JPS60202870A - アシルアミノオキソまたはヒドロキシ置換アルキルアミノチアジン類およびチアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアシルアミノオキソまたはヒドロキシ置換アル
キルアミノチアジン類およびチアゼピン類、更に詳しく
は、アンギオテンシン変換酵素抑制活性を有し、血圧降
下剤として有用な新規化合物に関する。

従来技術 バチエツト（Ｐａｔｃｈｅｔりらのヨーロッパ特許出願
！６８１７３号において、アンギオテンシン変換酵素抑
制活性を有する各種の置換カルボキシアルキルアミノパ
ーヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン類およヒバ−
ヒドロ−１，４−チアゾシン−５−オン類が記載されて
いるわ ｎ（ マイヤー（Ｍｅｙｅｒ）らの“Ａｎｇｉｏｔｅｎｓ＋ｎ
　Ｃｏｖｅｒ　−△　△ ｉｎｇ　Ｅｎｚｙｍｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　：Ｍｏ
ｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄ
ｅＡｎａｌｏｇｕｅ“、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８
２年、並、９９６〜９９９頁において、式、 〔式中、ＸはＮＨ，ＲはＬ−プロリンであってよい〕 で示される化合物の合成およびアンギオテンシン変換酵
素抑制活性が記載されている。

アルムキスト（ＡｌｍｑｕｉｓりらのＵ、Ｓ、特許第４
３２９４７３号において、アンギオテンシン変換酵素抑
制剤のＬ−プロリンのオキソアルカン酸誘導体が記載さ
れている。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式〔Ｉ〕で示される（
Ｂ合物、およびそれらの医薬的に許容しうる塩類を包含
する。

〔式中、Ｒは Ｒ４は水素、低級アルキル、 ハロ置換低級アルキル、−（−ＣＨ２）ｍ−シクロアル
キル、 −（ＣＨ２）ｒ−Ｎｆ（２、””２）ｒ　５Ｈ１−（Ｃ
Ｉ長）、−５−低級アルキル、 Ｒ１４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
たはヒドロキシ、 ｍは０．１，２．３または４、 ｐは１．２または３（但し、Ｒ□４が水素、メチル、メ
トキシ、クロロまたはフルオロの場合Ｐは１より犬ノ、 ｒは１．２．３または４ Ｘはオキソ置換チアジンまたはチアゼピン残基。

ｋｌは水素、低級アルキル、アミノ置換低級アルキル、
ヒドロキシ置換低級アルキルまたはハロ置換低級アルキ
ル、 ｎは１または２゜ Ｒ５およびに６は独立して水素、低級アルキル、−（Ｃ
Ｈ２）ｒｎ−シクロアルキルまたはＲ２ハ水素、低級ア
ルキル、ベンジル、ベンズヒドリル５　トリメチルシリ
ルエチル、塩形成イオンまたは　Ｏ １ に１０ に１０は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル、および Ｒ１１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ
アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルである
〕 本明細書において、使用される各種記号の定義は以下の
通りである。

「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖もしくは分
枝鎖基を指称し、好ましい低級アルキル基は炭素数４以
下のもので、メチルおよびエチルが最も好ましい。同様
に、「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」と
は、上記低級アルキル基が酸素または硫黄に結合したも
のを指称する。

「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の飽和環を指称
し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好まし
い。

「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモおよびフルオロを指
称する。

「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキル基の
１個もしくはそれ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフ
ルオロ基で置換されたものを指称し７、例えばトリフル
オロメチル（これが好ましい〕、ペンタフルオロエチル
、　２，２．２−　トＱクロロエチル５クロロメチル、
ブロモメチル等が挙げられる。同様に、［アミノ置換低
級アルキル」および［ヒドロキシ置換低級アルキル」と
は、上記低級アルキル基の１個もしくはそれ以上の水素
がＮ　Ｈ２または−ＯＨで置換されたもの、即ちアミノ
メチル、２−アミノエチル、３−ヒドロキシプロピル等
を指称する。

子に結合しているのを表ワス。

本発明はその最も広い特徴において、上記式〔■〕のチ
アジン化合物およびチアゼピン化合物、これらの化合物
を含有する組成物並びに該化合物を血圧降下剤として用
いる方法に関連する。

〔■〕のアシルアミノオキソ置換アルキルアミノチアジ
ン類およびチアゼピン類は、以下の手順に従って製造す
ることができる。

（式中、ハロはＣＩ！またはＢｒ　） のケト化合物を重炭酸ナトリウムなどの塩基の存８２Ｎ
−Ｘ−ＣＨ−Ｃ−ＯＲ２Ｃ夏〕 のチアジンまたはチアゼピンエステルと反応すせる。Ｒ
２エステル基を除去して、Ｒ２が水素である式ＣＩＩの
酸生成物を得る。

〔Ｉ〕のアシルアミノヒドロキシ置換アルキルアミノ置
換チアジン類およびチアゼピン類は、対応するオキソ化
合物を通常の還元剤（例えばホウ水素化ナトリウム、シ
アノホウ水素化ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム、水素化リチウムトリー（−ブトキシアルミニウ
ム等）で処理することにより、製造することができる。

１０ ル生成物は、上記反応において既にエステル基を所定位
置に有する式〔頂〕のチアジンまたはチアゼピンを用い
ることにより、得ることができる。

のエステル生成物は、Ｒ２が水素である式［１〕の生成
物をモル当量の式： （式中、Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルオキシなど
の脱離しうる基） の化合物で処理することにより２得ることができる。

式［ＩＩ〕のケト中間体は１式： １ ４ （式中、Ｒ２Ｏはベンジルオキシカルボニルなどの保護
基） のケト化合物を臭化水素および酢酸で処理した後、重炭
酸ナトリウムなどの塩基の存在下、式二〇 １ ことができる。

Ｒ５が水素以外である式［Ｉ［［）のチアジンまたはチ
アゼピンエステルは、以下の手順に従って製造すること
ができる。式： のフタロイルアミノ酸をジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどのカップリング剤の存在下５式：のＮ−置換グリ
シンエステルと反応させ１式二〇 のＮ−保護チアジンまたはチアゼピンヲ得ル。式〔囚　
の化合物をメチルヒドラジンで処理してフタルイミド保
護基を脱離し、式〔■〕の所望チアジンまたはチアゼピ
ンエステルヲ得ル。

また式（ＩＸＩ　のＮ−保護チアジンまたはチアゼピン
は、式： のスルホキシド〔ウオルフエ（ｗｏｌｆｅ）らの「Ｃａ
ｎ。

Ｊ、　Ｃ，ｈｅｍ、、ＶＯｌ、５７　Ｊ（２４１２〜２
４２５頁、１９７９年）の記載に準じて製造〕を、無水
トリフルオロ酢酸および無水酢酸の混合物、次いで２゜
６−ルチジンで処理して環（ヒすることにより、製造す
ることができる。

Ｒ５が水素である式Ｃｌ０）のチアジンまたはチアゼピ
ンエステルは、以下の手順に従って製造することができ
る。式： のジチオビスアミノ酸をＮ−カルボフタルイミドと反応
させて、式： （７）化合物を得、これを塩基およびカルボニルジイミ
ダゾールなどのカップリング剤の存在下、グリシンエス
テル塩酸塩で処理して、式： の化合物を得る。式［Ｘｎ［］　のジチオビス比会合物
亜鉛末で処理して、式： の化合物を得、次いでこれをピリジンの存在下ブロモメ
チルメチルエーテルで処理して、式：の化合物を得る。

式ア〕　の化合物を樟脳スルホン酸の処理で環化して、
式： のＮ−保護チアジンまたはチアゼピンを得る。式［ＸＶ
Ｉ：］の化化合物ラメチルヒドラジの処理でフタルイミ
ド保護基を脱離し、式ＣＩ［）　の所望チアジンまたは
チアゼピンエステルを得る。

Ｘが 〃 である式〔■〕のチアゼピンエステルは、Ｊ２ＭＦの手
順に従って製造することができる。Ｎ−保護セリン（例
えば１−ブチルオキシカルボニルＮ−保ｉ１ｔセリン〕
をヨウ化メチルおよび炭酸セシウムで処理しで、対応す
るＮ−保護セリンメチルエステルを得る。次いでこのメ
チルエステルをジイソプロピルカルボジイミドおよび塩
化第１銅で処理して、（７）Ｎ−保Ｗデヒドロアラニン
メチルエステルヲ得る。式〔Ｗ■〕　の化合物を塩基の
存在下、式：のアミノチオール塩酸塩で処理して、式：
のメチルエステルを得る。式［ＸＩＸ）の１ヒ金物をカ
ルボン酸に変換し、次いでジフェニルホスホリルアジド
の処理で環化して、式： の化合物を得る。式υ■〕のチアゼピンを式：のブロモ
アセテートで処理して、式： の化合物を得る。かかる保護基を、例えばＰｒｏｔが【
−ブチルオキシカルボニルのときは塩化水素／酢酸エチ
ルで処理して脱離し、式ＣＩｆｌ）の所望チアゼピンエ
ステルを得る。

Ｘが Ｉ である式〔■〕のチアゼピンエステルは、以下の手順に
従って製造することができる。式〔ｘｖｎ　）　のＮ−
保！デヒドロアラニンメチルエステルヲ、２−アミノチ
オフェノールおよび２，６−ルチジンと反応させて式： の化合物を得る。式ｐαＩＩＩＩのメチルエステルをカ
ルボン酸に変換し、次いでキシレン中還流して環化せし
め、式： の化合物を得る。式［ＸＸＩＶ］のチアゼピンを式〔Ｘ
Ｘ　Ｉ　：］のブロモアセテートで処理し、Ｎ−保護基
ヲ上述の如く脱離して所望のチアゼピンエステルを得る
。

の場合、またはに□がアミノまたはヒドロキシ置換低級
アルキルの場合５力ツプリング反応中ヒドロキシル、ア
ミン、イミダゾリル、メルカプタンまたはグアニジニル
基を保護すべきである。適当な保護基としては、ベンジ
ルオキ・７カルボニル、【−ブトキシカルボニル、ベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル等、およびグアニジニ
ルの場合ニトロが包含される。水素添加、酸処理、また
は他の公知の方法で保護基を脱離した後、反応を完了す
る。

本発明の好ましい化合物は、弐〔■〕においてま は２、Ｒ１４は水素、メトキシ、メチルチオ、Ｃｌ＋Ｂ
ｒ　、Ｆまたはヒドロキシ）、特にフェニル、Ｒ４が炭
素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、−（Ｃ
Ｈ２）ｒ−Ｎ１３　＋（ｍはＯｌｌまたは２、Ｒ１４は
水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ＣＪ　、Ｂｒ　
、Ｆまたはヒドロキシ、ｒは１〜４の整数）、特にベン
ジル、Ｒ５が水素またはフェニル、特にフェニル、Ｒ２
が水素、アルカリ金属塩イオンまたは１ に１ｏが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
アルキルまたはシクロヘキシル、Ｒ１１が炭素数１〜４
の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル の化合物である。

Ｒ２が水素である本発明化合物は、各種の無機塩基や有
機塩基と共に塩基性塩を形成し、これらも本発明の技術
的範囲に属する。かかる塩としては、アンモニウム塩、
リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアル
カリ金属塩（これらが好ましい）、カルシウム塩および
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基と
の塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩
、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、）、アルギニン、リ
シン等などのアミノ酸との塩が包含される。非毒性の生
理学的に許容しつる塩が好ましいが、他の塩も例えば生
成物の単離または精製に有用である。これらの塩は通常
の技法を用いて形成される。

式〔月の化合物において、記号「牽」は存在しつる各種
不斉中心を表わすのに使用する。このように本発明化合
物は、ジアステレオ異性体形状またはその混合物で存在
することができる。上記プロセスは、出発物質としてラ
セミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを
利用することができる。ジアステレオマー生成物を製造
する場合、これらを通常のクロマトグラフィーまたは分
別結晶法で分離することができる。

式〔Ｉ〕の化合物およびそれらの医薬的に許容しつる塩
類は血圧降下剤である。これらはデカペプチドアンギオ
テンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの変換を抑制し２
このためアンギオテンシン関連高血圧症の減少または緩
和に有用である。酵素レニンのアンギオテンシノーゲン
（血を中のプソイドグロブリン）に対する作用はアンギ
オテンシンＩを生成する。アンギオテンシンＩはアンギ
オテンシ７５１酵素（ＡＣＥ）によってアンギオテンシ
ンＩｌへ変換される。アンギオテンシンＩＩ　＋１　活
性先駆物質であって、これは各種哺乳動物（例えば人〕
の高血圧症の各種症状の原因物質としてかかわり合う。

本発明の化合物は、アンギオテンシン変換酵素を抑制し
、昇圧物質のアンギオテンシンＩＩの形成を減少または
削除することにより、アンギオテンシノーゲン→（レニ
ン〕→アンギオテンシン■→アンギオテンシン１１連鎖
を干渉する。このように本発明化合物の１種（またはこ
れらの混合物）を含有する組成物を投与することにより
、アンギオテンシン依存高血圧症に悩む哺乳動物種（例
えば人）の高血圧症は軽減される。血圧を減少させるに
は、約０．１〜１００■／体重（即）７日に基づくこと
を条件として、１回用量または好ましくは２〜４回分割
１日用量が適当である。かかる物質は経口投与すること
が好ましいが、皮下経路、筋肉的経路、静脈内経路また
は腹腔内注射経路などの非経口経路も採用することがで
きる。

また本発明化合物は、高血圧症治療用利尿薬と併用して
配合することができる。本発明化合物と利尿薬からなる
混合物は、これを必要とする哺乳′動物種に対し、総１
日用量約３０〜６００■、好ましくは約３０〜３３０■
の本発明化合物および約１５〜３００ｍｇ、好ましくは
約１５〜２００ηの利尿薬を含む有効量で投与すること
ができる。

本発明化合物との併用に企図される利尿薬の具体例は、
チアジド利尿薬（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロ
チアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ペ
ンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロル
メチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド）並び
にエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、フ
ロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、
アミロリド、スピロノラクトンおよびかかる〔ヒ合物の
塩である。

式〔Ｉ〕の化合物は、血圧の減少に使用するため経口投
与の場合錠剤、カプセル剤、またはエリキシル剤などの
組成物に、あるいは非経口投与の場合滅菌溶液もしくは
懸濁液に配合することができる。式ＩＩＩ）の化合物約
１０〜５００■を、許容医薬プラクテイス（ａｃｃｅｐ
ｔｅｄ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃ
ｅ）で要求される単位剤形の、生理学的に許容しうるビ
ヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤する。これらの組成物または調製物の活性
物質の量は、上記指示範囲の適当な用量が得られるよう
に設定される。

以下に挙げる実施例は本発明の具体例を示す。

温度は摂氏目盛りの度数で示す。ＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８は
ｉ橋ポリスチレン−ジビニルベンゼンスルホン酸カチオ
ン交換樹脂であって、ＨＰ−２０は多孔性架橋ポリスチ
レン−ジビニルベンゼン重合体樹脂である。

（以下余白） 実施例１ ［２５−（２α、５α（Ｓ）））−５−（［３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル］ア
ミノ〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１
，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸モノ塩酸塩の製造ニ
ー ａ）（Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−
２−ブタノン臭素酸塩 （Ｓ）−〔３−クロロ−２−オキソ−１−（フェニルメ
チル）プロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル
（５１，４１を酢酸（，２５２ｒｎｌ）および臭化水素
／酢酸（３，４５Ｎ１３４８ｍ／）の混合物に溶解し、
室温で１．５時間保持する。次いで反応混合物を減圧濃
縮し、エーテルで沈殿させて３６．６ｇの（Ｓ）−３−
アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン臭素
酸塩を得る。

ｍ、ｐ、（１７５°）１７７〜１７９′：。

リ　（Ｓ　）−Ｎ−Ｃ３−り）ロー２−オキシー１−（
フェニルメチル）プロピル〕ベンザミド（Ｓ）−３−ア
ミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン臭素酸
塩（３６，３ｇ、１３０．３ミリモル）を５２０−の乾
燥テトラヒドロフランおよび１８．２−のトリエチルア
ミン（１３０，３ミリモル）に懸濁し、１０分間攪拌す
る。混合物を水浴に入れ、１５．２艷の塩化ベンゾイル
を加えた後１０．９５ｉ９の重炭酸ナトリウムを加える
。５分後水浴を取外し、反応混合物を室温で１，５時間
保持する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、残渣を１１
の水性メタノール（水１０％）ｌこ溶かす。沈殿物を集
め、Ｅ過し、メタノールで洗って２５．３ｇの（Ｓ）−
Ｎ−［３−クロロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル
）プロピル〕ベンザミドヲ得る。ｍ−、ｐ、（１６ｏ°
　）１７０〜１７２’　（分解）、〔α］Ｄ＝−１２９
’　（Ｃ＝１．７、ジメチルホルムアミド）Ｑ Ｃ）　Ｎ−７タロイルーＬ−ジスティントリフルオロ酢
酸（６０ｄ）および乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍ
／）の混合物中のＮ、Ｎ’　−シフタロイル−Ｌ−シス
チン（１９，５ｆ、　３８．９ミリモル）の溶液を窒素
上水浴で冷却し、亜鉛末（１５，３１ｉ’１２３３．４
ミリモル）で三等分づつ１５分にわたって処理する。反
応液を２時間冷攪拌し、次いで沖過（セライト）シ、減
圧濃縮する。残渣を６００−の酢酸エチル／エーテル（
５：１）お′よび水／塩水混合物間に分配する。有機層
を水、塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ　Ｓｏ、ｉ　）する。溶
媒を減圧除去して２１．’ｌの粗生成物を得、これをシ
リカゲル（４００ｇ）にてトルエン／酢酸（６：１）で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付す。

所望生成物を含む両分を集め、１２．１ｙのＮ−フタロ
イル−Ｌ−システィンを油状物で得る。〔α〕Ｄ＝−５
４，２°（””ｔｓメタノール）。ＴＬＣ（トルエン／
酢酸＝６　：　１　）　；スポットＲｆ＝０．３０゜ｄ
）　Ｎ−ベンジリジングリシン・エチルエステル 乾燥塩化メチレン（１５０ｄ）中のグリシン・エチルエ
ステル塩酸塩（１（１，７１，６ミリモル）、トリエチ
ルアミン（１４，５ダ、１４３．２ミリモル）および無
水Ｍｇ　５Ｏ４（６，Ｏｆ　−５０，１ミリモル）の混
合物に、塩化メチレン（１０ｍｊ）中のベンズアルデヒ
ド（７，６ｆ、　７１．６ミリモル）の溶液を１５分に
わたって添加し、処理する。５時間後反応混合物を沖過
し、減圧濃縮し、次いで４００−のエーテルおよび５０
ｒｎｌの水量に分配する。有機層を水、塩水で洗い、乾
燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）し、減圧濃縮して１２．１　ｆ
のＮ−ベンジリジングリシン・エチルエステルヲ得る。

ｅ）（５Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキ
ソ−２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ
）−酢酸エチルエステル（異性体ＡおよびＢ） 窒素上水浴で冷却した乾燥クロロホルム（１６０−）中
のＮ−フタロイル−Ｌ−システィン（１５゜８ｇ、６２
．８ミリモル）およびＮ−ベンジリシンクリシン・エチ
ルエステル（１２，３ｇ、６４．３ミリモル）の溶液に
、ジシクロへキシルカルボジイミド（１３，Ｏｆ、　６
２．８ミリモル）を一部づつ加える。２時間後冷反応混
合物を沖過し、１減圧濃縮し、エーテル（５００ｒｎｌ
）およびクロロホルム（２００ｍ／）の混合物に再溶解
する。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、
５％重硫酸カリウムおよび塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ　５
Ｏ４）　Ｌ、、減圧濃縮して２３．８ｇの粗生成物を得
る。シリカ（６００ｐ）にてヘキサン／酢酸エチル（３
：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し
、１５．６ｇの（５Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド
−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアシア
ー３　（４Ｈ）　−酢酸エチルエステルをジアステレオ
マー混合物で得る。

この混合物を５００ｒｎｌのエーテル中４時間還流し、
次いで水浴にて冷却し、沖過して５．９ｇの（５Ｒ）−
ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキソ−２−フェニ
ル−２８−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸エチル
エステル（異性体Ａ）を得る。

ｍ、ｐ、１６６−１６８°、〔αＪＤ＝−７２．９°（
Ｃ＝１、クロロホルム）。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１：１）ニスポットＲｆ−ｏ、４００元素分析（Ｃ
２２Ｈ２ｏＮ２０５Ｓとして）計算値：Ｃ６２，２５、
Ｈ４，７５、〜６．６０．Ｓ７．５５ 実測値：Ｃ６２，２１、ｔ（４，８２、〜６．６３、Ｓ
７．５２ 残りのジアステレオマー生成混合物を１２５−の還流エ
ーテルでトリチュレートして、第二バッチの異性体Ａ（
０，９ｇ、ｍ、ｐ、　１６２〜１６４°）を得る。残渣
をエーテルでトリチュレートして、０．７５９の不溶物
質（多分、大部分が異性体Ａ）および異性体Ｂの豊富な
７．１ｇの物質を得る。この異性体Ｂ物質（６ｇ）を２
つの接続したＷａ　ｔ　ｅ　ｒ　５Ｐｒｅｐ　Ｌ　Ｃカ
ラムにてヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するク
ロマトグラフィーに付す。

両分を含む生成物をプールして、４．８１の純（５Ｒ）
−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキソ−２−フェ
ニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸エチ
ルエステル（異性体Ｂ）を得る。

ｍ、ｐ、６６〜６８°　、〔α］Ｄ＝−１０１，２°（
Ｃ＝１、クロロホルム）。ＴＬＣ；異性体Ａと同じ。

元素分析（Ｃ２２Ｈ２ｏＮ２０５Ｓ・０，２Ｈ２０とし
て）計算値：Ｃ６１，８３、Ｈ４，７９、〜６．５５、
Ｓ７．５０ 実測値：Ｃ６１，８３、Ｈ５，０７、〜６．２５、Ｓ７
．４２ ｆ）（５Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキ
ソ−２−フェニル−２ｆ（−１，３−チアジン−３（４
Ｈ）−酢酸・２−（トリメチルシリル）エチルエステル
（異性体Ｂ） （５Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキソ−
２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−
酢酸エチルエステル（異性体Ｂ）（２，５ｆ、５．９ミ
リモル）、２−トリメチルシリルエタノール（１４，０
ｇ、、１１８ミリモル）およびチタン（ＩＶ）エトキシ
ド（３３８■、１．４８ミリモル）の混合物を窒素下１
００°で５時間加熱し、次いで室温に冷却する。そして
反応混合物を２００−のエーテルで希釈し、２５−のＩ
Ｎ−塩酸と共に１０分間攪拌する。次に、有機溶液を分
離１２、水、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水でリ
ンスし、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）Ｌ、減圧濃縮する。４０゜
油浴および水冷却受容フラスコを用い、蒸留して過剰２
−１メチルシリルエタノールのほとんどを除去する。更
に減圧吸引後、残渣（３，２９＞を１６０ＦｌのＬＰＳ
−１シリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（５：１）で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し、２．２
ｐの（５Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキ
ソ−２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ
）−酢酸・２−（１−リメチルシリル）エチルエステル
（異性体Ｂ）を得る。ｍ、ｐ、６５〜６６°、〔αＩＤ
　＝−７５，０°　（Ｃ−１、クロロホルム）。ＴＬＣ
（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）；スポットＲｆ＝０
．４６゜ 元素分析（Ｃ２，Ｈ２８Ｎ２０．ＳＳｉとして）計算値
：Ｃ６０，４６、Ｈ５，６８、〜５．６４、Ｓ６．４６ 実測値：Ｃ６０，４４、Ｈ５，６９、〜５．５０．Ｓ６
．４３ ｇ）（５Ｒ）−ジヒドロ−５−アミノ−４−オキソ−２
−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢
酸・２−（）リメチルシリル）エチルエステル（異性体
Ｂ） 乾燥クロロホルム（９ｍｌ）中の（５Ｒ）−ジヒドロ−
５−フタルイミド−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−
１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸・２−（）リメチ
ルシリル）エチルエステル（異性体Ｂ）（２，０１ｇ、
４．０５ミリモル）の溶液を窒素下室温にて、メチルヒ
ドラジン（３１７■、６．８８ミＩＪモル）で処理する
。１２時間後更に０゜１−のメチルヒドラジンを加え、
反応器に栓をして一夜攪拌する。次いで反応混合物を１
００ｍ／のエーテルで希釈し、溶液を２５一部の飽和重
炭酸ナトリウム、水および塩水でリンスし、乾燥（Ｍｇ
　８０４　）　Ｌ、減圧濃縮して１．５５９の粗（５Ｒ
）−ジヒドロ−５−アミノ−４−オキソ−２−フェニル
−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸・２−（
）リメチルシリル）エチルエステル（異性体Ｂ）を得る
。〔α、］Ｄ−−４７．３°　（ｃ＝１、クロロホルム
）。

ｈ、）（２８−［２α’、５α（ｓ）））−５−’（〔
３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニル
ブチル〕アミン〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル
−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸・モノ塩
酸塩 ジメチルホルムアミド（２０ｒｎｌ）中の（５Ｒ）−ジ
ヒドロ−５−アミノ−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ
−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸・２−　（トＩ
Ｊメチルシリル）エチルエステル（１゜６ｐ１４．５ミ
リモル）、（Ｓ）−Ｎ−［３−クロロ−２−オキソ−１
−（フェニルメチル）フロビル〕ベンザミド（１，２ｇ
、４．０ミリモル）、重炭酸ナトリウム（３３６’ｆｆ
Ｐ、４．０ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（６００
■、４．０ミリモル）の混合物を、窒素下２５°で１７
時間攪拌する。次いで反応混合物を１０％重炭酸ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物をＩＮ
−塩酸で洗い、乾燥（Ｍｇ　ＳＯ４）　Ｌ、濃縮して赤
色油状物（２，Ｏｆ）を得る。

この粗油状物を１．４Ｎ−塩酸／酢酸溶液（２５ｄ）に
溶解し、２５°で２．５時間攪拌する。混合物を減圧濃
縮して赤味がかった固体を得る。この物質をＨＰ−２０
にて溶離勾配（０，０ＩＮ−塩酸／メタ／、−ル＝４０
　：　６０〜１０　：　９０　］のクロマトグラフィー
に付す。主要生成物を含む両分（ＴＬＣ）を集め、濃縮
する。残渣をメタノール／エーテルでトリチュレートし
て、３５０■の〔２Ｓ−〔２α、５α（Ｓ）））−ｓ−
（Ｃａ−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエ
ニルブチル〕アミン〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェ
ニル−２Ｈ−ｉ、３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸・モ
ノ塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、１１０°より大（分解）、〔
α］＝−８２°　（Ｃ＝１．０、メタノール）。

ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸
−１０：１：１）；Ｒｆ＝０．５６゜１λ（ＫＢｒ）：
１６４８．１７３１ｃｍ−”。

元素分析−（Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３０．５−ＨＣｌ・１．３
７Ｈ２０として） 計算値：Ｃ：５８．７６、Ｈ５，５７、〜７．０９、Ｓ
５．４１、Ｃ１５，９８ 実測値：Ｃ５８，７６、Ｈ５，３４、〜７．０４、Ｓ５
．５６、ＣＩ！６．２４ 実施例２ ［２５−［２α、５α（Ｓ）））−５−Ｃ［３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
〕アミノ〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ
−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸の製造ニー 実施例１の目的生成物をテトラヒドロフランおよび水に
溶解し、その間０°でホウ水素化ナトリウムを加える。

０°で数時間攪拌後、ＩＮ−塩酸で反応を律え、酢酸エ
チルで抽出する。有機画分をＩＮ−塩酸、ＩＮ−重炭酸
ナトリウムおよび塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，ｉ　）
　Ｌ、溶媒を減圧除去してＣ２５−Ｃ２α、５α（Ｓ）
））−５−［（３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］アミン〕ジヒドロ−４−オ
キソ−２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４
Ｈ）−酢酸をジアステレオマー混合物で得る。

実施例３〜２８ 下記欄■に示すケト化合物および欄■に示すチアジンを
用いる以外は、実施例１と同様にして欄■に示す生成物
を得る。なお、実施例１０，１８゜１９．２０および２
１のＲ４保護基については、合成の最終工程で脱離する
。

欄　■ 欄　■ ′　″　０　々　で ｃｉＩ　へ　−へ　−へ 一 ″　々　０　５ ｇ　１　−　ヘ　−　ｃ′３　８ ：ψ Ｆｌ　へ　−へ　−へ　− 一 、、１０ｉ！Ｏｉ！：″　１１ １　ｌ　ｌ 仁　１　−　へ　−８、 ！ １１　聾　エ　キ　キ　キ （ 口ｌ　Ｆ−Ｉ　Ｆｌ　へ　−− 圏 遥　ス　匙　８　夕　８ 詠 実施例３〜２８のケト生成物を実施例２の手順に従って
、ホウ水素化す）　ＩＪウムなどの還元剤で処理して、
対応するヒドロキシ生成物を得ることができる。

実施例２９ テトラヒドロ−６−０３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル〕アミン〕−５−オキシー
１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）−酢酸・モノリチウム
塩の製造ニー ａ）　Ｎ−Ｃ，（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−セリン・メチルエステル Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ
−セリン（２０，５ｆ、　０．１モル）、メタノール（
５０ｍｔ’）および水（１０ｍｔ’）の溶液に、炭酸セ
シウム（１６，３ｙｌｏ、５当量）を加える。５分後に
溶液は均質となり、メタノールを除去し、残留水をアセ
トニトリルと共に共沸除去する（３回）。生成する泡状
物を乾燥ジメチルホルムアミド（２５０，／）に溶かし
、アルゴン下２５°にてヨウ化メチル（６，２ｙｄ、１
０当量）で処理する（少し発熱）。２５時間後反応混合
物を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウム、
５％重硫酸カリウム、塩水で連続的に洗い、乾燥（Ｍｇ
　５Ｏ４）　Ｌ、蒸発して１７．５ｙのＮ−Ｃ（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−セリン・メチ
ルエステルを淡緑色油状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル
）；シングルスポットＲｆ　＝　０．７１゜ｂ）　２−
Ｃ［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ
〕−２−プロペン酸メチルエステル Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ
−セリン・メチルエステル（１８，４Ｆ、８３．９ミリ
モル）、ジイソプロピルカルボジイミド（１４，４ｍ、
　１．１当量）およびアセトニトリル（３０ｍｅ　）の
混合物を、アルゴン雰囲気下２５°にて塩化第１銅（２
，６ｆ、０．３当量）で処理する。

緑色混合物を１６時間攪拌後、酢酸エチルを加え、生成
する混合物を沖過（セライト床）し、蒸発させる。ゼラ
チン状残渣（ｘ９．ｏｒ）をシリカのパッド（ｌＯＯｙ
）に酢酸エチル／ヘキサン（１：１６）で溶離しながら
沖過し、８．２ｙの２−Ｃ’Ｃ（１，ｌ−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−２−プロペン酸メチルエ
ステルを淡緑色液体で得る。

ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン−１：１６）；主要スポ
ットＲｆ＝０．２９゜ Ｃ）Ｓ−（２−アミンエチル）−Ｎ−Ｃ（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−システィン・メチル
エステル ２−アミノエタンチオール塩酸塩（５，５ｙ、１．２当
量）、トリエチルＴ　ミニ／　（１６，６ｍｅ、　２．
４当量）および塩化メチレン（２０１１ｅ　）の混合物
にアルゴン下０’（水浴）で、２−Ｃ［：（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−プロペン
酸メチルエステル（８，２ｙ、　４０．８ミリモル）／
塩化メチレン（３０ｍｌ）を１５分にわたって滴下して
処理する。次いで水浴を取外し、生成する溶液を２０時
間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、沖過し
、水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で連続的に
洗い、蒸発させる。ゼラチン状残渣（９，４Ｐ）をエー
テルに溶かし、これをシュウ酸（３，６ｐ）／エチルエ
ーテル（２５０Ｉｌｅ　）の溶液に滴下して、沖過して
からオキサレート塩を白色固体で得る。オキサレート塩
を水に溶かし、飽和重炭酸す）　ＩＪウムで塩基性化す
る。生成する油状物を塩化メチレンに抽出（約２０回）
し、蒸発後７．５ｙの５−（２−アぐノエチル）−Ｎ−
（（１，ｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−シ
スティン・メチルエステルを油状物で得る。ＴＬＣ（塩
化メチレン／メタノール／酢酸＝８：１：１）；主要ス
ポットＲｆ＝０．５２゜ｄ）　（ヘキサヒドロ−５−オ
キソ−１，４−チアゼピン−６−イル）カルバミン酸・
（１，１−ジメチルエチル）エステル ５−（２−アミノエチル）−Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕−Ｌ−システィン・メチルエス
テル（７，５）、２６．９ミリモル）、ｌＮ−水酸化ナ
トリウム（３１，０＊、１．１５当量）およびジオキサ
ン（３０＝１）の混合物を室温で２時間攪拌する。次い
で反応液をＩＮ−塩酸（４、１ｍｅ　）で処理し、過剰
ヒドロキシドの反応を抑える。ジオキサンおよび水を蒸
発し、残留水をアセトニトリルと共に共沸除去する（２
回）。生成する泡状物を乾燥ジメチルホルムアミド（１
００ｄ　）に溶かし、ジフェニルホスホリルアジド（６
，５ｍｌ！、１．１当量）で処理し、アルゴン下２５°
で３．５日間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和重炭酸ナトリウム、５％重硫酸カリウム、
塩水で連続的に洗い、乾燥（Ｍｇｓｏ４）Ｌ、、蒸発さ
せる。残渣（３，（Ｍ）を温酢酸エチルに溶かし、冷却
して１．１１の生成物を無色固体で晶出させる。

母液（１，９Ｐ）をシリカ（７０Ｐ）にて５％アセトン
／塩化メチレンで溶離するクロマトグラフィーに付し、
更に０．４ｙの生成物を少し色のついた固体で得る。少
量部の生成物をトルエンより再結晶して、（ヘキサヒド
ロ−５−オキソ−１，４−チアゼピン−６−イル）カル
バミン酸・（１，１−ジメチルエチル）エステルを微細
な無色針状結晶で得る。ｍ、ｐ、　１９９．５〜２０１
°。ＴＬＣ（１０％７セトン／塩化メチレン）；シング
ルスポットＲｆ＝０．４９゜ 元素分析（Ｃ，。Ｈ工ｓ　Ｎ２０３　Ｓとして）計算値
：Ｃ４８，７６、Ｈ７，３６、Ｎ１１．３７、Ｓ１３．
０２ 実測値：Ｃ４８，５６、Ｈ７，０９、Ｎ１１．３５．５
１３．０１ ｅ）　６−ＣＣ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕テトラヒドロ−５−オキソ−１゜４−チア
ゼピン−（５Ｈ）−酢酸エチルエステル乾燥テトラヒド
ロフラン（１０１１ｅ）中の（ヘキサヒドロ−５−オキ
ソ−１，４−チアゼピン−６−イル）カルバミン酸・（
１，１−ジメチルエチル）エステル（１，３５ｙ、　５
．４８ミリモル）の懸濁液をアルゴン下０°（水浴）に
て、カリウム・ｔ−ブトキシド（０，６８ｒ、１．１当
量）で処理し、オレンジ均質溶液とする。５分後ブロモ
酢酸エチル（１，１＋ｎｅ、１．８当量）を加え、水浴
を取外し、反応混合物を２時間攪拌する。次いで反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸す）　ＩＪウム
、５％重硫酸カリウム、塩水で連続的に洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳ０４）　Ｌ、、、蒸発させる。残渣をシリカ（８５
Ｐ）にて５％アセトン／塩化メチレンで溶離するクロマ
トグラフィーに付し、蒸発後１．６５ｒの６−〔［（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕テトラ
ヒドロ−５−オキソ−１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）
−酢酸エチルエステルを油状物で得る。ＴＬＣ（ｌ　０
％アセトン／塩化メチレン）；シングルスポットＲｆ＝
０．７１゜ ｆ）　６−アミクーチトラヒドロ−５−オキソ−１，４
−チアゼピン−４（５Ｈ）−酢酸エチルエステル・塩酸
塩 ６−〔Ｃ（Ｊ、１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミン〕−テトラヒドロ−５−オキソ−１，４−チアゼピ
ン−４（５Ｈ）−酢酸エチルエステル（１，６５Ｆ、４
．９６ミリモル）および酢酸エチル（１０ｍｉ　）の混
合物を０°（水浴）にて、冷飽和塩化水素酸／酢酸エチ
ル（２０，／）で処理する。０゜で２時間攪拌後、溶液
に窒素を通し過剰の塩化水素酸を除去する。酢酸エチル
を蒸発し、残渣をエーテルでトリチュレート（３回）し
、１．３５ｙの６−アミクーチトラヒドロ−５−オキソ
−１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）−酢酸エチルエステ
ル・塩酸塩を黄色固体で得る。ＴＬＣ（塩化メチレン／
メタノール／酢酸＝８：１：１）；シングルスポットＲ
ｆ＝０．５にンヒドリンおよび加熱で可視）。

元素分析（Ｃ９Ｈ□６Ｎ２０３Ｓ、ＨＣｌ・０．５　Ｈ
２０として） 計算値：Ｃ３８，９８、Ｈ６，５２、Ｎ１０．１０．３
１１．５６、Ｃ／１２．７８ 実測値：Ｃ３８，９８、Ｈ６，７３、Ｈ９，６６、Ｓ１
１．３２、Ｃｚ１２．８０ ｇ）テトラヒドロ−６−［Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フェニルブチル〕アミン〕−５−オ
キソ−１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）−酢酸エチルエ
ステル ６−アミノ−テトラヒドロ−５−オキソ−１，４−チア
ゼピン−４（５Ｈ）−酢酸エチルエステル・塩酸塩を実
施例１（ｈ）の手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−［３−クロロ
−２−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕ベン
ザミドと反応させて、テトラヒドロ−６＝［［ｌ’３−
（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル〕アミン］−５−オキソ−１，４−チアゼピン−４（
５Ｈ）−酢酸エチルエステルを得る。

ｈ）　テトラヒドロ−６−Ｃ〔３−（ベンゾイルアミノ
）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕アミノ〕−５−
オキソ−１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）−酢酸・モノ
リチウム塩 上記（ｇ）のエステル生成物の混合物を乾燥アセトニト
リルおよびＩＮ−水酸化ナトリウムで処理する。数時間
後アセトニトリルを蒸発し、クロマトグラフィーに付し
生成物を得る。画分を含む生成物を集め、ＡＧ　５０Ｗ
Ｘ８　（Ｌｓ　）　力ｙ　ムニ適用して水で溶離する。

所望画分を集め、押退し、凍結乾燥してテトラヒドロ−
６−ＣＣ３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−
フェニルブチル〕アミン〕−５−オキソ−１，４−チア
ゼピン−４（５Ｈ）−酢酸・モノリチウム塩を得る。

実施例３０ テトラヒドロ−６−ＣＣ３−（ベンゾイルアミ／）−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕アミノ〕−５−オ
キソー１，４−チアゼピン−４（５１−１）−酢酸の製
造ニー 実施例２９の目的生成物をテトラヒドロフランおよび水
に溶解し、その間Ｏ０でホウ水素化ナトリウムを加える
。θ°で数時間攪拌後、ＩＮ−塩酸で反応を抑え、酢酸
エチルで抽出する。有機画分をＩＮ−塩酸、ＩＮ−重炭
酸ナトリウムおよび塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５０４）　
Ｌ、溶媒を減圧除去してテトラヒドロ−６−ＣＣ３−（
ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル〕アミン〕−５−オキソ−１，４−チアゼピン−４
（５Ｈ）−酢酸を得る。

実施例３１〜４０ 実施例２９の（Ｃ）において下記欄Ｉに示す置換２−ア
ミノエタンチオールを用いる以外は、実施例２９と同様
にして欄■に示すチアゼピンを得る。

次いでこのチアゼピンを欄■に示すケト化合物と反応さ
せ、欄■に示すエステル生成物を得る。ｋ２エステル基
を除去して対応する酸を得、次いでこれを塩に変換する
ことができる。

欄■ Ｈ８−ＣＨ−ＣＨ−ＮＨ２ 欄■ 欄■ 欄■ 実施例　Ｒ５Ｒ６Ｒ１ ３７−Ｃ２Ｈ５−Ｈ−Ｈ ｋ２に３Ｒ４ −０２）！５０　０°０２− Ｃ２Ｈ５０ＧＣＨ２− −Ｃ２Ｈ５ｅｃＨ２−ＣトＨ２− −Ｃ２Ｈ５Ｇ　０°０２− 実施例　Ｒ５Ｒ６ ３９−Ｈ−Ｈ ｋＩＲ２Ｒ３Ｒ４ 一一■―−−―−―■―−―■−■畷陶１−一一ζ−−
−−−−−ＣＨ（ＣＨ３）２ 実施例３１〜４００ケト生成物を実施例２の手順に従い
、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で処理して、対応
するヒドロキシ生成物を得る。

実施例４１ （±）−ジヒドロ−３−ＣＣ３−Ｃベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フェニルブチル〕ｒミノ〕−４−オ
キソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸の
製造ニー ａ）Ｓ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（１゜１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−システィン・メチ
ルエステル ２−アミノ−チオフェノール（１，９Ｆ、　１５．４ミ
リモル）、塩化メチレン（１５ｍ／）および２，６−ル
チジン（１，８ｍｌ、１．０当量）の混合物に、−カ０
（クロロホルム／ドライアイス）で２−Ｃ（（１゜１−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−２−プロペ
ン酸メチルエステル（３，ｏ　ｆ、１．０当量）を５分
にわたって滴下する。１時間後冷却浴を取外し、反応混
合物を更に１６時間攪拌する。

反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム、水、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発さ
せる。残渣（４，ＩＬ）をシリカ（１２５５’）にてヘ
キサン／酢酸エチル（５：１）で溶離するクロマトグラ
フィーに付し、蒸発後２．５２の５−（２−アミノフェ
ニル）−Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−システィン・メチルエステルを油状物で得る
。

ｂ）ｓ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（（１゜１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−システィン ５−（２−アミノフェニル）　−Ｎ−Ｃ（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−システィン・メチル
エステル（１，０Ｐ、３．１ミリモル）、ＩＮ−水酸化
ナトリウム（３，１ｉ、１．０当１）およびジオキサン
（６−）の混合物を、アルゴン雰囲気中室温で１時間攪
拌する。反応混合物を酢酸エチルで洗い、ＩＮ−塩酸（
３，１ｄ）で中和し、塩化メチレンで抽出（２回）する
。集めた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発させテ
１．０Ｆｆ７）Ｓ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−ＣＣ
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−システ
ィンを泡状物で得る。ＴＬＣ（塩化メチレン／酢酸／メ
タノール＝１００：５：５）ｉ主要スポットＲｒ＝＝ｏ
、ｓ。

生成物をキシレンより晶出させて、５−（２−アミノフ
ェニル）−Ｎ−（（４，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−システィンを毛羽立った結晶固体で得る。

ｍ、ｐ、　１０９〜１１１°。

元素分析（Ｃ１４Ｈ２ｏＮ２０４Ｓとして）計算値：Ｃ
５３，８３、Ｈ６，４５、Ｈ８，９７、Ｓ　１０．２６
実測値：Ｃ５３，５１、Ｈ６，２８、Ｎ　８．９９、Ｓ
　１０．２６Ｃ）　（±）　−（２，３，４，５−テト
ラヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−３
−イル）カルバミン酸・１，１−ジメチルエチルエステ
ルキシレン（１５ｍｊ）中の５−（２−アミノフェニル
）−Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
−Ｌ−システィン（０，６５Ｆ、２．１ミリモル）の懸
濁液を、ディーンースターク（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ）
　ｌ−ラップを具備するフラスコ内で７時間還流する。

反応混合物を冷却して、生成物を晶出させる。固体を沖
取し、キシレンで洗い、乾燥（高減圧）して、０．４２
の（±）　−（２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オ
キソ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）カルバミ
ン酸・１．１−ジメチルエチルエステルをオフホワイト
結晶固体で得る。ｍ−ｐ。

１９７〜２００°（分解）。

元素分析（Ｃ１４Ｈ□８Ｎ２０３Ｓとして）計算値：　
Ｃ５７，１２、Ｈ６，１６、Ｎ　９．５２、Ｓ　１０．
８９実測値：　Ｃ５６，８８、Ｈ６，１？、Ｎ　９．４
０、Ｓ　１０．８７ｄ）　（±）−３−［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニルコアミノ）　−３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（
２Ｈ）−酢酸エチルエステル （±）　−（２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキ
ソ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）カルバミン
酸・１，１−ジメチルエチルエステル（ｏ、ｓｐ、２．
７ミリモル）、テトラヒドロフラン（１０ｍｊ）および
カリウム・【−ブトキシド（０，４ｙ、１．３当量）の
混合物を、アルゴン下０°（水浴）にて１０分間攪拌し
、次いでブロモ酢酸エチル＜０．５９．１．７当量）で
処理する。３分後水浴を取外し、混合物を１時間攪拌す
る。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム、５％重硫酸カリウムおよび塩水で連続的
に洗い、乾燥（Ｍｇ　５Ｏ４）　Ｌ、蒸発させる。残渣
（１，３９）をシリカ（６０１にてヘキサン／酢酸エチ
ル（４：　１）で溶離するクロマトグラフィーに付し、
１．ＯＦの（±）−３−（（（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニルジアミン：］　−３，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢
酸エチルエステルを泡状物で得る。ＴＬＣ（ヘキサン／
酢酸エチル−４：１）ｉシングルスポットＲｆ　＝０．
２１゜ ｅ）　（±）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸エ
チルエステル （±）−３−〔（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニルジアミン：Ｉ　−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸エチルエ
ステル（１，ＯＦ、２．６ミリモル）、塩化メチレン（
５，ｄ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｊ）の混合物を
、アルゴン下２５°で３０分間攪拌する。

塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸を減圧除去し、残
渣を酢酸エチルに溶かし、飽和塩酸／エチルエーテルで
塩酸塩を沈殿せしめる。白色固体を沖取し、酢酸エチル
／エチルエーテル（２：１）で洗い、０．７２の（±）
−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸エチルエステル
を白色固体で得る。

ｍ、　ｐ、　２３１〜２３３°（分解）。ＴＬＣ（塩化
メチレン／酢酸／メタノール−１００：５：５）ｉシン
グルスポットＲｆ＝０．０８゜ 元素分析（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２０３Ｓ−ＨＣＩ　として）
計算値：　Ｃ４９，２９、Ｈ５，４１、Ｈ８，８４、Ｓ
　１０．１２、ＣＩ　１１．３７ 実測値：　Ｃ４８，８７、）１５．３１、Ｎ　８．８０
、Ｓ　１０．０５、ＣＩ　１１．３７ ｆ）　（±）−ジヒドロ−３−（（３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕アミノ〕−
４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−
酢酸エチルエステル （±）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸エチルエ
ステルを実施例１（ｈ）の手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−［
３−クロロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）プロ
ピル］ベンザミドと反応させ、（±）−ジヒドロ−３−
［−３−ベンゾイルアミカー２−オキソ−４−フェニル
ブチル〕アミノ〕−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−５（２Ｈ）−酢酸エチルエステルを得る。

ｇ＞　（±）−ジヒドロ−３−Ｃ１：３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕アミン〕
−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）
−酢酸 上記ｆｆ）のエステル生成物を実施例２９　（ｈ）の手
順に従い、ＩＮ−水酸化ナトリウムで処理して、（±）
−ジヒドロ−３−０３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フェニルブチル〕アミン〕−４−オキソ−１
，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸を得る。

上記（勾において（Ｓ）　−Ｎ−Ｃ３−クロロ−２−オ
キソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕ベンザミドの
代わりに、実施例３〜２８の欄Ｉに示す各種ケト化合物
を用いて、本発明の技術的範囲に属する他の化合物を得
る。

実施例４２ （±）−ジヒドロ−３−０３−（ベンゾイルアミノ）−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕アミン〕−４−
オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸
の製造ニー 実施例４１の目的生成物を実施例２の手順に従いホウ水
素化ナトリウムで処理して、（±）−ジヒドロ−３−０
３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル〕アミン〕−４−オキソ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−５（２Ｈ）−酢酸を得る。

実施例４３ 成分 （２５−（２α、５α（Ｓ））：１，５−０３−　（ベ
ンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕
アミノ〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−２８−
１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸・モノ塩酸塩　−
−−１００ｑ コーンスターチ　−−−５０１１９ ゼラチン　−−−７，−５キ アビセル（微結晶セルロース）−−−２５１Ｈｇステア
リン酸マグネシウム　−−−２，５ｑ計１８５　ＴＶ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から調製する。即ち、Ｃ２Ｓ　−Ｃ２α、５α
（Ｓ）　）　）　−５−Ｃ〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フェニルブチル〕アミン〕ジヒドロ
−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン
−３（４Ｈ）−酢酸・モノ塩酸塩およびコーンスターチ
を、ゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉
砕して微粉末とする。

アビセル次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しなが
ら混合する。次いでこの混合物をタブレット成形機で打
錠して、それぞれ１００１１ｖの活性成分を含有する１
０００個の錠剤を形成する。

同様に、実施例２〜４２のいずれかの目的化合物１００
ｔｖを含有する錠剤、および活性成分５０Ｉｖの錠剤を
製造することができる。

実施例４４ １００〜の（２Ｓ−（２α、５α（Ｓ）〕）−５−（（
３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル〕アミン〕ジヒドロ−４オキソ−２−フェニ
ル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸をそれ
ぞれ含有するツーピース＃１ゼラチンカプセルに、下記
成分混合物を充填する。

成分 （２Ｓ、　−Ｃ２α、５α（Ｓ）　）　）　−５−［（
３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル〕アミノ〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェ
ニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）　−酢酸　
−−−１００■ ステアリン酸マグネシウム　−一−７〜ラクトース　−
−−１９３１１ｖ 計３００■ 同様に、実施例１および３〜４２のいずれかの目的化合
物１００■を含有するカプセル剤を製造することかでき
る。

実施例４５ 注射液を以下の手順で調製する。

（±）−ジヒドロ−３−０３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル〕アミノ〕−４−オキ
ソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸−−
−５００５ｉ メチルパラベン　−−−１ プロピルパラベン　−一−１ｇ 塩化ナトリウム　−−−２１ 注射用水　−一−５１ 上記の活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを３ｊの
注射用水に溶解し、次いで容量を５１に調整する。溶液
を殺菌フィルターで押退し、これを殺菌バイアルに無菌
的に充填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは、活
性成分１００ｔｎｆ／−濃度の注射液５−を含有する。

同様にして、実施例１〜４０および４２のいずれかの目
的化合物についても活性成分１００■／−を含有する注
射液を製造することができる。

実施例４６ 成分 （２Ｓ−（２α、５α（Ｓ））〕−５−［３−（ベンゾ
イルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル］アミ
ン〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１，
３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸・モノ塩酸塩　−−−
，１００ｒｎ？ アビセル　−−−１００■ ヒドロクロロチアジド　−−−１２，５１ｎｇラクトー
ス　−−−１１３■ コーンスターチ　−−−１７，５■ ステアリン酸　−一−７■ 計３５０ｍｇ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から調製する。即ち、（２Ｓ−Ｃ２α、５α（
Ｓ））：］−５−（〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル〕アミン〕ジヒドロ−４−
オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１゜３−チアジン−３（
４Ｈ）−酢酸・モノ塩酸塩、アビセルおよび一部のステ
アリン酸をスラッジする。

かかるスラッジを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次い
でヒドロクロロチアジド、ラクトース、コーンスターチ
および残りのステアリン酸と混合する。

混合物をタブレット成形機で３５０■力プセル型錠剤に
打錠する。錠剤を半分に分割するため刻み目を入れる。

同様に、実施例１〜４２のいずれかの目的化合物１００
＋＋ｖを含有する錠剤を製造することができる。

代　埋　人　弁理士　青　山　葆　外１名第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　ドナルド・ニス・カラ　アメリカ合衆国ニニュー
スキー　−、チャード・オ ＠発　明　者　デニス・イー・リオノ　アメリカ合衆国
ニン・ロード・ウニ ニーシャーシー、イーストのウィンザ ーク・レーン　８番 ニーシャーシー、プリンストン、マリオスト　２繻

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 〔式中、ｋは Ｒ４は水素、低級アルキル、 ハロ置換低級アルキル、−（ＣＨ２）−−シクロアルキ
   ル、 −（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）、−８Ｈ，−（
   ＣＨ２）ｒ−５−低級アルキル、 Ｒ１４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
   〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
   オ、クロロ、フロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
   たはヒドロキシ、 ｍは０．１１２．３または４゜ Ｐは１，２または３（但し、Ｒ１４が水素、メチル、メ
   トキシ、クロロまたはフルオロの場合、　ｐは１より太
   ）、 ｒは１．２．３または４、 Ｒ１ −は水素、低級アルキル、アミン置換低級アルキル、ヒ
   ドロキシ置換低級アルキルまたはハロ置換低級アルキル
   、 ｎは１または２゜ へおよび〜は独立して水素、低級アルキル、−（ＣＨ２
   ）ｍ−シクロアルキルまたは〜ハ水素、低級アルキル、
   ベンジル、ベンズヒドリル、トリメチルシリルエチル、
   塩形成イオンまたは １ に１０ Ｒｌｏは水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
   ェニル、および に１１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ
   アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルである
   〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しつる塩。 ２、Ｒが である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒが である前記第１項記載の化合物。 ４、Ｒ１が水素である前記第１項、第２項または第３項
   記載の化合物。 ２ である前記第１項、第２項、第３項または第４項項乃至
   第５項のいずれか１つに記載の化合物。 ７、Ｒ３がフェニルである前記第１項乃至第５項のいず
   れか１つに記載の化合物。 ８、Ｒ４が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アル
   キル、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２゜のいずれか１つに記載
   の化合物。 １０、Ｒ５が水素である前記第１項乃至第９項のいずれ
   か１つに記載の化合物。 １１、Ｒ５がフェニルである前記第１項乃至第９項のい
   ずれか１つに記載の化合物。 １２、Ｒ２が水素である前記第１項乃至第１１項のいず
   れか１つに記載の化合物。 １３、Ｒ２がアルカリ金属イオンである前記第１項乃至
   第１１項のいずれか１つに記載の化合物。 １４、Ｒ２が １ である前記第１項乃至第１１項のいずれか１つに記載の
   化合物。 １５、ｍが０．１または２である前記第１項乃至第１４
   項のいずれか１つに記載の化合物。 １６、Ｒ１４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
   ＣＩ！、　Ｂｒ　、　Ｆまたはヒドロキシである前記第
   １項乃至第１５項のいずれが１つに記載の化合物。 １７．　Ｒ１０が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分
   枝鎖低級アルキルまたはシクロアルキルであるｍＪ記第
   １項乃至第１６項Ｗのいずれか１つに記載の化合物。 １８、　Ｒ１，が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低
   級アルキルである前記第１項乃至第１７項のいずれか１
   つに記載の化合物。 １９、Ｃ２Ｓ−［２α、５α（ｓ）：］）−ｓ−［：［
   ａ−（ベンゾイルアミノ）−２−ｔ−１−７””−４−
   フェニルブチル〕アミノ〕−ジヒドロ−４−オキソ−２
   −フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢
   酸・モノ塩酸塩である前記第１項記載の化合物。 ２０、式、 〔式中、ｋは Ｒ３−Ｃ−Ｎｕ−ＣＨ−Ｃ−Ｃ１ｌ、、−ｉたハｋＪ−
   Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−ｃＨ−ａｘ−ｑ−。 ｋ４は水素、低級アルキル、 ハロ置換低級アルキル、−（ＣＨ２，１ｍ−シクロアル
   キル、 −（ＣｆＴ２）ｒ−Ｎｆ（２、−（ＣＦ（２）、　５Ｈ
   ，（ＣＪＩ２）、　Ｓ−低級アルキル、 Ｒ１４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
   〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
   オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
   たはヒドロキシ、 ｍは０．１．２．３または４゜ Ｐは１．２または３（但し、ｋ工、が水素、メチル、メ
   トキシ、クロロまたはフルオロの場合Ｐは１より大）、 Ｒ１は水素、低級アルキル、アミノ置換低級アルキル、
   ヒドロキシ置換低級アルキルまたはハロ置換低級アルキ
   ル、 ｎは１または２、 ＲｓおよびＲ６は独立して水素、低級アルキル、−（Ｃ
   Ｈ２）ｍ−シクロアルキルまたはヒドリル、トリメチル
   シリルエチル、塩形成イオンまたは １ Ｒｉ。 Ｒｌｏは水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
   ェニルおよび Ｒ１１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ。 シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル
   である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しつる塩、お
   よび医薬的に許容しうる担体から成る高血圧症治療用組
   成物。