JPS60202889A - β‐ラクタマーゼ阻害剤としての６‐（アミノアシルオキシメチル）ペニシラン酸１，１‐ジオキシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はβ−ラクタマーゼ阻害剤に関する。

より詳細には本発明は６−αおよび６−β−（ヒｒロキ
ンメチル）ヤはニンラン酸Ｌ１−：）オキシドのアミノ
酸エステル類、それらの薬学的に受容される塩類、イン
ビボで加水分解をうけるそれらの慣用のエステル類、そ
れらのビス−メタンジオールエステル類；もしくは上述
のβ−ラクタマー４’阻害剤トスルノまクタム（ペニシ
リン酸１．１−ジオキシド）との混合メタンジオールエ
ステル類、インビボで加水分解される上述のメタンジオ
ールエステル類に関する。

′これらの化合物のあるものはそれ自体で抗菌作用を有
するか、それらの真価はβ−２クタマーゼ阻害剤として
にある。かくしてそれらは慣用β−ラクタム抗生物質（
はニジリンならびにセファロスポリン）と組合せて、β
−ラクタマーゼ酵素を産生ずることによってβ−２クタ
ム抗生物質に対し耐性もしくは部分的に耐性を示す微生
物に対して使用される。

本発明は、本発明のβ−ラクタマーゼ明害化合物と慣用
β−ラクタム抗生物質から成る組成物、本発明のβ−ラ
クタマーゼ阻害物質と慣用β−ラクタム抗生物質の混成
ビス−メタンジオールエステル類、徒者の混成エステル
類の医薬組成物、上記医薬組成物のいずれかによる細菌
感染の治療法、およびこれらの多様な化合物の製造上に
おける中間体として有用な化合物類を包含する。

従来の技術 関連化合物すなわちはニジリン酸Ｌ１−ジオキシドとイ
ンビボで加水分解されるそのエステル類（詳細はバーチ
、米国特許第４，２３４，５７９号明細書参照）および
スルバクタムのビス−メタンジオールエステル（詳細は
ビツクハン、米国特許第４３０鶏３４７号明細１参照）
、多様な６−αおよび６−β−ヒト９０キ７メチル）へ
ニア２ンｆｆ１２Ｌ１−：）オキシドとそのエステル類
（詳細はケロッグ、欧州特許出願第８４９４５号参照）
は細菌感染の治療上有用なβ−ラクタム抗生物質として
既に記載されている。ペニンジンとペニシラン酸Ｌ１−
：）オキシドとの抗菌活性なメタンジオールのビス−エ
ステル類、（詳細はピックツ・ン、米国特許第４，３４
２，７７２号明細書−照）も又記載されている。タラン
ピシリン（ＵＳＡＮ　Ｋよる一般名）、アンピンリンの
ＩＨ−インベンゾ７ランー３−オン−１−イルエステル
およびアンピンリンの（５−メチル−Ｒ３−ジオキソ−
ルー３−オン−４−イル）メチルエステル（詳細は板本
ら、米国特許第４３４２．６９３号明細書参照）は本発
明において特に重要な２つのインビボで加水分解される
エステル基を例示している。

英国特許出願第２，０７６．８１２号は次式〔式中、肝
はカルボキシ基および保饅カルボキシ基からなる群から
選ばれ、Ｒはヒドロキシ基、エーテル化されたヒドロキ
ク基（ＲＺＯ−で表わされる）およびエステル化された
ヒドロキク基（たとえば、Ｒ”ＣＯＯ−で表わされる）
よりなる群から選ばれ、さらにＲ２は任意に置換した炭
化水素基、であって、文言上無数の化合物を限定する〕
のβ−２クタマーゼ阻害化合物を広範に公開している。

Ｒ７が１−アミノアルキル基であるエステル類は周知の
方法では生成されず、生成されても安定ではなく、Ｈの
定義がアミン、アルキルアミノもしくはジアルキルアミ
ノ基を含むことは考えられない。

本発明は次式 〔〔式中Ｒは （ａｌ　（ｋ＋） （Ｃ）　ｆｄ） 〔式中Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は各々独立した水素原子も
しくは（ｃｌ−Ｃ３）アルキル基からなる群から選ばれ
； Ｒ６は水素原子、および任意に置換した（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル基、フェニル基または一！／シル基（この式中
任意の置換基は一〇Ｒ３，−８Ｒ８，−８ｏ２Ｒ８゜−
ＮＲ３Ｒ４，−ＮＨＣＯＦＩ３．−ＣＯＮＨ２および一
〇〇ＯＲ”である）であり；但し前述の置換基が−ＣＯ
ＯＨ０時、ｎが１でありＲ１は水素原子を表わし、Ｒ７
は水素原子、ヒドロキク基および一〇〇〇Ｒ３からなる
群から選ばれ、 Ｒ８はＣ０１−Ｃ３）　アルキル基であり、ｍは０．１
または２である〕からなる群から選ばれ；および ｎが１であり、Ｒ１が水素原子、生理的条件下で加水分
解されるエステルを形成する基および先１−：）オキソ
ベニシラノイルオキシメチル基からなる群から選ばれる
か、 もしくは、ｎは２でありＲ１は一０Ｈ２−である〕〕よ
りなる群から選ばれる化合物およびそれらの薬学的に受
容される酸付加塩、もしくは ｎが１でありＲ１が水素原子であるそれらの薬学的に受
容しつる陽イオン塩に関する。

基Ｒが不斉炭素原子を含む場合、式（Ｉ）および式（Ｉ
Ｉ）の各々が二つの異なるジアステレオマー（エピマー
）を呈することを当業者は理解できるであろう。

天然アミノ酸に関して立体配置の観点によれば。

これらのエピマーの対の側鎖をＤ−立体配置もしくはＬ
−立体配置にあると言う。たとえば置換Ｒが基（ａ）（
式中Ｈ：１．　Ｒ４およびＲ５ｎ水素原子を、Ｒはメチ
ル基を表わす）で表わされる場合、前述の置換基は、次
式 ％式％ で表わされ、る。置換基Ｒがα−水素原子を持たない基
を表わす場合、別法による立体化学的名称であるＲ−立
体配置およびＳ−立体配置が便利である。たとえば メチルブチリル　メチルブチリル である。

尋独のジアステレオマーを最終生成物として望む場合、
出発物質として光学的に純粋なアミノ酸を用いることが
好都合であり、目的物質から分離される物質の処理工程
（たとえばカラムクロマトグラフィ法による）をすべて
の工程の最後の段階でさけることができる。

薬学的に受容しうる酸付加塩は、これだけに限定される
のではないが、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸。

クエン酸、マレイン酸、コハク酸りはンゼンスルホン酸
ｂ　ｐ　−）ルエンスルホン酸、２−す７タＬ’ンスル
ホン酸およびメタンスルホン酸との塩である。薬学的に
受容しうる陽イオン塩はこれだけに限定されるのではな
いが、ナトリウム、カリウム。

カルクラム、　Ｎ、Ｎ／−ジベンジルエタンジアミン。

Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）およびジェタノー
ルアミンである。生理的条件下で加水分解するエステル
に関しては度々１ブロードラツグ１として度々参照され
るこれらのエステルに帰する。

それらのエステル類は薬学的に受容しうる塩類と同様に
ベニクリン技術上では周知であり一般的なものとなって
いる。これらのエステル類は一般に経口吸収を高めるた
めに用いるが、ある場合には、β−ラクタマーゼ活性を
有する本来の酸にインビボで加水分解される。

エステル形成基として好都合なものは、（５−メチル−
Ｌ３−：）オキソール−２−オン−４−イル）メチル、 ＩＨ−イソベンゾフラン−３−オン−１−イル、ｒ−ブ
チロラクト／−４−イル、 −ＣＨＲ９０ＣＯＲＩＯおよび−ＣＨＲ９０ＣＯＯＲ１
０（式中Ｒ９は水素原子およびメチル基からなる群から
選ばれ、Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ，）　アルキルである）で
ある。

より好都合な基はピバロイヤオキ７メチル基および１−
エトキシ−カルボニルオキシエチル基である。

ｎが１であり　Ｈｌが１．１−ジオキソはニアツノイル
オキ７メチル基。

の場合、式（１）および式（「）の化合物はメタンジオ
ールのジエステルである。

これらのエステルは生理的条件下又加水分解され、式（
Ｉ）もしくは式（川（式中ｎは１でありＲ１はＨである
）の根源の酸ならびにペニンラン酸Ｌ１−ジオキシドと
なる。後者の化合物はまたβ−ラクタマーゼ阻害作用を
有する。ｎが２でありＲ１が−０Ｈ２−である場合、ビ
ス−エステルは生理的条件下同様に加水分解され、ビス
−エステルの各々の分子からもとの酸の二分子を生成す
る。ｃ−６の立体配置を留意しな（とも、６−β−化合
物（１）ならびに６−α−化合物（川の双方は強力なβ
−ラクタマーゼ阻害剤である。Ｒ１がインビボで加水分
解するエステルを形成する基の場合、好都合な基は上記
で定義されたものである。

Ｒの好適な基は、グリ’７に基〔基（ａ）　；　Ｒ３，
Ｒ４゜Ｒ５およびＲ６はＨである〕、Ｄ−もしくはＬ−
アラニル基〔基（ａｌ　：　Ｒ３，Ｒ’およびＲ５はＨ
であり。

Ｒ６はＣＨ３である〕Ｌ−バリル基〔基（ａ）：Ｒ３゜
Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ６は（ＯＨ３）２０Ｈで
ある〕、Ｌ−セリル〔基（ａ）：Ｒ，ＲおよびＲはＨで
あり、Ｒ６はＨＯＣＨ２である〕、Ｌ−スレオニル基〔
基（ａ）　：　Ｒ３，Ｒ’はＨであり、Ｒ６は０Ｈ３０
Ｈ（ＯＨ）　である〕〕１Ｌ−リシル基基（ａ）：Ｒ３
，Ｒ４およびＲ５はＨでありＲ６はＨ２Ｎ（ＣＨ２）４
である〕、Ｌ−グルタミニル基〔基（ａ）　：　Ｒ３，
Ｒ’ならびにＲ５はＨであり、Ｒ６はＨ２ＮＣ０（ＣＨ
２）２である〕、Ｌ−プロピル基〔基（ｂ）　；　ｍは
１でありＲ３およびＲ７はＨである〕、トランス−４−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリル〔基（ｂ）　：　ｍは１であ
りＲ３はＨでありＲ７はＯＨである〕および２−アミノ
−２−メチルブチリル基〔基（ａ）　：　Ｒ３およびＲ
４はＨであり、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である〕である
。

作用 式ｆｌ）および式（ＩＩ）の化合物はβ−ラクタマーゼ
酵素の阻害剤として有用であり、これらの化合物はβ−
ラクタム抗生物質（ペニシリンとセファロスポリン）の
活性を高める。特にβ−ラクタム抗生物質を破壊するか
部分的に破壊する酵素（β−ラクタマーゼ）を産生じて
β−２クタム抗生物質に抵抗するか部分的に抵抗するそ
れらの微生物に対必する活性を高める。

このようにして、β−ラクタム抗生物質の活性の抗菌ス
ペクトルが拡大される。

β−ラクタム抗生物質は抗菌剤の分野で最も周知で広く
用いられている。これらの化合物は２−アゼチノン（β
−ラクタム）環を構成する骨核が特徴的である。その骨
核が接触したチアゾリジン環を含む場合、その化合物は
通常にニンジンを指しその骨核が接触したジヒドロチア
ジン環を含む場合、その骨核はセファロスポリンを指す
。本発明の化合物は一般にβ−ラクタム抗生物質の活性
を高めるのに効果的である一方、臨床上、確立して使用
されている下記ペニシリンもしくはセファロスポリンと
それらとの組合せが好ましい使用方法であることが見出
された： すなわちアモキシシリン、アンピアリン、アバランリン
、アゾロシリン、アズスレオナム、バカンピ７リン、カ
ルベニシリン、カルベニシリンインダニル、カルベニシ
リン　フェニル、セファクロール、セファドロキル、セ
ファロラム、セファマンドール、セファマンドール　ナ
フエート、セフアバロール、セファトリジン、セファゾ
リン、セホニンド、セクメノキシム、セホデ７ム、セホ
ベラゾン、セホラニド、セホタキム、セホチアム、セホ
テタム、セホキチン、セフスロジン、セクタシシン、セ
フテイゾキム、セフトリアコン、セフ０キム、セフアセ
ドリル、セファレキ／、セファロクリシン、セファロリ
ジン、セファロチン、セファピリン、セフアラジン、ン
クランリン、エピンリン、フラズルシリン、ヘタシリン
、レボプロヒルンリン、メフルリナム、メズロシリン、
−２ニンジンＧ、ペニシリンＶ、フエネチシリン、ヒヘ
ランリン、ピルベニンジン、ピバムピンリン、サルモキ
シリン、サルピンリン、サンンリ／、タランピンリンお
よびチカルシリンおよびその薬学的に受容しつる塩類。

これらのβ−ラクタム剤に関し使用されている名称は、
一般にＵＳＡＮ、すなわちアメリカ合衆国採用名称であ
る。アンピンリンもしくはアンピンリン誘導体との結合
、アモキシシリンもしくはアモキシシリン誘導体との結
合もしくはセホベラゾンとの組合せが最適である。

本発明における化合物なβ−ラクタム抗生物質とは分離
して投与しうるが１組合せた剤型が最適である。その薬
学的組成物は経口もしくは非経口的用途のどちらにおい
ても、式（１）もしくは式（川のβ−ラクタマーゼ阻害
剤とβ−ラクタム抗生物質の重量比は１：３から３＝１
までの範囲から成り、全量で一度かまたはより一般的に
は数回の用１でヒトの細菌感染を治療するのに十分であ
る。又立体配置の式（（ロ）もしくは１国を有する抗菌
化合物類も又本発明に含まれる。

０ ０ その式中Ｒは上記定義と同じであり、Ｒはそれらの１つ
を上記で列記したような慣用のβ−ラクタム抗生物質か
ら導びかれるアンロイル基である。

本目的に好都合なβ−ラクタム抗生物質は、アンピンリ
ンもしくはアモキシシリンから導びかれ、そのアンロイ
ル基は、 （θ） で表わされ、その式中Ｙ１は水素原子、ヒドロキシ、（
ｃ２−ｃ、　）−アルカノイルオキシ基、（０２−０７
）−アルコキンカルボニルオキ７基、ベンジルオキシ基
、および−置換ペンジルオキ７基〔式中置換基は、（ｃ
ｍ−Ｃ，）−アルキル基、（Ｃ□−ｃ、）　アルコキン
基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる〕からな
る群から選ばれ、さらＫそれらの薬学的に受容されるー
モノならびにジ酸付加塩であり。

その酸は上記で定義されたものである。

これらのビス−メタンジオールエステル類（ＩＩおよび
■は、インビボで加水分解されることによって。

対応するＲ１　が水素原子である式（１）および式（Ｉ
Ｉ）の化合物のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、アンピンリ
ン、アモキシシリンもしくはフェノール性酸素が置換さ
れたアモキシシリンのような対応するβ−ラクタム抗生
物質になることによって抗菌剤として有効になる。

そのようなフェノール性エステルは又、通常インビボで
加水分解し、アモキシシリンを産生ずることにも注目す
べぎである。

ヒトにおける細菌感染の治療において、１回飯かもしく
は（より一般的であるが）数回の用量にし、経口的もし
くは非経口的剤型に適した薬学的組成物し１イゾスーＪ
ぷンσナールエステル什ｅ　ｌｌｈ　ｈＺ処方される。

式Ｃ＠および式（５）のより好都合な化合物は、水素原
子もしくはヒドロキシ基のようなＹｌの基（ｅ）の型を
したＲ１１基を有するが、中でも最も好都合な化合物は
Ｙｌ　が水素原子の場合である。

立体配置の式（Ｖ）もしくは翰で表わされる中間体も本
発明の範囲に含まれる。

次式 〔〔式中Ｘは０．１および２からなる群から選ばれ　Ｒ
１２は Ｃ−０ ０ＣＨ２Ｃ，Ｒ５ 〔式中Ｒ３とＲ５は各々独立したヒドロキシ基および（
Ｃ□−０３）アルキル基からなる群から選ばれ、Ｒ１３
は水素原子、（Ｃ□−０６）アルキル基、フェニル基オ
よびはンジル基、および−置換（Ｃ□−０６）アルキル
、フェニルおよびはンジル基（その置換基は 一０ＯＣＨ２Ｃ，Ｒ５，−０Ｒ３，−８Ｒ８，−８ｏ□
ＨＢ。

１ −ＣＯＮＨ２および一〇〇〇Ｒ８； なる群から選ばれ、 Ｒ８とＲ１５は各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）　アルキル
基からなる群から選ばれ、 Ｒ１４は水素原子、ヒドロキシ基％０ＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ
５および−〇〇〇Ｒ３からなる群から選ばれる）からな
る群から選ばれ。

ｍは０．１または２である〕からなる群から選ばれる〕
〕の化合物である。

本発明の式（１）あるいは式Ｃ■）のこれらの化合物に
おいて、ｎが１でありＲ１が水素原子である場合、６−
β−（ヒドロキシメチル）ヘニンラン酸ベンジルとα−
アミノ酸から連続した工程によって通常は製造される。

出発物質であるα−アミノ酸が第１あるいは第２級アミ
ノ基を含まない場合、グアニジノ基を含まない場合およ
び置換基のカルボニル基を含まない場合（グルタミン酸
の４−カルボキシ基のようなもの）、α−アミノ酸を直
接に使用できる。しかしながら、第１あるいは第２級ア
ミノ基やグアニジノ基のようなものは、もし存在するな
ら保饅型望ましくはインジル−オキ７カルボニルＣカル
ボベンゾキシ）誘導体になすべきであり、ある置換基の
カルボキンは望ましくはベンジルエステルとして保護す
べぎである。

下記記載の直接結合法（Ａｌは％インジルオキ７カルボ
ニルエステルとして保護しうる自由な水酸基を有してい
る場合に望ましいので、用いられる。

本発明において用いられている保護されたα−アミノ酸
は弐Ｒ１２−ＯＨにおいてＲ１２が上記で規定されたよ
うな場合に包含される。

本発明で要求されるα−アミノ酸は広く一般的に有用な
ものであるか、もしくはしばしば既に保護型において文
献に記載されている方法によるものである。第１級もし
くは第２級アミノ基か、水酸基かもしくはグアニジノ基
をベンジルオキ７カルボニル基で保腸する必要がある場
合１本保論は技術的に周知の方法に従って１例えば溶液
中の反応でα−゛アミノ酸のアミノ基もしくはメアニ０
）基に対して実質的に１モル等量のベンジルオキ７カル
ボニルクロリド（もしくは別名カルボベンゾキンクロリ
ド９もしくはインジルクロロホルメートである）と未保
護のアミノ酸を処理することによって行なわれうる。水
酸基を保護する場合は、更にもう等モル量のベンジルク
ロロホルメートを等モル量の第３級アミン（例えばトリ
エチルアミンもしくはピリジン）と共に使用する。ベン
ジルエステルとして保護された置換カルボキン基を含む
α−アミノ酸は望ましくはα−アミノ酸部位の適切な前
駆物質から標準的方法によって製造される。

例えば４−ベンジルオキシ−カルボニル−２−アミノ酪
酸はＨＯＯＣＯＨ２０Ｈ２ＣＨＯから最初にベンジルエ
ステルを形成し１次いでステッカ−の合成法を応用して
アルデヒド基を目的のアミノ酸に変換する。

次の学位工程の多様な組合せが上記出発物質を目的生成
物（１）および（ＩＩ）においてｎが１でありＲ１が水
素原子の場合への段階的な変換忙対して応用される。

（Ａｌ　α−アミノ酸もしくは保薩アミノ酸（上記で論
述した）の６−ヒドロキシメチルはニジラン酸ベンジル
、その１−オキシドもしくはそのλ１−ジオキシドの水
酸基との直接的結合、もしくは （Ｂ）　前述の６−ヒトロキシメチルベニ７ラン酸ハン
ジル、その１−オキシドもしくはその１．１−ジオキッ
ドのトリフルオロメタンスルホニルエステルを経て遂行
される前述の結合、もしくは（ｑ　β−ラクタムスルフ
ァ−のスルホキ７ド（１−オキシド）もしくはスルホン
（Ｌｌ−ｕオキシド）への酸化；もしくは１−オキシド
の１．１１　−：）オキシドへの酸化； （Ｄ）　水素化分解によるベンジルエステルおよびアミ
ン基、水酸基もしくはアミジノ保饅基の除去および 倒）　６−αの立体化学が所望される場合％６−β−置
換体の６−α体への転位。

単位工程の）は単位工程（ｑの後の段階で遂行される。

そして学位工程（ＤＪはｎ（Ａ）もしくは但）の後に明
らかに遂行される。そして望ましくは最後の段階として
行なわれる。生成物（１）もしくは（川の側鎖がチオエ
ーテル硫黄を含む場合、酸化（０）は結合（Ａｌもしく
は同に先行して遂行される。側鎖がスルホン基を含む場
合、側鎖の必要な酸化は慣用的に結合の後に行なわれる
。即ちβ−ラクタムの硫黄の酸化と同時に行なわれる。

６−β化合物（１）の場合の通常の好都合な順序は（Ｂ
）（Ｃ１（Ｄｌ、　（Ｃ）（Ｂ）中）もしくは（Ｃ）（
Ａ）（ＤＪである。６−α化合物（川の場合の通常の好
都合な順序は（Ｑ　（Ｅｌ　（勾（Ｄ）である。

種々のこれらの工程段階に於て、６−α−プロモー６−
β（ヒドロキシメチル−ベニシーｙネ−）４Ｌ＜ｔｔｉ
ｓ−β−プロモー６−α−（ヒドロキシメチル）−！′
ニシラネート訪導体は単位工程（Ａ）もしくは但）に従
ってアミノ酸誘導体と結合される。中間生成物を水素化
トリジチルスズで還元してその後６−β−（アミノアシ
ル−置換−ヒドロキシメチル）メニシラネート誘導体の
各々の場合に於て、その先必要な学位工程（Ｑ、■）も
しくは（Ｅ）Ｋ備える。

単位工程に）をその光応用すれば、６−α類化合物の製
造に関して拳法は著しく有用となる。

保獲アミノ酸（もしくは保睦を必要としないアミノ酸）
と６−（ヒト筒キンメチル）イニ７ラネート、その１−
オキシドもしくはそのＬｌ−：）オキシドとの直接結合
はいわゆる脱水結合、それははプチド合成において通常
使用されうる広範囲な種々の試薬の中の一種を用いてな
し遂げられるのであるが、Ｋよって慣用的に行なわれる
。代表的な試薬はＮ、Ｎ／−カルボニル−ジイミダゾー
ル、Ｎ。

Ｎ′−カルボニルジーθ−トリアジン、ならびにジイソ
プロピルカルボジイミド、シンクロヘキシルカルボジイ
ミド、ｌ−シクロへキシル−３−（２−モルホリノメチ
ル）カルボジイミドならびに１−エチル−３−（３′−
ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の如
きカルボジイミドを含む。本発明に於て好都合な試薬は
ジイソプロピルカルボジイミドであり、実質的に等量の
第３級アミン、好都合なのはピリジンの存在下において
用いられる。

本結合の温度は限界ではないが１通常溝足されるのＩＩ
ｉ、０−５０℃の範囲における温度である。

例えば０−３０℃の範囲の低＠け本β−ラクタムの感受
性が熱で破壊されるために一般的に望ましい。加熱や冷
却に要する費用をさける点から室温（例えば２０−３０
℃）が通常十分である。

結合は溶剤中の反応で行う。本文および下文での８反応
溶剤１は、出発物質、試薬、中間体もしくは生成物と、
目的生成物の収量を減する程度までは反応しない溶剤に
限定する。脱水結合を引ぎ起こすのに使用しつる種々の
結合剤は広範囲な溶剤の使用を認める。代表的な溶剤は
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、塩化メチレン、ニトロメタンおよびアセト
ニトリルである。本発明で好ましいジイソプロピルカル
ボジイミドの場合好ましい溶剤は塩化メチレンであり、
それは副産物の尿素を畦に沖過することによって容易に
除去しうろこと、更に溶剤それ自体を低温で容易に真空
下除去しうるからである。

本発明の好ましい結合様式において、酸：ヒト９０キシ
メチルはニンラネート：三級アミンのモル比は通常的１
：１：１：１から１．１：１：１．１：１．１までであ
る。必要ならば、結合反応の生成物を通常シリカゲルを
用いたクロマトグラフィーで精製し溶出溶剤としてクロ
ロホルムもしくはクロロホルム：酢酸エチルの混合溶剤
を用いる。

本例における好ましいアミンもしくは水酸保護基はイン
ジルオキ７カルボニル基（又はカルボベンゾキシ基と称
する）である。

同等の保護基は当業者には明らかであろう。この場合に
おける好ましいベンジルエステル基ホ 同等の保護基は明らかであろう。か（して本発明は前述
のベンジルオキ７カルボニルならびに一？／ジル基に限
定されるように狭義に解釈すべきではない。

単位工程（Ｂ）−活性エステルを経由する結合保護アミ
ノ酸（もしくは保護を必要としないアミノ酸）を本発明
におけるヒドロキシメチルベニンラン酸はンジルと結合
するもう一つの方法は、目的とするエステル結合を形成
するためにアミノ酸誘導体と直接反応するアルキル化剤
に後者を最初に変換させることである。本発明における
好ましいアルキル化誘導体はトリフルオロメタンスルホ
ン酸エステルであり１から１．１モル当量の無水トリフ
ロロ酢酸とヒドロキシメチルベニンラネートを１から２
モル当量の三級アミン（慣用的にはピリ）ン）の存在下
溶剤中の反応（慣用的にはＣＨ２Ｃぎ。）で、−２５°
から　３０℃まで（好ましくは約０−５℃で）における
反応によって慣用的に形成される。

トリフロロメタンスルホン酸エステルを史に１から１．
２モル当量の上記記載の保爬アミノ酸と三級アミン（好
都合なのはトリエチルアミン）の存在下０−５０℃、好
ましくは室温で（もし必要であれば急激な加熱の可能性
を防止すべく、より低温例えば０−５℃で試薬類を混合
する）反応させる。

本経路による結合生成物は通常直接次の工程段階に使用
しうる程度に十分に純品である。しかしながらもし必要
であるならば前項に記載したクロマトグラフィーによっ
てさらに精製することかできる。

学位工程ρ）−酸化（Ｓ、ＳＯ□） はニンラネート骨核のチオエーテル基を対応するスルホ
ン（Ｌｌ−ジオキシド）に酸化する場合ＫＭｎＯ４のよ
うな過マンガン酸塩を使用し、もしくは少くとも２モル
等量の過酸、慣用的にはｍ−フロロ過安息香酸を使用し
、酢酸エチルのような溶剤中における反応で、０−５０
℃慣用的には室温で即座に行なう。

アミノｅ側鎖を持つチオエーテルを加えた後に酸化を行
なう場合、側鎖硫黄も又これらの条件下で酸化されうる
。その場合４モル等量の過酸がジスルホン生成物を確実
に得るために使用される。

単位工程ＣはＮ−ベンジルオキ７カルボニル保鰻基を除
去する前に行なうのが好都合である。

もしそのスルホキ７ド（１−オキシド″′）がこの工程
で中間体として必要ならば、チオエーテル基を同じ工程
で学に酸化するが、その場合１モル等級の酸化剤を用い
る。中間体が１−オキシビとして既に手もとにある場合
、少くとも１モル等ｍの酸化剤を用いて、同じ工程によ
り更にジオキシドに酸化される。

単位工程山−水素添加分解 Ｎ−カルボベンゾキシ基ならびにベンジルエステル基の
最終の水素添加分解ははニンジンの技術上周知の方法で
行なわれる。反応溶剤中の物質を水素添加分解触媒の存
在下で水素と接触する。その触媒は通常はラネーニッケ
ルもしくはパラジウム、白金もしくはロジウムのような
貴金属触媒であり、随意にその酸化物もしくは塩の型に
ありもしくは炭素、アルカリ土類炭酸塩もしくはアルミ
ナのような不活性担体に担持される。本発明の好都合な
触媒は炭素で支持されるパラジウムである。

温度は限定されるものではない（例えば０−５０℃が適
切である）。慣用的に室温を使用する。熱分解が最小限
であり、さらにその上加熱も・しくけ冷却の費用を避け
ることができる。圧力は広範囲（気圧以下から１００気
圧まで）にわたり変化しつるが、慣用的な方法としては
一般的に１〜７気圧までの範囲である。反応溶剤は真空
下濃縮して容易に除去しうるような比較的低沸点のもの
が好都合である。水性のテトラヒト９０フランは本目的
に対し特に最適な溶媒である。なぜならテトラヒドロフ
ランは混合物から容易に除去され、水溶性残渣を残す。

それから精製生成物が不純物の適切な抽出１両性イオン
化合物の等電点ｐＨ結晶化もしくは凍結乾燥によって容
易に分離されつる。

単位工程化）−転位 ６−β−置換ヘニンラン酸ベンジル１，１−）オキシド
の６−α−置換ハニジラン酸ベンジル１．１−ジオキシ
ドへの転位は前者をＡＫ１モル等１のＲ５−：）アザビ
ンクロ（４ａＯ）　ノン−５−エン（ＤＢＮ）と０−５
０℃にて、慣用的には室温にて％塩化メチレンのような
溶剤中の反応で、容易に行なわれる。その反応温度で非
常に短時間（通常はたった２〜３分間）で行なわれる。

ヒドロキシ基は慣用的に本発明においてトリメチルシリ
ル基で保護されるのでアミノ基は慣用的に本インジルオ
キ７カルボニル基で保護されるのが好都合である。ヒド
ロキシ基は真に等量の第三級アミン、慣用的にはピリジ
ンのＷ右下ＣＨ２０１２のような溶剤中の反応で０−５
０℃、慣用的には室温にて真に等量のトリメチル７リル
クロリト９でトリメチルシリル基される。トリメチルシ
リル基は反応の鎮静、分離さらに精製に使用される極性
溶剤（酢酸、水）の作用によって容易に取り除かれる。

インビボ加水分解されるエステル〔すなわち式＋１）も
しくは式（ＩＩ）の化合物において、ｎが１でありＲ１
が生理的条件下加水分解するエステルを形成するｌｉｔ
基の場合〕はｎが１でありＲ１が水素原″子で表わされ
る式（１）もしくは式（ｍのあらかじめ形成された化合
物から製造されるのが好都合である。

側鎖基Ｒが第１級もしくけ第２級アミノ基もしくけカル
ボキン基〔たとえば ＼ ２Ｈ５ の場合、その酸（通常は陽イオン塩型、好ましくはテト
ラブチルアンモニウム塩）は周知の方法で直接目的のエ
ステルに変換される。特別な塩類は弐Ｒ１６Ｘの化合物
においてＸが典型的な核的置換基（メチレートもしくは
ハライドのような）でアリ、Ｒ１６はＲ１がインビボで
加水分解するエステル基の場合のＲ１に対応する場合と
、典型的な核的置換反応条件下で通常反応する。その塩
がテトラブチルアンモニウム塩のような四級塩である場
合、臭化（５−メチル−Ｒ３−：）オキソール−２−オ
ン−４−イル）メチル、臭化ＩＨ−イソはンゾフランー
３−オンー１−イル、ピバル酸クロロメチル、酢酸ブロ
モメチルもしくは塩化１−エトキシカルボニルオキシエ
チルのよりなＲ”　６Ｘ型化合物との核的置換反応は緩
和な条件下１例えば０−５０℃望ましくは室温でアセト
ンのような溶剤中での反応でｅ、激に起こりうる。もし
塩が酸から前もって形成されない場合、その後の核的置
換反応は通常１等量の塩基好ましくはＮ、Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミンのような第３級アミンの存在下にお
いて遂行されうる。

インビボで加水分解するエステルの製造に関して用いら
れるその酸の側鎖基Ｒが第り級もしくは第２級アミノ基
（８）を含む場合、前述の基（θ）はエステル形成に先
行して保護される。Ｒ１が上記−ＣＨＲ９０ＣＯＲ１０
ならびに一〇ＨＲ９０ＣＯＯＲＩＯのようなエステルを
表わす場合、好都合なアミノ保鰻基はベンジルオキ７カ
ルボニル基であり、それは周知の技術の方法を使用し導
入される。例えばクロロ蟻酸ベンジルは水溶性のアセト
ンもしくは水溶性のテトラヒドロフランのような溶剤中
の反応系で０−３５℃、好ましくは０−２０℃の温度下
でｐＨを８０に維持しつつアミンにゆっくり添加される
。本法で１式（１）および式（ＩＩ）に相当する化合物
が形成され、その場合ｎが１でありＲ１がＨであるが、
側鎖の第一級および第二級アミノ基およびアミジノ基が
インジルオキ７カルボニル基で置換されている。次いで
前の文節に規定した方法に従ってエステル基を導入し、
保護基を上記の畦位工程（ＤＪに従って水素添加分解に
より除去する。

Ｒ１が上記（５−メチル−Ｒ３−９オキソール−２−オ
ン−４−イル）メチルもしくはＩＨ−イソベンゾフラン
−３−オン−１−イルのような水素化分解されやすいエ
ステルを表わす場合、側鎖第一級もしくは第二級アミン
基（８）の好都合な保護基は −０３）アルキル基である。エナミンと称するそのよう
な誘導体は、陽イオン塩（好ましくはテトラブチルアン
モニウム塩）の型をした前駆体の酸を物質に存在する各
々のアミノ基に対して少くとも１等針のアセト酢酸（Ｃ
，−Ｃ３）　アルキルとｌｏ−７０℃において溶剤中で
反応させることによって形成される。反応を完結させる
ために、過剰のアセト酢酸エステルを使用することが好
都合であり。

その上実際上そのエステル自体が反応に関し溶剤として
役立つことかできる。本法において、中間体のエナミン
化合物が生成する。これらは弐（１）もしくは式（ＩＩ
Ｉに相当し、そのｎは１でありＲ１は水素原子（陽イオ
ン型塩の形をとっている）であるが第一級もしくは第二
級アミノ基もしくはグアニジノ基はエナミンとして保護
されている。本工程で生成する水は乾燥剤の使用による
かもしくは共沸蒸留、たとえば（ンゼンとによるかその
どちらにおいても通常除去される。上記エナミンは常に
塩（好ましくはテトラブチルアンモニウム塩）として存
在するが、さらに上記記載の典型的な核置換反応条件の
もので反応し、目的とするインビボで加水分解されつる
エステルを生成する。最後にエナミン保護基（θ）は水
性溶剤、たとえば県に水のみもしくは水および水と混和
するかもしくは水を混和しない反応有機溶剤の混合物か
らなる中で。

０−５０℃通常は室温で、緩和な酸性条件下での加水分
解によって除去される。室温で水と酢酸エチルの二層系
は特に適切な条件を表わす。好んで。

等量の塩酸のような強酸もしくはスルホン酸塩を用い、
生成物をその酸付加塩の型で分離する。

式（１）および式（Ｕ）の中でｎが１でありＲ１がＬｌ
−ジオキソ−はニンラノイルオキシメチルであるかもし
くはｎが２でありＲ２が−ＣＨ２−である繍合と同様に
、ビス−メタンジオールエステル体（ＩＴＩＩおよび（
嗜も又上記インビボで加水分解されるエステル体の製造
に関して使用されるようなアミノアンルもしくはアミノ
アンル誘導体で保護された保護ベンジルオキ７カルボニ
ルから製造される。一方法では、後者の化合物は最初に
相当するクロロメチルエステル体に変換される。好都合
な方法はその酸をそのテトラブチルアンモニウム塩に変
換することであり、更ＫＯ−５０’Ｃ，好ましくは２５
°前後において過剰の臭化クロ胃メチルもしくはヨウ化
クロロメチルと反応させる。

クロロメチルエステル体は直接次の段階に使用されつる
が、最初にクロロメチルエステル体を相当するヨウ化メ
チルエステル体に変換することが好ましい。反応が本目
的に良く適合した条件を実質上完全に表わすまでクロロ
メチルエステル体をヨウ化ナトリウムと接触させる。

ヨウ化メチルエステル体はその後ベニ／ラン酸１．１−
９オキ／トゞの塩、そのクロロメチルエステル体を生成
するのに使用された同じアミン保−Ｒニンジン酸の塩、
もしくはベンジルオキ７カルボニル基で保護された側鎖
のアミン基（他方、アミン基を生成するのに前駆体のア
ンドが使用される）ならびにベンジルエステルとして保
護されたカルボキン基を有するβ−ラククム系抗生剤の
塩と〇−５０℃において溶剤中で反応させる。

そのよりなβ−ラクタム系抗生剤の前駆体の典型例は本
β−ラクタマーゼ阻害剤との組合せにおける使用に関し
上記で述べたイニンジンである。

特に価値ある前駆体はペニンジンＧ、イニンジンＶ、カ
ルベニシリンの側鎖メンジルエステル体。

アジド／リンもしくは式（至）の化合物。

ＣＨ２Ｃ６Ｈ３ （ＸＩ） （式中Ｙ１　はＨ％インジルオキ７カルボニルオキシ、
（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイルオキ／、（Ｃ２−０７）　
アルコキンカルボニルオキシ、ペンジルオキシモシくは
（ｃｌ−Ｃ４）　アルキル、（ｃｍ−Ｃ４）　アルコキ
ンもしくはハロゲン（Ｆ、ＣＪ　もしくハＢｒ）カラな
る群から選ばれる基でモノ−置換されたペンジルオキシ
基からなる群から選ばれる）である。

好都合な塩はテトラブチルアンモニウム塩テあり、それ
は最少の分解蒼でヨウ化メチルエステルと急激に反応す
るからである。第二の方法では、ｎが１でありＲ１がＬ
　１−、＞オキソベニンラ／イルオキシメチルである式
（１）もしくけ式（ＩＩ）のエステル体と同様に１式（
嗜と式（（至）のビス−メタンジオールエステル体は（
インビボで加水分解するエステル体の製造に使用される
）上記記載のものと同様なアミノアンル誘導体の塩を、
ベニンラン酸Ｌ１−ジオキシド、もしくは前述の文節に
従って保護されたアミノもしくはカルボキン基を含有す
るβ−ラクタム抗生物質のハロメチルエステル（好まし
くはヨウ化メチルエステル）と反応させることによって
製造される。どちらの方法においても、その結果生成し
たメタンジオールジエステルｔｔ待ったアＮ）ドもしく
は保護するカルポベ／ゾキ７基は目的の最終生成動式（
１）、式（川〔式中ｎは１でありＲ１はＬｌ−：）オキ
ソベニクラノイル−オキ／メチルであるかもしくはｎが
２でありＲ１が−ＣＨ２−である〕式（至）もしくは式
四に水素添加分解によって変換される。水素添加分解は
、前記で説明した方法すなわち、反応性の高いメタンジ
オ−ルジステル体合を開裂する加水分解条件を最小限に
回避する。

本発明における上記で定義した薬学的に受容しうる酸付
加塩は標準的方法により容易に製造される。たとえば等
量の酸を遊離アミン型化合物と有機溶剤もしくは水性有
機溶剤中で結合させる。その塩は濃縮および、もしくは
非溶剤の添加により分離される。２個の塩基性官能基を
含むメタンジオールジエステル体の薬剤的に受容しうる
モノもしくはジ酸付加塩は、同じ方法に従って適当な量
として１もしくは２等量の酸を用いて製造される。

その塩は反応混合物から直接一方法で分離される。たと
えば遊離塩基の分離をしないか、他方濃縮の争純な技術
を用いることと、もしくは非溶媒を付加する方法である
。

遊離カルボン酸基を有する本発明におけるこれらの化合
物の上記で定義された薬学的に受容しうる陽イオン塩も
又標準的方法によって容易に製造されうる。たとえば、
尊重の相当する陽イオンの水酸基、炭酸塩もしくは炭酸
水素塩もしくは尊重のアミンを有機もしくは水性溶剤中
でカルボン酸と結合させるが、低１１（たとえば０−５
℃）が望ましく、激しく振と５し、ゆっくり塩基を添加
する。その塩は濃縮ならびにもしくは非溶剤の添加によ
って分離される。所望に応じ、同じ技術を用いて遊離酸
型を分離せずに反応混合物から直接分離する。

上記で明らかな如く１式（１）ならびＫ（１１の化合物
のあるものは、一般的にＲ１が水素原子である場合にイ
ンビトロ抗菌活性を示す。活性度は多棟の微生物に対す
る最小阻止濃度（ＭＩＣ）　をｍＣｇ／１ｔｔｅ（ＤＷ
ＩＬ位で測定することＫよって表わされる。以下の操作
法は抗生物質感受性試験に関する国際共同研究（Ｅｒｉ
ａｃｓｏｎ　ａｎｄ　５ｈｅｒｒｉｓ、人９見。

ＰａｔｈＯ’１０ｇ１Ｃａ　ａｔ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ
ｏｇｉａ　５ｃａｎｄｉｎａｖ。

５ｕｐｐ、　２１７．５ｅｃｔｉｏｎ　Ｂ：　６４−６
８　（１９７１））。

により推奨された方法であり、脳心臓浸出液（ＢＨＩ）
　寒天および接稙反復装置を用いる方法によって測定す
ることかできる。−夜発育させた試験管を標準接種物と
して用いるため１００倍に希釈する（約０．００２ｍ中
２　Ｑ　０００〜ＩＱＯＯＯ個の細胞を寒天表面に置く
。ＢＨＩ寒天２０ｒｔｔｌ／培養皿）。被験薬剤の初期
濃度は２００　ｍａｇ／１１１とする。３７℃、１８時
間後に平板を読む。被験菌の感受性はその化合物が肉眼
で判定される発育を完全に阻止することができる最小阻
止濃度とする。

本発明の式（１）および（１′０のイ／ビトロ抗菌活性
を有する化合物は工業的抗菌剤としても有用である。

たとえば水処理、泥制御、塗料防腐剤、木材防腐剤とし
てであり、消毒剤としての最近の応用面についてと同様
なものである。これらの化合物の論題の応用面に使用す
る場合、活性成分と各種無毒性担体、たとえば植物油あ
るいは鉱物油あるいはクリーム状物のようなものと混合
すると便利である。同様に液体希釈剤や溶剤、たとえば
水、アルコール、グリコールあるいはこれらの混合物に
溶解するか分散することができる。大抵の場合、活性成
分の濃度は、全構成成分に基づいた重鼠比で約０．１か
ら約１０％までを使用するのが望ましい。

上記で明らかな如く２本発明の式（１）および（川は細
菌のβ−ラクタマーゼの強力な阻害剤としてより特別な
価値を有している。この作用権序により。

本発明の式ｆｌ）および（ＩＩＩの化合物は、多（の微
生物。

特にβ−ラクタマーゼを産出する微生物に対するβ−ラ
クタム抗生物質（ベニンジンおよびセファロスポリン）
の抗菌作用を増強させる。

式（１）もしくは（ＩＩ）の化合物のβ−ラクタム抗生
物質の作用増強の可能性を抗生物質のみおよび式（１）
あるいは（ＩＩ）　（式中Ｒ１は水素原子を表わす）の
化合物のみのＭＩＣ値を決定する実験を比較し評価する
ことができる。このＭＩＣ値をそれから、Ｉ８゛れた抗
生物質と式（１）もしくは（■）（式中Ｒ１は水素原子
を表わす）の化合物の組合せで熔られるＭＩＣ値と比較
する。組合せの抗菌力が個々の化合物の抗菌内から予測
した値より十分に犬である場合。

活性が増大されているものとみなす。組合せのＭＩＣ値
を、次の方法を使用して測定する。詳細は、　５ａｂａ
ｔｈ　１ｎ　’Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎ１ｃａｌ
　Ｍｉｃｒｏ−ｂｉＯ１０ｇｙ’、　ｅｄｉｔｅｄ　ｂ
ｙ　Ｌｅｎｅｔｔｅ、　Ｓｐａｕｌｄｉｎｇａｎｄ　Ｔ
ｒｕａｎｔ、　２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　１９７４ｅ
　ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌｏｇ＞ｒ、を参照。

式（１）と式（ＩＩ）の化合物は、インビボでβ−ラク
タム抗生物質の抗菌効果を高める。すなわちそれらは細
菌を生産する一定のβ−ラクタマーゼの別の致死接種物
に対してマウスを保護する必要がある。

β−ラクタム抗生物質の量を低下させる。それらの活性
を決定することに於て１．急性実験的感染をマウスに産
出させる。通常５％の豚胃ムチンに懸濁した試験用微生
物の標準化培養でマウスの腹腔内接棟によって行なう。

感染度はマウスが致死■の微生物（致死量は１００％の
感染の未処理制御マウスを完全に死亡させるのに必要な
微生物の最小感染１）を感受するように標準化する。抗
生物質との組合せにおける試験化合物を樵々の投与基準
で経口もしくは腹腔内投与で感染マウスの群に投与する
。試験終了時に、混合物を投与された生存動物を数える
ことにより化合物の活性を評価する。それは投与された
生存動物数の割合として表現するか、もしくはＰＤ５ｏ
（５０％動物を感染から防御する■）として計算する。

式（ＩＩＩと式■の化合物は同方法におけるインビボで
の活性を試験するが２通常それらのみを投与し、他のβ
−ラクタム抗生物質との組合せを行なわない。

細菌の特殊な菌株が式叫もしくは式ｆｌＶｌの特殊な化
合物に対し感受性があるか否かを決定する際、インビボ
での試験を行なう必要はない。事実１式（１）もしくは
式（ＩＩＩの化合物の場合　Ｒ１が水素原子である化合
物と、適切なものとしての構成成分のβ−ラクタム抗生
物質の１：１モルの混合物のＭＩＣ値を−Ｆ記方法に従
って測定する。式（１）ならびに式（川の化合物細菌を
産出するβ−ラクタマーゼに対するβ−ラクタム抗生物
質の効果を高める可能性は哺乳動物％特釦ヒトにおける
細菌感染の治療上。

β−ラクタム抗生物質との同時投与を価値あるものとす
る。細菌感染の治療に関し１式（１１もしくは弐（Ｉｆ
）の化合物ばβ−ラクタム抗生物質と共に接種でき、そ
こで、それＫよって二つの薬剤は同時に投与できる。

一方法で式（１）もしくは式（Ｉ［）の化合物はβ−ラ
クタム抗生物質で治療している間分離した薬剤として投
与でとる。ある場合には、β−ラクタム抗生物質で治療
を開始する前に式（１）もしくは式（川の化合物を患者
に前投与することは有意となろう。

β−ラクタム抗生物質の効果を高めるために式（１）も
しくは式（川の化合物を用いる場合、単独で投与するの
が好都合であり、標準的な薬剤的担体もしくは希釈剤を
使用する。薬学的に受容しうる担体β−ラクタム抗生物
質ならびに式（１）もしくは式（ｎ）の化合物から成る
薬学的処方は通常１鰯で約５から約８０％の薬学的に受
容しうる担体を含有するであろう。式（１）もしくは式
（ＩＩ）の化合物を他のβ−ラクタム抗生物質との組合
せで用いる場合、前述の化合物は経口もしくは非経口的
、たとえば筋注、皮下性もしくは静注で投与される。処
方医がヒト患者につき一日の用量を究極的に決定するの
であるか１式＋１１もしくは式（川の化合物とβ−ラク
タム抗生物質の１日の用量の割合は通常重量比で１：３
から３：１の範囲であろう。更に他のβ−ラクタム抗生
物質との組合せで式（１）もしくは式（ＩＩ）の化合物
を用いる場合各々の成分の経口用量は通常約１０■から
約２００１１Ｉｇ／体重に９／日であり。

各々成分の非経口用量は通常約１０から約４０■／体重
睦／日であろう。これらの−日用量は通常は限定される
であろう。ある場合にはこれらの範囲外の用量で用いる
ことが必要であるかも知れな（Ｉ０ 当業者の判定によれば、あるβ−ラクタム系化合物が経
口もしくは非経口的に投与した場合効果的であり、一方
他のものは非経口経路で投与した場合にのみ効果がある
。ただ非経口的投与でのみ効果的なβ−ラクタム抗生物
質と同時に（たとえば接柚物として）式（１）もしくは
式（ＩＩ）の化合物を使用する場合、非経口的用途に適
した組合せ処方を必要とする。経口もしくは非経口投与
で効果的なβ−ラクタム抗生物質と式（１）もしくは式
（旬の化合物を同時使用（接種物）する場合、経口もし
くは非経口投与いずれに対しても適した組合せを調製で
きる。

更に式（１）の化合物を経口的調製で投与し、一方β−
ラクタム抗生物角な非経口的に同時投与することが可能
である。さらに式（１）を非経口的調製で投与し、一方
β−ラクタム抗生物質を非経口的に同時投与することが
可能である。

式（＠もしくは式（５）の化合物がインビボ活性で加水
分解しβ−ラクタム抗生物質の成分と式（１）もしくは
式（川の化合物の場合でＲ１が水素原子である成分の二
つに分配する可能性は１等量のβ−ラクタム抗生物質の
みを使用する場合と比較し、前述の化合物（Ｉｆ◇もし
くは（５）の活性を高め抗菌スペクトルを拡大する。

次（＠もしくは（５）の本発明の抗菌性化合物を、細菌
感染を制御するものとして哺乳動物１％にヒトに用いる
場合、化合物を単独も投与するか、あるいは薬学的に受
容できる担体もしくは希釈剤と混和することができる。

これらの担体もしくは希釈剤は意図する投与形式に基づ
いて選ばれる。たとえば経口投与様式を考える場合、薬
剤学的標準法に従って錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、ト
ローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシリ剤、水剤およ
び懸濁剤などの形で用いることができる。担体に対する
活性成分の比率は当然活性成分の化学的性質、溶解性お
よび安定性、ならびに意図する用量に依存するであろう
。経口用錠剤の場合、一般に用いられる担体は乳糖、ク
エン酸ナトリウムおよびリン酸塩である。各種崩壊剤た
とえばデンプン。

ならびに滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが一般に錠剤に用い
られる。カプセル状で経口投与するために有用な希釈剤
は乳糖および高分子量ポリエチレングリコール、たとえ
ば２０００〜４０００の分子量をもつポリエチレングリ
コールである。

経口用に水性懸濁剤を必要とする場合、活性成分を乳化
剤および懸濁化剤と組合わせる。所望により一定の甘味
剤および／または芳香剤を添加することもできる。筋肉
内、腹腔内、皮下および静脈内への使用を含む非経口投
与のためには１通常は活性成分の滅菌溶液を調製し、溶
液のｐＨを適切に調整し、緩衝化する。静脈内に使用す
るためには、製剤を等張にするように溶質の総濃度を調
節すべきである。

本発明の式（則もしくは翰の化合物を細菌感染の制御に
用いる場合、用いられる一日電は他の臨床用のβ−ラク
タム抗生物質の場合と同じであろう。

処方医は究極的には患者につき適蓋を決定するのである
が２式（＠もしくは（国の化合物は普通は経口的には約
１０〜約２００■／体重ゆ７日の範囲の用量で用いられ
、非経口的には約１０〜約１００■／体重ｋｇ／日の用
量で一般に分割して用いられるであろう。ある場合には
、処方医はこれらの範囲外の用量を決定するであろう。

本発明は次の例によって説明される。しかしながら、−
Ｆ記の実施例はより具体的に説明するために提示される
にすぎない。他に特記されない限りにおいては、すべて
の実験操作は外気温で遂行され。

すべての特記温度は℃で記載し、溶媒除去操作は。

真空下で遂行した。溶媒乾燥はＮａ２５ｏ４で行われた
。プロトン核磁気共鳴スペクトル（ｐｍｍｒ）　（実施
例中ＮＭＲと記載）はＳ値ｆｒ　ｐｐｍ　で記載する。

実施例Ａ、Ｂ、ＯおよびＥ方法のＮＭＲスペクトルは、
ジューテロクロロホルム（ＣＤＣ１３）中の溶液につぎ
測定され、ピーク位置はＴＭＳ／（テトラメチルシラン
）との関係で記載し、実施例り方法のＮＭＲスはクトル
は、酸化ジューチリウム（Ｄ２０）中の溶液につき測定
しＤＳＳ　（２２−ジメチル−２−シラペンタン−５−
スルホン酸ナトリウム）との関係で記載する。ピーク形
状につき下記の略号を用いる： θ、−１項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ
、多重項。

さらに以下の実施例および製造例において省略記号ＴＥ
Ａはトリエチルアミンを、ＴＨＦはテトラヒト９０フラ
ンを表わす。

実施例 実施例１ ６−β−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ベンジルＬ
１−ジオキシド頁ケルロッグ、米国特許第４．２８７．
１８７号明細書参照；１，１３６，９゜０、００３２モ
ル）とＮ−インジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（
０，８８１，９，ＱＯ０３５モル）を１０ｒｎｌの塩化
メチレンに溶解した。ジインプロピル　カルボジイミ）
”（０，５５１ｍ１．　０．００３５モル）とピリジン
（０，２５８ｍｇ、０．００３２モル）をその後添加し
１次いで反応混合物を４５時間攪拌し、尿素を除去する
ために濾過した。塩化メチレンを除去し１次いで酢酸エ
チルで置換し、その溶液を、水、希塩酸、５％炭酸水素
す）　ＩＪウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後
溶媒を除去し、淡黄色油状物２．２５２　ｇを得た。そ
の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
。

９：１のクロロホルム：酢酸エチルの混合溶媒で溶出し
、薄層クロマトグラフィーで監視しＳ　（同じ溶媒を展
開溶媒に用い、Ｒｆ値は０．５）精製された表題化合物
を６０８■得た。ＮＭＲスにクトルは下記の位置に吸収
を示した。１．２３（３Ｈ。

幅広イｓ　）＊　１．５０　（３Ｈ，ｓ　）、２．３−
１．７（４Ｈ２多重線Ｌ　：３．：３−４．９　＜　ｓ
　Ｈ，複雑な重り合った多重線）、４．９−５．４　（
４Ｈ，ｉｌＥなり合ツタ多重線）、７．２６（５Ｈ，ｓ
）、７．３１　（５Ｈ，ｓ）。

実施例Ａ２ ジオキシド９ 前の実施例の操作法に従って、２０分間反応時間を要し
て％６−α−（ヒドロキシメチル）イニシラン酸はンジ
ルＬ１−ジオキシド９（製造例Ｅ２；０．６５６，９，
０．００１８モル）とＮ−ベンジルオキシ−カルボニル
グリシン（０，３８８，０，００１８モル）を変換し、
精製した表題化合物０．７４４．９を得た。薄層クロマ
トグラフィー（９：１のクロロホルム：酢酸エチル）　
Ｒｆ値は０．４．（１：１のクロロホルム：酢酸エチル
）　Ｒｆ値０．７５；ＮＭＲスはクトルは下記の位置に
吸収を示した。

１．２２（３Ｈ，ｓ）、１．４８（３Ｈ，ｓ）、３．９
１（３Ｈ，ｍ）、４．３７（ＩＨ，ｓ）、４．４９（３
Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、５．１３（２Ｈ。

ＡＢｑ）＊　５．４４（ＩＨ，幅広いｔ）、７．ａｌ（
ＩＯＨ，８）。

実施例Ａ３ 実施例Ａ１の操作法に従って、３０分間の反応時間を要
して、６−α−（ヒドロキシメチル）はニジラン酸ベン
ジルＬ１−ジオキシド（０，３６４＃、０．００１０３
モル）とＮ−ばンジルオキシカルボニルーＬ−アラニア
　（０，２３ＯＬ　０．００１０３ｊ　モル）を変換し
て、精製した表題化合物を概算して０．３〜０．３５　
＃得た。水晶は全部次の工程（実施例ＤＩ　２　）Ｋ使
用した。薄層クロマトグラフィー（９：１のクロロホル
ム：酢酸エチル）Ｒｔ値はＱ、４．ＮＭＲスイクトルは
下記の位置に吸収を示した。１．２３　（３Ｈ，ｓ　Ｌ
　１．３８　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９５（ＩＨ，ｍ、Ｊ−２，５，１０
Ｈｚ）、　４．２−４．７　（５Ｈ，重す？）合ツタ多
重線）。

５．１１（２Ｈ，ｓ）、５．１９（２Ｈ，ＡＢ、ｑ）。

５．４７（ＩＨ，幅広いｄ）、７．３４（ＩＯＨ，ｓ）
。

実施例Ａ４ 実施例Ａ２の操作法に従って、６−α−（ヒドロキシメ
チル）イニシラン酸ベンジルＬ１−ｓ）オキシ）”（０
，３２５，９，０，９２ミリモル）とＮ−ベンジルオキ
シ−カルボニル−Ｌ−ピロリン（０，２２９Ｎ、０．９
２ミリモル）を変換して精製した表題化合物、０．１２
２．９を得た。

薄層りｐマドグラフィー（９：１のり四ロホルム：酢酸
エチル）Ｒｒ値はＱ、４；ＮＭＲス啄クトりは下記の位
置に吸収を示した。１．２６（３Ｂ、幅広いｓ）、１．
５２（３Ｈ，ａ）、１．７−２．３（４Ｈ。

重なり合った多重線Ｌ　３．２−４．１　（３Ｈ，重な
り合った多重線）、４．３８（ＩＨ，θ）、４．１−４
．６（４Ｈ，重なり合った多重線）、４．７−５．４（
４Ｈ１重なり合った多重線）、７．３５（ＩＯＨ。

８）。

実施例Ａ５ 実施例Ａ１の方法に従って、２時間の反応時間ヲ要して
６−α−（ヒドロキシメチル）はニジラン酸Ｌ１−：）
オキシド”（６７６ｍｇ、０．００１９モル）とＮ−イ
ンジルオキ７カルボニルーＤ　−７２二ン（０，４２７
＃、０．００１９モル）を変換して精製した表題化合物
を０．８８８　、ｆ　得た。ＮＭＲスイクトルは下記の
位置に吸収を示した。１．３０（ａ）（、ｓ）、１．３
６（３Ｈ，ｔｌ、Ｊ−７Ｈｚ）。

１．５６（３Ｈ，日）、３．８−４．７　（５Ｈ，、！
なり合った多重線Ｌ　４．３８　（ＩＨｅ　８　Ｌ　５
．０５（２Ｈ，ａ）−５，１４（２Ｈ，ＡＢｑ　）、５
．３２（ＩＦ５幅広いｄ）、７．２８（ＩＯＨ，ｓ）。

実施例Ａ６ 実施例Ａ１の操作法に従って、５時間の反応時間を要し
て６−α−（ヒドロキクメチル）−″２ニジー）７酸１
．１−ジ、ｔ−？シ）”（０，５３４Ｌ　Ｏ，００１５
モル）およびＮ　＋＋　”ンジルオキシカルボニルーＬ
−グルタミン（０，４２３ｇ、　０．００１５モル）を
変換して精製した表題化合物を０．５６０　ｇ得た。

ＮＭＲスペクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．２４　（３Ｈ＝　ａ　）ｅ　１．５２　（３Ｈ−ｓ
　）−１，８−２，４（４Ｈ，ｍ）、３．９２（ＩＨ，
ｍＬ　４．１−４．５５（２Ｈ，ｍ）、４．３８（ＩＨ
，ａ）。

４．６４　（Ｉ　Ｈ，ａ、Ｊ−２Ｈ２）、５．０８　（
２Ｈ。

θ）、５．１７（２Ｈ，ＡＢ（１）、５．５−６．０（
３Ｈ−ｍ　）　ｅ　Ｌ３　（１０Ｈ，ｓ　）。

実施例Ａ７ ６−β−（Ｎ−ベンジルオキ７カルボニルーＮ−実施例
Ａ１の操作法に従って、６−β−（ヒドロキシメチル）
ベニシラン酸ベンジルＬ１−ｔオキシド（２，１５Ｌ　
０．００６１モル）とＮ−ベンジルオキシ−カルボニル
−Ｎ−メチルクリシン（１，５Ｌ　０．００６７モル）
を変換して、クロマトグラフィーで精製した表題化合物
、０．７０．！ｉ＋を得た。

薄層クロマトグラフィー（９：１のクロロホルム：酢酸
エチルで展開）　Ｒｆ値は０．５；ＮＭＲスはクトルは
下記の位置に吸収を示した。１，２５（３Ｈ，ｓＬ　１
．５２（３Ｈ，ｓ）ｅ　Ｚ９９（３Ｈ，ｓＬ　４．４４
（ＩＨ，θ）、４．５７（１）ｉ。

ａ、Ｊ−４Ｈ２）、３．９−４．９　（５Ｈ，Ｎなり合
った多重線）、５．１０　（２Ｈ，ａ　Ｌ　５．２１　
（２Ｈ。

ＡＢｑ　）、　７．３−７．４　（１０Ｈ，芳香環）。

結合する方法 実施例Ｂ１ ６−β−（ヒドロキシメチル）ｋニジラン酸ベンジル（
ケルロッグ、米国％許第４．２８７１８１号明細書参照
：１．７５５．９，０．００５５モル）を２５ｄの塩化
メチレンに溶解し１次いでＯ−５゜まで冷却した。ピリ
ジン（０，８８だ／、０．０１０８モル）を滴加し１次
いで無水トリフルオロ硫酸（１，０２ｗｌ、　０．００
６０モル）を添加した。〇−５°で２０分間攪拌した後
、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、希塩酸、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して２
．２１ｉの黄色油状物として表題の生成物を鍔だ。ＮＭ
Ｒスペクトルは下記の位置に吸収を示した。１．４４（
３Ｈ，ｓＬ　１．６２（３Ｈ−ｓ）−４，ｉｏ（ＩＨ９
ｍ、　Ｊ−４，！％９Ｈｚ）、　４．４５　（Ｉ　Ｈ，
ｓ　）−４，８２（ＱＨ，ｍ、Ｊ−５ｃ４１１　Ｈｚ）
、　５．１９　（２Ｈ。

ｓ　）、　５．５１　（Ｉ　Ｈ，６，Ｊ−４Ｈｚ）、　
７．３７（５Ｈ，ｓ）。

実施例Ｂ２ 前の実施例の表題化合物（２，９１＃、　０．００６４
モル）を１０ｄの塩化メチレンに溶解した。Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｉ）−アラニン（１，７１゜０．
００７７モル）とＴＥＡ　（０，−９７９ｍｌ、　０．
００７０−Ｅル）を添加し、次いで反応混合物を１８時
間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し
。

乾燥後溶媒を除去し赤色油状物を侍た。油状物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーに付し。

溶出溶媒としてクロロホルムを使用した。精製された生
成物の溶出部を合わせて、溶媒を除去し。

精製された表題化合物を０．９３０　ｇ得た。

ＮＭＲスＲクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．３７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７，５Ｈ２）、　１．４０
　（３Ｈ。

ｓ）、１．５９（３Ｈ，ｅ）、３．８４（ＩＨ，ｍ）。

４．４３（ＩＨ，ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｍ）、５．１
１（２Ｈ，ｓ）、５．１７（２Ｊ　θ）、５．３９　（
ＩＨ。

ａ、Ｊ−４Ｈｚ）、　５．１７　（Ｉ　Ｈ，幅広イｄ）
１７．３１（５Ｈ，ｓ）、７．３６（５Ｈ，ｓ）。

実施例Ｂ３ 実施例Ｂ１の表題化合物（１４，３１Ｌ　Ｏ，３１５モ
ル）を８０ｄの塩化メチレンに溶解し、０−５゜で３分
間攪拌した。Ｔ　Ｅ　Ａ　（４８，３ｍ１．　０．０３
４７モル）を４分間を要して滴下した。１０分間θ〜５
°で攪拌した後、冷却浴を除去した。周囲の温度で３時
間攪拌した後１反応混合物は、前の実施例に従って分離
された。淡赤色油状物（１＆６３ｇ）は、溶出溶媒とし
て酢酸エチル：クロロホルムの１：１９の混合溶媒を溶
出溶媒とした。シリカゲルクロマトグラフィーに付され
、薄層クロマトグラフィーで監視して（同じ溶媒を展開
溶媒に用いた場合Ｒｆ値ハ０．５を示す）、精製された
表題化合物１０ｇを得た。

ＮＭＲスはクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．３８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３９（３Ｈ。

８Ｌ　１．５９（３Ｈ−８）＊　３．６−４．６（３Ｈ
。

ｍ）＊　４．４０（ＩＨ，ａ）ｅ　４．５１（ＩＨ，ａ
。

Ｊ−４Ｈ２）、５．０７　（２Ｈ，ｓ　）、５．１６　
（２Ｈ。

ｅ　Ｌ　５．３８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）−７，２
９（５Ｈｅ　ａ　）＝　７．３３　（５Ｈ，θ）。

実施例Ｂ４ 実施例Ｂ２の方法によって、実施例Ｂ１の表題化合物（
１，５８８，９，０，００３５モル）とＮ−ベンジルオ
キ７カルボニルーα−メチルアラニン（１，０８，！ｉ
＋、０．００４６モル）は、２．５５（ｌの赤色油状物
として粗の表題化合物に変換され、前の実施例に従って
クロマトグラフィーによって精製されて２２４１１ｖを
得た。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホ
ルム１：９の混合溶媒）Ｒｆ値Ｑ、７；ＮＭＲスはクト
ルは下記の位置に吸収を示した。１．３９（３Ｈ，θ）
、１．５０（６Ｈ。

ａ）、１．６０（３ＨＩ　ｓＬ　ａ、５ｏ（ｉＨｅ　ｍ
）ｅ４．３８　（ＩＨｓ　Ｂ）−４，４０（２Ｈ−ｍ）
−５，０４（２Ｈ＝　８）＃　５．１４（２Ｈ，ａ）−
５，２７（ＩＨ，幅広い８　Ｌ　５．３３　（Ｉ　Ｈ，
（１，Ｊ−４Ｈｚ）。

７．２８（５Ｈ，ｓ）、７．３２（５Ｈ，ｓ）。

実施例Ｂ５ 実施例Ｂ２の方法によって、実施例Ｂ１の表題生成物（
１，８９Ｌ　Ｏ，００４１７モル）　、！：Ｎ　−ベン
ジルオキ７カルボニルーＬ−セリン（１，１９ＬＯ，０
０４９７％ル）は１．００　Ｎの淡黄色油状物質として
粗の表題化合物に変換され、１：１の酢酸エチルとクロ
ロホルムを溶出溶媒としたシリカゲルのクロマトグラフ
ィーに付され、薄層りｐマドグラフィーで監視され（同
じ溶出溶媒を使った場合のＲｆ値ｌｌ１０．５５）％精
製された表題生成物。

４５５■を得た。

ＮＭＲスペクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．３８（３Ｈ，ａ）、１．５９（３Ｈ，ｔｚ）、３．
０５（ＩＨ１幅広イａ　）ｅ　３．６−４．１　（３Ｈ
ｅ　ｍ　Ｌ４．３−４．６　（４Ｈ，ｍ　Ｌ　５．０８
　（２Ｈ，ｓ　）ａ５．１６（２８，８）、５．３５（
ＩＨ，（１，Ｊ−４Ｈ２）、　５．８０　（Ｉ　Ｈ，幅
広いａ、Ｊ−８ＨｚＬ７．２８　（５）１．　ｓ　）ｅ
　７．３４　（５Ｈ，ｓ　）。

実施例Ｂ６ ンジル 実施例Ｂ２の方法によって、実施例Ｂ１の表題生成物（
２，８ＯＬ　０．００６１モル）とＮ−ベンジルオキ７
カルボニルーＬ−ダ々タミン（２，０７ｇ、α００７４
モル）は、粗の表題生成物に変換され、前の実施例に従
ってクロマトグラフィーに付し、精製した表題生成物、
１．１３Ｎを得た。薄層オロマトグ２フィー（酢酸エチ
ル）、Ｒｆ値Ｑ、５；ＮＭＲスイクトルは下記の位置に
吸収を示した。１．３７（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｊ
　ｓ）。

１．８−２．５（４Ｈ，複雑な多重線）、４．３７（１
にａ　）ｓ　３．５−４．６　（４Ｈｅ　ＩＡ！Ｍな多
重線）、５．０４（２８，ａＬ　５．１３（２Ｈ，ｅ）
、５．３４（ＩＨ。

ａ、Ｊ−４Ｈｚ）、５．８９　（３Ｈ，幅広いｍ）。

７．２７（５Ｈ，’　ｓ）、７．３４（５Ｈ，ｓ）。

実施例Ｂ７ 実施例Ｂ２の操作法によって、実施例Ｂ１の表題生成物
（２，８５Ｌ　Ｏ，００６２−Ｅル）とＮ−ベンジルオ
キ７カルボニルーＬ−７’ロリン（１，８７，９，０，
００７５モル）は、粗表題生成物に変換され、クロロホ
ルムを溶出溶媒にしたシリカゲルのクロマトグラフィー
で精製して、１．００ｇの表題生成物を得た。

薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エテル９
：１を展開溶媒とした場合のＲｆ値はｏ、７；ＮＭＲス
イクトルは下記の位置に吸収を示した。）１．３７（３
Ｈ，ｓ）、１．６５（３Ｈ，ｓ）、１．８−２．３（４
’Ｈ，ｍ）、３．３−４．０（３Ｈ，ｍ）。

４．１−４．６（４Ｈ，ｍ）、５．０−５．１５　（４
Ｈ。

ｍＬ　（５，２２（０，３３Ｈ，ｄ、ａｙ−、ｉ　Ｈｚ
）。

５．３６（０，６７Ｈ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）；回転異性体
の２：１混合物であることが判明した。）、７．２２−
７．２８（ＩＯＨ，芳香環） 実施例Ｂ８ 実施例Ｂ３の操作法を行うが、４時間の反応時間を用い
、クロマトグラフィーでは、クロロホルム：酢酸エテル
を１７：３．４：１次いで最終的に７＝３の割合で逐次
溶出して、実施例Ｂ１の表題生成物（９，３Ｆ、０．０
２１モル）とＮ−はンジルカルボニルートランスー４−
ヒｒロキンーＬ−プロリン（６，５，９，０，０２５モ
ル）は３．７８　、！ｉ’の白色泡状物として本表題生
成物に変換される。

薄層クロマト／ラフイー（クロ四ホルム：酢酸エチル１
７：３を展開溶媒とした場合）Ｒｆ値０．３：ＮＭＲス
はクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．３６（，３Ｈ，θ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、２．
０−２．３（２Ｈ，ｍ）、２．５（１）１．幅広いｓ）
。

３．３−３゜９（３Ｈ，ｍ）、４．１−４．７（５Ｈ，
ｍ）。

５．１０（２Ｈ，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）。

（５，２４（０，４Ｈ，ｄ、、Ｊ−４Ｈｚ）ｓ　５．３
９（０，６Ｈ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）ｓ二つの回転異性体の
混合物）、７．３−７４（ＩＯＨ，芳香環）。

実施例Ｂ９ 実施例Ｂ３の操作法を行なうが、（１）室温まで外記さ
せた後、１８時間の反応間開を要すること。

（２）塩化メチレンを除去した後、水溶液抽出に先立っ
て酢酸エチルでそれを置換すること、（３）シリカゲル
のクロマトグラフィーでは、クロロホルム：酢酸エチル
９：１を展開溶媒として用いることＫよって、実施例Ｂ
１の表題生成物（ｘ、ｘｓｓｇ。

０．００２６２モル）とＮ、Ｎ／−ジ（インジルオキ７
カルボニル）−Ｌ−リジン（１，３０Ｌ　α００３１４
モル）は、淡黄色油状物質として精製された表題生成物
、０．７６０＆に変換された。薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム：酢酸エテル９：１を展開溶媒として用
いる）　Ｒｆ値０，２５：ＮＭＲスペクトルは下記の位
置に吸収を示した。１．４０（３Ｈ。

ｓ）、１．５８（３Ｈ＝　ｅ）、１．２−２．１（６Ｈ
。

ｍＬ　３．ｘ２（２Ｈｐ　ｍ）ｅ　４．４１１Ｈ＋　ｅ
）ｐ３．６−４．６（４Ｈ，ｍ）、５．０７（４Ｈ，ｓ
）。

５．１５（２Ｈ，Ｂ）、５．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈ
ｚ）、５．５１（ＬＨ，幅広イａ）、７．２−７．４（
１５Ｈ，芳香環）。

実施例１３ｉ。

ンジル 前の実施例の操作法によって、実施例Ｂ１の表題生成物
（１，３３２，！ｉ’、０００２９モル）とＮ−ベンジ
ルオキ７カルボニルーＭ−メチオニン（０，９９９，９
，０，００３５モル）は精製された表題生成物の混合物
、０．５８４．！ｉ’に変換された。薄層クロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル９：１で展開する）
　Ｒｆ値０．５５；ＮＭＲスにクトルは下記の位置に吸
収を示した。１．４０（３Ｈ，ｓ）、１．５９（３Ｈ，
ａ）、２．０８（２Ｈ。

ｍＬ　２．１０　（３Ｈ，ｓ　）−２，５３（２Ｈ−ｍ
）。

３．９３　（ＩＨ，ｍ）、４．１−４．７　（４Ｈ，ｍ
）＝５．１０＝（２Ｈ２８）−５，１６（２Ｈ−ｓ）ｅ
　５．４０（Ｉ　Ｈ，ａ、Ｊ−４Ｈｚ）、５．４３　（
Ｉ　Ｈ，幅広いｓ　Ｌ　７．３０　（Ｉ　Ｑ）１．　ｓ
　）。

実施例Ｂｌｌ ンジル 実施例Ｂ７に従ったクロマトグラフィーで精製して、実
施例Ｂ３の方法に従って、実施例Ｂ１の表題生成物（Ｌ
ｉ２．９，０．００２６モル）とＮ−インジルオキ７カ
ルボニルーＬ−フェニルアラニン（０，９３５Ｌ　０．
００３１モル）は精製された表題生成物、０．７８４．
９に変換された。

薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル９
：１で展開）　Ｒｆ値Ｑ、７；ＮＭＲスはクトルの吸収
は下記の位置に示した。１．４１（３Ｈ。

’　）　ｅ　１．６０　（３Ｈｅ　’　）　＄　３．０
６　（２Ｈ−ｄ　ｅＪ−６Ｈ２）−３，７６（１Ｂ、ｍ
　）−４，４１（ＩＨｅａ　）　＊　４．３−４．８　
（３Ｈを重なり合った多重線）。

５．０８　（２Ｈｅ　ｓ　）ｅ　５．１７　（２Ｈ＝　
θＬｓ−ａｔ（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）ｓ７．２３（５
Ｈ＊　Ｂ）＊７．３０（５Ｈ，ｓ）＝　７．３５（５Ｈ
，日）。

実施例Ｂ１２ 前の実施例の方法によって、実施例Ｂ１の表題生成物（
１，１ＯＬ　０．００２４２モル）とＮ−ベンジルオキ
シカルボニルーＬ−バリン（０，７３２，９，０，００
２８８モル）は、精製された表題生成物、０．８７６、
Ｐに変換された。

薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エテル９
：１を展開溶媒として）　Ｒｆ値０．６５　；ＮＭＲｘ
−＜クトルの吸収は以下の位置に示した。

０．８７（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈ２）、０．９３（３Ｈ。

ｄｍ　’Ｊ−７Ｈｚ）−１，４０（３Ｈｅ　ｓ　）　ｅ
　１−６０（３）（、Ｂ）−１１０（Ｉ　Ｈ−ｍ　）−
３，８７（ＩＨ−ｍ）、４．４０（ＩＨ，ａ）、４．１
−４．６（３Ｈ。

重なり合ツタ多重線Ｌ　５．０９（２Ｈ，Ｂ）。

５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．２８（ＩＨ，幅広いｄＬ５
．３９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ−４Ｈ２）、　７．３　（
１０Ｈ。

芳香Ｒ）。

実施例Ｂ１３ 実施例Ｂｌｌの操作法によって、実施例Ｂ１の表題生成
物（１，７８１，０，００３９３％ｋ）とＮ−インジル
オキ７カルボニルーＬ−スレオニン（１，９５Ｌ　０．
００４７モル）は、精製された表題生成物、ｏ、１ｏｏ
ｙに変換された。

薄層クロマトグラフィー（酢酸エチルを展開溶媒として
）　Ｒｔ値０．９；ＮＭＲｘ−！クトルは下記の位置に
吸収を示した。１．２２（３Ｈ，ｄ、Ｊ−ａ５＆）、１
．４２（３Ｈ，ｅ）、１．６３（３Ｈ。

ｓ）、２．７８（ＩＨ，幅広イ１５　）　ｓ　３．７−
４．６（５Ｈ１重なり合った多重線）、４．４２（ＩＨ
。

ａ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、５．１８（２Ｈ，５）＝
５．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）、５．５８（ＩＨ。

幅広いｄＬ　７．３０　（５Ｂ、８Ｌ　７．．３３　（
５Ｈ。

８　）。

実施例Ｂ１４ 実施例Ｂ２の操作法に従って、クロマトグラフィーで溶
出溶媒としてクロロホルム：酢酸エテル９：１を用いて
、実施例Ｂ１の表題生成物（１，Ｏｌ、α００２２モル
１．Ｎ−ベンジルオキ７カルボニルー　ａｄ　−−ｋ　
リｙ　（０，６３３１，０，００２６モル）は、偏左右
異性体の表題生成物、０．４３６ＬＩｃ変換された。

実施例Ｂ１５ 実施例Ｂ１の表題生成物（３，５，Ｆ、　０．００７７
モル）を１０ｍ１の塩化メチレンに溶解して、ｏ−５°
　まで冷却した。Ｎ　−、，７ンジルオキシカルボニル
グリシン（１，９３Ｌ　Ｏ，００９２モル）と、更にト
リエチルアミン（１，１７ｍ！！ｅ　Ｏ，００８５モル
）を滴加した。冷却浴を除去し、混合物を１８時間攪拌
し、酢酸エチルで置換して塩化メチレンを除去した。そ
の結果の溶液を水洗し、その後飽和食塩水で洗浄し、乾
燥後、溶媒留去して黄色油状物を得た。水晶を溶出溶媒
としてクロロホルム：酢酸エチル９：１を使用した／リ
カゲルのクロマトグラフィーで精製し、薄層クロマトグ
ラフィーで監視して（同溶媒を展開溶媒として用いた場
合Ｒｔ値は０．６）ｉ袈された表題生成物１．６７　Ｎ
を爵だ、ＮＭＲスにクトルは下記の位置に吸収を示した
。１．３９　（ａＨｔ　’　）−１，６０（３Ｈ−ａ　
Ｌ３．７−４．０（３Ｈ，重なり合った多重線）、４４
２（ＩＨ，ｓ）、４．３−４．６（２Ｈ，ｍ）、５．０
９（２Ｈ，ｓ）ｓ　５．１６（２Ｈ，ｓ）、５．３９（
ＩＨ。

＋１．Ｊ−４＆）＊　７．３２Ｃ５Ｈｅ　Ｂ）＃　７．
３５（５）（、ｓ）。

実施例Ｂ１６ ６−β−プロモー６−α−（）　ＩＪ　フルオロスルホ
６−α−グロモー６−β−（ヒビロキンメチル）ベニン
ラン酸（１６，６１Ｌ　４１．５ミリモル）を１００ｇ
／の塩化メチレンに溶解しピリジン（６７２ｍｘｔｏ、
ｏｓａモル）を添加した。その結果生成した溶液をＯ−
５°にて攪拌下に、塩化メチレン１００ｄ中の無水トリ
フルオロスルホン酸（９，７８ｍ／、０．０５８モル）
溶液を０５時間を要して滴下した。

更に０．５時間攪拌した後１反応混合物は濃縮され、残
渣は水と酢酸エチルに分配された。有機層を分離し、水
で２回、飽和炭酸水素ナトリウム次いで飽和食塩水で逐
次洗浄し、乾燥後溶媒留去し表題生成物１９．９２１１
を得た。

ＮＭＲスはクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．４１　（ｓ、３Ｂ）、１．６３　（ｓ、３Ｈ）、４
．５１ＣＢＤ　ＩＲ）＃　４．８７（ｓｔ　２Ｈ）＋　
５．１４（ｓｔ２Ｈ）Ｉ　５．４４（ｓ、、ＩＨ）、７
．３０　（８，５Ｈ）。

実施例Ｂ１７ ６−β−プロモー６−α−（Ｎ−ベンジルオキフィンジ
ル Ｃ−６−エピマ一体を含有する前の実施例の表題生成物
（１，５６Ｌ　Ｏ，００２９モル）とＮ　−ｄンジルオ
キ／カルボニルグリ７ン（０，７３６ｇ。

０、　ＯＯ３５モル）を実施例Ｂ２の操作法に従って反
応させた。

分離するために１反応混合物を濃縮して、残渣を水と酢
酸エチルに取った。希塩酸でｐＨを６から３まで区１勾
整し、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および食塩水で洗浄し、乾燥、溶媒を留去して油状物と
して表題生成物を１．５７　、Ｆ得り。ＩＨス−？クト
ル；　Ｉ　７７６ｃｍ−”　；　ＮＭＲスはクトルは５
．６０と５．３９　ｐｐｍにあるＣ５−水素原子ピーク
の割合に基づいた６−α−ズロモと６−β−ブロモ異性
体の１：３の混合物であることを示し５た。

実施例８１８ ルオキシメチル）ハニシ２ン酸（ンジル前の実施例の表
題生成物（１，５７，９，０，００２７モル；混入しだ
α−ズロモ異性体を含有する）は。

１０ｒｘｌずつのインインで３回チェイシングして徹底
的に乾燥した。乾燥した残渣は２５ｍ１のはンゼンに溶
解し、水素化トリブチルすず（２，１ｒｕｅ。

０、００９モル）を加え１次いで混合物を４時間窒素気
流下に還流し、その後溶媒を留去し残渣をヘキサンで３
回処理し、最終的には、溶出剤として塩化メチレン：酢
酸エテル１９：１を用いた１ｏ。

Ｉのシリカゲルクロマトグラフィーに付して、薄層クロ
マトグラフィーで監視して（同溶媒を用いた場合のＲｆ
値は０４）精製された表題生成物０、４７０　Ｆを寿た
。ＮＭＲスＲクトルは実施例Ｂ１５の生成物に同定した
。

実施例Ｂ１９ 実施例Ｂｌ（７）表題生成物（１，ｓ　３　ｇ、０．０
０４０モル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−四イシン（１，２８ｇ、０．００４８モル′）は、実
施例Ｂ９の方法に従って本表題生成物に変換された。但
し、クロマトグラフィーを行う際、溶出剤としてクロロ
ホルムｌいた。

精製された表題生成物は、淡黄色油状物として０、９４
　ｇ　ｖｈられた。薄層クロマトグラフィー（クロロホ
ルム：酢酸エチル９：１を展開溶媒とした場合）Ｒｆ値
０．９゜ 実施例Ｃ１ キシド 実施例Ｂ２の表題生成物（ｏ、９３ｇ、０．００１７モ
ル）を５１！Ｌｅの酢酸エチルに溶解した。ｍ−クロロ
過安息香酸（０，９１５ｇ、Ｑ、００５３モル）を添加
し、混合物を１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、５
％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭炭酸水ナナトリウ
ム水溶液よび飽和食塩水で順次洗浄して、乾燥溶媒留去
し表題生成物０．８５８１１を得た。

ＮＭＲスにクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．２５（３Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ａ、Ｊ昭７Ｈ
ｚ）、１５２（３Ｈ，ｓ）、３．９−４．９（５Ｈ。

ｍ）、４．４５（ＩＨ；　ｓ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）
。

５．１８（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．３７（ＩＨ，幅広い６
　）　ｔ　７２９　（５Ｈ、ａ　）　＊　７３２　（５
Ｈ−ｓ　）。

実施例Ｃ２ 前の実施例の方法に従って、実施例Ｂ３の表題生成物（
３，０ｇ、０．００５７モル）は、本表題生成物に、２
．９５＃の白色泡状物として変換された。

ＮＭＲスペクトルは下記の位置に吸収を示した。

、　１．２６（３Ｈ，８）、１．４１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
−７，５Ｈｇ）、　１．５２　（３Ｈ，８）、３．９−
５．０　（５Ｈ。

ｍ）、４．４６（ＩＨ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，ａ）。

５．２１（２Ｈ，ＡＢ（１）、５．２３（ＩＨ，＠広い
ｄ）ｅ　７．３３　（５Ｈ，ｅ　）−７３９（５Ｈ２Ｓ
　）。

実施例Ｃ３ 実施例Ｃ１の方法に従って、実施例Ｂ４の表題生成物（
α２２４Ｉｉ、０．４１ミリモル）は。

α２５０．Ｐの無色油状物として本表題生成物に変換さ
れた。ＮＭＲスはクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．２４（３Ｈ，ｓ）、１５１（９Ｈ。

８）、３．９８（ＩＨ，ｍ）、４．４２（ＩＨ，ｓ）。

４．２−５．０（３Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）。

５．２０　（３Ｈ，ｍ）、７．３１　（５Ｈ，ｓ）、７
．３７（５Ｈ＊　ｅ　）。

実施例Ｃ４ 実施例Ｃ１の操作法に従って、実施例Ｂ５の表Ｍ住成物
（０，４５５，９，０，８３ミリモル）は。

０、４９５　Ｎの本表題生成物に変換された。ＮＭＲス
ペクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．２５　（ａＨ，’　Ｌ　１−５２　（３Ｈ，ｓ　）
−３，４７（ＩＨ，幅広い８）、４．４７（ＩＨ，ｓ）
、３．６−５．０（７）１．　ｍ）、５．１３（２Ｈ，
ｓ）、５．２０（２Ｈｓ　ＡＢｑ）、５．９４（１）１
．幅広いａ、）　Ｊ−８Ｈｚ）＊　７−３４　（５Ｈ，
ａ　）　−７３９（５Ｈ。

Ｓ）。

実施例Ｃ５ 実施例Ｃ１の操作法に従かうが、３時間の反応時間を要
して、実施例Ｂ６の表題生成物（１，１３Ｎ、０．００
１９モル）は１本表題生成物０．８６４ｇに変換された
。ＮＭＲスペクトルは下記の位置に吸収を示した。１．
２４（３Ｈ，ｓ）、１．５０（ａＨ，ｓ）、１．８−２
．４（４Ｈ，複雑）、４．４４（Ｉ　Ｈ＝　ｓ　）　−
３，８−５，０（５Ｈ＃　複Ｈな多重線）。

５、０８　（２Ｈ＝　ｓ　）＊　５．２０　（２Ｈ，Ａ
　Ｂ　ｑ　）。

５．４−６．０　（３Ｈ，幅広いｍ）、７．２９（５Ｈ
。

８）、７．３６（５Ｈ，ｓ）。

実施例Ｃ６ 実施例Ｃ１の方法によって、実施例Ｂ７の表題生成物（
１，０，９，０，００１８モル）は本表題生成物１．０
Ｉに変換された。ＮＭＲスペクトルは実施例Ａ１に従っ
て製造されたものと一致した。

実施例Ｃ７ ジオキシド 実施例Ｃ１の方法に従って、実施例Ｂ９の表題生成物（
０，７６１！、０．００１０モル）は、７６５■の白色
泡状物として本表題生成物に変換された。

ＮＭＲスペクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．２２（３Ｈ１ｓ）、１−４７Ｃ３Ｈ，ａ）−１−１
−２，０（６Ｈ，ｍ）、３．１０（２Ｈ，ｍ）、４．４
４（ＩＨ，ｓ）、３゜７−４．９（５Ｈ，重なシ合った
多重線）、５．０７（４Ｈ，θ）、５．１７（２Ｈ。

ＡＢｑ）、５．５８（ＩＨ，幅広いａ）、７．２−７．
４（１５Ｈ，芳香環）。

実施例Ｃ８ ドおよび ）−″ 実施例Ｃ１の方法に従うが、３等鉦よシむしろ６等量の
ｍ−クロロ過安息香酸を使用し、４時間の反応時間を要
して、実施例ＢＩＯの表題生成物混合体（Ｏ５５８４，
９，０，０’０１モル）は、α５５６ｙの淡黄色油状物
として水側左右異性体の表題生成物の混合物に変換され
た。

ＮＭＲスペクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．２３（３Ｈ，Ｂ）、１．５０（３Ｈ，σ）、２．３
０（２Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、３．０６（２
Ｈ，ｍ）、３．８−４．９（６Ｈ，重なシ合つた多重Ｍ
）、５．０４　（２Ｈ，Ｂ　）、５．１６　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）。

５．７１（１Ｂ、幅広いｄ）、７．２４（５Ｈ，Ｂ）。

７．２８（５Ｈ，８）。

実施例Ｃ９ 実施例Ｃ１の方法に従って実施例Ｂｌｌの表題生成物（
０，７８４ｇ、０．００１３モル）は０．７５５９の淡
黄色油状物として本表題生成物に変換された。

ＮＭＲスペクトルは下記の位置に吸収を示しだ。

１、２０　（３Ｈ、ｓ　）　ｔ　Ｌ　５１　（３Ｈ、ｓ
　）　、３．０８（２Ｈ，ａ）、４．０ｉ（ＩＪ　ｍ）
、４−４４（ＩＢ、θ）、４．３−４．８　（４Ｈ，重
なシ合った多１ｍ　）　＊　５．０７　（２Ｈ，ｅ　）
　−５−２２（２Ｈ，ＡＢｑ　）。

５．３４（ＩＨ，幅広いｄ　）、７．１−７．４　（１
５Ｈ。

芳香環）。

実施例ＣＩＯ ジオキシド 実施例Ｃ１の方法に従って、実施例ＢＩ２の表題生成物
（０，８７６，９，０，００１５モル）は０、８０８　
、ｌｉ’の無色油状物として本表題生成物に変換された
。Ｎ１ｔ４Ｈス被クトルは下記の位置に吸収を示した。

０．８７　（３Ｂ、ａ、Ｊ−７Ｈｚ）、　０．９８（３
）］、ｄ、Ｊ＝７１−１ｚ）、　ｔ、２４　（３Ｈ，１
ｌｌｌ）。

１．５１　（３）］、１３　）、２．１６　（ＩＨ，ｍ
）、４．４４（ＩＨ２θ）、３．７−４．９　（５Ｈ，
沖なり合った多角線）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、５．１
８（２Ｈ。

ＡＢｑ）、　７．３０　（５Ｈ，ｓ　）、７．３４　（
５８，ｓ　）。

実施例０１１ 実施例Ｃ１の方法に従って、実施例Ｂ１３の表題生成物
（ＩｏｏｌＷ、０．１７ミリモル）は１０９■の油状物
質として本表題生成物に変換された。

ＮＭＲスペクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．２１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、Ｌ２６　（３Ｉ
（。

８）、１．５０（３Ｈ，８）、２．８７（２Ｈ，幅広い
θ）　ｓ　４．４３　（ｉ　Ｈ，θ）、　４．０−４．
９（６Ｈ。

重なシ合った多重線）、５．０７（２Ｈ，ｓ）。

５．１７　（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．６５　（Ｉ　Ｈ，幅
広いｄ）。

７．３（ＩＯＨ，芳香環）。

実施例０１２ 実施例Ｃ１の操作法に従って、実施例Ｂ１４の表題混合
物（０，４３６，Ｐ、０．８０ミリモル）は０、４００
．９の無色油状物としての本実施例の混合ジアステレオ
マー生成物に変換された。

実施例Ｃ１３ ６−β−（Ｎ−−、？ンジルオキシカルボニルグリシオ
キシト９ 実施例Ｃ１の方法に従って、実施例Ｂ１５と実施例Ｂ１
８の表題生成物（１，６７ｊ’、０．００３２モル・）
ハ、クロロホルム：酢酸エチル９：１を溶出剤として用
いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精
製され、薄層クロマトグラフィー（同溶媒を展開溶媒と
して用いた場合のＲｆ値は０．４）で監視され、本表題
生成物１．４２Ｎに変換された。

ＮＭＲスにクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．２８（３Ｈ，８）、１．５３（３）１，８）、３．
８５−４．２０（３Ｈ，重なり合った多重線）、４．４
６（ＩＨ，ｓ）、４．３−４．７（３Ｈ，Ｊｉｋなシ合
った多重線）、５．１２（２Ｈ，Ｂ）、５．２２（２Ｈ
。

ＡＢｑ）、５．４２　（Ｌ　Ｈ，幅広いｔ）、’ｙ、３
ｘ（ｓにＢ）、７．３８（５Ｈ，ｓ）。

実施例０１４ ０イシルオキシメテル）−！ニジラン酸−ペンジル実施
例Ｃ１の方法に従って、実施例Ｂ１９の表題生成物（０
，９４０＃、０．００１６モル）は０．２０ｇの本表題
生成物に変換された。

ＮＭＲスはクトルは下記の位置に吸収を示した。

０．９２（６Ｈ，ｄ）、１．２３（３）１．８）、１．
５２（３Ｈ，８）、１、ｌ−１，７（３Ｈ，重なシ合っ
た多Ｎ＋ｔｉｌ）、４．４７（ＩＨ，ｓ）、３．９−５
．０（５Ｈ９重なシ合った多重線）、５．０９　（２Ｂ
、ｓ　）。

５．２０　（２Ｈ，ＡＢｑ）、　５．４４　（Ｉ　Ｈ，
ａ　）、７．３１（５Ｈ０θ）　ｅ　７３’ｓ　（ｓ　
Ｈ，θ）。

実施例０１５ 実施例Ｃ１の操作法に従って、実施例Ｂ８の表題生成物
（３，５，９’、０．００６２モル）は主に白色泡状物
として分離された表題生成物３．７９　Ｎに変換された
。水晶はさらに溶剤としてクロロホルム−：酢酸エチル
（１：１）を用いた１６（ｌのシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製され、薄層クロマトグラフィー（同
溶媒を展開溶媒に使用した場合Ｒｔ値はα５）によって
監視され、第２の白状泡状物２．３１として分離された
。

ＮＭＲスペクトルは下記の位置に吸収を示した。

１、’２４　（３Ｈ，幅広い１３）、１．４９（３Ｈ，
ａ）。

ｚｏ−２，４１Ｈ，ｍ）、３．５−３．７（２Ｈ，ｍ）
。

４．０−４．８　（７Ｈ，重なシ合った多重線）、４．
８−５．３（４Ｈ，重なシ合つた多重線）、７．３１（
５Ｈ，ｓ）、７．３６（５Ｈ，ａ）。

実施例Ｄ１ １０％Ｐａ／Ｇ（０，５Ｌ）を５ｄの水中で攪拌し、４
気圧の水素の下で２０分間水素化した。実施例Ｃ１の表
題生成物（０，８５８Ｉｆ　）のＴＨＦ５ｄ溶液を添加
し、４気圧で３０分間水素化を継続した。

触媒を炉別し、水をＴＨＦで洗浄した。Ｆ液と洗浄液を
合せたものからＴＨＦを除去し、水溶性の残渣を希水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ３，０から５．０へ調整し１
部分的に除去し、最終的に凍結乾燥して表題生成物０．
４４８　Ｉｉを得た。

ＩＨスにクトル１７８９ｃｔｎ−”；　ＮＭＲス−ｅク
トルは下記の位置に吸収を示した。１．４６（３Ｈ，ｓ
）。

１．５９（３Ｈ，θ）、ｔ６２（３Ｈ，ａ、Ｊ−７Ｈ２
）、４．３３（ＩＨ，ａ）、４．０−４．９（４Ｈ。

Ｉｎ）、５．０８（ＩＨ，６，Ｊ−４Ｈｚ）。

実施例Ｄ２ １５ｗｌの水中の１０％ｐａ／ｃ（２，ｐ）を４気圧の
水素の下で２０分間あらかじめ水素化した。実施例Ｃ２
の表題生成物（２，９ｓ　ｔｔ　）　ｔｖｘ　Ｏｄ’ｒ
）ＩＦ溶液を添加し、４気圧で更に２０分間水素化を継
続した。触媒を炉別し、水／ＴＨＦで洗浄した。

Ｆ液と洗液を合せて、ＴＨＦを除去した。（ｐＨ２，３
）。

表題生成物は、水溶性の残渣の濃縮物で、（両性イオン
として）結晶化した。０．８６０１１　；融点２０５−
２０７’；ｌＲｘ−５クトル１８０８ｃｍ。

ＮＭＦｔスはクトルは下記の位置に吸収を示した。

（ＤＣｌを加えｆｃ）　１．５１　（３）１．　ｌｉｌ
　）、１．６１（３）（、ａ、Ｊ−７Ｈ２）、１６３（
３Ｈ，８）。

４．１−４．９（４８，ｍ）、４．７１　（１）（、ｓ
）。

５．１８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）。

実施例Ｄ３ 実施例Ｄ１の操作法に従って、実施例Ｃの表題生成物（
０，２５０、ｌｉ’　）は本表題生成物、１００１１Ｎ
ｉに変換された； ｌＲｘペクト７１／１７８５ｃｒｎ−”；　ＮＭＲス−
＜クトルは下記の位置に吸収を示した。１．４６（３Ｈ
，ｓ）。

１．５８（３Ｈ，θ）、１．６６（６Ｈ，θ）、４．２
９（ＩＨ，ｓ）、４．２−５．０（３Ｈ，ｍ）、５．０
６（ｌ）（、ａ、Ｊ−４）ｉｚ）。

実施例Ｄ４ ６−β−（Ｌ−セリルオキシメチル）ペニシラン実施例
ＤＩの操作法に従って、実施例Ｃ４の表題生成物（０，
４９５Ｆ　）は本表題生成物２３０■に変換された； ｌＲｘにクトル１７８５ｍ−”；　Ｎム４Ｒｘ−？クト
ルは下記の位置に吸収を示した。１．４７（３Ｈ，θ）
。

Ｌ６０　（３Ｈ，ｓ　Ｌ　３．９−！５．０　（７Ｈ９
′０合した多重線）　＋　５０５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ−
４Ｈｚ）。

実施例Ｄ５ 実施例Ｄ１の操作法に従って、実施例Ｃ５の表題生成物
（０，８６４１Ｉ）を本表題生成物０．５９５ｇに変換
した。ＩＦｔスはクトル１７８６ｃｍ−’；ＮＭＲスペ
クトルは下記の位置に吸収を示した。

１．５０（３）ｉ、ｓ）、１．６１　（３Ｈ，ｓ）、２
．０−２．７（４Ｈ，複合した多重線）、４．１−５．
３（５Ｈ，複合した多ｉ＠り、４．６８　（１）ｉ、ｓ
　）。

実施例Ｄ６ ６−β−（Ｌ−プロＩＪ　７Ｌ、オキシメチル）゛ベニ
シラ実施例Ｄ１の操作法に従うが、水溶液のｐＨを調製
しないで、凍結乾燥する前に、酢酸エチルで洗浄し、実
施例Ａ１と０６の表題生成物（０，６０８９）を本表題
生成物、０．２８７．９に変換した。

ＩＲスペクトル１７９３譚−１；　ＮＭＲスペクトルは
下記の位置に吸収を示した。１．４８（３Ｈ，ｓ）。

１．６０　（３Ｈ，ｓ　）、２．１７　（４Ｈ，ｍ　）
、３．４３（２Ｈ、ｍ　＞　＊　４．５４　（Ｉ　ＨＩ
ｓ　）　−４１−５，０（４Ｈ，ｍ　）、５．１２　（
Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）。

実施例Ｄ７ 前の実施例に従って、３０分間の水素化の時間を要して
、実施例Ｃ７の表題生成物（０，７６５，９）を表題生
成物０．２９１．９に変換した。

ｌＲｘにクトル１７９０ｃｍ−”；　Ｎ　ＭＲスイクト
ルは下記の位置に吸収を示した。１．４７（３Ｈ，ａ）
。

１．６０（３Ｈ，ｅ）、１．５−２．３（６Ｈ，ｍ）。

３．０２　（２ｕ、ｍ　Ｌ　４３０　（Ｌ　Ｈｌｓ　）
−４，１−５，０（４Ｈ，複合した多ｌ線）、５．０８
（ＩＩ−１゜ａ、Ｊ−４Ｈｚ）。

実施例Ｄ８ ６−β−（Ｌ−（２−アミノ−４−メタンスルホニルブ
チリル）オキシメチル〕ｋニジラン酸Ｌ１４−メタンス
ルホニルブチリル）オキシメチル〕ｋニジラン酸Ｌ１−
ジオキシド８ 実施例Ｄ６の方法に従って、実施例Ｃ８の混合表題生成
物（０，５５６，９）を、本実施例表題のジアステレオ
マー混合生成物、１９０■に変換した。

ＩＲスペクトル１７９６ｃｍ−”；　ＮＭＲスにクトル
は下記の位置に吸収を示した。

１．５０（３Ｈ，ｓ）、１．６２（３Ｈ，ｓ）、２．５
４（２Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、３．５２（２
Ｈ，ｍ）、４．０−５．０（５Ｈ，重なシ合つた多重線
）、　５．１４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−４Ｈｚ）。

実施例Ｄ９ ペニシラン酸１１−ジオキシド 実施例Ｄ６の操作法に従って、実施例Ｃ１Ｏの表題生成
物（０，８０８，９）を本表題生成物０．２９５に変換
した。ＩＲスイクトル１７９２ｍ−”；ＮＭＲス４クト
ルは下記の位置に吸収を示した。１．４８（３Ｈ２θ）
ｅ　１．６０　（３Ｈ，ｓ　）ｅ　３−３３　（２Ｈ，
ｍ　）、４．４−４．９　（５Ｈ，複合）、５．０５（
Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）、　７．４０　（５Ｈ，芳香
環）。

実施例ＤＩＯ 実施例Ｄ６の操作法に従って、実施例ｃｌＱの表題生成
物（０，８０８，９）を本表題生成物。

０、３７０　、？に変換した。ＩＨスはクトル１７９９
ｃＷＬ−”、ＮＭＲｘにクトルは下記の位置に吸収を示
した。１．０８　（３ｈ、ｔｌ　、Ｊ　＃７　Ｈｚ　）
＊　１．１０（３Ｂ、ｄ、Ｊ−７Ｈ２）、１．５３（３
Ｈ，ａ）。

１．６４　（３Ｈ＝　ｓ　）ｓ　２−３７　（Ｉ　Ｊ　
ｍ）Ｉ４，１２（ＩＨ，ａ、Ｊ−４Ｂｇ）、　４．７２
（ＩＨ，ａ、Ｊ−４Ｈｚ　）。

実施例Ｄｌｌ 実施例Ｄ６の操作法に従って、実施例Ｃ１ｌの表題生成
物（１０９ＦＩＶ）を本表題生成物、５０■に変換した
。ＩＨスにクトル１８０８ｃｍ−”；ＮＭＲス４クトル
は下記の位置に吸収を示した。１．３６（３Ｈ＝　ｄ　
−Ｊ−７Ｉ２　）＃　１．４９　（３）′ｉｎ　ｓ　）
　−１，６０（３Ｈ，ｓ）、４．１３（ＩＪ　ｄ、Ｊ−
４Ｈ２）、　４．４５　（１）１．　８　）、４．２−
５．０　（４Ｂ。

重なシ合った多重線）５．１２（ＬＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ
）。

実施例ＤＩ２ 実施例Ｄ６の操作法に従って、実施例Ａ３の表題生成物
の全量を直ちに１表題生成物、３００１１Ｊｇに変換し
た。

ＮＭＲス纜クトりは下記の位置に吸収を示した。

１．４９（３Ｈ，θ）、１．６２（３Ｈ，ｓ）、１．６
４（３Ｈ，（１，Ｊ−７）１ｍ）、　４．０−４．８　
（・４Ｈ，重なり合った多重線）、４．４７　（Ｉ　Ｈ
，ｅ　）、５．０８（１Ｂ、ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）。

実施例Ｄ１３ 実施例Ｄ６の操作法に従って、実施例Ａ４の表題生成物
（１２２１ｎｇ）を直ちに表題生成物、５５■に変換し
た。

ＩＲスペクトル１７８７ｃｒＩＬ−”；　ＮＭＲｘにク
トルは下記の位置に吸収を示した。１．４７（３Ｈ，ｓ
）。

１．６１　（３Ｂ、ｓ）、ｔ９−２．５（４Ｈ，重なり
合った多重線）、３．４７　（２Ｈ，ｍ）、４．１８（
１Ｂ、ｍ）、４．３３（ＩＨ，ｓ）、４．１−４９（３
Ｈ０重な）合った多重線）、５．０５（１）１゜ｄ＊　
Ｊ−２Ｈｚ）。

実施例Ｄ１４ 実施例Ｄ６の操作法に従って、実施例Ａ５の表題生成物
（０，８８８，９）を直ちに表題生成物０、４３３．９
に変換した。ＩＲスペクトル１７８６ｍ−”；　ＮＭＲ
ｘ−＜クトルは下記の位置に吸収を示した。

１．４９（３Ｈ，ｅ）、１．６２（３Ｈ，ｓ）、１．６
４（３Ｈ，ｄ、、　Ｊ−６Ｈ２）、　４．０−４．３　
（２Ｈ，重なシ合った多重線）、４．３８（ＩＨ，ａ）
、４．３−４．８（２）１．複合した多重線）、５．０
８（１１（。

ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

実施例Ｄ１５ 実施例Ｄ６の操作法に従って、実施例Ａ６０表題生成物
（０，５６０Ｊｉ）を直に表題生成物０．２５５ｇに変
換した。

ＩＲスペクトル１７９４ｃｍ−”；　Ｎ　ＭＲスペクト
ルは下記の位置に吸収を示した。１．５０（３Ｂ、ａ）
。

１．６４　（３Ｈ，ｓ　）、２．０−２．８　（４）１
．　複合した多重線）ｓ　４．１−４．４　（２）１．
　ｍ　）、４．５５（ＩＨ，ｅ）、４．５−４．９（２
Ｈ，ｍ）、５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）。

実施例Ｄ１６ 実施例Ｄ６の操作法に従って、実施例Ａ２の表題生成物
（０，７４４，９）は表題生成物０．３２５．９に変換
された。ＩＲスペクトル１７９０ｃｍ−”、”ＮＭＲス
ペクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．４８（３Ｈ，ｓ）、１．６１　（３Ｈ，ｓ　）、４
．０４（２Ｈ，ｓ）、４．１９（ＩＨ，ｍ）、４．４２
（ＩＨ，ｓ）、４．７５（２Ｈ，ｍ）、５．０８（ＩＨ
。

ａ、Ｊ−２Ｈｚ）。

実施例Ｄ１７ 実施例Ｄ１の操作法に従って、水素化に３０分間を要し
て、実施例ＣＩ２の表題混合生成物（０，４００，９）
を本表題生成物のジアステレオマー混合物０．２００．
９に変換した。

ＩＨス−？クトル１７８３ｃｍ−”。

実施例Ｄ１８ 実施例Ａ７と０１３の表題生成物（０，１４３９，）を
６ｄの酢酸エチル：メタノール：水の混合溶媒（１：４
：１）に溶解させ、同溶媒６ｍｇに懸濁させた１０％Ｐ
ａ／Ｃ１４３Ｔｎｇを添加した。混合物を４気圧下０．
５時間を要して水素化し、触媒を炉別し、有機層を除去
し、水溶性残渣に酢酸エチルを添加し、その後希水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨを２．５から４．６に調整した
。水層を分離し、凍結乾燥し、泡状物として８１■の表
題生成物を得た。

ＩＲスペクトル１７７３ｃｔｎ−”；　Ｎ　ＭＲｘベク
トルは下記の位置に吸収を示した。１．４６（３Ｈ，ｓ
）。

１．５９（３Ｈ，ｓ）、４．０２（２Ｈ，ｓ）、４．３
３（ＬＨ，８）、４．３−５．０（３Ｈ，ｉなシ合った
多重線）、５．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈ２）。

実施例Ｄ１９ ン酸Ｌ１−：）オキシド９ 実施例Ｃ１４の表題生成物（０，７０Ｆ　）を１０−の
ＴＨＦに溶解し、１０ｍ１のＨ２Ｏに懸濁した１０％Ｐ
ａ／Ｇ　Ｏ，５０ｔ！に添加した。混合物を４気圧下２
０５＋間を要して水素化し、触媒を戸別し。

ＴＨＦは除去し、　ｐＨは、希水酸化ナトリウム水溶液
で５．５に調整した。水を凍結乾燥し、直ちに表題生成
物０．２０　Ｆが得られた。ＩＲスイクトル１７８５ｃ
ｍ−”；　ＮＭＲスペクトルは下記の位置に吸収を示し
た。０．９３（６Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｓ）、１
．５３（３Ｈ，ｓ）、１．３−１．９（３Ｈ１重なり合
った多重線）、３．９−５．１　（６Ｈ。

重なシ合った多重線）。

実施例Ｄ２０ 実施例Ｄ１の操作法に従って、実施例Ｃ１５の表題生成
物（２，３４ｇ）は水素化され１分離する間にｐＨを調
整しないで、白色結晶状粉末とじて直ちに表題生成物１
．１ｇを得た。

ＮＭＲスペクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．４８（３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）、２．２
−２．６（２Ｈ，ｍ）、３．２−３．７（２１−ｉ、ｍ
）。

４．４３（ＩＨ，ｓ）、４．４−５．０（５Ｈ，重なり
合った多重線）、５．１２（１１−１，ａ、Ｊ−４）ｉ
ｚ）。

実施例Ｄ２１ 実施例Ｄ１の操作法に従って、実施例Ａ７の表題生成物
（０，７０ｌＩ）は水素化され１分離する間ｐＨを調整
しないで、水溶性残渣を酢酸エチルで抽出し、凍結乾燥
して、白色結晶性固化物として直ちに表題生成物、０．
４５Ｆを得た。

ＮＭＲスイクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．５０（３Ｈ，ｓ）、１．６１（３Ｈ，ｓ）、２．８
４（３Ｈ，ａ）、４．０８（２Ｈ，ｓ）、４．４８（Ｉ
Ｈ１θ）、４．３−５．０　（３）ｉ、重なシ合った多
重線）、　５．１３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−４Ｈ２）。

ネート誘導体類の７−α−（ヒドロキシメチル）製造例
Ｅ１ ６−β−（トリメチルシリルオキシメチル）ペニシラン
酸ベンジルＬ１−ジ、オキシド６−β−（ヒドロキシメ
チル）ペニシラン酸ば／ジルＬ１−ジオキシド（ケルロ
ッグ、米国特許第４２８７．１８１号；０．５０９ＩＩ
、０．００１４０モル）を５ｄの塩化メチレンに溶解し
た。ピリジン（０，２２６１ｊ。

０．００２８モル）と更に塩化トリメチルシリル（０，
２０１４！、０．００１５４モル）を各々滴下し、その
後反応混合物を１８時間攪拌した。同１−のピリジンと
塩化トリメチル−シランをその後添加し。

更に５時間攪拌を継続した。その後反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水次いで飽和貴塩水で洗浄し、乾燥、除
去し残渣をヘキサン：エーテル（１：１）で分配したと
ころ、白色固体として表題生ｉ　放物が０．４７２　Ｆ
得られた。

ＮＭＲスＲクトルは下記の位置に吸収を示した。

０．１５（９Ｂ、ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、１．５
３（３Ｈ，ｓ）、３．７８−４．３８（３Ｈ，ｍ）。

４．４−６（１Ｂ、ｅ）、４．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ廖４
Ｈｚ）、５．２２　（２８，ＡＢｑ）、７．３６　（５
Ｈ，ａ　）。

製造例Ｅ２ 前の製造例の表題生成物（０，４７２＃、０．００１１
モル）を５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、ＤＢＮ（Ｌ５
−ジアザビシクロ（４ａＯ）ノン−５−工７　（０，１
２５ｍｌ、０．００１１−１１−ル）を滴下し１次に混
合物を３分間攪拌し、更に酢酸（Ｑ、ｌＱｍｌ。

０、００２２モル）で反応を停止させ、塩化メチレンで
希釈し、水洗し、除去して粗生成物３４８■を碍た。

後者を溶出剤としてクロロホルム：酢酸エチル（９：１
）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、薄層
クロマトグラフィーで監視しく同じ溶媒を展開溶媒とし
て用いた場合のＲｆ値は０．２）、精製された表題生成
物０．１７８．９を帰た。

ＮＭＲスペクトルは下記の位置に吸収を示した。

１．２８（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｂ、ａ）、３、ｏ
５（ＩＨ２幅広イ）、３．７−４．２　（３Ｂ、　ｍ　
）　４．４１（Ｉ　Ｈ＝　ｓ）　−４６８（Ｉ　Ｈ−ａ
　、Ｊ−２Ｈａｓ　）ｅ５、１９　（２ＨＩＡＢｑ）　
＊　７．３３　（５Ｈ，ｓ　）。

（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　次式 〔〔式中Ｒ紘 〔式中Ｈａ、　Ｈ４またはＲ’ｔｉ、各々独立した水素
   原子および（０□−Ｃ８）アルキル基よりなる群から選
   ばれ；Ｒ６は水素原子、（Ｃ□−０６）アルキル基、フ
   ェニル基またはインジル基であるか。 または−置換（Ｃ□−Ｇ、）　アルキル基、−置換フェ
   ニル基および一置換ベンジル基にｑ２″：ｆ＃置換基一
   ０Ｒ３，−ＢＢｇ、　−８ｏ２Ｒ２，−ＮＲ３）１’。 −ＮＨＯＯＲ”、　−０ＯＮＨ，および−０００Ｆ＋”
   からなる群から選ばれる）であり；但し置換基が一００
   ０Ｈの場合ｎが１であり　Ｒ１は水素原子であり；Ｒ７
   は水素原子、ヒドロキシ基および一０００Ｒ３からなる
   群から選ばれ。 Ｒ８は（０，−０，）　アルキル基であり。 Ｙは−（ＯＨ，）ｍ−ｍ　−０−、−８−、−８−、−
   Ｎ−０／＼。表ａ Ｎ− １ ＯＲ３ かうなる群から選ばれ、 ｍは０．１および２からなる群から選ばれる〕なる群か
   ら選ばれ； ｎは１でありＲ１は水素原子、生理的条件下で加水分解
   されるエステルを形成する基、Ｌｌ−）オキソベニンラ
   ノイルオキシメチル基および慣用のβ−ラクタム抗生物
   質から導かれるアシルオキ７メチル基からなる群から選
   ばれるか、もしくは、 ｎが２でありＲ１が−ＣＨ２−テある〕〕ノ化合物およ
   びそれらの薬学的に受容できる酸付加塩、または上記式
   中ｎが１であり　Ｒ１は水素原子である化合物の薬学的
   に受容できる陽イオン塩。 （２）ｎは１であり、Ｒ１は （５−メチル−Ｌ３−：）オキソール−２−オン−４−
   イル）メチル。 ＩＨ−イソベンゾフラン−３−オン−４Ｊ、イｌＬ＝、
   γ−ブチロラクトンー４−イル、 −ＣＨＲ９０ＣＯＲ１’　マｆ、ニー　バーＣＨＲ’０
   ＣＯＯＲ１０ （式中Ｒ９は水素原子およびメチル基よりなる群から選
   ばれ、Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）　アルキル基である） である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （ａ）　Ｆｌ”　ハｘ−エトキシカルボニルオキシエチ
   ル基およびピバロイルオキ／メチル基よりなる群から選
   ばれる、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 （４）ｎは１であり、 Ｒ１は次式 〔式中Ｙ１は水素原子、ヒドロキシ基、（Ｃ２−０７）
   アルカノイルオキシ基＊　（Ｃ’２−Ｃ’？）アルコキ
   シカルボニルオキ７基、ベンゾイルオキ７基および一置
   換ペンゾイルオキ７基（ヒミ１１゛置換基は（Ｃ−Ｃ）
   アルキル基、（Ｃ□−Ｃ４）アルコキシ基お４ よびハロゲン原子よりなる群から選ばれる）よりなる群
   から選ばれる〕 のアシルオキシメチル基である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ｆ５）　Ｙ”　が水素原子である特許請求の範囲第４項
   記載の化合物。 （６）ｎが１であり、Ｒ１が水素原子である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 （力　ｎが２であり、Ｒ１が−ＣＨ２−である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 （８）次式 〔〔式中Ｘは０．１もしくは２であり；Ｒ１２は 八−６ ０ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ 〔これらの式中Ｒ３とＲ５は各々独立した水素原子およ
   び（Ｃ１−Ｃ３）　アルキル基からなる群から選ばれ； Ｒ１３は水素原子、（ｃｌ−ｃ、）　アルキル基、フェ
   ニル基またはベンジル基であるか、または−置換（Ｃ□
   −０６）アルキル基、−置換フェニル基および一置換ベ
   ンジル基（ここで置換基は一０ＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５，−
   ０Ｒ３，−３Ｒ８，−８０２Ｒ８゜１ 一０ＯＮＨ２，−ＣＯＯＣＨ２０，Ｒ５および−ＣＯＯ
   Ｒ８（これらの式中Ｒ８とＲ１５は各々独立して（Ｃ□
   −０３）アルキル基である）よりなる群から選ばれる）
   よりなる群から選ばれ；Ｒは水素１ たは２である〕 よりなる群から選ばれる〕〕の化合物。 （９）β−ラクタム抗生物質と、ｎが１であり　Ｒ１が
   通常のβ−ラクタム抗生物質から誘導されるアシルオキ
   シ基である化合物以外の特許請求の範囲第１項記載の化
   合物とを１：３から３：１までの重量比で含む細菌感染
   の治療用組成物。 Ｑｌ　β−２クタム抗生物質が アバランリン、アンピシリン、アバランリン、アズロア
   リン、アズスレオナム、ノ２カンピシリン、カルイニシ
   リン、カルはニジリンインダニル、カル（ニジリンフェ
   ニル、セファクロール、セフアト９０キシル、セファロ
   ラム、セファマンドール、セファマンドール　す７エー
   ト、セフアノｅロール、セファトリジン、セファゾリン
   、セフメッキ７ム、セフオニシト、セフオシジム、セフ
   オイラゾン、ヘセフォラニビ、セファレキシン、セフオ
   シジム、セフオテタン、セホキンチン、センスロジン、
   センタ：）：）ム、セフチゾキクム、セフトリアキラン
   、セフオニシト、セフアセドリル、セファレキシン、セ
   ファログリシン、セファロリジン、セファロ０シン、セ
   ファピリン、セフラジン、ククラシリン、エピシリン、
   フラズルシリ／、ヘタシリン、レボプルピルシリン、メ
   シリナム、メズロクリン、イニクリンＧ％イニンジンＶ
   、７エネチシリン、ピにランリン。ビルペニシリン、ピ
   バンピンリン。 サルピシリン、サルピシリン、サンシリン。 タランピンリンまたはチカルンリンまたはその薬学的に
   受容される塩である特許請求の範囲第９項の組成物。