３５８〜
６６６お工び４６２〜４６８（１９７１）、ザ・ジャー
ナル・オシ・ケミカル・ンサエテイ、ケミカル−コミュ
ニケーション（Ｊ、　Ｏ，Ｓ、　Ｏｈｅｍ、　ａｏｍｍ
、　）、１９．７４０〜７４１（１９７３）、カナデア
ン・ジャーナル・オシ・ケミストリー（ｏａｎ、　Ｊ、
　ａｈｅｍ、　）５８．２７７０〜２７７９（１９８０
）およびず・ジャーナル・オシ・ジ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、　）、（支、３１
７６〜３１８１（１９８０１参照〕。それら化合物は、
なかんずく、価値ある薬理的性質を有する１、２．３．
４−テトラヒドロ−イソキノリン類の製造のための中間
体生成物である。

一般式（Ｉ） １ バ２ 〔式中、 等しいかまたは異ったものでありうるＲ１およびＲｚｒ
ｉ、水素原子、各々がアルキル部分に炭素原子１から６
個までを有するアルキルまたはアルコキシ基を示し、 Ｒ３は、炭素原子７から９個までを有するアラルキル基
を示し、そのフェニル核は）−ロデン原子、あるいはア
ルキル部分に炭素原子１から３個までを有するアルキル
またはアルコキシ基によりモノ−、ジーまたはトリー置
換されえ、他方フェニル核は等しいかまたは異ったもの
でありえ、そして、又は、生理的に受容しつる無機また
は有機酸のアニオンを示す］の６．４−ジヒドロ−イン
キノリニウム塩は、価値ある薬理的性質、特に抗血栓効
果を有することが今や見出された。

従って、本発明は、上記一般式■の化合物を含有し抗血
栓性質を有する新規医薬組成物、それらの製造および使
用、そして本新規化合物に関する。

上記Ｒ１からＲ３およびＸの基の限定の例として二等し
いかまたは異ったものでありうるＲ１およびＲ２は、各
々水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイン
プロポキシを示しえ、Ｒ３ハ、ベンジル、１−フェニル
エチル、２−フェニルエチル、１−フェニル−ｎ−プロ
ピル、２−フェニル−ｎ−プロピル、６−フェニル−ｎ
−フロピルー、１−メチル−２−フェニルーエチル、フ
ルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ジ
フルオロベンジル、ジクロロベンジル、ジブロモベンジ
ル、メチルベンジル、エチルベンジル、インプロピルベ
ンジル、ジメチルベンジル、エチル−メチルベンジル、
トリメチルペンシル、メトキシベンジル、ジメトキシベ
ンシル、トリメトキシベンジル、エトキシベンジル、ジ
ェトキシベンジル、クロロ−メチルベンジル、クロロ−
メトキシベンジル、プロモークロロベンジ／Ｌ／。

プロモーメチルベンジル、プロそ−メトキシベンジル、
２−（クロロフェニル）−エチル、２−（ブロモフェニ
ル）−エチル、２−（メチルフェニル）−エテル、２−
（メ）キシフェニル）−エチル、３−（クロロフェニル
）−ｎ−プロピル、３−　Ｃブロモフェニル）−ｎ−プ
ロピル、３−（メチルフェニル）−ｎ−プロピルまたは
６−（メトキシフェニル）−ｎ−７’ロピル基を示しえ
、そして、 Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸またｉｐ
−トルエンスルホン酸のアニオンを示しうる。

上記式■の好ましい化合物は、等し因かまたは異ったも
のでありうるＲ１およびＲ２が水素原子、メチルまたは
メトキシ基を示し、そしてＲ３がベンジル、フルオロベ
ンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、メトキシベ
ンジルまたげトリメトキシベンジル基を示すもの、特に
Ｒ１およびＲ２カ芝各々メトキシ基を示し、Ｒ３が２−
クロロベンジル、２−メトキシフェニルｔタハ３　、４
　、５−　）リメトキシベンジル基を示し、そしてＸが
生理的に受容しうる酸のアニオンを示す化合物である。

上記一般式の化合物は、たとえば次の方法により得るこ
とができる： ａ）上記一般式（ＩＦ） １ 〔式中、 Ｒ１およびＲ２は、上記に限定した如くである〕の３，
４−ジヒドロ−イソキノリンを、一般式（［［） ％式％（） 〔式中、 Ｒ３は、上記に限定した如くであり、そしてＹは、親核
的に交換しうる基、たとえば塩素、臭素またはヨウ素原
子、あるいげメタンスルホニルオキシまたＵＩ）−）ル
エンスルホニルオキシ基を示す〕の化合物と反応させる
。

反応は、溶媒または溶媒の混合物、たとえばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、
酢酸エチル、メチレンクロライド、エチレンクロライド
、クロロホルム、エタノール、インゾロパノール、アセ
トニトリルまたはテトラヒドロフラン／トルエン中、０
から１５０℃ノ間の温度、しかし好ましくは１０から６
０°Ｃまでの間の温度で、便宜に行われる。しかしなが
ら、反ｂ）反応混合物中に随意に形成されうる一般式〔
式中、 Ｒ１からＲ３までは、上記に限定した如くである〕のＮ
−ホルミル化合物を、酸性縮合剤の存在において閉環さ
せる。

反応は、酸性縮合剤、たとえばボＩＪ　ＩＪン酸、濃硫
酸また（１オキシ塩化リンの存在において、随意に溶媒
、たとえばトルエン、クロロベンゼン、キシレンまたは
ジクロロベンゼン中、高められた温′度、たとえば５０
℃から反応混合物の沸騰温度で行われる。しかしながら
、反応はまた、溶媒なしで行うことができる。

もしも、Ｘが所望のアニオン以外のアニオンを示す一般
式Ｉの化合物が方法ａ）またはｂ）に従い然られろｔｘ
らげ−この什合物はそれをたンタげ水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウム溶液のような水酸化アルカリ金属を
使用してその塩基に変換し、引続いて塩基を対応の酸で
処理することにより所望の化合物に変換しつる。

出発物質として使用される一般式■から■までの化合物
は、文献から公知であり、あるいは文献から公知の方法
により得ることができる。

従って、一般式■の６，４−ジヒドロイソキノ＋１　ｙ
ｉｊ、対応ノＮ−ホルミルー２−フェニルエチルアミン
、および対応のＮ−アラルキル−２−フェニルエチルア
ミンをホルミル化することにより得られる一般式■の化
合物を閉環することにより得られる。

上記に既に述べたように、一般式Ｉの化合物は、価値あ
る薬理的性質、即ち、特に腫瘍細胞の凝集する傾向に対
する阻害作用に加えて、抗血栓活性を有している。

たとえは、次の化合物： Ａ＝２−（２−クロロベンジル）−６，７−シメトキシ
ー６．４−ジヒドロ−イソキノリニウム水素サルフェー
ト、 Ｂ＝２−（２−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−
イソキノリニウム水素サルフェート、および、 ０＝２−（３，４，５−）リメトキシベンジル）−６，
７−シメトキシー３．４−ジヒドロインキノリニウムク
ロライド につき、それらの生物学的性質を次の如く試験した： 体重約５００９の雄ラット３匹からなる群に、１％タイ
ロース（ＡおよびＢ）または蒸留水（Ｃ）［１１！濁し
た試験物質を、動物体重１００ｇ当り０．２−の容量に
おいて、食道管にエリ投与した。

血液検体を収るちょっと前（物質投与の１時間後）Ｋ、
動物をベントパルビタールナトリウム（５０■／に９、
腹腔内）で麻酔した。開腹した後、必要量の血液を、大
動脈の穿刺により採取した。

血液をクエン酸ナトリウム（最終濃度０．２　％　）で
処理して、それが凝固するのを防止した。ラットにおい
て、本物質の投与の前および後における凝集は同じ動物
において測定できないの・で、１組の動物をお互いに比
較するのが望ましいと証明され、それから血漿を貯蔵し
た。

血小板凝集は、血小板富化血漿（ｐｌａｔθ１ｅｔ−ｒ
ｌｏｈ　ｐｌａｓｍａ　（ＰＲＰ　））　（各試験につ
き、血漿の［ｔ：　１−）で測定する。ＰＲＰを得るた
めに、血液を１分当り１．０００から１．２００回転ま
で（約１５０ｇ）で１０分間遠心分離した。凝集針を検
定するための低血小板血漿を４．００　Ｏｒｐｍで１０
分間遠心分離することにより得た。

コラーダンの添加の後、血小板の光学密度のパターンを
光度的に測定し、そして記録した。最高光透過の時点に
おける鵡での曲線の高さを、凝集の強度の測定値とした
。６−チャンネルの凝集針を測定に使用した。

Ｈｏｒｍｏｎｃｈｅｍｉｅ　）により製造、２〜５１／
−血漿〕の量は、不可逆反応曲線の得られるようなもの
であった。

本物質で処理した動物の系列を、未処理対照群と比較し
た。

物質　用量ｍｙ／に９　凝集の強度、　■　凝集の阻害
経口　曲線の高さく至適密度）　パーセントＡ　Ｉｏ　
１３０　６９　４７ Ｂ　５　１０８　０　１００ １０　１１０　０　１００ ２、急性毒性： 化合物Ａ、Ｂお工びＯは、それらが投与された最大量（
１０〜／ｋｌｉＩ、経口）においてどのような毒性も示
さないので、よく耐えられるものである。

化合物Ｂのおおよその急性毒性を、マウスで、１０匹か
らなる群に対し２５Ω−ｖ／ｋｇの量の経口投与後に試
験した。１４日の観察期間内に死んだｆｒｈ　酎η　ｒ
↑すｒ　九　つプ計　〜本発明に従えば、一般式Ｉの化
合物げ、それらの薬理性質の見地において、血栓塞栓疾
病、たとえば冠梗塞、脳梗塞、いわゆる遷移性虚血侵襲
（ｔｒａｎｓｉθｎｔ　１ｓｅｈａｅｍｉｃ　ａｔｔａ
ｃｋｓ　）　、−過性黒内陣の予防のため、ならびに動
脈硬化症および転位形成（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｆｏ
ｒｍａｔｉｏｎ　）の予防のために適当である。

この目的のために、それらは、１種もしくはそれ以上の
不活性な通常の担体およびまたは希釈剤、たとえばコー
ンスターチ、乳糖、グルコース、微結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ポリビニールピロリドン、ク
エン酸、酒石酸、水／エタノール、水／グリセロール、
水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カル
ボキシメチルセルロースまたは脂肪性物質たとえば硬脂
肪、パラフィン、ポリオキシエチレンステアレート、デ
シルオレエート、鯨ロウ、ンルピタンモノステアレート
またはそれらの適当な混合物と一緒で、随意に他の活性
物質との組合において加工して、通常のがレン製剤、た
とえば被覆錠剤、素錠剤（−ｐｌａｉｎ　ｔａｂｌｅｔ
ｓ　）、カプセル剤、坐剤、アンプル剤、滴剤または懸
濁剤を形成させることができる。成人の１日用量は、２
から４回に分割して、適当には５００から１，０００　
ｔｎｙまで、好まましくは６００から９００ｍｇまでで
ある。

次の実施例は、本発明を説明することを意図するもので
ある： ６．７−シメトキシー３．４−ジヒドロ−イソキノリン ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル７ミ７１
８１．２．９（１モル）お工び抱水クロラール１８１．
９　、！ｉｌ　（１，１モル）を−緒に混合し、そして
攪拌しつつ１２０℃に加熱する。混合物を１２０℃で２
０分間加熱し、そして揮発性成分（クロロホルムおよび
水）を水流真空中、１４０℃の油浴温度において除去す
る。油が残留し、それを精製することなしに更に処理す
る。

ｂ）６．７−シメトキシー６．４−ジヒドロイソキノリ
ン 例ａ）で得られたＮ−ホルミル−２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−エチルアミンをポリリン酸１　ｋｆｌ
と攪拌し、そして１４０°Ｃ（油浴温度）に加熱し、そ
して同じ時間に反応混合物は７０℃の内温から出発して
激しく発泡を開始する。６０分後に、約１４０℃の内温
に達する。混合物をついで水１１中に注入し、そして氷
を加えながら濃アンモニア１．８１でアルカリ性にする
。反応生成物を酢酸エチルで繰返し抽出し、酢酸エチル
層を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
蒸発する。収置：油１４２．５　ｇ（理論量の７５％）
。

更に精製のために、塩基をエタノール３５０ｄに溶かし
、そして濃硫酸４０−と混合する。沈澱した塩を冷却し
、ついで吸引濾過し、冷エタノールで洗滌し、そして乾
燥する（循環空気乾燥機、６０°Ｃ）。

収量：１７９．５１１（理論量の６２チ）。

次の化合物が同様に得られる： ３．４−ジヒドロイソキノリン 水素サルフェートの融点：１６６〜１６８°Ｇ（エタノ
ールから） ５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン水素サルフ
ェートの融点：１８８〜１９０℃（エタノールから） ６．７−シメチルー３．４−ジヒドロイソキノリン 水素サルフェートの融点：１８３〜１８５°Ｃ（エタノ
ールから） 例Ｂ フェート ６．７−シメトキシー６．４−ジヒドロイソキノリン水
素サルフェート１７３．７ｇ（０，６モル）を水６００
−に溶かし、そして濃アンモニアにより遊離塩基に変換
し、ついで遊離塩基を酢酸エチルで４回抽出する。酢酸
エチルＬ−を水で洗滌し、そして乾燥し、そして真空中
蒸発により濃縮する。

得られた塩基（１［］　８．３．！７＝０．５７モル）
を乾燥ジオキサン３００−に溶かし、そして２−クロロ
ベンジルクロライド１００ｇ（０，６，２モル）ヲ加え
る。僅か１０分後に、６．７−シメトキシー３゜４−ジ
ヒドロインキノリニウムクロライドが結晶化を開始する
。それを室温で４日間攪拌し、そして３日月に２−クロ
ロベンジルクロライド１０ｔｎｌ（１２，７ｇ）を更に
加える。

４日後に塩を吸引濾過し、ジオキサンおよびエーテルで
洗滌し、そして乾燥する。

収址：１７７．１＆（理論量の８４％）、クロライドの
融点：１９６°Ｇ（エタノール／酢酸エチルから）。

元素分析値：　０１ｓＨ１ｏｔＪｚＮＯ２（３５２，２
７）として計算値：　Ｏ＜Ｓｌ、３７　Ｈ５Ａ４　Ｎ３
．９８０Ａ２０．１３測定値：　６１．２４　５．６３
　３．８８　２９．９８それを水素サルフェートに変換
するために、このクロライドを水に溶かし、そして１５
Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、それにより厚い
沈澱が形成する。これをクロロホルムで抽出し、洗滌し
、乾燥し、そして蒸発する。得られた残渣をインプロパ
ツール４５０−に溶かし、そして濃硫酸２７．５ｍｊ！
と注意深く混合する。結晶の形で沈澱した塩を冷却し、
ついで吸引濾過し、冷インプロパツールおよびエーテル
で洗滌し、そして乾燥する。

収ｊｉ１：１３８．４９（理論量の６６％）、融点：２
２７〜２２９°Ｃ（メタノールから）元素分析値：　０
１ａＨ２ｏ（ＪＮＯ６Ｂ　（４１３，８９）　として計
算値：　０５２．２４　Ｈ４，８７Ｎ３．３８　ＣＪ！
８．５７測定値：　５２．５１　４．８５　３．４１　
８．６２計算値：ｓ７．７５ 測定値：　７．９３ 例Ｃ アセトニトリル中、６．４−ジヒドロインキノ１）　７
　オニＵ　２−クロロベンジルクロライドから例Ａと同
様に製造する。

収率：理論量の７５％、 水素サルフェートの融点：１９０〜１９２°Ｏ（インゾ
ロパノールから）。

元素分析値：　０ｘａＨよ。ｃ、ｃＮｏ、ｓ　（５５３
，８４）　として計算値：　０５４．３１　Ｈ４，５６
Ｈ６，９６測定値：　５４．００　４．７２　３．９６
計算値：　ｃｌＯ，０２ｓ９．０６ 測定値：　１０．０５　９．（１１ 例Ｄ ジオキサン中、５−メチル−６，４−ジヒドロインキノ
リンお工び２−クロロベンジルクロライドから列Ａと同
様に製造する。

収率：理論量の５８％、 融点：１６６〜１６８９Ｃ０ 例Ｅ ジオキサン中、６，７−シメチルー６．４−ジヒドロイ
ソキノリンおよび２−クロロベンジルクロライドから例
Ａと同様に製造する。

収率：理論量の６２％、 融点：１２７〜１２９°Ｃ０ 例Ｆ エチレンクロライド中、６−メドキシー３．４−ジヒド
ロインキノリンおよび２−クロロベンジルクロライドか
ら例Ａと同様に製造する。

収率：理論量の９５％、 融点：１５６〜１５８°Ｃ（分解、ジオキサンから）。

例Ｇ ジオキサン中、６，７−シメトキシー６ｊ４−ジヒドロ
イソキノリンおよびベンジルクロライドから例Ａと同様
に製造する。

収率：理論量の３０係、 融点：１８１〜１８３°Ｃ（分解） 元素分析値：０ＩＢＨ２ｏＣＪＮＯｚ　（３１７，８２
）として計算値：　０６８．０２　Ｈ６，３４Ｎ４．４
１　ａｌｌ、１６測定値：　６７．８１　６．１６　４
．３５　１１．０５例Ｈ イド エチレンクロライド中、６ｊ７−シメトキシー３．４−
ジヒドロイソキノリンおよび２−フルオロベンジルクロ
ライドから［ＨＪ　Ａと同様に製造する。

収率：理論量の７１％、 融点：１９６〜１９８°Ｃ（分解） 元素分析値：　０１８Ｈ１９ＣヱＦＮＯ２（３３５，８
２）として計算値：　Ｎ４．１７　ｃｚｌｏ、５６測定
値：　４．０５　１０．６０ 例ニ ジオキサン中、６ｊ７−シメトキシー３，４−ジヒドロ
インキノリンおよび２−メチル−ベンジルクロライドか
ら例Ａと同様に製造する。

収率：理論量の６０％、 融点：１９３〜１９５°Ｃ（分解、エタノール−エーテ
ルから）。

元素分析値：　０１９ａ２２Ｃｊ、ＮＯ２（３３１，８
５）として計算値：　Ｎ４．２２　ｃＬｌ［］、６７測
定値：　３．９６　１０．４７ 例Ｊ ド エチレンクロライド中、６，７−シメトキシー６．４−
ジヒドロ−イソキノリンお工び４−メチルベンジルクロ
ライドからＭＡと同様に製造する。

収率：理論量の５７％、 融点＝１８１〜１８３°Ｃ（分解） ［ｊｌｌに ２−（４−クロロベンジル）−６，７−シメトキシー６
．４−ジヒドロイソキノリニウムクロ２イド エチレンクロライド中、６＃７−シメトキシー６．４−
ジヒドロインキノリンおよび４−クロロベンジルクロラ
イドから例Ａと同様に製造する。

収率：理論針の８５チ、 融点：１８２〜１８４°Ｃ（分解） 元素分析値二０１８Ｈ１９Ｃｆ２ＮＯ２（６５２，２７
）として計算値：　０６１．３７　Ｈ５，４４Ｎ３．９
８　ｃｉ２０．１５測定値：　６１．７＜Ｓ　５．４６
　３．９３　２０．１５例Ｌ ジオキサン中、６，７−シメトキシー３．４−ジヒドロ
イソキノリンおよび３，４．５−トリットキシベンジル
クロライドからｆｆ１Ｊ　Ａと同様に製造する。

収率：理論量の７０％、 融点：１８７〜１８９°Ｃ（分解） 元素分析値：　０２１Ｈ２，ＣｆＮ０５（４０７，９０
）　として計算値：　Ｎ　３．４３　Ｃｆ８．６９測定
値：　３．４４　８．６６ 例Ｍ フェート ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミン８
０．３．１７　（０，４４３モル）および０・−クロロ
ベンズアルデヒド６２　ｇ（０，４４３モル）ヲ、トル
エン５０〇−中、水分離器を使用して１時間沸騰させる
。反応混合物を蒸発し、油状残渣をメタノール５００−
に敗り、そして激しく攪拌しまた強く冷却しつつ、水５
〇−中のナトリウムポロヒドリド１６．９９　（０，４
４３モル）の溶液と合体する。それをすべて加え終った
後、生成した混合物を室温で１時間攪拌し、真空中で濃
縮し、そして残渣を真空中で蒸留する。

収量：　１０８．８９（理論量の８０．２％）、沸点１
６．９１）ａ　：　１８８〜１９０°Ｃばン Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−エチルアミ７　Ｂ　８．４　ｇ（０，２
９モル）を抱水クロラール５２．５９（０，３４）モル
と混合し、そして１２０℃に３０分間加熱する。冷却し
た後、酢酸エチルを加え、そして混合物を水で洗滌し、
乾燥し、そして蒸発する。

収量：１０３，９（理論量の１００％）。

サルフェート Ｎ−ホルミル−Ｎ−（２−／ロロペンジル）−２−（３
，４１２メトキシフエニル）−エチルアミン１２．１　
ｇをトルエン５０−に溶がし、オキシ塩化リン１５．２
ｇ＝９−と合体し、そして１．５時間還流加熱する。混
合物を濃縮し、残渣を氷と混合し、炭酸カリウムでアル
カリ性にし、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
抽出液を蒸発により濃縮する。得られた残渣をイソプロ
パツールに溶かし、そして濃硫酸２−と混合する。冷却
した後、混合物を吸引濾過し、イソプロパツールおよび
エーテルで洗滌し、そして乾燥する。

収量：　８．６．９　（理論量の６２，７％）、融点：
２２６〜２２８°Ｃ 元素分析値：　０１８Ｈ２ｏ（：ＪＮＯ６Ｓ　（４１３
，８９）　として計算値：　’０５２．２４　Ｈ４，８
７Ｎ３．３８測定値：　５２，４４　４，９２　３．３
５計算値：　Ｃｆ８．５７　８７．７５ 測定値：　８．４３　７．９８ ＡＵ１ 組成： １錠は次のものを含有する： 活性物質　３００．０■ 乳糖　１２０．０１１１ｇ 微結晶セルロース　１００．０ｑ コーンスターチ　７２．Ｏｑ ＆　ＩＪビニールピロリドン　６．０■ステアリン酸マ
グネシウム　２．０Ｗｉ６ＤＯ，ＤｔＩＩｇ 製造： 活性物質ヲ乳糖、セルロースおよびコーンスターチと混
合し、そして水中ポリぎニールぎロリドンの１５チ溶液
で顆粒化する。湿った塊を篩に通し、乾燥ラックに拡げ
、そして４５℃で乾燥する。それを再び篩に通した後、
ステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を圧縮
して錠剤を形成させる。

錠剤の重ｔ：６０．Ｏ１＋９ パンチ：直径１６ＩＩＩｊ１１バイプラナール（ｂｉｐ
ｌａｍａｒ）、両側に小面を刻み、そして１側に刻み目
をつける。

例２ シー６．４−ジヒドロイソキノリニウム水素サルフェー
ト２５０ＷＩｇを含有する被覆錠剤１錠の核は次のもの
を含有する： 活性物質　２５０．０■ 乳糖　１００．０巧 微結晶セルロース　４０．Ｏｑ コーンスターチ　８４．０１Ｎ！ ポリビニールピロリドン　５．０■ ステアリン酸マグネシウム　１．０＋ｎｇ４８０．０１
１ｖ 製造： 圧縮のための混合物を例１における如く製造する。

核の重量：４８０■ バンチ：１１＋ａｍ、凸状、曲率１０隨の半径範囲を有
する。

錠剤核を、コーティングパン中、公知方法において、糖
の層で被嶺する。

被覆錠剤の重ｔ：５６０■ 例３ ２−（２−クロロベンジル）−６，７−ジメトキ坐剤１
個は次のものを含有する： 活性物質　０．４０ｇ 坐剤塊〔たとえば、ウイテゾデル （Ｗｉｔθｐ６０１）Ｈ１９およびウイテゾゾルｗ４５
）　１．３０ｇ １．７０１１ 製造： 硬脂肪を溶融する。３８°Ｃにおいて、粉砕した活性物
質を溶融物中に均一に分散させる。それを６５℃に冷却
し、そして僅かに冷却した全剤型に注入する。

坐剤の重ｆｉ：１．７ｇ 代理人　浅　村　皓 ■ 匡 ン　２７ ］ビベラツハ　１．オペレ　アラ　５ １ビベラツハ　１．フーレンベグ　６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１）一般式（Ｉ） ２ 〔式中、 等しいかまたは異ったものでありうるＲ１およびＲ２け
   、水素原子、各々がアルキル部分に炭素原子１から６個
   までを有するアルキルまたはアルコキシ基を示し、 Ｒ３は、炭素原子７から９個までを有する・アラルキル
   基を示し、そのフェニル核はハロゲン原子、あるいはア
   ルキル部分に炭素原子１から３個までル右−Ｆ六丁ル番
   ル→す−は丁ルコ番Ｖ其ｆｒｈエノー、ジーまたはトリ
   ー置換されていてもよく、他方フェニル核の置換基は等
   しいかまたは異ったものでありえ、そして、 ｘＨ１生理的に受容しうる無機または有機酸のアニオン
   を示す〕の３．４−ジヒドロ−イソキノリニウム塩を、
   １種もしくはそれ以上の担体および（またＶ′ｉ）希釈
   剤と一緒に官有する医薬組成物。 （２）等しいかまたは異ったものでありうるＲ１および
   Ｒ２が水素原子、あるいはメチルまたはメトキシ基を示
   し、 Ｒ３がベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、
   ブロモベンジル、メトキシベンジルまたはトリメトキシ
   ベンジル基を示し、そして、Ｘが生理的に受容しつる無
   機または有機酸のアニオンを示す特許請求の範囲第１項
   に従う一般式Ｉ　ノ３　、４−ジヒドロ−インキノリニ
   ウム塩を、１種もしくはそれ以上の不活性担体および（
   または）希釈剤と一緒に含有する特許請求の範囲第１項
   に従う医薬組成物。 （３１Ｒ１お↓びＲ２が各々メトキシ基を示し、Ｒ３が
   ２−クロロベンジル、２−メトキシベンジルまたｆ１３
   ．４．５−）リメトキシペンジル基を示し、そして、 Ｘが生理的に受容しつる酸のアニオンを示す特許請求の
   範囲第１項に従う一般式Ｉの３，４−ジヒドロ−イソキ
   ノリニウム塩を、１種もしくはそれ以上の不活性担体お
   よび（または）希釈剤に加えて官有する、特許請求の範
   囲第１項に従う医薬組成物。 （４＋２−（２−クロロベンジル）−６，７−シメトキ
   シー３．４−ジヒドロ−インキノリニウム水素サルフェ
   ートを、１種もしくはそれ以上の不活性担体お工び（ま
   たは）希釈剤に加えて含有する、特許請求の範囲第１項
   に従う医薬組成物。 （５１２−（２−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ
   −インキノリニウム水素サルフェートを、１種もしくは
   それ以上の不活性担体お↓び（または）希釈剤に加えて
   官有する、特許請求の範囲第１項に従う医薬組成物。 （６１２−（３、４、５−トリメトキシベンジル）−６
   ，７−シメトキシー３．４−ジヒドロインキノリニウム
   塩酸塩を、１種もしくはそれ以上の不活性担体および（
   または）希釈剤に加えて含有する、特許請求の範囲第１
   項に従う医薬組成物。 （７）　血栓塞栓性疾病、たとえば冠梗塞、脳梗塞、い
   わゆる遷移性虚血侵襲、−過性黒内障の予防のため、な
   らびに動詠硬化症および転位形成の予防のための、特許
   請求の範囲第１項から第６項までに従う医薬組成物。 （８）医薬活性物質としての、Ｒ１からＲ３まで、お工
   びＸが特許請求の範囲第１項に限定したものである特許
   請求の範囲第１項に従う一般式■の３゜４−ジヒドロ−
   イソキノリニウム塩。