DD236930A5 - Verfahren zur herstellung eines aktiven thioesters - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer aktiver Thioester, die fuer die Herstellung neuer Pharmaka als Ausgangsmaterial verwendet werden. Ziel der Erfindung ist es, fuer die Herstellung neuer Pharmaka besonders geeignete neue Ausgangsstoffe bereitzustellen. Die Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung neuer aktiver Thioester zu finden. Bei dem erfindungsgemaessen Verfahren zur Herstellung eines aktiven Thioesters der Formel I, wobei die Substituenten die in der Erfindungsbeschreibung angefuehrte Bedeutung besitzen, wird eine Verbindung der Formel II mit einem Thiol (R SH) umgesetzt.

Description

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindungsaufgabe besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung neuer aktiver Thioester zu finden. Es werden neue 1-Sulfo-2-oxo-azetidin-Derivate der allgemeinen Formel

(D

hergestellt, in welcher

R ein organischer Rest ist, der über ein Kohlenstoffatom darin an den Azetidinring gebunden ist; R¹ stehtfüreine Aminogruppe, die gegebenenfalls acyliert oder geschützt sein kann und X bedeutet Wasserstoff oder Methoxyl; bzw. pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester davon.

Es wurde gefunden, daß die 1-Sulfo-2-oxo-azetidin-Derivate der Formel I dadurch erhalten werden können, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R, R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder ein Ester davon, sulfoniert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder ein Ester davon, acyliert, und daß die erhaltenen Verbindungen der Formel I ausgezeichnete antimikrobielle und /3-Lactamase-inhibierende Eigenschaften aufweisen. In den oben angegebenen Formeln I, II, III bedeutet R einen organischen Rest, der über ein Kohlenstoffatom dieses organischen Restes in 4-Stellung an den 2-Oxo-azetidin-Kem gebunden ist, d. h, ein Rest, der von einer organischen Verbindung dadurch abgeleitet ist, daß man ein Wasserstoffatom, das an eines seiner Kohlenstoffatome gebunden ist, entfernt. Derartige organische Reste umfassen beispielsweise Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkenyl, Aryl, eine heterocyclische Gruppe und dgl., die gegebenenfalls durch einen bis sieben, vorzugsweise einen bis drei Substituenten substituiert sein können. In der folgenden Beschreibung wird jede Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, durch ein hochgestelltes Sternchen „ + " gekennzeichnet. Beispielsweise wird eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, durch „Alkyl"*"" bezeichnet. In diesen Fällen ist die Anzahl der Substituenten nicht auf einen beschränkt, und einige substituierte Gruppen können zwei bis einige weitere Substituenten aufweisen, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können. Das Alkyl ist vorzugsweise ein gerades oder verzweigtkettiges Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl. sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder dgl. Das Cycloalkyl weist vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome auf und umfaßt beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl u. dgl. Das Alkenyl ist vorzugsweise ein gerades oder verzweigtkettiges niederes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methallyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl od. dgl. Das Alkinyl ist vorzugsweise ein gerades oder verzweigtkettiges niederes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Äthinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl od. dgl. Das Cycloalkenyl umfaßt beispielsweise jene mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. 1-Cyclopropenyl, 1-Cyclobutenyl, 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl,3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl,3-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1 -4-Cyclohexadienyl u. dgl. Unter anderem ist ein Cycloalkenyl mit4 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Das Aryl umfaßt beispielsweise Phenyl, α-naphthyl, /3-naphthyl, Biphenyl, Anthryl u. dgl. Von diesen sind üblicherweise Phenyl und Naphthyl vorteilhaft. Die heterocyclischen Gruppen umfassen beispielsweise 5- bis 8gliedrige heterocyclische Ringe mit einem bis einigen Heteroatomen, wie z. B. Stickstoff (wobei die N-oxide umfaßt sind), Sauerstoff und Schwefel, sowohl als auch entsprechende verschmolzene Ringe, die an einem ihrer Kohlenstoffatome eine verfügbare Bindungsstelle aufweisen. Beispiele von solchen heterocyclischen Gruppen, die gewöhnlich vorteilhaft sind, umfassen z. B. 2- oder 3-Pyrrolyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder

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3-Thienyl, 2- oder3-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, N-oxido-2-, 3- oder4-Pyridyl, 2-, 3- oder4-Piperidinyl, 2-, 3- oder4-Pyranyl, 2-, 3- oder 4-Thiopyranyl, Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 3- 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, N-oxido-3- oder 4-Pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, N-oxido-2-, 4- oder 5-pyrimidinyl, Piperazinyl, 4- oder 5- (1,2,3-Thiadiazolyl), 3- oder 5- (1,2,4-Thiadiazolyl), 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 4- oder 5-(1,2,3-oxadiazolyl), 3- oder 5-(1,2,4-oxadiazolyl), 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3- oder 1,2,4-Triazolyl, 1 H-oder2H-Tetrazolyl, Pyrido-[2,3-d]pyrimidyl, Benzopyranyl, 1,8-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,7-oder 2,6-Naphthyridyl, Chinolyl, Thieno[2,3-b]-pyridyl u. dgl. Unter anderem wird ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit einem bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel bevorzugt, wie z. B. Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl u.dgl.

Von diesen Gruppen können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, wie z. B. Cycloalkyl"¹", Cycloalkenyl"¹", Aryl"¹", eine heterocyclische Gruppe⁺, Alkoxycarbonyl, Acyl, Oxo, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Aryl⁺-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Hydroxysulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Aryl⁺-sulfonyloxy, Nitro, Amino, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Mercapto, Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio, Aralkyl⁺-thio, Aryl⁺-thio, Heterocyclo⁺-thio, quatemäres Ammonium"¹" od. dgl. Die substituierten Alkylgruppen umfassen beispielsweise eine Gruppe der allgemeinen Formel

R² -C- (CH₂J_n -R⁴ A ,

R³

in der η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, R² und R³, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sind, stehen für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl"¹", Aralkyl"¹", Aryl"¹", heterocyclische Gruppen"¹", Alkoxycarbonyl oder Acyl, oder R² und R³ stehen zusammen für die Oxo-Gruppe, und R⁴ ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl"¹", Aryl"¹", eine heterocyclische Gruppe, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Aryl⁺-oxy, Aralkyl⁺-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Hydroxysulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Aryl⁺-sulfonyloxy, Sulfoxy, Nitro, Amino. Azido, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyloxy, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Acyl, Mercapto, Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio, Aralkyl⁺-thio, Aryl⁺-thio, Heterocyclo⁺-thio, oder quatemäres Ammonium"¹". In den Substituenten auf den Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen und in den Gruppen, die durch R², R³ oder R⁴ dargestellt sind, ist das Alkoxy vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, see. Butoxy, tert. Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, Isohexyloxy od. dgl. Aralkyl umfaßt beispielsweise Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Naphthylmethyl od. dgl. Das Halogen umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die quaternären Ammoniumgruppen umfassenjbeispielsweise Gruppen der Formel

in der W Wasserstoff, Alkyl, Carbamoyl, Carboxyl, Sulfo- oder Alkoxy bedeuten kann, die abgeleitet sein können von Pyridin-Derivaten wie Pyridin, carbamoylsubstituierte Pyridine (beispielsweise Nicotinamid, Isonicotinamid u. dgl.) carboxy !substituierte Pyridine (beispielsweise Nikotinsäure, Isonikotinsäure u. dgl.), sulfosubstituierte Pyridine (z. B. Pyridinsulfonsäure u.dgl.), Chinoline u.dgl. Diese quaternären Ammoniumgruppen können ein inneres Salz mit den Sulfogruppen in der 1-Stellung der2-Oxoazetidin-Kerne bilden. Die Acylgruppen umfassen beispielsweise Formyl, Alkylcarbonyl, Aryl⁺-carbonyl, Aralky^-carbonyl, Heterocyclo⁺-acetyl u. dgl. sowie auch die unten für R¹ angegebenen Acylgruppen. Von diesen sind beispielsweise C^-alkylcarbonyl (beispielsweise Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, n-Pentanoyl, n-Hexanoyl u.dgl.), gegebenenfalls substituiertes Benzoyl (z.B. Benzoyl,4-Hydroxybenzoyl,4-Methoxybenzoyl u. dgl.), gegebenenfalls substituiertes Cy-g-Aralkylcarbonyl (z. B. Phenylacetyl, 4-Hydroxyphenylacetyl u. dgl.), 5gliedrige heterocyclische Carbonyl- oder Acetylgruppen, die mindestens eines der Heteroatome Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die substituiert sein können (z. B. 2-Thienylcarbonyl, 2-Furylcarbonyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolylacetyl, 2- oder 3-Thienylacetyl, 2- oder 3-Furylacetyl, 2-Amino-4- oder 5-Thiazolylacetyl u. dgl.) bevorzugt. Und die Alkylbestandteile von Alkylsulfonyloxy, Alkylthiocarbonyl, Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio und Alkoxycarbonylalkoxy, die Alkoxylbestandteile von Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkylo-y, und die Acylbestandteile von Acyloxy und Acylaminoalkylthio, weisen die oben angegebene Bedeutung auf.

Die Substituenten, wobei 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten vorhanden sein können, im Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aralkyl, Aryl, Heterocyclo- und quaternären Ammoniumgruppen umfassen beispielsweise Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Trihaloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thioxo, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Haloalkyl, monooderdi-Alkylaminoalkyl u. dgl., worin Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Acyl und Halogen dieoben angegebenen Bedeutungen haben.

Wenn der über eines seiner Kohlenstoffatome an den Azetidinring gebundene organische Reste R eine Aminogruppe enthält, kann diese Aminogruppe substituiert oder geschützt sein, sowie gegebenenfalls weiterhin vorhandene Carboxyl- und Hydroxylgruppen können in gleicher Weise geschützt sein. Die Substituenten der Aminogruppe umfassen Acyl gemäß dem unten erwähnten R¹, sowie Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Aralkyl⁺,Aryl⁺, heterocyclische Gruppen"¹", Sulfo, Alkylsulfonyl, Aralkyl"¹"-sulfonyl, Aryl⁺-sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Aralkyr-oxycarbonyl, Aryl⁺-oxycarbonyl u. dgl., worin Alkyl, Alkoxy, Aralkyl⁺, Aryl"¹" und heterocyclo-Gruppe"¹" die oben angegebene Bedeutung haben. Gegebenenfalls kann die Aminogruppe zusammen mit einem ihrer Substituenten eine cyclische Aminogruppe bilden wie Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino. PiDerazinn ii.rinl n\e>

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angegeben sind. Die Schutzgruppen für Carboxyl umfassen alle Gruppen, die üblicherweise als Carboxyschutzgruppen auf dem Gebiet der ß-Lactam- und insbesondere allgemeinen organischen Chemie verwendet werden, wie z.B. Esterreste (wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert. Butyl, tert. Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Benzylmethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, /3-Methylsulfonyläthyl, ß-Trimethylsilyläthyl, Methylthiomethyl, Trityl, j3,ß,|8-Trichloräthyl, /3-Jodäthyl, Trimethylsilyl, Dimethylsilyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethy^p-Mesylbenzoylmethy^PhthalimidomethyLPropionyloxymethyl, 1,1-Dimethylpropyl,3-Methyl-3-butenyl, Succinimidomethyl, 3,5-di-tert.Butyl-4-hydroxybenzyl, Mesylmethyl, Benzolsulfonylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminoäthyl, Pyridin-1-oxido-2-methyl, Methylsulfinylmethyl, bis(p-Methoxyphenyl)methyl, 2-Cyano-1,1-dimethyläthyl u.dgl.), SiIyI u.a. Die Schutzgruppen für Hydroxyl umfassen die Gruppen, die üblicherweise auf dem Gebiet der /3-Lactam und der allgemeinen organischen Chemie als Hydroxyschutzgruppen verwendet werden, wie z. B. Esterreste, z. B. Acetyl, Chloracetyl u.dgl., veresterte Carboxylgruppen, wie z. B. /3,/3,/3-Trichloräthoxycarbonyl, /3-Trimethylsilyl-äthoxycarbonyl u. dgl., Ätherreste wie z. B. tert. Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl, Methylthiomethyl, ,8-Methoxyäthoxymethyl, u.dgl. Silylätherreste, z. B. Trimethylsilyl, tert. Butyldimethylsilyl u.dgl., Acetalreste, wie z. B. 2-Tetrahydropyranyl, 4-Methoxy-4-tetrahydropyranyl u.dgl. Die Auswahl der oben erwähnten Hydroxyschutzgruppen sowie auch der Amino-und Carboxyschutzgruppen ist im Zusammenhang mit der gegenständlichen Erfindung nicht kritisch.

Bevorzugte Beispiele für den organischen Rest R sind Gruppen, die durch die Formel A wiedergegeben werden, die von der Maßgabe begleitet werden können, daß, im Fallesowohl R² als auch R³ Wasserstoff sind, R⁴ von Wasserstoff verschieden oder Alkyl ist, insbesondere ein geradkettiges Alkyl; oder wenn R² oder R³ Wasserstoff ist und die jeweils andere dieser Gruppen ein Alkyl (insbesondere ein geradkettiges Alkyl) ist und η Null bedeutet, R⁴ von Wasserstoff verschieden ist. Unter den Gruppen A ist eine Gruppe der allgemeinen Formel B

R²'

c - (CH₂J_n - R⁴'

zu erwähnen, in der η die oben angegebene Bedeutung hat, R² und R³', die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl stehen, oder R² und R³'miteinander für die Oxo-Gruppe stehen, und R⁴ Wasserstoff, Alkyl, Aryl⁺, Halogen, Cyano, Hyroxyl, Alkoxyl, Aralkyl⁺-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Alkylsulfonyloxy, Sulfoxy, Amino, das geschützt oder substituiert sein kann, Acido, gegebenenfalls geschütztes Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkoxy,Alkylthio, Heterocyclo⁺-thio oder quaternäres Ammonium"¹" bedeuten können, mit der Maßgabe, daß, im Falle sowohl R² als auch R³' Wasserstoff sind, R⁴' von Wasserstoff verschieden oder ein Alkyl ist (insbesondere ein geradkettiges Alkyl); wenn R² oder R³ Wasserstoff ist und der andere dieser Reste ein Alkyl (insbesondere ein geradkettiges Alkyl) ist und η Null bedeutet, ist R⁴ von Wasserstoff verschieden. Bevorzugtere Gruppen A und B sind (1) solche, bei denen R² und R³, R²', und R³' zusammengenommen für Oxo stehen und bei denen R⁴ und R⁴ eine Aminogruppe ist, die substituiert oder geschützt sein kann und in denen η Null bedeutet, d. h. eine Gruppe der Formel

Q³

CON

in der Q³ und Q⁴, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl"¹", Alkoxy, Aralkyl⁺, heterocyclische* Gruppen, Sulfo, Alkylsulfonyl, Amino, Aralkyl⁺-sulfonyl, Aryl⁺-sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Aralkyl"¹"-oxycarbonyl, Aryl⁺oxycarbonyl, stehen, und in denen die Acyl- oder Schutzgruppen wie unten in bezug auf das Symbol R¹ erwähnt sind, vorzugsweise eine Gruppe der Formel

- CON "^ t

in der Q³ und Q⁴, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Ci_6-Alkyl, Ci-6-Alkoxyl, Amino, Carboxy-C₁_₆-alkyl, Ci_6-Alkylcarbonyl, das mit einem Halogen substituiert sein kann, Sulfo, Phenyl, Benzoyl, Carbamoyl-Ci_6-alkyl, p-Nitrobenzyl-oxycarbonyl, oderß-Ci__e-Alkylsulfonyl-C₁_₆-alkoxycarbonyl, und insbesondere Carbamoyl, mono- oder di-Ct-e-Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Sulfocarbamoyl, Ci_e-Alkoxycarbamoyl, Carboxy-Ci_e-alkylcarbamoyl u.dgl. stehen, (2) im Falle R² und R³, R²'und R³'zusammengenommen jeweils für Oxo stehen und R⁴, R⁴ die Hydroxylgruppe, Alkoxyl, Aryl⁺-oxy, Aralkyl⁺-oxy oder Alkoxycarbonylalkyloxy bedeuten und η Null ist, d.h. eine Gruppe der Formel D:

- COQ⁵ foJ i

in der Q⁵ gegebenenfalls geschütztes Hydroxyl, Alkoxyl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, gegebenenfalls substituiertes Aralkyloxy oder Alkoxycarbonylalkyloxy bedeutet, vorzugsweise eine Gruppe der Formel

- COQ⁵'. ,

in der Q⁵ C₁^-AIkOXyI, p-Nitrobenzyloxy oder Ci-e-Alkoxycarbonyl-d-e-alkyloxy bedeutet, (3) im Falle, daß sowohl R² und R³ als auch R²' und R³' Wasserstoff sind, beispielsweise eine Gruppe der Formel

-5- 804!

- (CH₂)_m - χ¹ - o⁵ [eJ ,

in der m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, X¹ für -NH-, -S-, -O- oder eine direkte Bindung steht, und Q⁶ Wasserstoff, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl, Alkyl, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder eine gegebenenfalli geschützte Carboxylgruppe bedeutet. Unter den Gruppen der Formel E ist eine Gruppe der Formel

¹ q6'

. q

zu erwähnen, in der m und X¹ die oben genannte Bedeutung haben und Q⁶ ein gegebenenfalls mit einem Halogen substituierte C₁^-Alkylcarbonyl, ein d-e-Alkyl, Benzoyl, 5- oder 6gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen (beispielsweise Pyrrol Thiazolyl, Thiadiazolyl, Diazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl,Tetrazolyl u.dgl.), die mit einer C-^-Alkylgruppe substituiert sein können, oder ein 5- bis6gliedriges Stickstoff enthaltendes heterocyclischesThioacetyl ist, bei dem der heterocyclische Rin mit einem Ci_6-Alkyl substituiert sein kann.

Konkrete Beispiele für die Gruppe C umfassen Carbamoyl, n-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, N-Sulfocarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, N-Äthoxycarbamoyl, N-Propoxycarbamoyl, N-Isopropoxycarbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, N-Aminocarbamoyl, fHU-Benzyloxy-carbonyläthylaminocarbonyl, [1-(L)-Carboxyäthyl]aminocarbonyl, N-Phenylcarbamoyl, Ν,Ν-Diphenylcarbamoyl, N-(p-Chlorphenyl)carbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Ν,Ν-Dibenzylcarbamoyl, N-Hydroxymethylcarbamoyl, N-Hydroxyäthylcarbamoyl, N-Chlormethylcarbamoyl, N-Acetylcarbamoyl, N-Propionylcarbamoy N-Carboxycarbamoyl, N-Methoxycarbonylcarbamoyl, N-Äthoxycarbonylcarbamoyl, N-Phenoxycarbonylcarbamoyl u.dgl. Konkrete Beispiele aus der Gruppe D sind Carboxyl, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbon n-Butyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, sec.-Butyloxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbon Methoxycarbonylmethyloxycarbonyl,Äthoxycarbonylmethyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, p-Chlorphenyloxycarbonyl, Hydroxymethyloxycarbonyl, Sulfomethyloxycarbonyl und dgl. Konkrete Beispiele aus der Gruppe E sind Acylaminoalkyl (ζ. Β Acetylaminomethyl, Propionylaminomethyl, n-Butyrylaminomethyl, Isobutyrylaminomethyl, Acetylaminoäthyl, Propionylaminoäthyl, Acetylaminopropyl, Acetylaminobutyl, Benzoylaminomethyl, Benzoylaminoäthyl, Benzoylaminopropy Formylaminomethyl, Phenylacetylaminomethyl, 4-Hydroxyphenylacetylaminomethyl, 2-Thienylcarbonylaminomethyl, 2-Furylcarbonylaminomethyl,Thienylacetylaminomethyl^-Amino^-thiazolylaminomethyl u.dgl.), Carbamoylaminoalkyl (z.B, Carbamoylaminomethyl^arbamoylaminoäthyl^arbamoylaminopropyl u.dgl.), Acyloxyalkyl (z.B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Isopropionyloxymethyl, Acetoxyäthyl, 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl, 2-Thienylacetoxymethyl, 2-Furylacetoxymethyl, Thiazolylacetoxymethyl, 2-Amino-4-thiazolylacetoxymethyl, Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyäthyl, 4-Hydroxybenzoyloxymethyl, 4-Methoxybenzoyloxymethyl, Monochloracetoxymethyl, Trichloräthoxycarbonyloxymethyl, Acetoacetoxymethyl, (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio-acetoxymethyl, fl-N.N-Dimethylaminoäthyl-IH-tetrazol-B-yDthioacetoxymethyl, (i-Carboxymethyl-IH-tetrazol-B-yDthioacetoxymethyl, (2-Methylthiadiazol-5-yl)thioacetoxymethyl, (2-Methyloxadiazol-5-yl)thioacetoxymethyl, (1-Methyl-1H-triazol-5-yl)thioacetoxymethyl u.dgl.), Carbamoyloxyalkyl (z.B. Carbamoyloxymethyl, Carbamoyloxyäthyl, Carbamoyloxypropyl, Carbamoyloxyisopropyl u.dgl.), heterocyclische Thioalkyl (z. B. Thienylthiomethyl, Thienylthioäthyl, Thienylthiopropyl, Furylthiomethyl, Furylthioäthyl, Thiazolylthiomethyl, Thiazolylthioäthyl, 2-Amino-thiazolylthiomethyl, 2-Amino-thiazolylthioäthyl, 2-Amino-thiazolylthioisopropyl, (2-Methylthiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Methyloxadiazol-5-yl)-thiomethyl, Oxazolylthiomethyl, (1-Methyl-1H-triazol-5-yl)-thiomethyl, (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-N,N-Dimethylaminoäthyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-Carboxymethyl-IH-tetrazol 5-yl)thiomethyl, (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thioäthyl, (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiopropyl u.dgl.), Alkylthioalkyl (z.B. Methylthiomethyl, Methylthioäthyl, Methylthiopropyl, Methylthioisopropyl, Äthylthiomethyl, Äthylthioäthyl, Propylthiometh· Propylthioäthyl, Isopropylthiomethyl, n-Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, sec.-Butylthiomethyl u.dgl.), Carboxy-oder verestertes Carboxyalkyl (z.B. Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl, Carboxy-n-butyl, Carboxyisobutyl, Carboxy-sec butyl, Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonyläthyl, Propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Phenoxycarbonylmethyl, Phenoxycarbonyläthyl, Benzyloxycarbonylmethyl, Benzyloxycarbonyläthyl, p-Hydroxybenzyloxycarbonylmethyl, p-Methoxybenzyloxycarbonylmethyl, Carboxymethyloxycarbonylmethyl u.dgl.).

In den oben stehenden Formeln (I), (II) und (III) ist R¹ eine Aminogruppe, die gegebenenfalls acyliert oder geschützt sein kann, ur die Acylgruppe in den acylierten Aminogruppe umfaßt irgendeine der üblichen Acylgruppen aus den 6- und 7-Aminogruppen bekannter Penicillinderivate bzw. Cephalosporinderivate. Beispiele für die Acylgruppe umfassen, (i) eine Gruppe der Formel

R⁵ - CO -

in der R⁵ eine Niederalkyl- oder eine Heterocyclo+-Gruppe ist

(ii) eine Gruppe der Formel

R⁶ - NH - CH - CO -

in der R⁶ Wasserstoff, ein Aminosäurerest, eine Aminoschutzgruppe oder eine Gruppe R⁸-(CH₂)_ni-CO- ist, in der R⁸ eine Heterocyclo⁺-Gruppe und n1 eine ganze Zahl von Null bis 2 ist, und R⁷ eine Niederalkyl-, Phenyl"¹", Heterocyclo⁺-carbonylamini oder eine heterocyclische Gruppe ist;

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(iii) eine Gruppe der Formel

R⁹ - R¹⁰ -co- £hJ,

in der R eine Gruppe R - C - ist, in der R¹¹

Il

Alkyl⁺, Heterocyclo⁺ oder Phenyl"¹" ist, sowie R¹²für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder eine Gruppe R¹³, R¹⁴ steht, in der R¹³ ein niederes Alkylen oder niederes Alkenylen und R¹⁴ Phenyl"¹", Carboxyl oder ein Ester davon, oder Mono- oder Di-(Niederalkyl)amino ist, in der R¹⁰ eine direkte Bindung oder eine Gruppe

-CO-NH-CH-

ist, worin R¹⁵ ein Niederalkyl, Phenyl* oder Thiazolyl"¹" bedeutet, (iv) eine Gruppe der Formel

in der R¹⁶ Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, Ureido⁺, Sulfamoyl"¹", Sulfo, Phenoxy⁺-carbonyl oder Formyloxy und R¹⁷ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro oder Hydroxy ist, sowie (v) eine Gruppe der Formel

R¹⁸ - R¹⁹ - CH₂ - co -

ist, in der R¹⁸ Cyano, Phenyl"¹", Phenoxy"¹", Niederalkyl"¹", Alkenylen"¹", oder Heterocyclo"¹", sowie R¹⁹ eine direkte Bindung oder-S- ist, u. dgl.

In den Resten R⁵ bis R¹⁹ umfaßt Alkyl, Heterocyclo, Alkoxy und Halogen jene Gruppen, die oben unter R genannt sind. Die Aminosäurereste beispielsweise umfassen Glycyl, Alanyl, VaIyI, Leucyl, Isoleucyl, Seryl, Threonyl, Cysteinyl, Cystyl, Methionyl, α-oder (3-Aspartyl, α-oder γ-Glutamyl, Lysyl, Arginyl, Phenylaianyl, Phenylglycyl, Tyrosyl, Histidyl,Tryptophanyl,Prolyl u.dgl. Die SchutzgruppefürAminoumfaßtjene, dieinbezugauf R¹ unten als Schutzgruppen für Amino bezeichnet sind. Das Alkylen weist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auf und umfaßt beispielsweise Methylen, Äthylen, Isopropylen u. dgl. Das Alkenylen ist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes Niederalkenylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Vinylen, Propylen u. dgl. Der Carbonsäureester umfaßt niedere Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil z. B. Methylester, Äthylester, Propylester, n-Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester u. dgl. Die Substituenten am Heterocyclo"¹", Phenyl⁺,Thiozolyl⁺, Phenyoxy⁺-carbonyl und Phenoxy"¹" umfassen jene Substituenten am Heterocyclo"¹" und Aryl"¹", wie sie oben für R beschrieben sind. Zusätzlich können die Substituenten am Thiazolyl"¹" beispielsweise ein Acylamin mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassen, daß mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino od. dgl. substituiert ist, und der Substituent am Heterocyclo"¹" kann beispielsweise Phenyl umfassen, das durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Amin u. dgl. substituiert ist. Der Substituent am Ureido"¹" umfaßt beispielsweise Sulfo in der Form eines Salzes mit einem geeigneten Kation wie z. B. Natrium oder Kalium, Carbamoyl, Sulfamoyl, Amidino, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen u.dgl. Der Substituent am Sulfamoyl"¹" umfaßt beispielsweise ein niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amidino u. dgl. Der Substituent am Niederalkyl⁺ umfaßt beispielsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl u. dgl. Der Substituent am Alkenylen"¹" umfaßt beispielsweise Carboxy, Cyano u. dgl.

-7- 804

11 9

Die Formel R -C- für R stellt entwederfdas

Il

* 12

11 11

syn-Isomer R -C- oder das anti-Isom.ar R -C-

H II

N N

12 12

O-R^X R - O

oder eine Mischung daraus dar.

Unter jenen ist bevorzugt eine der Gruppen G eine Gruppe der Formel

R⁶' - NH - CH - CO - ,

in der R⁶' eine Aminoschutzgruppe oder eine Gruppe R⁸-(CH₂)_nrCO- ist, in welcher R⁸ Heterocyclo⁺ und n1 eine ganze Zahl voi Null bis 2 ist, sowie R⁷ Phenyl⁺ oder Heterocyclo⁺ bedeutet. Eine bevorzugte Gruppe H ist eine Gruppe der Formel

R¹¹' - C - CO -

Il

0-R¹²'

in der R¹¹ Heterocyclo* oder Phenyl⁺ ist, R¹² für Wasserstoff, Niederalkyl oder eine Gruppe R¹³-R¹⁴'steht, worin R¹³ wie oben angegeben definiert ist und R¹⁴'Carboxyl oder eine veresterte Carboxylgruppe ist. Eine bevorzugte Gruppe J ist eine Gruppe de: Formel

R18'_R19_CH₂-CO-

in der R¹⁸' Heterocycle"¹" und R¹⁹ wie oben definiert ist u. dgl.

Insbesondere in Blickrichtung auf die antibiotischen Wirkungen ist eine Gruppe der Formel in der Q⁷ Amino oder geschütztes Amino und Q⁸ Niederalkyl, Niederalkenyl, eine Gruppe -CH₂COOQ⁹ oder eine Gruppe

Q _ r . - ^CH3

-C-COOQ⁹ ist, in der COOQ⁹ Carboxyl od

N - I CH_

^₀-Q^{8 3}

verestertes Carboxyl ist, besser brauchbar als Acylbestandteil der acylierten Aminogruppe für R¹.

Bezüglich der oben genannten Acylgruppen umfassen Beispiele für die Acylgruppe R⁵-CO- 3-(2,6-Dichlorpher.yl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl u. dgl.

Beispiele für die Acylgruppe R⁵-NH-CH-C0- umfassen

R⁷

D-alanyl, Benzyl-N"-carbobenzoxy-y-glutamyl-D-alanyl, D-Phenylglycyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-alanyl, N-Carbobenzoxy D-phenylglycyl, D-Alanyl-D-phenylglycyl.y-D-Glutamyl-D-alanyl, 2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazino-carboxamido)-2-phenylacetyl,2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(4-sulfoxyphenyl)acetyl,N-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1- piperazinocarbonyl)-D-alanyl, N-(4-Äthyl-2,3-dithiooxo-1-piperazinocarbonyl-D-phenylglycyl, 2,2-bis-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamidol-acetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-acetyl,2-(4-Hydroxy-( methylnikotinamido)-2-phenylacetyl,2-(4-Hydroxy-6-methylnikotinamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-^5,8-Dihydro-2-(4-formyl-1-piperazinyl)-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carboxamido}-2-phenylacetyl,2-(3,5-Dioxo-1,2,4-triazin-6-carboxamidc 2-(4-hydroxyphenyl)acetyl,2-(3-Furfuridenamino-2-oxoamidazolidin-1-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(Cumarin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl,2-(4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthydrin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-7-trifluormethylchinolin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl,N-[2-(2-Amino-4-thiozolyl)acetyl]-D-phenylglycyl,2-(6-Brom-1-äthyl-1,

-8- 804 83

dihydro-4-oxothieno[2,3-b]-pyridin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl, 1-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-thienylacetyl,2-(4-n-Pentyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-thienylacetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-thienylacetyl,2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-thienylacetyl, 2-[4-(2-Phenyläthyl)-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido]-2-thienylacetyl, 2-(3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-phenylacetyl^-O-Furfuriden-amino^-oxoimidazolidin-i-carboxamido^^-hydroxyphenyD-acetyl, 2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(4-benzyloxyphenyl)-acetyl,2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarboxamido)-2-(4-methoxyphenyOacetyl, 2-(8-Hydroxy-1,5-naphthyridin-7-carboxamido)-2-phenylacetyl,2-(2-Annino-4-thiazolyl)-2-formamidoacetyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-acetannidoacetyl, u.dgl

Beispiele für die Acylgruppe R⁹-R¹⁰-CO sind

N-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-alanyl, N-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-phenylglycyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]acetyl,2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-Methoxyiminoacetyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-äthoxy-iminoacetyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propoxy-iminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-butoxyiminoacetyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-methyl-1-carboxyäthyl)oxyimino]acetyl,2-(2-Amino-44hiazolyl)-2-[(1-methyl-1-methoxycarbonyläthyl)-oxyimino]acetyl,2-(2-Arnino-4-thiazolyl)-2-carboxymethyloxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxyvinyloxyiminoacetyl,2-(2-Amino-5-chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-5-brom-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-Carboxyäthyloxy-iminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxycarbonyläthyloxyiminoacetyl, 2-Thienyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-Furyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-(1,2,4-Thiadiazol-5-yll^-methoxyiminoacetyl^-li^^-Thiadiazol-yO^-methoxyiminoacetyl, 2-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2-methoxyiminoacetyl,2-Phenyl-2-oxyiminoacetyl,2-[4-(y-D-Glutarnyloxy)phenyl]-2-oxyiminoacetyl,2-[4-(3-Amino-3-carboxypropoxylphenylj^-oxyiminoacetyl, u.dgl.

,17 —

Beispiele für die Acylgruppe (/X)-CH-CO- sind

α-Sulfophenylacetyl, α-Hydroxyphenylacetyl, α-Ureidophenylacetyl, α-SuIfoureidophenylacetyl, α-Sulfamoylphenylacetyl, α-Phenyoxycarbonylphenylacetyl, oHp-TolyloxycarbonyDphenylacetyl, a-Formyloxyphenylacetyl u. dgl.

Beispiele für die Acylgruppe R¹⁸-R¹⁹-CH₂-CO- sind

Cyanoacetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl.Trifluormethyl-thioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, 1 H-Tetrazolyl-1-acetyl, Thienylacetyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)acetyl,4-Pyridyl-thioacethyl, 2-Thienylthioacetyl,3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxopyridin-1-acetyl, /3-Carboxyvinylthioacethyl, 2-(2-Aminomethylphenyl)acetyl u. dgl.

Die Amino-, Carboxyl- und/oder Hydroxylgruppen in den oben angegebenen Acylgruppen können durch eine Schutzgruppe geschützt sein.

Die Schutzgruppe für Amino umfaßt jene, die im Nachfolgenden als „Schutzgruppen für Amino" bezeichnet sind.

Die Schutzgruppen für Carboxyl oder Hydroxyl umfassen jene, die oben für R beschrieben sind.

Als Schutzgruppe für Amino für R¹, die gegebenenfalls geschützt sein kann, kann günstig jede von jenen verwendet werden, die für diesen Zweck auf dem Gebiet der ß-Lactam- oder Peptid-Synthesen bekannt sind. Beispiele solcher Aminoschutzgruppen umfassen aromatische Acylgruppen wie z. B. Phthaloyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert.-Butylbenzoyl, p-tert.-Butylbenzol-sulfonyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl u. dgl., aliphatische Acylgruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyi, Methansulfonyl, Äthansulfonyl, Trifluoracetyl, Maleyl, Succinyl u.dgl. und veresterte Carboxylgruppen wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 2-Cyanoäthoxycarbonyl, β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl, /3-Trimethylsilyläthoxycarbonyl, /3-Methylsulfonyläthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl.Diphenylmethyloxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, Acetylmethyloxycarbonyl, Isobomyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl u.dgl. sowie Nichtacyl-aminoschutzgruppen wieTrityl, 2-Nitrophenylthio, Benzyliden, 4-Nitrobenzyliden, Trialkylsilyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Proton u. dgl. Die Wahl der Aminoschutzgruppen ist bezüglich der vorliegenden Erfindung nicht kritisch.

In den Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung können die 1-Sulfogruppe und die Carboxylgruppe oder-Gruppen in R und/oder in R¹ in ihren freien Formen vorliegen. Wechselweise können sie in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Sal7es vorliegen, das mit einem nichttoxischen Kation, beispielsweise Natrium, Kalium u. dgl., einer basischen Aminosäure, beispielsweise Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin, u. dgl., einem Polyhydroxyalkylamin, z. B. N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin,Trishydroxymethylaminornethan u. dgl:, gebildet werden. Wenn R und/oder R¹ eine basische Gruppe enthält, können die Verbindungen der Formel I in Form eines Salzes vorliegen, das mit einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, Weinsteinsäure, Methansulfonsäure u. dgl., einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u.dgl., einer sauren Aminosäure, z.B. Aspartinsäure, Glutaminsäure u.dgl., gebildet ist. Zusätzlich können die Verbindungen der Formel I dann, wenn R und/oder R¹ eine Carboxylgruppe enthalten, in ihre biologisch wirksamen Esterabkömmlinge übergeführt werden, was eine erhöhte Konzentration im Blut und verlängerte in vivo-Aktivität zur Folge hat.

Die in diesen Fällen wirksamen Estergruppierungen umfassen beispielsweise a-alkoxy-a-substituierte Methylgruppen (z. B.

Alkoxymethyl oder a-Alkoxyäthyl wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl, a-Äthoxyäthyl, u.

dgl., Alkylthiomethylgruppen wie Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl u. dgl., Acyloxymethyl oder aacyloxy-a-substituierte Methylgruppen wie Pivaloyl-oxymethyl, a-Acetoxybutyl u. dgl., a-alkoxycarbonyloxy-a-substituierte Methylgruppen wie Äthoxycarbonyloxymethyl, Äthoxycarbonyloxyäthyl, u. dgl.

Die Verbindungen der Formel I können als verschiedene sterische Isomeren vorliegen. (Beispielsweise eis, trans, syn, anti und optisch aktive Isomeren), wie dies auch bei der Ausgangsverbindung Il wie unten erwähnt, der Fall ist, und es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung diese individuellen Isomeren und auch Mischungen davon umfaßt. Diese Isomeren

-9- 804

Entsprechend kann eine Art eines sterischen Isomers der Verbindung der Formel I beispielsweise durch die Formel ^X R

of

SO^H

wiedergegeben werden, bei der R, R¹ (/3-Konfiguration) und X (α-Konfiguration) wie oben definiert sind, und die Wellenlinie bedeutet eine trans- oder cis-Konfiguration der Gruppe R in bezug auf die Gruppe R¹ in 3-Stellung.

Die Verbindungen der Formel I umfassen die im folgenden aufgezählten Verbindungen: <>

IXR

O' SO H

Verbindunq

¹Vl .S,

Xl

N U^

CONH- H

OCH

XJ

CONH- H

OCH.

-CH₂OCH₃

XjL

ν LL

11

CONH- H

CH i ³

0-C-COOH

CH,

-CH₂OCH₃

-10- 804 83 CONH- H -CH₂(CH₂)₃0C0NH₂

Unter anderem ist eine bevorzugte Verbindung der Formel I eine Verbindung derfolgenden Formel

CONH

in der Q³', Q⁴', Q⁷, Q⁸ und die Wellenlinie die oben genannte Bedeutung haben, bzw. ein Salz oder ein Äther davon. Wenn in der obigen Formel Q⁷ eine Aminogruppe ist, kann die Verbindung gemäß der Formel ein inneres Salz zwischen der Aminogruppe von Q⁷ und derSulfogruppe in 1-Stellung bilden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze oder Ester sind, in kristalliner oder nicht kristalliner Form, wertvolle Antibiotika, die gegen eine Vielzahl von gram-positiven oder gram-negativen Bakterien wirksam sind, und werden demgemäß als Medikamente an Menschen oder Haustiere verabreicht und stellen sichere antimikrobielle Mittel zur Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufene Infektionen dar. Zusätzlich dazu werden die antimikrobiellen Wirkstoffe gemäß der Erfindung Tierfutter als Desinfiziens für die Konservierung von Futterstoffen zugesetzt. Die Antibiotika können auch in Form einer wäßrigen Formulierung eingesetzt werden, die eine Konzentration im Bereich von 0,1 bis 100ppm, (d.h. 0,1 bis 100Teile des Antibiotikums pro Million Teile der Lösung) aufweist, und zwar als antimikrobielle Präparationen, um schädliche Bakterien zu zerstören bzw. ihr Wachstum zu inhibieren, beispielsweise auf medizinischen oder zahnmedizinischen Geräten, oder um das Wachstum von schädlichen Bakterien in industriellen wäßrigen Medien zu inhibieren, z.B. in Anstrichmitteln auf Wasserbasis oder Waschwässern in Papierfabriken.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze oder Ester können entweder allein oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen wirksamen Komponenten in irgendeiner der verschiedenen pharmazeutischen Präparationen wie z.B. in Kapseln, Tabletten und Pulvern und auch in Lösungen, Suspensionen und Elixieren verwendet werden. Diese Präparationen können oral, intravenösoder intramuskulär verabreicht werden.

Die Tabletten zum Einnehmen können einen üblichen Exzipienten, z. B. ein Bindemittel, z. B. einen Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbitalkohol,Tragacanthgummi oder Polyvinylpyrrolidon enthalten, weiterhin einen Füllstoff, z.B. Lactose u.a. Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitalkohol oder Gyzin, ein Schmiermittel, z. B. Magnesiumstearat, Talk, Poyläthylenglykol oder Kieselsäure, einen Desintegrator, z. B. Kartoffelstärke oder ein übliches Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können in an sich bekannter Weise beschichtet sein. Die flüssigen Präparationen zum Einnehmen können in solchen Verabreichungsformen wie wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixieren usw., oder in Form von Lyophilisaten zur vorherigen Auflösung in Wasser oder in einem geeigneten Lösungsmittel vorliegen. Die flüssigen Präparationen können ein Suspendiermittel, z. B. Sorbitalkohol, Sirup, Methylcellulose, Glucose/ Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Aluminiumstearatgel enthalten. Weiterhin ein hydriertes eßbares Öl, z. B. Mandelöl, Kokosnußölfraktionen, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol, oder ein Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-Hydroxybenzoat oder Sorbinsäure. Suppositorien können eine übliche Suppositoriengrundmasse, z. B. Theobrominöl oder anri^re Glyzeride enthalten.

Injizierbare Zusammensetzungen können bereitgestellt werden in Ampullen oder anderen Einheitsdosierbehältern unter Zusatz eines Konservierungsmittels. Diese Zusammensetzungen können in solchen Dosierungsformen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in einem öligen oder wäßrigen Medium vorliegen und können ein geeignetes Adjuvans oder geeignete Adjuvantien aufweisen, wie ein Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel. Wechselweise kann der Wirkstoff auch in Pulverform vorliegen, wobei er mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. sterilisiertes pyrogenfreies Wasser, von seiner Verabreichung rekonstituierbar ist.

Der Wirkstoff kann weiterhin in solche Verabreichungsformen formuliert werden, die durch die Schleimhautmembran der Nase, der Kehle oder der Bronchien absorbierbar sind, beispielsweise Pulver, flüssige Sprays oder Inhalation, Pastillen, Rachenpinselungen u. dgl. Für ophthalmologische oder otologische Verabreichung kann er in Form von flüssigen oder halbflüssigen Kapseln oder als Tropfen zur Instillation verabreicht werden. Zusätzlich dazu kann er mit hydrophoben oder hydrophilen pharmazeutischen Grundsubstanzen in solchen Dosierungsformen wie Salben, Cremen, Lotionen, Anstrichen, Pulver u. dgl. formuliert werden, um pharmazeutische Präparationen zur äußeren Anwendung herzustellen. Zusätzlich zu diesen Trägerstoffen können diese Präparationen andere Komponenten wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxvdantien, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Modifikatoren für das Fließverhalten oder Geschmackstoffe enthalten.

-11- 804 83

Überdies kann ein anderer Wirkstoff oder andere Wirkstoffe in die Zusammensetzung eingebracht werden, um ein breiteres antimikrobielles Spektrum zu ergeben.

Zur Verabreichung an Haustiere kann der erfindungsgemäße Wirkstoff mit Medien formuliert werden, die eine gewünschte Freigabezeit ergeben, um so die sogenannten Intramammary-Präparationen zu schaffen.

Die Verbindungen der Formel I können an Säugetiere als therapeutische Wirkstoffe gegen mikrobielle Infektionen bei der Behandlung von beispielsweise Infektionen des Atmungstrakts, der Harnwege, von eiterbildenden Infektionen, von Infektionen des Gallengangs, von inneren Infektionen und Darminfektionen, von gynäkologischen Infektionen sowie von durch Operationen hervorgerufenen Infektionen, u.dgl. verabreicht werden. Die tägliche Dosierung verändert sich mit dem Allgemeinzustand des zu behandelnden Patienten, dem Gewicht des Patienten, dem grundsätzlichen Anwendungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung sowie dem besonderen parenteralen Vorgehen, das für allgemeine Infektionen angezeigt ist oder dem oralen Vorgehen, das für Darminfektionen angezeigt ist. Üblicherweise umfaßt die tägliche Oraldosis den Wirkstoff in einer Menge von etwa 15 bis 600 mg/kg Körpergewicht des Patienten in einer oder mehreren Dosen. Die Tagesdosierung zur Verabreichung an einen Erwachsenen ist etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht als Wirkstoff, was geeigneter Weise täglich in 2 bis 4 Dosen von etwa 2,5 bis 100 mg/kg jeweils, z. B. durch parenterale Injektion verabreichbar ist.

Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I enthält, kann beispielsweise in verschiedenen flüssigen oder festen Einheitsformen verabreicht werden, die zur oralen Einnahme geeignet ist. Die flüssige oder feste Zusammensetzung kann 0,5 bis 99% Wirkstoff enthalten. Der bevorzugte Konzentrationsbereich des Wirkstoffes ist etwa 10 bis etwa 60%. Die Zusammensetzung enthält im allgemeinen etwa 15 bis 1500 mg des Wirkstoffes in jeder Dosierungseinheit, und es wird üblicherweise bevorzugt, eine Einheitsdosierung im Bereich von etwa 250 bis 1 000 mg an aktiver Komponente zu verwenden.

Zusätzlich zu den oben angegebenen Gebrauchsweisen können die Verbindungen der Formel I und ihrer Salze und Ester in Kombination mit einem ß-Lactam-Antibiotikum verwendet werden, da sie /3-lactamaseinhibitorische Wirksamkeit besitzen.

Beispiele für solche/3-Lactam-Antibiotika sind Penicillin-Antibiotika wie Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Sulbenicillin u.dgl., Cephalosporin-Antibiotika wie Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxitin, Cephacetril, Cefamandol, Cefemoximen, Cefsulodin, Cefotiam, Cefotaxim, Cephapirin, Ceftizoxim, Cefradin, Cephaloglyzin u.dgl.

Wechselweise kann die Verbindung der Formel I, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel

(in),

in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, acyliert wird.

Bei diesem Verfahren wird die Acylierung so durchgeführt, daß eine Verbindung der Formel III, wobei auch ihre verschiedenen Salze, Ester und Silylderivate umfaßt sind, mit einem Acylierungsmittel in einer Menge von mindestens einem Mol, vorzugsweise 1,2 bis 4 Molen pro Mol der Verbindung der Formel III umgesetzt wird. Das bei dieser Reaktion verwendete Acylierungsmittel kann entweder die organische Carbonsäure sein, die die in R¹ angegebene Acylgruppe enthält, d. h. R⁰COOH, wenn R⁰CO eine Acylgruppe ist, die oben als die Acylgruppe der acylierten Aminogruppe für R¹ definiert ist, oder ein durch Substitution an der Carboxylgruppe erhaltenes reaktives Derivat davon.

Die reaktiven Derivate der organischen Carbonsäuren umfassen beispielsweise Säureanhydride, aktive Amide, aktive Ester, Säurehalide, aktive Thioester u.dgl., für die im folgenden Beispiele angegeben werden.

1.) Säureanhyride:

Die Säureanhydride umfassen beispielsweise gemischte Säureanhydride mit einer Hydrohalosäure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl.), einer Monoalkylcarbonsäure, einer aliphatischen Carbonsäure (z. B. Essigsäure, Pivalynsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trichloressigsäure u.dgl.), und einer aromatischen Carbonsäure (z. B. Benzoesäure u.dgl.) sowie auch symmetrische Säureanhydride.

2.) Aktive Amide:

Die aktiven Amide umfassen beispielsweise Amine mit Pyrazol, Imidazol, einem 4-substituierten Imidazol, Dimethylpyrazol, Benzotriazol u.dgl.

3.) Aktive Ester: ,

Die aktiven Ester umfassci beispielsweise solche Ester wie Methyl-, Äthyl-, Methoxymethyl-, Propargyl-, Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl- und Mesylphenylester, sowie auch die Ester der oben genannten Carbonsäuren mit 1-Hydroxy-1H-2-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid od.dgl.

Die Auswahl des reaktiven Derivats einer organischen Carbonsäure hängt von der jeweils eingesetzten Säure ab. Wenn das Acylierungsmittel eine freie Carbonsäure ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Beispiele für derartige Kondensationsmittel sind r^N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid u.dgl.

Die Acylierung wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen in Frage Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Pyridin u. a. üblicherweise organische Lösungsmittel, die die Reaktion nicht beeinflussen. Von jenen können hydrophile Lösungsmittel in Kombination mit Wasser eingesetzt werden.

Die Acylierung kann auch in Gegenwart von einer Base durchgeführt werden, wie z. B. einem Alkalimetallcarbonat, einem Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin und N-Methylpiperidin usw.), einem N,N-Dialkvlbenzvlamin. Pvridin. Picolin. Lutidin. 1.5-Diazabiovr:lnr4.3.0ln<-)nan-R-fin. 1 4-nia7ahir.vnlni?.? ?lnr.tan 1 S-

-12- 804 83

DiazabicyclofBA^undecen-? u.dgl. Unter diesen Basen und den obenerwähnten Kondensationsmitteln können flüssige Verbindungen auch als Lösungsmittel dienen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Abkühlung auf Raumtemperatur durchgeführt und ist in einer Zeitspanne beendet, die von einigen Minuten bis zu einigen zehn Stunden reichen kann. Die erhaltene Verbindung der Formel I kann in einer an sich bekannten Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Einengen, Umwandlung im flüssigen Zustand vom Säure-in den Basenzustand oder umgekehrt, Lösungsmittelwechsel, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, fraktionierte Destillation, Chromatographie u.dgl.

Wenn die Ausgangsverbindung der Formel III oder ihr Salz und/oder das für die Acylierung verwendete Acylierungsmittel ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül enthalten, können die Stereoisomere entweder allein oder in Mischung verwendet werden. Wenn die Acylierung die Bildung von zweien oder mehreren Stereoisomerenprodukten verursacht, können die einzelnen Stereoisomere, wenn notwendig, in üblicher Weise wie z. B. durch Säulenchromatographie, Umkristallisation od. dgl. abgetrennt werden.

Wenn die erhaltene Verbindung der Formel I eine Schutzgruppe aufweist, kann diese Schutzgruppe bei Bedarf entfernt werden. Die Entfernung einer derartigen Schutzgruppe kann nach einem üblichen Verfahren durchgeführt werden, z. B. einem von jenen, bei denen man eine Säure, eine Base oder Hydrazin verwendet oder reduziert, oder nach dem Verfahren, bei dem man ein Iminohalogenierungsmittel und anschließend, wenn notwendig, ein iminoverätherndes Mittel einsetzt, sowie anschließend hydrolysiert. Die Auswahl eines derartigen Verfahrens hängt ab von der besonderen Schutzgruppe, die entfernt werden soll. Wenn die Schutzgruppe durch eine Säure entfernt wird, umfassen die dazu verwendbaren Säuren anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u. dgl., sowie organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u.dgl., sowie auch saure Ionenaustauscherharze, und die Auswahl der Säure hängt ab von der besonderen Schutzgruppe und anderen Bedingungen. Im Falle die Schutzgruppe durch eine Base entfernt wird, umfassen die für diesen Zweck einsetzbaren Basen anorganische Basen wie Hydroxide, Carbonate u.dgl. von Alkalimetallen (z.B. Natrium, Kalium u.dgl.) oder Erdalkalimetallen (z.B. Kalzium, Magnesium u.dgl.), sowie organische Basen wie Metallalkoxide, organische Amine, quaternäre Ammoniumsalze u.dgl., sowie auch basische Ionenaustauscherharze, und die Auswahl der Base hängt ab von der besonderen Schutzgruppe und anderen Bedingungen. Wenn die Entfernung der Schutzgruppe durch eine Säure oder Base in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wird üblicherweise ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder ein gemischtes Lösungsmittel eingesetzt. Wenn die Schutzgruppe durch Reduktion entfernt wird, kann in Abhängigkeit von der besonderen Schutzgruppe und anderen Bedingungen beispielsweise eine Reduktion mit einer Kombination eines Metalls wie Zinn oder Zink oder einer Metallverbindung wie Chromdichlorid oder Chromacetat und einer organischen oder anorganischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure oder Salzsäure, bzw. eine katalytische Reduktion in Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators od. dgl. durchgeführt werden. Die bei der katalytischen Reduktion einsetzbaren Katalysatoren umfassen beispielsweise Platinkatalysatoren wie Platindraht, Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxid, kolloidales Platin u.dgl., Palladiumkatalysatoren wie Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf Holzkohle, Palladium auf Silikagel, kolloidales Palladium u.dgl., oder Nickelkatalysatoren wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushihara-Nickel u.dgl. sowie ähnliche Substanzen.

Im Falle einer Reduktion mit einem Metall und einer Säure kann eine Metallverbindung eines Metalles wie Eisen, Chrom o.dgl. und eine anorganische Säure wie Salzsäure oder eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure eingesetzt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe durch Reduktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, und das bei katalytischen Reduktionen günstig einsetzbare Lösungsmittel umfaßt beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol u.dgl., Äthylacetat und ähnliche Verbindungen. Die Reduktion mit einem Metall und einer Säure wird günstig in Wasser, Aceton od. dgl. durchgeführt, aber wenn die Säure eine Flüssigkeit ist, kann sie auch als

Lösungsmittel dienen. . -·- . .__

Bei allen Verfahren, bei denen man eine Säure oder eine Base verwendet oder reduziert, wird die Reaktion üblicherweise so durchgeführt, daß dabei gekühlt und/oder erwärmt wird.

Wenn die Schutzgruppe dadurch entfernt wird, daß eine Umsetzung mit einem Iminohalogenierungsmittel und anschließend wenn notwendig mit einem iminoveräthemden Mittel umgesetzt wird, wobei anschließend hydrolysiert wird, umfassen die Iminohalogenierungsmittel, die dafür verwendbar sind, z. B. Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen od. dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, aber die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder Unterkühlung durchgeführt. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird anschließend mit einem iminoveräthemden Mittel umgesetzt, für welches als Beispiele Alkohole und Metallalkoxide angegeben werden. Die Alkohole umfassen Alkanole wie Methanol,Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol,tert.-Butanol u.dgl., sowie auch solche Verbindungen, in denen die Alkylanteile der oben genannten Alkohole lit einer Alkoxygruppe wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy od. dgl. substituiert sind. Die Metallalkoxide umfassen Alkalimetallalkoxide wie Natriumalkoxide, Kaliumalkoxide u.dgl. sowie Erdalkalialkoxide wie Calciumalkoxide, Bariumalkoxide u.dgl., die von den oben erwähnten Alkoholen abgeleitet sind.

Im Falle, wo beispielsweise die Schutzgruppe ein Rest einer organischen Carbonsäure ist und ein Substituent wie z. B. freies Amino, Hydroxyl, Mercapto, Carboxyl oder Sulfo an das der Carbonylgruppe des Carbonsäurerestes benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, ist es vorteilhaft, eine Vorbehandlung durchzuführen, um den Nachbargruppeneffekt eines derartigen Substituenten zu erhöhen, um so auch die Reaktionsfähigkeit der Carbonylgruppe vor der Schutzgruppenabspaltung zu erhöhen. Dieser Umstand wird am Beispiel näher erläutert, wo der Substituent an der Carbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom einefreie Aminogruppe ist. In einem derartigen Fall kann die Schutzgruppe dadurch entfernt werden, daß man die Aminogruppe in eine Thioharnstoffgruppe umwandelt und anschließend deacyliert, oder irgendeine andere bekannte Verfahrensweise zur Spaltung einer Peptidbindung anwendet. Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch und wird in Abhängigkeit von der besonderen Schutzgruppe und der anzuwendenden Schutzgruppenabspaltungsmethode ausgewählt, obwohl es bevorzugt wird, die Reaktion unter milden Bedingungen durchzuführen, wobei dabei gekühlt und/oder erwärmt werden kann.

Wenn R und/oder R¹ eine Carboxyl-enthaltende Gruppe ist, kann durch die oben erwähnte Reaktionen ein Derivat an der Carboxylgruppe in die korrespondierende Verbindung mit freier Carboxylgruppe umgewandelt werden, welche

-13- 804 83

Die so erhaltenen schutzgruppenfreien Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise, wie oben erwähnt, in ein gewünschtes Salz umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Formel I können, da sie eine Sulfogruppe enthalten, im allgemeinen mit einer Base unter Bildung von Salzen reagieren. So können die Verbindungen der Formel I als Salz erhalten werden, und das so erhaltene Salz kann weiterhin in die freie Form oder in ein anderes Salz umgewandelt werden. Die Verbindungen der Formel I, die in der freien Form erhalten wurden, können in ihre Salze umgewandelt werden. Die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Salze können, z.B. unter Verwendung einer Säure, in die freie Form umgewandelt werden. Als Säure kann beispielsweise eine anorganische Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure vorteilhaft eingesetzt werden in Abhängigkeit von dem besonderen Salz und anderen Bedingungen. Wechselweise kann auch ein saures lonenaustauscherharzod.dgl. eingesetzt werden. Als Lösungsmittel wird im allgemeinen ein hydrophiles organisches Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Dioxan od. dgl. oder Wasser, oder ein gemischtes Lösungsmittel eingesetzt. Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur durchgeführt, kann aber auch unter Kühlen und/oder Erwärmen durchgeführt werden. Die Reaktionszeit hängt ab von der besonderen Säure und von dem eingesetzten Lösungsmittel wie von der gewählten Reaktionstemperatur, und es wird im allgemeinen bevorzugt, daß die Reaktion in einer kurzen Zeit beendet ist. Die erhaltene Verbindung der Formel I in freier Form kann, wie oben beschrieben, in bekannter Weise isoliert werden.

Die Verbindungen der Formel (I), in der R¹ eine Aminogruppe ist, die gegebenenfalls geschützt sein kann und in der R die Gruppe A ist, worin R⁴ die Carbamoyloxygruppe ist, können durch die Formel

- (CH ) -OCONH

ä π «

wiedergegeben werden, in der R^{1 c} eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe bedeutet und R², R³ und η die oben angegebene Bedeutung haben. Die Verbindung der Formel 1ⁿ, oder ein Salz oder ein Ester davon können auch vorteilhaft als Ausgangsmaterial für die Herstellung anderer Verbindungen der Formel I verwendet werden, in der R eine Gruppe der Formel

R² -

-C-(CH₂)_n-0C0NH₂

R³

ist, in der alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben, oder eines Salzes oder eines Esters davon. Das heißt, daß die Verbindung der Formel I, in der R^1c eine Aminogruppe ist, welche Verbindung hergestellt werden kann durch Entfernen der Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel Γ, in der R^lc eine geschützte Aminogruppe ist, als Ausgangsverbindung der Formel III Verwendung finden kann, in der R die Gruppe

ist, in der alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben. Die Verbindung der Formel Γ, oder ein Salz oder ein Ester davon, kann dadurch hergestellt werden, Jaß man eine Verbindung der Formel

Id X

,C - (CH₀) • 2 'n

OCCNH

-NH

in der R^{1 d} eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe bedeutet und R², R³ und η die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Ester davon sulfoniert, und, wenn notwendig, die Schutzgruppe entfernt. Die Sulfonierungsreaktion kann in derselben Weise wie die Sulfonierungsreaktion der Verbindung der Formel Il durchgeführt werden, und die Entfernung der Schutzgruppe durch die oben angegebenen üblichen Verfahren.

In den oben angegebenen Formeln Γ und ll^a umfaßt die Schutzgruppe für die Aminogruppen in R¹⁰ und R^1d jene, die für die GruDDe R¹ oben beisDielhaft anaeaebp.n sind Fin» ha\,r\r-,nr,tc =.,<? rfo,i;_n.™«

-14- 804 83

-C-(CH₀) ι ^v 2' η

OCONH

ist eine Gruppe der Formel -(CH₂)_na-OCONH₂, in der n^a wie unten angegeben definiert ist. Unter jenen ist die Gruppe, in der n^a 1 oder mehr ist, vorzugsweise als 4-Substituent der Verbindungen der Formel I" und ll^a vorgesehen. Innerhalb der oben angegebenen Verbindungen der Formel I bezieht sich die Erfindung insbesondere auf i-Sulfo-2-oxoazetidinderivate der Formel

in der R^a-COQ⁰ ist (Q⁰ ist eine Aminogruppe, die gegebenenfalls geschützt oder substituiert sein kann), für-COQ⁵ steht (Q⁵ ist eine Hydroxygruppe, die gegebenenfalls geschützt ist), oder -(CH₂)_n ^a-R^4a bedeutet (n^a ist eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R^4a ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder Carbamoylamino, N-Sulfocarbamoylamino, Carbamoyl, Carbamoyloxy, N-Sulfocarbamoyloxy, Haloalkylcarbonylcarbamoyloxy, Alkylsulfonyloxy, Pyridino, Alkoxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylcarbonyloxy, Hydroxy, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, 1-Alkoxyiminoalkyl, Alkylcarbonyl oder Acylamino) oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, in der R¹ weiterhin eine gegebenenfalls acylierte oder geschützte Aminogruppe ist, sowie X für ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe steht, bzw. auf ein Salz oder einen Ester dieser Verbindungen und insbesondere auf Verbindungen der Formel

d^b>.

lnderQ^O3eineHydrazino-, Carbamoylhydrazino-, Niederalkoxycarbonylhydrazino-oder Carbamoyl(C₁^_t)alkylamino-Gruppe ist, und R^1a für eine veresterte Carboxylaminogruppe oder eine Gruppe der Formel

-C-CONH- « N

^N0-0⁸

steht, in der alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben und in der X ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist; auf Verbindungen der Formel

in der Q^ob eine Niederalkylaminogruppe ist und Q⁷ und COOQ⁹ die obige Bedeutung haben; auf Verbindungen der Formel R^lb . CONH₂

in der R^1b D^-IS^-Dihydroxychromon-S-carboxamidol^-^-hydroxyphenyOacetamido oder eine Gruppe der Formel J

ist, in der Q⁷ die oben angegebene Bedeutung hat und Q^8a eine niedere Alkylgruppe ist; auf Verbindungen der Formel

C-CONH-

Il

XOOH

^CH3

OC-COOO⁹

d^e).

in der alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben; auf Verbindungen der Formel

(CH₂) n^a-R^4b

SO₃H

in der R^1a und n^a die oben angegebene Bedeutung haben und R^4bfür Carbamoylamino-, (N-Sulfocarbamoyl)-amino, Carbamoyl, Pyridinio, Niederalkoxy, nieder-Alkylsulfinyl, nieder-Alkylsulfonyl, 1-nieder-Alkoxyimino-nieder-Alkyl, nieder-Alkylcarbonyl oder Formylamino-Gruppe steht; auf Verbindungen der Formel

in der R^{1 b} eine veresterte Carboxylaminogruppe ist, X für ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe steht; auf Verbindungen der Formel

-16- 8U4

ο ·

"V^s

C-CONH

¹SOH

0-Q

8b

d^h) ,

worin Q⁷ die oben genannte Bedeutung hat und Q^8bfür

Γ³

-CH₂COOQ⁹ oder -C-COOQ⁹ steht, in denen COOO die

oben angegebene Bedeutung hat, und in der R^b eine Monochloracetoxymethyi- oder eine Hydroxymethylgruppe ist; auf Verbindungen der Formel

,4c

C-CONH

(i¹).

N O N CH

^x OC-COOO

SO₃H

CH

in der Q⁷ und COOQ⁹ die oben genannte Bedeutung haben, und R^4c eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe oder eine C₂-4-Acyloxygruppe ist; auf Verbindungen der Formel

C-CONH

IM

CH₂CH₂CH₃

,8b

SO₃H

in der alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben; auf Verbindungen der Formel

-π- 80483

C-CONH-,

Il

0-0 _

in der Q⁷ und Q⁸ die oben angegebene Bedeutung haben und R^c Sulfaminocarbonyloxymethylgruppe oder eine Haloalkylcarbonylcarbamoyloxymethylgruppe ist; auf Verbindungen der Formel

N-

C-CONH

Il

N 0 0-Q

SO₃H

worin Q⁷ und Q⁸ die oben genannte Bedeutung haben und R^d eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann; auf Verbindungen der Formel

N-

I I

ν σ

(CH₂)_na-R

4e

SO H

0-0

in der Q⁷ und Q⁸ die oben genannte Bedeutung haben und R^4e beispielsweise ein Halogenatom ist. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel

(CH₂)n^a-R^4d

in der R¹, X und n^a die oben genannte Bedeutung haben, und in der R^4d eine nieder-Alkoxygruppe ist, wobei Verbindungen dieser Formel dann insbesondere bevorzugt sind, wenn R¹ eine Gruppe der Formel

C-CONH

II

ist, in der alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben.

-18- 804 83

In den oben genannten Formeln (l^b), (I^c), (l^d), (l^e), (l^f), (|9), (l^h), (V), (|i), (l^k), (M)'und (l°) umfaßt die durch R^{1 a} oder oder R^1b dargestellte veresterte Carboxylaminogruppe als bevorzugte Gruppe eine C₁^r Alkoxycarbonyiaminogruppe und eine substituierte oder nichtsubstituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe, wobei der Substituent Nitro oder C₁^-AIkOXy sein kann. Die Schutzgruppe der geschützten Aminogruppe Q⁷ umfaßt als bevorzugte Gruppe der Halogeno-C₂^j-acyloxygruppe. Die veresterte Carboxylgruppe COOQ⁹ umfaßt als bevorzugte Gruppe eine substituierte oder nichtsubstituierte Benzyloxycarbonylgruppe, wobei der Substituent Nitro oder C¹^-AIkOXy sein kann. Eine bevorzugte Gruppe der stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, die durch R^d dargestellt ist, ist eine substituierte oder nichtsubstituierte ögliedrige heterocyclische Gruppe, die 2 Stickstoffatome oder Stickstoff- und Sauerstoffatome als Heteroatome umfaßt, und in der der Substiuent C^-Alkyl oder C₂^-Acyl ist. Unter den durch R^a dargestellten Gruppen ist eine Gruppe der Formel -(CH₂)_na-R^4a bevorzugt, insbesondere dann, wenn R^4a Carbamoyloxy und n^a 1 ist.

DieVerbindung der Formel la, oder ein Salz oder ein Ester davon, können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel

R¹ X _Ra

in der alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Ester davon sulfoniert und, wenn notwendig, die Schutzgruppe entfernt, oder dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

H₀N X R^a

² ^X S

'N (III³),

^{0 S0}3^H

in der alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Ester davon acyliert und, wenn notwendig, die Schutzgruppe entfernt. Die Sulfonierungs- und Acylierungsreaktionen sowie die Entfernung der Schutzgruppe können in derselben Weise wie oben angegeben durchgeführt werden. Bei der Acylierungsreaktion kann man sich als Acylierungsmittel beispielsweise einer Verbindung der Formeln bedienen

YJL

COOH

Il

0-CH₂COOO⁹

-19- 804

O'

XIi

N L

C-COOH

0-0

8a

1—C-COOH Il	CH.,	3
N	ι 3
\	0-C-COOO
	I
	CH

oder

Q' XIi

N L

• C-COOH

Il

0-0

8b

in denen alle Symbole die oben angebebene Bedeutung haben, oder eines ihrer reaktiven Derivate. Die reaktiven Derivate umfassen jene, die oben in bezug auf die Acylierungsreaktion der Verbindung der Formel III erwähnt sind, oder die im folgenden in bezug auf eine Carbonsäure(ll)' erwähnt werden.

Die Ausgangsverbindungen für die Zwischenprodukte der Formeln Il und III, die beispielsweise bei der Synthese der Verbindungen der Formel l^a bis l^m eingesetzt werden, können beispielsweise durch die in der Japanischen Patentanmeldung No. 194311/1981 beschriebenen Verfahren, die im folgenden angeführt sind, oder durch analoge Verfahren, hergestellt werden, und die spezifischen Beispiele der Herstellung der Verbindungen der Formeln l^a bis l^m bzw. der Zwischenprodukte der Formeln Il und III sind in den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen näher beschrieben.

Verfahren I

2 "

Cbz-Cl

CbzNH υ "^ CO₂CH₃

O'

'DHB

DM3

(IV)

(V)

-20- 804 öö

H H

CbzNH - :

^!<2^S2°3

CO₂CH₃

H H . CbzNH ' - COMH,

NH „OH

NH

(VI)

(VII)'

Vorfahren 2¹

H H CbzNH^j S_x, CH₂OH

NaBH

A.

DMB

CbzNH

DM3

(XI)³

H H

CbzNH

DMB

Verfahren 3' HH

j - CbzNH 1 -

SO₂Cl

(VIII)

. .H 0 DMB

(XI)'

H H CbzNH 5 I

NaI

H H CbzNH - ; CH^CN

S/

DMB

(XII)'

(XIII)

Verfahren 4'

-21- 804 83

H H CbzNK. * = - CCLH

(VI)-

-NH H H Cbζ NFl Ξ Ξ ^ CONHCH,

(XV)^a

Verfahren 5¹ H H

CbzNH

(VI)

NaBH

CH₂OH

NH

Verfahren 6'

H H

(IV)

CO₂CH₃

NaBH

(XVII)¹

H H TCE-NH τ ϊ CH₂OH

H H

TCE-NH τ - CH₀0SO₀CH„ - - - - 2 2

0 DMB

DMB

(XIX)

a'

- Tl - OUt OO

H H

TCE-NH

K₂S₂O

CH₂OSO₂CH₃

NaI

NH

H H TCE-NH r :

(XXI)'

(XXII)'

Verfahren 7¹

JN

I)LiN(ISO-Pr)₂ 0 ^; ' >

i— N_v 0

(XXIII)'

(XXIV)'

wobei in den obigen Formeln DMB eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, Cbz eine Benzyloxycarbonylgruppe und TCE eine β,β,β-Trichloräthoxycarbonylgruppe bedeutet.

Die Ausgangsverbindung XXIIP für das obige Verfahren?' ist eine bekannte Verbindung, die im Journal of the American Chemical Society 100,313 (1978) beschrieben ist und leicht hergestellt werden kann. Die obigen Beispiele sind nicht gedacht, die Ausgangsmaterialien für die gegenständliche Verbindung zu beschränken, es können nämlich auch alle anderen Verbindungen erfolgreich angewendet werden, die sich bezüglich der Anwendung der Erfindung eignen. So können vorteilhaft auch beispielsweise die Verbindungen angewendet werden, die in der Japanischen Patentanmeldung No. 182148/1981 und No

011956/1982 beschrieben sind. Das gemäß der En indung eingesetzte Acylierungsmittel kann beispielsweise nach den Verfahren hergestellt werden, die in der Japanischen Patentanmeldung No. 194311/1981 und No. 011965/1981 oder im European Journal auf the Medical Chemistry 16,307 (1981) beschrieben sind oder durch Analogverfahren.

In der Beschreibung bedeutet sowohl der Ausdruck „2-Oxo-azetidin" als auch „2-Azetidinon" dieselbe chemische Struktur

Als besonders wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß entweder eine Sulfonierung einer Verbindung der Formel

-23- 804 83

O" If.

MH

CH₂OCONH₂

(I)

R¹

COOR"

in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkoxygruppe ist, R" für ein Wasserstoffatom oder einen Esterrest steht und R"' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, oder eines Salzes davon, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe und —wenn notwendig — des Esterrestes, oder durch Reaktion von (3S,4S)-cis-3-Amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure (im folgenden „Verbindung (A')" genannt) oder eines Salzes oder eines Esters davon mit einer Carbonsäure der Formel

R¹¹¹¹NH

COOH

(II)'

R^c

R¹

COOR""

in der R'wie oben definiert ist, R"" ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet und R""'für einen Esterrest steht, oder mit einem funktioneilen Derivat davon, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe und, wenn notwendig, des Esterrestes, ein l-Sulfo-2-azetidinonderivat der Formel

H H CONH , 2

- CH OCONHp

R'

(III)·

COOR"

erhalten wird, in der die Symbole die oben genannte Bedeutung haben, bzw. ein Salz oder ein Ester davon, welche Derivate die (3S,4S)-Konfiguration aufweisen und daß die so erhaltenen Verbindungen der Formel IH* oder ihrer Salze oder ihrer Ester starke antibakterielle Wirksamkeit gegen gram-negative Bakterien aufweisen, ζ. B. gegen Pseudomonas aeruginosa, und sehr stabil sind gegenüber den durch Mikroorganismen gebildeten 0-Lactamasen, sowie gute Verteilung in Körpergeweben aufweisen. Somit betrifft dieser besondere Aspekt der Erfindung 1.) Verbindungen der Formel IH' bzw. ihrer Salze oder Ester 2.) ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III* bzw. ihrer Salze oder Ester, bei dem eine Verbindung der Formel Γ oder ein Salz davon sulfoniert, anschließend die Schutzgruppe und, wenn notwendig, den Esterrest entfernt wird, sowie 3.) ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III' bzw. ihrer Salze oder Ester, bei dem eine Verbindung A' oder ein Salz oder ein Ester davon mit einer Carbonsäure ΙΓ oder einem funktioneilen Derivat davon umgesetzt sowie anschließend die Schutzgruppe und, wenn notwendig, der Esterrest entfernt wird.

-24- 804 83

In den obigen Formeln Γ, ΙΓ und IM' ist die durch R' dargestellte Niederalkylgruppe, die vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, Isopropyl oder Isobutyl.

Der durch R" in den obigen Formeln Γ und III' bzw. durch R""' in der Formel ΙΓ dargestellte Esterrest umfaßt solche biologischaktiven Esterreste, die die Blutkonzentration und die Wirkungsdauer erhöhen können, beispielsweise u. a. «-(C^-Alkoxy (C^lalkylgruppen (z. B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl, a-Äthoxyäthyl); (C₁^_l)Alkylthiomethylgruppen (z.B. Methylthiomethyl,Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl); Q-(C₂-^)-ACyIoXy-(C₁-4>alkylgruppen (z. B. Pivaloyloxymethyl, a-Acetoxyäthyl) und a-(C₁^)Alkoxycarbonyloxy(Ci^_l)alkylgruppen (z. B. Äthoxycarbonyloxymethyl, a-Äthoxycarbonyloxyäthyl) sowie auch solche Esterreste, die gewöhnlich als Carboxylschutzgruppen verwendet werden, wie z. B. tert.-Butyl, Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrophenyl, /3-Trimethylsilyläthyl, /3,/3,/3-Trichloräthyl und Trialkylsilyl (z. B. tert-Butyldimethylsilyl und Isopropyldimethylsilyl). Da diese Esterreste als Carboxylschutzgruppen dienen, sind tert.-Butyl- Benzhydryl und p-Nitrobenzyl, um einige Beispiele zu nennen, besonders bevorzugt.

Die durch R"' und R"" in den obigen Formeln I' und ΙΓ dargestellten Aminoschutzgruppen werden günstig aus jenen ausgewählt, die üblicherweise für denselben Zweck in der Synthese von antimikrobiellen /3-Lactamverbindungen eingesetzt werden. Derartige Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Acylgruppen (z.B. Formyl, Acetyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl), veresterte Carboxylgruppen (z. B. tert.-Butoxycarbonyl, 2-Cyanoäthoxycarbonyl), β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl, ß-Trimethylsilyläthoxycarbonyt, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl), weiterhin Trityl und Trialkylsilyl. Unter diesen Gruppen sind beispielsweise insbesondere bevorzugt Formyl, Monochloracetyl und Trityl.

Die Verbindungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung, nämlich die Verbindungen der Formel III', können entweder in der freien Säureform, bezogen auf die Sulfo- und Carboxylgruppen, oder in üblicherweise in Form eines Salzes mit einem nichttoxischen Kation, wie z. B. Natrium oder Kalium, oder einer basischen Aminosäure (beispielsweise Arginin, Ornithin, Lysin oder Histidin) oder einem Polyhydroxyalkylamin (z. B. N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)aminomethan), wobei diese Verbindungen als Beispiele genannt werden, eingesetzt werden. Weiterhin kann die Aminogruppe in 2-Stellung des Thiazolrings entweder in der freien Aminoform angewendet werden, oder in üblicher Weise in Form eines Salzes mit einer organischen Säure (z. B. Essigsäure, Weinsteinsäure oder Methansulfonsäure) oder einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder weiterhin mit einer sauren Aminosäure (z. B. Aspartin- oder Glutaminsäure). Weiterhin kann die Carboxylgruppe in Form eines Esters eingesetzt werden, wobei die oben für R" und R""' angegebenen biologisch aktiven Esterreste in Frage kommen. Obwohl die Verbindungen nach diesem Aspekt der Erfindung, die Verbindungen der Formel Hl* in Formel einer razemischen Mischung eingesetzt werden können, ist es die optisch-aktive Form der (3S,4S)-Konfiguration, die eine wesentliche antimikrobielle Wirksamkeit zeigt. Somit betrifft der vorliegende Aspekt der Erfindung Verbindungen der Formel IM'mit(3S,4S)-Konfiguration, ihre Salze und Ester sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Der vorliegende Aspekt der Erfindung Verbindungen der Formel 111* mit (3S,4S)-Konfiguration, ihre Salze und Ester, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die genannten Verbindungen der Formel IM' sowie ihre Salze oder Ester sind u.a. wertvolle Antibiotika zur Bekämpfung von gram-negativen Bakterien. Sie werden als Arzneimittel für Menschen und für Haustiere eingesetzt. Genauer gesagt, finden sie eine sichere Anwendung als antimikrobieller Wirkstoffe zur Behandlung einer Vielzahl von bakteriellen Infektionen. Die Verbindungen gemäß diesem Aspekt, d.h. die Verbindungen der Formel IM' bzw. ihre Salze oder Ester werden als Bakterizide Futterstoffen für Tiere zugesetzt, um diese zu konservieren. Weiterhin können sie als Bakterizide verwendet werden, die beispielsweise auf medizinischen und zahnmedizinischen Einrichtungen gefährliche Bakterien zerstören bzw. ihr Wachstum hemmen, oder auch als industrielle Mikrobiozide zur Hemmung des Wachstums von gefährlichen Bakterien in Anstrichstoffen auf Wasserbasis, Waschwässern der Papierherstellung und anderen wäßrigen Zusammensetzungen, wobei in den wäßrigen Zusammensetzungen die.Verbindungen der Formel IM'bzw. ihre Salze oder Ester in Konzentrationen von 0,1 bis lOOppm vorliegen.

Die Verbindungen IM'gemäß diesem Aspekt der Erfindung bzw. ihre Salze oder Ester können in verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Elixieren haben. Sie können oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Die Tabletten zur oralen Verabreichung können übliche Formulierungshilfen wie Bindemittel (z. B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbitalkohol, Tragacanthgummi, Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, andere Saccharide, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitalkohol, Glyzin), Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Kieselsäure), Desintegratoren (z. B. Kartoffelstärke) sowie übliche Feuchthaltemittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. DieTabletten können nach gutbekannten Verfahren beschichtet werden. Die flüssigen Präparationen für die oralen Verabreichungen können die Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren usw. haben, oder sie können getrocknete Produkte sein, die vor dem Gebrauch in Wasser o-'er anderen geeigneten Lösungsmitteln aufzulösen sind. Derartige flüssige Präparationen können Suspendiermittel (z.B. Sorbitalkoholsirup, Methylzellulose, Glukose/Saccharidsirup, Gelatine, Hydroxyäthylzellulose, Carboxymethylzellulose, Aluminiumstearat), hydrierte eßbare Öle (z. B. Mandelöl, fraktionierte Kokosnußöl, ölige Ester), Propylenglykol, oder Äthylalkohol, Konservierungsstoffe (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure) usw. enthalten. Als Basis für Suppositorien können beispielsweise Kakaobutter u. a. Glyceride eingesetzt werden. Die zur Injektion vorgesehenen Zusammensetzungen können mit einem zugesetzten Konservierungsmittel in Einheitsdosierungsformen wie beispielsweise Ampullen o.a. Behälter zur Verfugung gestellt werden. Diese Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Lösungsmitteln vorliegen und können entsprechende Formulierungshilfen enthalten, z. B. Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel. Die Wirkstoffe können auch in Pulverform formuliert werden, so daß die Zusammensetzungen vor dem Gebrauch mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise sterilisiertem pyrogenfreiem Wasser, rückgebildet werden können.

Weiterhin können geeignete Verabreichungsformen für die Absorption durch die Schleimhäute in der Nase, im Mund- und Rachenraum oder im Luftröhrenbereich formuliert werden, beispielsweise Pulver, flüssige Sprays oder Inhalationsmittel, Pastillen und Rachenpinselungen. Für die Behandlung im Augen- und Ohrenbereich können die Wirkstoffe in flüssiger oder

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halbfester Form als Kapseln oder Tropfen formuliert werden. Sie können weiterhin in Verabreichungen zum äußeren Gebrauch unter Verwendung von Basen für hydrophobe oder hydrophile Salben, Cremen, Lotionen, Anstriche oder Pulver formuliert werden.

Weiterhin können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen andere Wirkstoffe als Trägerstoffe enthalten, beispielsweise Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxydantien, Konservierungsmittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Viskositätsveränderer und Geschmacksstoffe. Für ein breiteres antibakterielles Spektrum können die Zusammensetzungen weiterhin andere Wirkstoffe enthalten. Zur Verwendung bei Haustieren können die Wirkstoffe zusammen mit einer Basis formuliert werden, die auf eine verlängerte Wirkungsdauer oder eine schnelle Freigabe abgestimmt sein kann, wobei sogenannte „Intramammary"-Zusammensetzungen erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel 111* gemäß diesem Aspekt der Erfindung bzw. ihre Salze oder Ester können als Heilmittel für bakterielle Infektionen bei der Behandlung von z. B. Infektionen des Atmungstraktes, der Harnwege, eiterbildender Erkrankungen, Infektionen des Gallenganges, innere bzw. Darminfektionen, gynäkologischen Infektionen und durch Operationen hervorgerufenen Infektionen bei Säugetieren verwendet werden. Dielägliche Dosierungsrate hängt vom Zustand des zu behandelnden Patienten, vom Körpergewicht, vom Verabreichungsweg (wobei eine parenterale Verabreichung für die Behandlung allgemeiner Infektionen und eine orale Verabreichung für die Behandlung von Darminfektionen geeignet ist) und der Verabreichungsfrequenz, um einige Faktoren zu nennen, ab. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis etwa 15 bis 300 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, bei einer Verabreichung als Einzeldosis oder in mehreren Dosen. Die für einen Erwachsenen angemessenen Tagesdosis ist etwa 10 bis 150 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, vorzugsweise verabreicht in zwei bis vier getrennten Dosen, wobei jede Einzeldosis etw 2,5 bis etwa 75 mg/kg beträgt, wenn parenterale Verabreichung angebracht ist. Die Verbindungen der Formel Hl* bzw. ihre Salze oder Ester enthaltenden Zusammensetzungen können in verschiedenen festen oder flüssigen Einheitsdosierungsformen oral verabreicht werden. Die flüssigen oder festen Einheitsdosierungsformzusammensetzungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 bis 99%, vorzugsweise etwa 10 bis 60%. Die Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen etwa 15 bis 1 500mg des Wirkstoffes. Jedoch sind Dosen im Bereich von etwa 250 bis 1000mg allgemein anwendbar.

Die gemäß diesem Aspekt der Erfindung gewünschten Verbindungen der Formel III* bzw. ihre Salze oder Ester können dadurch festgestellt werden, daß man Verbindungen der Formel Γ oder ihre Salze sulfoniert, worauf die Schutzgruppe und, wenn notwendig, der Esterrest entfernt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III werden in der freien Form oder in der Form von Salzen eingesetzt, wie dies für die Verbindungen der Formel IM* erwähnt wurde. Die Sulfonierungsreaktion umfaßt die Einführung einer Sulfogruppe in die 1-Stellung der Verbindungen der Formel l'.oder von deren Salzen, wozu die Verbindungen der Formel Γ oder ihre Salze, z. B. mit Schwefelsäureanhydrid (SO₃) oder einem funktionellen Derivat davon umgesetzt werden. Derartige funktionell Derivate des Schwefelsäureanhydrids umfassen beispielsweise Addukte wie Schwefelsäureanhydrid-Pyridin, Schwefelsäureanhydrid-Picolin, Schwefelsäureanhydrid-Lutidin, Schwefelsäureanhydrid-N^-Dimethylformamid, Schwefelsäureanhydrid-Dioxan, Schwefelsäureanhydrid-Trimethlamin und Schwefelsäureanhydrid-Chlorsulfonsäure sowie auch solche Mischungen wie Schwefelsäure- Essigsäureanhydrid. Bei der oben genannten Sulfonierungsreaktion wird Schwefelsäureanhydrid oder ein funktionelles Derivat davon in einer Menge von etwa 1 bis 10 Molen, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel Γ angewendet. Die Reaktionstemperatur ist etwa —20^cC bis etwa +80°C, vorzugsweise 0⁰C bis 6O⁰C. Die Verwendung eines Lösungsmittels wird im allgemeinen bevorzugt, wobei das Lösungsmittel Wasser und üblicherweise verwendete organische Lösungsmittel umfaßt, wie z. B. Äther (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther), Ester (z. B. Äthylacetat, Äthylformiat), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Dichlormethan), Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol,Toluol, η-Hexan) und Amide (z. B. N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylazetamid), entweder allein oder in Mischung. In Abhängigkeit von Art des Ausgangsmaterials der Formel Γ, vom Sulfonierungsmittel, von der Reaktionstemperatur und von der Art des Lösungsmittels ist die Reaktion im allgemeinen in einem Zeitraum von Minuten bis hinauf zu einem Zeitraum von Sekunden beendet. In einigen Fällen werden zur Beendigung der Reaktion sogar einige Tage benötigt. Nach der Reaktion kann das Reaktionsprodukt durch irgendeinen bekannten Reinigungs- bzw. Auftrennprozeß gewonnen werden, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation oder Chromatographie, wobei jede gewünschte Reinheit erzielbar ist. Es ist auch möglich, die Reaktionsmischung selbst als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe einzusetzen.

Das so erhaltene Sulfonierungsprodukt liefert nach der Entfernung der Schutzgruppe und, wenn notwendig, des Esterrestes, die gewünschten Produkte. Die, wenn notwendig, zu entfernenden Esterreste umfassen solche Reste, die üblicherweise als Carboxylschutzgruppen Verwendung finden und nach der Sulfonierungsreaktion leicht entfernbar sind, und können gleichzeitig mit dem Entfernen der Aminoschutzgruppe R"' bzw. vor oder nach der Entfernung dieser Aminoschutzgruppe entfernt werden. Einige der oben erwähnten Aminoschutzgruppen und Carboxylschutzgruppen können, in Abhängigkeitvon ihrer Art, unter den oben angegebenen Sulfonierungsreaktionsbedingungen entfernt werden, wobei in diesen Fällen keine gesonderte Abtrennstufe für die Schutzgruppe benötigt wird. Die Entfernung der Aminoschutzgruppen und Carboxylschutzgruppen kann beispielsweise mit einer Säure oder einer Base oder durch Reduktion, in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppen, durchgeführt werden. Wird eine Säure verwendet, so hängt die dafür auszuwählende Säure von der Art der Schutzgruppe und anderen Faktoren ab, und ia'i beispielsweise eine anorganische Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäureoder p-Toluolsulfonsäure, oder ein lonenaustauscherharz in der Säureform. Wird eine Base eingesetzt, so hängt die Art der auszuwählenden Base ab von der Art der Schutzgruppe und anderen Faktoren und ist beispielsweise eine anorganische Base wie ein Hydroxid oder Carbonat eines Alkalimetalls (beispielsweise Kalium und Natrium) oder eines Erdalkalimetalls (beispielsweise Kalzium, Magnesium), eine anorganische Base wie ein Metallalkoxid, ein organisches Amin oder ein quaternäres Ammoniumsalz, oder ein lonenaustauscherharz in der Basenform. Wenn zur Entfernung der Schutzgruppe ein Lösungsmittel verwendet wird, ist das Lösungsmittel in den meisten Fällen ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Wenn die Entfernung durch Reduktion erfolgt, wird die Reduktion in Abhängigkeitvon der Art der Schutzgruppe u.a. Faktoren durch Verwendung eines Metalls wie Zinn oder Zink oder einer Metallverbindung wie Chromdichlorid oder Chromacetat zusammen miteinerorganischenoderanorganischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure oder Salzsäure, durchgeführt, oder katalytisch in Gegenwart eines Metallkatalysators, der zur katalytischen Reduktion geeignet ist. Der zur Verwendung bei der katalytischen Reduktion eingesetzte Katalysator umfaßt unter anderen Platinkatalysatoren wie Platindraht, Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxid, kolloidales Platin, Palladiumkatalysatoren wie Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium-

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auf-Bariumsulfat, Palladium-auf-Bariumcarbonat, Palladium-auf-Kohle, Palladium-auf-Silicagel und kolloidales Palladium sowie Nickelkatalysatoren wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel und Urushibara-Nickel. Wenn eine Kombination aus einem Metall und einer Säure verwendet wird, wird auf der einen Seite eine Verbindung eines solchen Metalles wie Eisen oder Chrom und auf der anderen Seite solch eine anorganische Säure wie Salzsäure oder solch eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure verwendet. Die Reduktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispielsweise werden bei der katalytischen Reduktion Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propylalkohol und Isopropylalkohol sowohl als auch Allylacetat od. dgl. üblicherweise benützt. Bei dem unter Verwendung eines Metalls und einer Säure durchgeführten Verfahren ist das Lösungsmittel am häufigsten Wasser oder Aceton od. dgl. und, falls die Säure eine Flüssigkeit ist, kann auch die Säure selbst als Lösungsmittel dienen. Die Reaktion bezüglich der Säurebehandlung, der Basenbehandlung oder der Reduktion wird gewöhnlich so ausgeführt, das gekühlt und/oder erwärmt werden kann. Zum Entfernen einer Silyl-enthaltenden Schutzgruppe kann auch eine Fluoridionen enthaltende Verbindung, beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid oder Kaliumfluorid verwendet werden. Wenn die Aminoschutzgruppe Monochloracetyl ist, kann ihre Entfernung leicht so durchgeführt werden, daß beispielsweise Thioharnstoff oder Natrium-N-methyl-dithiocarbamat eingesetzt wird.

Die gemäß dem vorliegenden Aspekt der Erfindung gewünschten Verbindungen der Formel III' können auch so hergestellt werden, daß man eine Verbindung A' bzw. ein Salz oder einen Ester davon, mit einer Carbonsäure der Formel ΙΓ bzw. einem funktioneilen Derivat davon umsetzt, worauf die Schutzgruppe und, wenn notwendig, der Esterrest entfernt werden. Die Verbindungen der Formel A' können entweder in der freien Form oder in der Form von Salzen oder Estern eingesetzt werden, wie dies für die Verbindungen der Formel III' erwähnt ist. Die Carbonsäuren der Formel 11' werden entweder in der freien Säureform oder in der Form eines funktioneilen Derivates, bezogen auf die Carboxylgruppe, eingesetzt. Die funktionellen Derivate der Carbonsäuren II' sind beispielsweise Säurehalide, Säureanhydride, aktive Amide, aktive Ester und aktive Thioester. Als Beispiele für diese funktionellen Derivate werden die folgenden angegeben:

1. Säurehalide:

Hier werden solche Säurehalide wie Säurechloride und Säurebromide verwendet.

2. Säureanhydride:

Solche Säureanhydride wie gemischte Säureanhydride mit beispielsweise Monoalkylcarbonsäuren, aliphatischen Carbonsäuren (z.B. Essigsäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure undTrichloressigsäure) oder aromatischen Carbonsäuren (z. B. Benzoesäure) sowohl als auch symmetrische Säureanhydride.

3. Aktive Amide:

Amide mit Pyrazol, Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol und Bezotriazol werden beispielsweise verwendet.

4. Aktive Ester:

Solche aktiven Ester wie Methylester, Äthylester, Methoxymethylester, Propargylester, 4-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorprvenylester, Mesylphenylester und Ester mit 1-Hydroxy-1 H-2-pyridon, N-Hydroxysuccinimid und N-Hyroxyphthalimid werden unter anderen verwendet.

5. Aktive Thioester:

Thioester, beispielsweise mit Thiolen wie Heterocyclothiol (z. B. 2-Pyridinthiol, 2-Benzothiazolylthiol u. dgl.). Ein bevorzugter Thioester ist eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)"

in der die Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben. Diese Thioester können dadurch herstellt werden, daß man die Verbindung der Formel ΙΓ mit einem oben angegebenen Heterocyclothiol umsetzt. Dabei wird ein Heterocyclothiol in einer Menge von 1 bis 4 Molen pro Mol der Verbindung der Formel IΓ eingesetzt. Die Reaktion kann in einem inaktivon organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das keine Hydroxylgruppe in seinem Molekül aufweist, in Gegenwart eines Phosphins oder Phosphits. Als solches Phosphin werden Arylphosphine wie Triphenylphosphipi, und als solches Phosphit werden Trimethylphosphit oder Triethylphosphit eingesetzt. Das Phosphin oder Phosphit wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Molen pro 1 Mol der Verbindung der Formel ΙΓ eingesetzt. Das inaktive organische Lösungsmittel zur Verwendung bei dieser Reaktion umfaßt halogeniert^ Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform u. dgl.. Nitrile, wie Acetonnitril, Propionitril u. dgl., Ester, wie Äthylacetat, Isopropylacetat u. dgl. Unter diesen werden beispielsweise Nitrile, Acetonnitril, besonders bevorzugt. Die verwendete Lösungsmittelmenge kann ungefähr das 10-bis 5Ofache, bezogen auf das Gewicht, der Verbindung der Formel ΙΓ ausmachen. Um die Verbindung der Formel ΙΓ aufzulösen, kann dem Lösungsmittel eine Base zugesetzt werden. So kann z. B. als Base eine organische Base, wie Pyridin, N-Methylmorpholin, Triäthylamin u. dgl. verwendet werden. Der verwendete Basenanteil beträgt ungefähr 1 bis 2,5 Mol pro 1 Mol der Verbindung der Formel ΙΓ. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise etwa -30°C bis +5O⁰C, vorzugsweise ungefähr -2O⁰C bis etwa +25⁰C, bevorzugt -5°C bis +5⁰C. Die Reaktionsdauer liegt gewöhnlich bei etwa 1 bis 20 Stunden. Im allgemeinen fällt ein so erhaltener aktiver Thioester als Niederschlag an und kann so durch Abfiltern isoliert werden. Wenn notwendig, kann man vor der Filtration so vorgehen, daß

. die wäßriae Lösung mit einem wie oben angegebenen organischen

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Lösungsmittel extrahiert und dann dem Extrakt η-Hexan oder dgl. zusetzt, wobei der aktive Thioester als Niederschlag erhalten wird.

In Abhängigkeit vom Typ der Reste R', R"" und R""' in den Carbonsäuren der Formel Il wird für jeden spezifischen Zweck ein geeignetes funktionelles Derivat aus den oben angegebenen Derivaten ausgewählt.

Beim angegebenen Verfahren wird eine Verbindung A' oder ein Salz bzw. ein Ester davon zuerst mit einer Carbonsäure oder Formel II' oder einem funktioneilen Derivat davon in einem Verhältnis von 1 Mol Verbindung A' zu mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 4 Molen Carbonsäure der Formel ΙΓ umgesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel umfaßt Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Pyridin u.a. übliche organische Lösungsmittel, die der Reaktion gegenüber intert sind. Hydrophile Lösungsmittel können in Mischung mitWassereingesetzt werden. Wenn die Carbonsäure der Formel ΙΓ in freier Form eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. N.N-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyOcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, durchgeführt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer solchen Base wie einem Alkalimetallcarbonat oder einem Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin), N,N-Dialkylanilin, Ν,Ν-Dialkylbenzylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin, 1,5-Diazabidicyclo(4,3,0)non-5-en, 1,4-Diazabicyclo(2,2,2)octan oder !,S-Diazibicyclofö^^l-undecen^, durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig sind, können sie auch als das Lösungsmittel dienen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, im allgemeinen wird aber die Reaktion in vielen Fällen unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion läuft vollständig innerhalb einer Zeitspanne von einigen Minuten bis einigen Stunden ab.

Wenn insbesondere ein aktiver Thioester der Verbindung der Formel ΙΓ eingesetzt wird, beträgt die an ihm verwendete Menge vorzugsweise 1 bis 2 Mole pro 1 Mol der Verbindung A'. Bei der Verwendung des aktiven Thioesters ist ein bevorzugtes Lösungsmittel ein halogeniertes Alkan wie z. B. Methylenchlorid od. dgl. und als Base wird vorteilhaft beispielsweise ein Trialkylamin wie Trimethylamin od. dgl. verwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind 0 bis 4O⁰C bzw. einige Minuten bis einige Stunden, um gute Ergebnisse zu erzielen. Das Reaktionsprodukt kann durch bekannte Methoden gewonnen und gereinigt werden, beispielsweise durch Einengen, Einstellung des pH-Wertes, Phasentransfer, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, fraktionierte Destillation und Chromatographie. Das Reaktionsprodukt kann auch als Ausgangsmaterial in der nächsten Stufe in der Form einer Reaktionsmischung ohne Abtennung des Produktes eingesetzt

werden.

Das bei der oben genannten Acylierungsreaktion erhaltene Produkt wird dann als Ausgangsmaterial bei der Stufe des Entfernens der Schutzgruppe und, wenn notwendig, des Esterrestes eingesetzt. Dieser Entfernungsschritt wird in derselben Weise durchgeführt wie der oben erwähnte, auf die Sulfonierung folgende Schritt des Entfernens der Schutzgruppe und, wenn notwendig, des Esterrestes.

Die Endprodukte dieses Aspektes der vorliegenden Erfindung, nämlich die Verbindungen der Formel III*, die nach dem Entfernen der Schutzgruppe und, wenn notwendig, des Esterrestes erhalten werden, wie oben erwähnt, nach an sich bekannten Methoden abgetrennt und an sich bekannten Methoden abgetrennt und gereinigt. Die Verbindungen der Formel III', die eine Sulfogruppe, eine Carboxylgruppe und auch eine Aminogruppe aufweisen, können üblicherweise Salze mit Basen und Säuren bilden. Daher können die Verbindungen der Formel III' in der Form von Salzen gewonnen werden, und die'se Salze können in die freien Formen oder in andere Salze umgewandelt werden. Weiterhin können in freier Form erhaltene Verbindungen der Formel III* in Salze umgewandelt werden. Zur Umwandlung von Salzen der Verbindungen der Formel ΙΙΓ mit Basen in ihre freien Formen können beispielsweise Säuren verwendet werden. Die für den jeweiligen besonderen Fall ausgewählte Säure hängt von der Art der Schutzgruppe und von anderen Faktoren ab und umfaßt u.a. solche anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie solche organischen Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure, welche häufig verwendet werden. Weiterhin sind Ionenaustauscherharze in der Säureform u. dgl. verwendbar. In vielen Fällen wird ein hydrophiles organisches Lösungsmittel (beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol oder Dioxan), Wasser oder eine Mischung davon als Lösungsmittel verwendet. Diese Vorgehensweise wird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt, es kann aber auch gekühlt und/oder erhitzt werden. Die Reaktionszeit hängt von der Art der Säure, der Art des Lösungsmittels und von derTemperatur ab. In jedem Fall wird jedoch eine kürzere Reaktionszeit bevorzugt. Die so erhaltenen freien Formen der Verbindungen der Formel III* können wie oben erwähnt durch bekannte Verfahren isoliert werden. Weiterhin können Verbindungen der Formel III', die in Form von freien Säuren oder Salzen erhalten werden, durch übliche Methoden in ihre Ester umgewandelt werden.

Unter den Salzen der Formel III* werden Salze mit nichttoxischen Kationen, insbesondere die Mono- oder Dinatriumsalze bevorzugt. Das Dinatriumsalz einer Verbindung der Formel III' kann unerwarteterweise in kristalliner Form gewonnen werden, die bei Lagerung sehr stabil ist sowie hohe Wasserlöslichkeit aufweist. Das kristalline Dinatriumsalz einer Verbindung der Formel IM' kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, das nichtkristallines Dinatriumsalz einer Verbindung der Formel IM' in Kontakt mit Wasserdampf gebracht wird, bis die 0,2-bis 0,7fache Gewichtsmenge Wasser, bezogen auf das Salz, absorbiert ist, durch Kondensieren (Einengen) einer wäßrigen Lösung des Dinatriumsalzes einer Verbindung der Formel IM', bis der Wassergehalt das 0,2- bis 0,7fache, bezogen auf das Gewicht des Salzes, beträgt, durch Zusatz eines organischen Lösungsmittels zu einer wäßrigen Lösung des Dinatriumsalzes einer Verbindung der Formel III* oder ähnliche Maßnahmen. Als organisches Lösungsmittel wird ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, Ketone wie Aceton oder Methylethylketon, Nitrile wie Acetonitril der Propionitril, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eine Mischung von mindestens zweien dieser Verbindungen u. dgl. einsetzt. Das Lösungsmittelvolumen ist nicht begrenzt, sobald nur der erzielte Zweck erreicht wird. Üblicherweise ist es 1 bis 100 Teile pro Teil der wäßrigen Lösung. Die Herstellung der Kristalle wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 4O⁰C, vorzugsweise 10 bis 35⁰C, und bevorzugter von 15 bis 30⁰C, durchgeführt. Bei Temperaturen unterhalb von O⁰C wachsen die Kristalle zu langsam, während bei einer höheren Temperatur als 40°C sich die Ausgangsmaterialien und/oder die erhaltenen Produkte zersetzen, und somit die Ausbeuterate bei der Kistallisation absinkt. Die zur Bildung von Kristallen benötigte Zeit variiert in Abhängigkeit von der Reinheit des Ausgangsmaterials, des Lösungsmittels, der Herstellungsmethode für die Kristalle, derTemperatur usw. Im allgemeinen wird die Herstellung innerhalb von 3,0 min bis 10 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 3O⁰C. So erhaltene Kristalle, nachdem sie, wenn notwendig, unter Verwendung eines organischen, oben erwähnten

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Lösungsmittels gewaschen wurden und/oder entwässert wurden, werden beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren gewonnen. Das Ausgangsmaterial, nämlich das nichtkristalline Dinatriumsalz einer Verbindung der Formel IM' kann nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Beispielsweise wird zu einer Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel IM' in Wasserodereiner Mischung ausWasserund einem organischen Lösungsmittel das Natriumsalz einer Carbonsäure zugegeben, wie z. B. Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumcarbonat, ein Natriumsalz einer aliphatischen Säure wie z. B. Natriumacetat, Natriumpropionat oder Natrioum-2-äthylhexanat, oder das Natriumsalz einer aromatischen Carbonsäure wie z. B. Natriumbenzoat, im Anteil von zwei Molekularäquivalenten oder einem geringen Überschuß, bezogen auf die Verbindung der Formel IH', wobei eine wäßrige Lösung des Dinatriumsalzes erhalten wird. Die Lyophilisierung der wäßrigen Lösung führt zum nichtkristallinen Salz.

Die zur Durchführung der Erfindung nötigen Ausgangsmaterialien der Formeln I', A'und ΙΓ können beispielsweise gemäß den unten angegebenen Verfahren bzw. Modifikationen dieser Verfahren hergestellt werden.

Verfahren 1)

H₀M ¹I 1 CO₀CH

C. «^ - 'S ^ CL

DMB

1) Optische Auflösung >

2) Cbz-Cl

(Racemische Verbindung) (VIII)¹

H H CbzNH^S 5

NaBH

DMB

(3S,4S) (IX)'

HH CbZNH₄= 9^ CH„0H

DMB

ClSO₂NCO

H H

CH₂OCONH₂

K«SUO,

K₂

DMB

(XI)*

H Η'

CbzNH :

Sulfonierung

(XII)'

HH

CbzNH : ϊ CH_p0C0NH_o

SO₃Na Pd-C

(XIII)'

H H

H₀N Z Z CH₀OCONH₀

SO-Na

( XIV ) '

Verfahren 2)

(XII)· H₅

Pd-C H H

₂Nj;

(XV)*

Acylierung

-30- 8U4SJ

Verfahren 3)

R* ι

Br-C- COBr +HO - PNB ί R*

R'

-> Br - C -CO₂PNB

(XVI)*

(XVII)¹ (XVIII)*

N-OH

N-O-C-CO₀PNB

(XIX)'

NH

NH₂.

R' I

H N-O-C-CO₀PNB

* I

R¹

(XX)·

ClCH₂COCH₂CO₂Et + (XXI)' (XXII)'

H₂N

N .

(XXIII)* ClCH₂COCl

ClCH₀CONH ²

If

S O,

CO₂Et

'2 ^

(XXIV)¹

ClCH₂CONH

(XXV)'

-31- 804

NaOH

ClCH₂CONH 3

(XX)·

(XXVI)'

ClCH₂CONH _s

(II)

In den obigen Formeln steht DMBfür2,4-Dimethoxycarbonyl, Et für Ethyl und PNB für p-Nitrobenzyl, und R'weist die oben angegebene Bedeutung auf.

Das Ausgangsmaterial für das oben beschriebene Verfahren 1), nämlich dascis-3-Amino-4-methoxycarbonyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon der Formel VIII' ist eine bekannte Verbindung, die beispielsweise im Journal of the American Chemical Society, Band 99, auf Seite 2352 (1977) beschrieben ist und leicht hergestellt werden kann. Die Verbindungen der Formel II' können beispielsweise nach dem oben unter 3) angegebenen Verfahren oder nach Modifikationen davon hergestellt werden. Detaillierte Vorgehensweisen sind beispielsweise in den Japanischen Patentanmeldungen No. 194311/1981 und No.011 965/1982 beschrieben.

Die so erhaltenen Ausgangsmaterialien der Formeln Γ, A' und II' können gemäß dem vorliegenden Aspekt der Erfindung in dem nächsten Reaktionsschritt entweder nach Isolieren und Reinigen nach bekannten Methoden, wie sie oben beschrieben sind, oder in Form einer Reaktionsmischung eingesetzt werden.

! n folgenden wird die vorliegende Erfindung im Detail anhand von Versuchsbeispielen, Vergleichsbeispielen und Arbeitsbeispielen beschrieben. Hierzu wird darauf hingewiesen, daß diese Beispiele die Erfindung lediglich erläutern, den Erfindungsbereich aber nicht einschränken und daß Veränderungen und Modifikationen jeder Art von Fachmann durchgeführt werden können, ohne den Erfindungsgedanken zu verlassen.

Bei den in den Beispielen und Vergleichsbeispielen durchgeführten säulenchromatographischen Verfahren wurde die Elution zusammen mit einer TLC-(Dünnschichtchromatographie)-Bestimmungsmethode angewendet, wenn nicht anders angegeben. DieTLC-Bestimmung wurde unter Verwendung von Merck 60 F₂54TLC-Platten durchgeführt, das als Elutionsmittel bei der Säulenchromatographie verwendete Lösungsmittel wurde als Entwicklerlösungsmittel verwendet, und zur Sichtbarmachung diente ein UV-Detektor. Als zusätzliches Bestimmungsverfahren wurde der Fleck auf der TLC-Platte mit 48%iger Bromwasserstoffsäure besprüht, durch Erhitzen hydrolysiert, mit Ninhydrinreagens besprüht und wiedererhitzt, um festzustellen, ob sich der Fleck rot bis rotviolett verfärbt. Die Fraktionen, bei denen so festgestellt wurde, daß sie die Zielverbindung enthielten, wurden vereinigt. Wenn zwei verschiedene Entwicklerlösungsmittel angegeben sind, bedeutet dies, wenn nicht anders angegeben, daß die Nebenprodukte mit dem erst erwähnten Lösungsmittel eluiert wurden, und die Zielverbindung mit dem an zweiter Stelle genannten Lösungsmittel. Die Reinigung erfolgte auf Amberlite oder Sephadex-Säulen, wobei zuerst Wasser hindurchgeschickt wurde und dann wäßriges Äthanol mit einem ansteigenden Konzentrationsgradienten, wenn nicht ausdrücklich anders in den Beispielen bzw. Vergleichsbeispielen angegeben. Wenn nicht

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anders angegeben, wurden alle Trocknungsverfahren unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat als Trockenmittel durchgeführt.

Amberlite, Dowex und Sephadex sind die Produkte der Firmen Rohm & Haas Co., U.S.A., Dow Chemical Co., und Pharmacia Fine Chemicals. Die NMR (Kernresonanz) Spektren wurden unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerer oder äußerer Standard auf einem EM 390 (90MHz) oder T₆₀ (60MHz) Spektrometer durchgeführt. Alle δ-Werte sind in ppm angegeben. Die in den Beispielen und Vergleichsbeispielen angegebenen Symbole haben folgende Bedeutung:

s: Singulett

d: Dublett

t: Triplett

q: Quadruple«

ABq: AB-Typ Quadruple«

dd: Doppeldublett

m: Multiple«

sh: Schulter

br: breit

J: Kupplungskonstante

mg: Milligramm

g: Gramm

ml: Milliliter

I: Liter

ppm: Teilepro Million (TPM)

Hz: Hertz

Ph: Phenyl

Me: Methyl

Et: Äthyl

DMSO: Dimethylsulfoxid

D₂: schweres Wasser

m.p.:

oder Schmelzpunkt (Fp)

M.P.:

In den Beispielen und Vergleichsbeispielen werden die 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate manchesmal als 1-Sulfo-2-azetidinonderivate bezeichnet, wobei diese Bezeichnungen identische Strukturen bezeichnen und lediglich auf der Anwendung verschiedener Nomenklatursysteme beruhen.

Ausführungsbeispiele

Versuchsbeispiel:

Die MIC (mcg/ml)-Werte einiger der Zielverbindungen entsprechend der Beispiele wurden durch das im folgenden angegebene Verfahren bestimmt.

Bestimmungsverfahren:

Die MIC-Werte jeder Testverbindung wurden mittels des Agar-Verdünnungsverfahrens bestimmt. Dabei wird eine Standardlösung jeder Testverbindung einer Serienverdünnung unterworfen und die einzelnen Glieder der erhaltenen Verdünnungsreihe in Petrischalen eingebracht. Dann wurden 9,0 ml Trypticase Soya Agar pro Schale eingebracht und gemischt. Jede der Agarplatten wurde mit einer Suspension des Testorganismus (etwa 10⁸ CFO/ml) geimpft. Nach der Züchtung der Kultur über Nacht bei 37⁰C wurde die Minimumkonzentration der Testverbindung bestimmt, die eine vollständige Wachstumsinhibierung des getesteten Organismus ergibt, wobei dieser Wert den MlC-Wert darstellt (minimal inhibitory concentration).

Testorganismen:

1) Enterobacter cloacae IFO 12937

2) Klebsielle pneumoniaeTN 1711 .

-33- 804 83

Ergebnisse

mcg/ml)

	Testorganismen	(2)
Testverbindung	(D	0,39
Natriumcis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z}-methoxyiminoacetamido]-4-carbamoyl-2-azetidinon-1- sulfonat	1,56	3,13
cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methylethoxyinnino)acetamido]-4-ureidomethyl- 2-azetidinon-1-sulfonsäure	12,5	12,5
Mononatriumcis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxylato-1-methyl-ethoxyimino)acetamido]- 4-pyridiniomethyl-2-azetidinon-1-sulfonat	3,13	0,2
cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-4-methoxymethyl- 2-azetidinon-1-sulfonsäure	1,56	0,78
cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-4-methylsulfinyl- methyl-2-azetidinon-i-sulfonsäure	3,13	1,56
cis-3-[2-(2-Amino-4-thiaEolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamide]-4-methylsulfonyl- methyl-2-azetidinon-i-sulfonsäure	12,5	3,13
cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-4-(2-methoxycar- bonylethyl)-2-azetidinon-1-sulfonsäure	6,25
Natrium[3S,4S]-trans-3-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino]acetamido]-4-(2-oxopropyl)- 2-azetidinon-1-sulfonat	6,25	0,78
Natrium[3S,4S]-3-[[2-(aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino]acetamido]-4- propyl-2-azetidinon-1 -sulfonat	12,5	0,1
cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyiminoacetamido]-4-methoxymethyl-2- azetidinon-1-sulfonsäure	3,13	3,13
Natrium[3S,4S]-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methylethoxyimino]acetamido]-4- (2-oxopropyl)-2-azetidinon-1 -sulfonat	12,5

Natrium[3S,4R]-cis-3-[[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino]-acetamido]-4-(2-oxopropyl-2-

azetidinon-1-sulfonat 3,13 3,13

Beispiel 1

310mg cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-[1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-äthoxyimino]-acetamido-4-methoxymethyl-2-azetidinon wurden in 4ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, unter Kühlung auf -78°C 1 ml einer (1,56M)-Lösung eines Schwefelsäureanhydrid-^N-Dimethylformamid-Komplexes zugegeben, und die Mischung im Kühlschrank bei +4⁰C über Nacht abstehen gelassen. Anschließend wurden 0,3 ml Pyridin zugesetzt, gefolgt vom Zusatz von 100 ml Äther, worauf sich Kristalle ausschieden. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen und die Kristalle mit zwei 30-ml-Chargen Äther gewaschen und bei Raumtemperatur 30 Minuten lang mit 10 ml Wasser und 10 ml Dowex50W(Na) gerührt. Die Mischung wurde sodann abgefiltert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Zur verbleibenden wäßrigen Lösung wurden 202 mg Natrium-N-methyl-dithio-carbamat zugesetzt und die Mischung 3 Stunden lang gerührt, mit zwei 20-ml-Chargen Äther gewaschen und die Säulenchromatographie auf Amberlite XAD-2 (60ml) unterworfen. Nach dem Entwickeln mit Wasser wurde die Elution mit 20%igem Äthanol durchgeführt und dasEluat lyophilisiert. Das erhaltene Pulver wurde in einer Mischung aus 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser gewaschen, 164mg 10%igesPalladium-auf-Kohle zugesetzt und die Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und mit Tetrahydrofuran-Wasser (1:1) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit 10 ml Dowex50W(H) bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach dem Abfiltern wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt und der Säulenchromatographie auf XAD-2 (80 ml) unterworfen, wobei die Elution mit Wasser und 10%igem Äthanol durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, wobei 104mg cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-Carboxy-1-methyläthoxyimino)acetamido]-4-methoxymethyl-2-azetidinon-1-Sulfonsäure erhalten wurden. IR (KBr) cm"¹: 3320,1760,1670,1 640

NMR (d(s-DMSO) δ: 1,52 (6H, s, 2x CH₃), 3,25 (3H, s, OCH₃), 5,21 (1H, d d, J = 6,0Hz, C₃-H), 6,95 (1H, s, Proton in 5-Stellung des

Thiazolringes), 8,95(1 H, d,J = 9Hz, C₃-NH)

Elementaranalyse: TOrC₁₄H₁₉N₅O₉S₂^H₂O:

Berechnet: 33,53 4,62 13,97

gefunden: 33,74 4,56 13,87

-34- 804 83

Beispiel 2

293mg ßS^SJ-cis-S-Benzyloxycarboxamido^-carbamoyloxymethyl^-azetidinon wurden in 10 ml Dioxan aufgelöst, 477mg eines Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Das Dioxan wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Wasser und Dowex 50W(Na) bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde das Harz abgefiltert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Chromatographie auf einer Amberlite XAD-2 Säule unterworfen, wobei die Elution mit Wasser, 5%igem Äthanol und 10%igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingedampft und lyophilisiert, wobei 270 mg (64%) Na-(3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido^-carbamoyloxymethyl^-azetidinon-i-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wurden. [a]§⁵ + 29,4° (c = 0,715, H₂O)

IR v£aü cm"¹: 3500,3370,3320,1795,1760,1730,1 690

NMR W₆-DMSO) δ: 3,85 ~ 4,40 (3H, C₄-H, C₄-CH₂), 4,92

(1H,d,d, J = 5,10Hz, C₃-H), 6,10 ~ 6,65 (1H, CONH₂,) 7,35 (5H, s, Ph),7,98 (1H, d, J = 10Hz, C₃-NH). Elementaranalyse: KJrC₁₃H₁₄N₃NaO₈S · 1V₂H₂O:

berechnet: 36,97 4,06 9,95

gefunden: 37,24 4,13 10,02

Das obige Produkt (236mg) wurde in 6,7ml Wasser gelöst, 0,56ml 1 N-Salzsäure und 236mg 10%iges Palladium-auf-Kohle zugesetzt, und die Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 40 Minuten lang gerührt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und mit 16ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter verringertem Druck auf 4 ml eingeengt, gefolgt vom Zusatz von 2,24 ml 1 N-Salzsäure. Die erhaltene Mischung wurde weiter auf 1 ml eingeengt und dann in einem Kühlschrank bei +4°C über Nacht abstehen gelassen. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, mit 1 ml kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter verringertem Druck getrocknet, wobei 80mg (60%) OS^SJ-cis-S-Amino^-carbamoyloxymethyl^-azetidinon-i-sulfonsäure erhalten wurden.

M.p. 207bis210°C(Zers.)

[a]g⁴ - 62,9° (C = 0,49, DMSO)

IK (KBr) cm"¹: 3440, 3350, 3180,1 795,1775,1735,1 720.

NMR W₆-DMSO) δ: 4,67 (1H,d, J = 5Hz, C₃-H).

Elementaranalyse:

WrC₅H₉N₃O₆S:

berechnet: 25,10 3,79 17,57

gefunden: 25,02 3,72 17,73

Beispiel 3

cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-azetidinon (racemische Form) wurde in derselben Weise wie im Vergleichsbeispiel 10 und 3 aufgearbeitet, wobei cis-S-Benzyloxycarboxamido^-carbamoyloxymethyl^- azetidinon (racemische Form) erhalten wurde, das nach Umkristallisierung aus Aceton-Äthylacetat einen M.p. von 210 bis211⁰C aufwies.

Dieses Produkt (1,45g) wurde in 87 ml Dioxan suspendiert, 1,735g eines Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt. Das Dioxan wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100ml Wasser und 45ml Dowex 5OW (Na) 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wurde das Harz abgefiltert und das Filtrat bei verringertem Druck auf 20 ml eingeengt, wobei ein kristallines Fällungsprodukt erhalten wurde. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet, wobei 1,52 g (74,5%)Na-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wurden.

M.p. 167bis169°C(Zers.)

IR (KBr) cm""¹: 3500,3350,1790,1 690.

NMR(d₆-DMSO)8: 4,93(1H,d,d, J = 6,9Hz, C₃-H), 5,07 (2H,s,CH₂ph), 7,39 (5H,s, ph), 7,99(1 H, d, J = 9Hz),C₃NH).

Elementaranalyse:	H2O:	H (%)	N (%)
KJrC13H14N3NaO8S ·	C(%)	3,90	10,17
	37,78	3,98	10,07
berechnet:	37,81
gefunden:

Beispiel 4

1,0g Na-cis-3-benzyloxycarboxamido-3-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonat-monohydrat wurde in 34ml Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension unter Verwendung von 1 N-Salzsäure auf 2 eingestellt. Dann wurden 1 ,Og 10%iges Palladium-auf-Kohle zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und anschließend wiederum der pH-Wert unter Verwendung von 1 N-Salzsäure auf 2 eingestellt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und das Filtrat unter verringertem Druck auf 5 ml eingeengt. Unter Eiskühlung wurden 9,68 ml 1 N-Salzsäure zugesetzt und die Mischung 30 Minuten lang gerührt, worauf sich Kristalle abschieden. Die Mischung wurde unter verringertem Druck auf 2 ml eingeengt und in einem Kühlschrank über Nacht abstehen gelassen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 454mg cis-S-Amino^-carbamoyloxymethyl^- azetidinon-1-sulfonsäure erhalten wurden

M.p. 209 bis 211⁰C (Zers.) IR (KBr) crrT¹: 3450,3350, 3150, 2980,1 780,1 760,1 720,1 610,1 530,1 055.

-35- 804 83

Beispiel 5

529mg cis-S-Benzyloxycarboxamido^-methoxymethyl^-azetidinon wurden in 25ml Äthanol gelöst, 529mg 5%iges Palladiumauf-Kohle zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 40 Minuten lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 10ml Tetrahydrofuran und 10ml Wasser gelöst, 420mg Natriumbicarbonat und 1,13g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)acetylchlorid-hydrochlorid unter Eiskühlung und Rühren zugegeben und die Mischung weiter bei Raumtemperatur 40 Minuten lang gerührt und anschließend mitÄthylacetat-Tetrahydrofuran (2:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 0,1 N-Natriumhydroxid und wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck abdestilliert, wobei 1 g cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-4-methoxymethyl-2-azetidinon erhalten wurden.

IR (KBr) cm"¹: 3270,3070, 2950,1750 (br.), 1 690,1 670.

Das obige Produkt (960mg) wurde in 4ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformannid gelöst, 3,21 ml einer 1,56 M-Lösung eines Schwefelsäureanhydrid-I^N-Dimethylformamid-Komplexes unter Kühlung auf —78°C zugegeben und die Mischung 12 Stunden lang in einem Kühlschrank bei +4^GC abstehen gelassen. Anschließend wurde 1 ml Pyridin und dann 100ml Äther zugegeben, worauf sich ein gummiartiges Produkt ausschied. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen und das gummiartige Produkt mit zwei 30-ml-Chargen Äther gewaschen, worauf 30 ml Wasser, 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Dowex50W(Na) zugegeben wurden. Die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann abgefiltert. Zum Filtrat wurden 1,29g Natrium-N-Methyldithiocarbamat zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, mit Äther gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von 100 ml Amberlite XAD-2 unterworfen, wobei die Elution mit Wasser, 10%igem Äthanol und 15%igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert. Das erhaltene Pulver (155 mg) wurde in einer Mischung aus 10 ml Tetrahydrofuran und 10ml Wasser gelöst, 155mg 10%iges Palladium-auf-Kohle zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wurde abgefiltert, 104ml 1N-Salzsäure dem Filtrat zugesetzt und das Tetrahydrofuran unter verringertem Druck abdestilliert. Die verbleibende wäßrige Lösung wurde der Säulench romatographie unter Verwendung von 60 ml Amberlite XAD-2 unterworfen, wobei die Elution mit Wasser und 10%igem Äthanol durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 95mg cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyiminoacetamido]-4-methoxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure erhalten wurden

IR (KBr) cm"¹: 3300,1760, (br.), 1 675,1640

NMR Id₆-DMSO) δ: 3,25 (3H, s, OCH₃), 4,70 (2H, s, NOCH₂), 5,21 (1H, d.d, J = 6,9Hz, C₃-H), 7,00 (1H, s,"Proton in 5-Stellung des

Thiazolringes), 9,18 (1H, d, J = 9Hz, C₃-NH)

Elementaranalyse: WrC₁₂H₁₅N₅O₉S₂-IV₂H₂O:

berechnet: 31,03 3,91 15,08

gefunden: 31,01 4,00 15,04

Beispiel 6

100mg cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methyläthoxyimino)acetamido]-4-carbazoyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure wurden in 2 ml Wasser gelöst und 47 mg Kaliumcyanat bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, anschließend unter Verwendung von 1 N-Salzsäure der pH-Wert unter Eiskühlen auf 1 eingestellt und weiter unter Eiskühlen 30 Minuten lang gerührt. Das farblose kristalline Fällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen, und über wasserfreiem Calciumchlorid unter verringertem Druck getrocknet, wobei 50mg cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methyläthoxyimino)acetamido]-4-semicarbazidocarbonyl-2-azetidion-1-sulfonsäure erhalten wurden.

M.p.218bis227°C(Zers.)

IR (KBr) cm"¹: 3280,1 770,1 710,1 680,1 635.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,50 (6H, s, 2x CH₃), 4,50 (1H, d, J = 6Hz, C₄-H), 5,40 (1H, d, d, J = 6,9Hz, C₃-H),7,05 (1H, s, Proton in 5-Stellung

des Thiazolringes), 9,10 (1H,d, J = 9Hz, C₃-NH)

Elementaranalyse: WrC₁₄H₁₈N₈O₁₀S₂-2H₂O:

berechnet: 30,11 3,97 20,07

gefunden: 30,29 3,69 20,09

Beispiel 7

1,1 gNa-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-(tert.-butoxy-carbonylcarbazoyl)-2-azetidinon-1-sulfonat wurden in einer Mischung von 40 ml Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, 600 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle zugesetzt und die Mischung 30 Minuten lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und das Filtrat unter verringertem Druck auf 10ml eingeengt.

13ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt und anschließend unter Eiskühlung 480mg Natriumbicarbonat und 1,29g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)acetylchlorid-hydrochlorid.

Die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt, anschließend 591 mg Natrium-N-methyldithiocarbamat zugesetzt und die Gesamtmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, mit zwei 50-ml-Chargen Äther gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von 180 ml Amberlite XAD-2 unterworfen, wobei die Elution mit Wasser, 5%igem Äthanol, 10%igem Äthanol und 20%igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert,

\A/nho! QRfI mn oinoc Pi ι Iwiat-i? arhijltan \a/i rH^r-i i"V«~«« D-^-I. .1,+ -.-J« :_ _: λ λ: —1_. _..- <"»« — t\*# _ - - «λ . _ ι

-36- 804 83

Tetrahydrofuran gelöst, 950mg 10%iges Palladium-auf-Kohle zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde der Katalysator abgefiltert, 120 mg Natriumbicarbonat zugesetzt und die Mischung in Äthylacetat gewaschen. Zur wäßrigen Schicht wurden 4ml 1 N-Salzsäure zugegeben und die Mischung unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von 180 ml Amberlite XAD-2 unterworfen, wobei die Elution mit Wasser, 5%igem Äthanol und 10%igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 190 mg cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyiminoacetamido]-4-(tert.-butoxycarbonylcarbazoyl)-2-azetidinon-1-sulfonsäure erhalten wurden.

IR (KBr) cm"¹: 3280,1 780,1 720,1 690,1 630.

NMR(d₆-DMSO + D₂O)8: 1,54(9H,s,t-butyl),4,75{1H,d, J = 6Hz,C₄-H),4,90(2H,s,OCH₂),5,70(1H,d,J = 6Hz,C₃-H),7,27(1H, s, Proton in 5-Stellung des Thiazolrings).

Beispiel 8

396mg Na-cis-S-ftert.-butoxycarboxamidoM-rnethylsulfonyloxymethyl^-azetidinon-i-sulfonat wurden in 15ml Pyridin gelöst und die Mischung in einer Argon-Atmosphäre auf 110 bis 120⁰C erhitzt. Nach 2 Stunden wurde das Pyridin unter verringertem Druck abdestilliert. Äther zugegeben und das entstandene Fällungsprodukt durch Filtrieren abgetrennt. Dieses Produkt wurde in Wasser gewaschen und der Säulenchromatographie unter Verwendung von 80 ml XAD-2 unterworfen, wobei die Elution mit Wasser und 10%igem Äthanol durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 192 mg cis-S-ftert.-ButoxycarboxamidoM-pyridiniomethyl^- azetidinon-1-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wurden

IR (KBr) cm'¹: 1775,1710,1640

NMR(d₆-DMSO)ö: 1,38(9H,s,t-butyl),4,83(2H,d, J = 6Hz,C₄-CH₂),5,02(1H,d,d,J = 6,9Hz, C₃-H), 7,75(1H,d,J = 9Hz, C₃-NH),

_ 7,95 ~ 9,05 (5H, m, Proton in 5-Stellung des Thiazolrings). Elementaranalyse: WrC₁₄H₁₉N₃O₆S-H₂O:

berechnet: 44,79 5,64 11,19

gefunden: 44,62 5,41 11,45

Beispiel 9

179mg cis-3-(tert.-Butoxycarboxamido)-4-pyridiniomethyl-2-azetidinon-1-sulfonat wurden in einer Mischung aus 1 ml Methylenchlorid und 1 ml Anisol suspendiert und unter Eiskühlung 5ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt und unter verringertem Druck eingeengt, worauf Benzol zugesetzt und abermals eingeengt wurde. Zu dem Rückstand wurden 7 ml Aceton gegeben und die Mischung unter Verwendung von 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Unter Eiskühlung und Rühren wurden 400 mg 2-(Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhydryloxycarbonyl-1-methyläthoxyimino)-acetylchlorid-hydrochlorid zugegeben und die Mischung unter Eiskühlen eine Stunde lang gerührt, wobei der pH-Wert unter Verwendung von wäßrigem Natriumbicarbonat auf 6 bis 7 gehalten wurde. Dann wurde das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf sich eine sirupartige Substanz ausschied. Dieses Produkt wurde durch Zusatz von 7 ml Aceton gelöst, gefolgt vom Zusatz von 97 mg Natrium-N-methyldithiocarbamat. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, wobei nach der ersten Stunde und nach der zweiten Stunde jeweils 97 mg Chargen Natrium-N-methyldithiocarbamat zugegeben wurden. Dann wurde das Aceton unter verringertem Druck abdestilliert, wobei eine sirupartige Substanz erhalten wurde. Anschließend wurde Äthylacetat zugegeben und die wäßrige Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht und die sirupartige Substanz wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert. Das erhaltene Pulver wurde in einer Mischung aus 5 ml Methylenchlorid und 1 ml Anisol suspendiert, und unter Kühlen auf-20°C wurden 10 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde bei —20 bis -10°C 1 Stunde lang gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat unter Eiskühlen auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und dann mit Wasser und Äthylacetat geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und unter verringertem Druck eingeengt sowie der Rückstand der Säulenchromatographie unter Verwendung von 70 ml Amberlite XAD-2 unterworfen. Nach dem Entwickeln mit Wasser wurde die Elution mit 10%igem Äthanol durchgeführt und das Eluat unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 99 mg eines blaßgelben Pulvers erhalten wurden. Dieses Produkt (85 mg) wurde in einer kleinen Menge Wasser gelöst, mit wäßrigem Natriumbicarbonat der pH-Wert auf 5 eingestellt und das Produkt der Säulenchromatographie unter Verwendung von 70 ml Amberlite XAD-2 unterworfen, wobei die Elution mit Wasser durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 70mg mono-Na-cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxylato-1-methyläthoxyiminoj-acetamidol^-pyridiniomethyl^-azetidinon-i-sulfonat als blaßgelbes Pulver erhalten wurden. IR (KBr) cm'¹: 1770,1 660,1 635.

NMR (des-DMSO) 8: 1,35 (3H, s, CH₃), 1,44 (3H, s, CH₃ ), 6,71 (1H, s, Proton in 5-Stellung des Thiazolringes), 7,85 ~ 9,35 (5H, m, Proton am Pyridin-Ring).

Elementaranalyse:	4H2O:	H (%)	N (%)	Na(0Z
für C18H19N6NaO3S2	C(%)	4,49	13,86	3,79
	35,64	4,21	13,69	3,7
berechnet:	35,73
gefunden:

Der Natriumgehalt muß nach der Atomabsorptionsmethode bestimmt werden.

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Beispiel 10

643mg cis-4-Methylthiomethyl-3-(2,2,2-trichloräthoxycarboxamido)-2-azetidinon wurden in einer Mischung aus 50ml Tetrahydrofuran und 25 ml IN-Ammoniumacetat gelöst, 5g Zink zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann abgefiltert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, worauf 400 ml Chloroform zugesetzt wurden. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst sowie unter Eiskühlen 672 mg Natriumbicarbonat zugesetzt. Anschließend wurden 1,19g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-[1-methyl-1-(pnitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]-acetylchlorid-hydrochlorid zugesetzt und die gesamte Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 0,1 N-Natriumhydroxid und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 3ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, 3,8ml einer 1,56-M-Lösung eines Schwefelsäureanhydrid-Ν,Ν-Dimethylformamid-Komplexes unter Eiskühlung zugesetzt und die Mischung hiernach in einem Kühlschrank bei +4°C abstehen gelassen. Anschließend wurde 1 ml Pyridin zugesetzt, gefolgt zum Zusatz von 100 ml Äther, worauf sich Kristalle ausschieden. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen, und die Kristalle wurden mit zwei 2-ml-Chargen Äther gewaschen und in 20 ml Wasser aufgelöst, gefolgt zum Zusatz von 20 ml Dowex 50 W (Na). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und anschließend abgefiltert sowie das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von 80 ml AmberliteXAD-2 unterworfen. Nach dem Entwickeln mit Wasser wurde die Elution mit 50% Äthanol durchgeführt und das Eluat lyophilisiert. Das erhaltene Pulver wurde in einer Mischung aus 5 ml Acetonitril und 5 ml Wasser gelöst, 321 mg m-Chlor-perbenzoesäure bei Raumtemperatur zugesetzt und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Das Acetonitril wurde unter verringertem Druck abdestilliert und das Konzentrat abgefiltert. Das Filtrat wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von 60 ml AmberliteXAD-2 unterworfen. Nach der Entwicklung mit Wasser wurde die Elution mit40%igem Äthanol durchgeführt und das Eluat unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 310 mg Na-cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-[1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino)-acetamido]-4-methylsulfonylmethyl-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wurden

IR (KBr) cm"¹: 3450,1 770,1 740,1 680.

NMR W₆-DMSO)S: 1,55 (6H, s, 2x CH₃), 3,00 (3H, s, SO₂CH₃), 4,35 (2H, s, CICH₂), 5,31 (2H, s, CO₃ CH₂), 7,40 (1 H, proton in 5-Stellung des Thiazolringes), 9,40(1 H, d,J = 10Hz, C₃-NH).

Beispiel 11

140mg cis-S-Benzyloxycarboxamido^-carbazoyl^-azetidinon-i-sulfonsäure wurden in 30ml Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur 125mg Kaliumcyanat zugeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und unter verringertem Druck eingeengt sowie der Rückstand der Säulenchromatographie unter Verwendung von 60 ml Amberlite XAD-2 unterworfen, wobei die Elution mit Wasser und 5%igem Äthanol durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, wobei 213mg K-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoylcarbazoyl-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wurden.

IR (KBr) cm"¹: 3300,1770,1695 (br.)

NMR(d₆-DMSO)6: 4,45 (1 H, d, J = 6Hz, C₄-H), 7,38 (5H, s, ph), 7,60 (1 H, d, J = 9Hz, C₃-NH).

Elementaranalyse:

TOrC₁₃H₁₅KN₅O₈S-V₂H₂O:

berechnet: 34,74 3,58 15,58

gefunden: 35,08 3,71 15,40

Beispiel 12

150mg (1:4cis-trans Mischung) Na-4-acetoxyäthyl-3-azido-2-azetidinon-1-sulfonat, erhalten nach dem Vergleichsbeispiel 27, wurden in 5 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst und eine katalytische Reduktion unter Verwendung von 100 mg 10%igem Palladium-auf-Kohle (naß) durchgeführt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert, unter Eiskühlung 203mg 2-(2-Chloracetamido^-thiazolyl^-IZl-i-ftert.-Butyloxycarbonyl-i-methyläthoxyiminotessigsäure, 77mg Hydroxybenzotriazol und 103mg Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und die Mischung IV2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Rohren bei Raumtemperatur 18 Stunden lang fortgesetzt und anschließend 20 ml Wasser zugesetzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abgefiltert und mit 15 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt. 260 mg Natrium-N-methyldith icarbamat zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2V2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung einer Amberlite XAD-2-Säule mit einem Durchmesser von 4cm und einer Höhe von 22cm unterworfen, wobei die Elution mit Wasser, 10%igem Äthanol und 30%igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, wobei 66,5 mg Na-3-[2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-tert.-butyloxy-carbonyl-1-methyläthoxyimino)acetamido]-4-acetoxyäthyl-2-azetidinon-1-sulfonatals farbloses Pulver erhalten wurden.

IR (KBr) cm"¹: 3400,1 750,1725,1 660,1 620,1 530,1 240,1 050.

Das erhaltene Produkt (66,5 mg) wurde in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung unter Eiskühlung 3 Stunden lang gerührt sowie anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 5ml Wasser gelöst und die Lösung mit 6ml Dowex 5OW (Η-Form) bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Das Harz wurde abgefiltert und mit zwei 5-ml-Chargen-Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt, unter verringertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt und der Säulenchromatographie unter Verwendung einer Amberlite XAD-2-Säule mit einem Durchmesser von 3cm und einer Höhe von 28cm unterworfen, wobei die Elution mit Wasser und 1%iegem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenen Fraktionen wurden lyophilisiert, wobei 32mg 3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-

-38- 804 83

methyläthoxyimino)acetamido]-4-acetoxyäthyl-2-azetidinon-1-suflonsäure-di-Na-salz(1:4cis-trans-Mischung) als farbloses Pulver erhalten wurden.

IR (KBr) cm"¹: 3400,1 760,1 720,1 600,1 240,1 050.

NMR(D₂O)δ: 1,69 (6H, s, 2 χ CH₃), 2,20 (3H, s. COCH₃), 4,43 (3H, m, CH₂O + C₄-H), 5,05 (VsH, d, J = 3Hz, C₃-H, 5,53 (VsH, d,

J = 6Hz, C₃-H), 7,05 (VsH, s, thiozol 5-HÖ), 7,10 (VsH, s, thiazol 5-H). Elementaranalyse: WrC₁₆H₁₉N₅Na₂O₁₀S₂-4-5H₂O:

	C (%)	H (%)	N (%)
berechnet:	30,38	4,46	11,09
gefunden:	30,44	4,25	10,45

Beispiel 13

Herstellung von Na-[3S,4S]-trans-3-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino]acetamido]-4-[3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-azetidinon]-1-sulfonat

a) 7,0g [3S,4S]-trans-4-(2-Acetyl-2-oxopropyl)-3-phthalimido-2-azetidinon wurden in einer Mischung aus 5ml Dimethylformamid und 20ml Essigsäure gelöst, 3,2g Hydroxylaminohydrochlorid zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wurden weitere 3,2g Hydroxylaminhydrochlorid zugesetzt und die gesamte Mischung 2 Stunden lang gerührt. Zur Reaktions-Mischung wurden 500 ml Wasser gegeben und die erhaltene Mischung mit 500ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel unterworfen, wobei Äthylacetat-Methylenchlorid (1:1) als Entwicklungslösungsmittel eingesetzt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft, wobei 3,5g [3S,4S]-trans-4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-phthalimido-2-azetidinon erhalten wurden.

M. p. 218 bis 220⁰C

ag = -123,9⁰C (c = 0,875, Chloroform).

b) 3,1 g [3S,4S]-trans-4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-phthalimido-2-azetidinon wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, 4,6g tert.-Butyl-chlor-dimethylsilan zugesetzt und die Mischung unter Eiskühlung gerührt. Zu dieser Mischung wurden tropfenweise 4ml Triäthylamin zugegeben und die gesamte Mischung 1 Stunde lang gerührt sowie in 200ml Eiswasser gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit 200 ml Äthyläther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthyläther-Petroläther (T: 1) umkristallisiert, wobei 3,8g [3S,4S]-1-[tert.-Butyl-dimethyl)-silyl-4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-3-phthalimido-2-azetidinon erhalten wurden.

M. p. 149 bis 151 °C

ag³ = -163,4⁰C (c = 0,905, Chloroform).

c) 2,0g [3S,4S]-trans-4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-phthalimido-2-azetidinon wurden in 20 ml 1-N-Methylhydrazin-in-Dimethoxyäthan gelöst, und die Lösung bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, anschließend im Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Die unlöslichen Anteile wurden abgefiltert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Zu dieser Lösung wurden 1,65 g Natriumbicarbonat und 2,4g 2-(2-Chloracetamido-thiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid zugesetzt und die Mischung 20 Minuten lang gerührt und anschließend mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel unterworfen. Die gesammelten Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft, wobei 1,5g [3S,4S]-trans-1-(tert.-Butyl-dimethyl)silyl-3-[[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino]acetamido]-4-(3,5-dimethylisoaxazol-4-yl)-2-azetidinon erhalten wurden.

M.p. 145bis147°C(Zers.)

[αψ = -24,6° (c = 1, Chloroform).

d) 1,2g[3S,4S]-trans-1-(tert.-Butyl-dimethyl)silyl-3-[[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-Methoxyimino]acetamido]-4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-azetidinon wurden in 30 ml Methanol gelöst, 160mg Kaliumfluorid zugesetzt, und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, worauf 30 ml Wasser zugegeben wurden. Das erhaltene kristalline Fällungsprodukt wu ede durch Filtration abgetrennt, wobei 0,5g [3S,4S]-trans-3-[[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxy-imino] -;etamido]-4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-azetidinon erhalten wurden.

M.p. 258 bis 26O⁰C

e) Eine Lösung von 430mg [3S,4S]-trans-3-[2-(2-Chloracet-amidothiazol-4-yl)-2-(Z)-Methoxyimino]acetamido-4-(3,5-dimethylisocazol-4-yl)-2-azetidinon in 2 ml Dimethylformamid wurde bei -7O⁰C gerührt und 8 ml einer 1,25 M-Lösung eines Schwefelsäureanhydrid-Dimethylformamid-Komplexes in Dimethylformamid zugegeben. Die Reaktion wurde zuerst bei O⁰C 2 Stunden lang und dann in einem Kühlschrank 4 Stunden lang ablaufen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde wiederum auf -70⁰C abgekühlt, 2,8g Natriumbicarbonat zugegeben und die Mischung mit zwei 50-ml-Chargen Äthyläther durch Dekantieren gewaschen. Die unlösliche Substanz wurde in Wasser gelöst und der Säulenchromatographie auf Amberlite XAD-2 unterworfen, wobei Wasser und 10%iges Methanol als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurden. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 370 mg Na-[3S,4S]-trans-3-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino]acetamido-4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wurden.

Md² =-20,7°(c = 0,145, Wasser).

f) 300 mg Na-[3S,4S]-trans-3-[[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino]acetamido]-4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-

-39- 804 83

Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und der Säulenchromatographie auf Amberlite XAD-2 unterworfen, wobei Wasser als Entwicklungslösungsmittel eingesetzt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 200mg Na-[3S,4S]-trans-3-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino]acetamido]-4-(3,5-dimethylisocazol-4-yl)-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wurden

[αψ = -11,8° (C = 0,245, Wasser)

IR (KBr) cm-¹: 1770,1 665,1 630,1 530, 1 280,1 050.

NMR (D₂O) δ: 2,36 (3H, s. CH₃), 2,48 (3H, s, CH₃), 4,00 (3H, s, OCH₃), 5,04 (1 H, d, J = 2 Hz, C₄-H), 4,10 (1 H, d, J = 2 Hz, C₃-H), 6,96 (1 H, s, Proton in 5-Stellung desThiazolringes).

Elementaranalyse:

für C₁₄H₁₅N₆N₆N₉O₇S₂-O^ H₂O:

	C (%)	H (%)	N (%)
berechnet:	32,88	3,94	16,44
gefunden:	32,72	3,95	16,35

Beispiel 14

(1) Zu 75 ml Methylenchlorid wurden unter Stickstoffatmosphäre bei -60°C 4 ml Oxalylchlorid und 6,8ml Dimethylsulfoxid in 6 ml Methylenchlorid zugegeben nd nach dem weiteren Zusatz von 2,4ml 2-Fluoräthanol in 10 ml Methylenchlorid die Mischung bei -6O⁰C45 Minuten lang gerührt. Dieser Mischung wurden 28ml Triäthylamin zugegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. 3,34g 2,4-Dimethoxybenzylamin und 40 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden anschließend zur Mischung gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Magnesiumsulfat wurde abgefiltert und mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter Eiskühlen gerührt. Nach dem Zusatz von 3 ml Triäthylamin wurden 4,6g Phthaloylglyzinchlorid in 30 ml Methylenchlorid tropfenweise dieser Mischung zugegeben und die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur abstehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf einer Silikagelsäule Chromatographien, wobei die Elution mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (3:1) durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei 2,52 g cis^-Fluormethyl-S-phthalimido-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon als farbloses Pulver erhalten wurden.

IRyJ^ cm"¹: 1 760, 1720

max

NMR(CDCIj₃)S: 5,40(1 H,d,J = 5 Hz, C₃-H), 7,80 (4 H, m Ph).

(2) In 20ml Äthylenglykoldimethyläther wurden 2,52g cis-4-Fluormethyl-3-phthalimido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon gelöst und unter Eiskühlung und Rühren 1,4ml Methylhydrazin zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und anschließend über Nacht abstehen lassen. Das kristalline Fällungsprodukt wurde abgefiltert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben. Das ungelöste Fällungsprodukt wurde abgefiltert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und dreimal mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde unter Verwendung von wäßrigem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet sowie unter verringertem Druck eingeengt, wobei 0,96g eines öligen Rückstandes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde in 6 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zusatz von 3 ml Propylenoxid und 1,1 ml Carbobenzoxychlorid unter Eiskühlung, die Mischung bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf einer Säule von 60 g Silikagel chromatographiert, wobei die Elution mit Chloroform und anschließend einer Mischung aus Chloroform und Äthylacetat (9:1) durchgefüht wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Funktionen wurden vereinigt sowie unter verringertem Druck eingeengt.

Der feste Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei 2,07 g cis-3-Benzyloxycarboxamide-4-fluormethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalten wurden, m. p.: 114bis115°C

cm-¹: 3 300, 1 765, 1 690, 1 540.

NMR(CDCl₃)S: 3,80 (6H, s, OCH₃),4,36(2H, q, J = 15Hz, N₁-CH₂), 5,09 .2H,s,-CH₂O-), 5,11 (1 H,dd, J₁ = 5Hz, J₂ = 9Hz, C₃-H), 5,53

(1 H, d, J = 9Hz, C₃-NH), 6,45 (2H, m, Ph), 7,15 (1 H, m, Ph), 7,30 (5H, s, Ph). Elementaranalyse: C₂IH₂₃F₁N₂O₅

berechnet: 62,67 5,76 6,96

gefunden: 62,65 5,98 6,93

(3) In einer Mischung aus 24ml Acetonitril und 36 ml Wasser wurden 483 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-fluormethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon, 486mg Kaliumpersulfat und 426 mg Dikaliumphosphat suspendiert und die Suspension in einer Stickstoffatmospähre bei 95⁰C (Badtemperatur) 1V2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Acetonitril unter verringertem Druck abdestilliert und 10ml wäßriges Natriumchlorid dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde anschließend mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen sowie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf einer Silikagelsäule Chromatographien, wobei 183 mg cis-S-Benzyloxy-carboxamido^-fluormethyi^-azetidinon als farblose Kristalle erhalten wurden, m.p.: 172bis173°C

KBr IRv cm"¹: 3350,1785,1745,1680,1650.

-40- 804 83

NRM Id₆-DMSO) δ: 3,85 (1 H, m, C₄-H), 4,42 (2H, dd, J_HH = 6 Hz, J hf = 47Hz, CH₂F), 4,92 (1 H, dd, J₁ = 5Hz, J₂ = 9Hz, C₃-H), 4,95

(2H, s, CH₂O), 7,26 (5H, s, Ph), 7,90 (1 H, d, J = 9Hz, C₃-NH,) 8,35 (1 H, s, N₁-N). Elementaranalyse: C₁₂H₁₃F₁N₂O₃

berechnet: 57,14 5,19 11,08

gefunden: 57,12 5,57 11,30

(4) In 15 ml Methanol wurden 202 mg cis-S-Benzyloxycarboxamido^-fluormethyl^-azetidinon gelöst und nach dem Zusatz von 200mg 10%igen Palladium-auf-Kohle wurde die Mischung bei Raumtemperatur 70 Minuten lang in einer Wasserstoffatmospähre gerührt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wurden 5ml Tetrahydrofuran und nach dem Zusatz von 0,3ml Triäthylamin und 330 g2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetylchlorid wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Anschließend wurde Äther zum Rückstand zugesetzt und das farblose feste Fällungsprodukt durch Filtrieren abgetrennt, wobei 245mg cis-3-[2-(2-Chloracetamido^-thiazolyD^-IZJ-methoxyiminoacetamidol^-fluoromethyl^-azetidinon erhalten wurden.

IRv cm"¹:3 270,1760,1670,1560

max

(5) zu 245mg cis-3-[2-Chloracetamido-4-thiozolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-4-fluoromethyl-2-azetidinon wurde bei -50°C eine 1,58 M-Lösung eines Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes zugegeben. Die Mischung wurde bei 5⁰C 67 Stunden abstehen gelassen. Nach dem Zusatz von 0,25 ml Pyridin wurde die Mischung mit 10 ml Wasser und 5g (naß) Dowex 50W (Na) bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wurde das Harz abgefiltert und das Filtrat auf einer Amberlite XAD-2-Säulechromatographiert, wobei dieElution mit Wasser durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 220mg Na-cis-3-[2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-4-fluoromethyl-2-azetidinon-1-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wurden.

KBr IRv cm"¹:1770,1670,1550,1270,1050.

NMR(D₂O)8: 4,00 (3H, s, OCH₃), 4,37 (2H, s, CICH₂), 5,60 (1 H, d, J = 5Hz, C₃-H), 7,36 (1 H, s, Proton in 5-Stellung des Thiozolringes).

(6) In 5 ml Wasser wurden 190 mg Na-cis-3-[2-(2-c-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-4-fluoromethyl-2-azetidinon-1-sulfonat gelöst und nach dem Zusatz von 100 mg Natrium-N-Methyldithiocarbamat wurde die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf einer Amberlite XAD-2-Säule Chromatographien, wobei die Elution mit Wasser durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden.Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 100,5mg Na-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-4-fluoromethyl-2-azetidinon-1-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wurden.

IRv cm"¹: 3 440,1770,1620,1 535,1 280,1 250,1055.

NMRW₆-DMSO)δ: 3,75(3H,s,OCH₃,5,15(1H,dd,J₁ = 5Hz,J₂ = 9Hz,C₃-H),6,60(1 H,s,Protonin5-StellungdesThiazolringes),

7,05 (2H, s, NH₂), 9,15 (1H, d, J = 9Hz, CONH)

Elementaranalyse: C₁₀HnFN₅NaiO₆S₂-1 · 5H₂O

berechnet: 27,91 3,28 16,27

gefunden: 27,94 3,77 16,51

Nach der Vorgehensweise gemäß den obigen Beispielen wurden weiterhin die folgenden Verbindungen erhalten:

Na-cis-3-(2-chlor-acetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-4-methylcarbamoyl-2-azetidinon-1-sulfonat.

Na-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-4-methylcarbamoyl-2-azetidinon-1-sulfonat.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyiminoacetamido]-4-methylcarbamoyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure. Na-cis-3-[2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyimino-acetamido]-4-carbamoyl-2-azetidinon-1-sulfonat.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methyl-methoxyimino)acetamido]-4-ureidomethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazoly^l'-2-(Z)-(1-carboxy-1-methyl-methoxyimino)acetamido]-4-(N-sulfocarbamoyl)aminomethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure-tn-Na-salz.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methyl-äthoxyimino)acetamido]-4-carbamoylmethyl-2-azetidinon'-1-sulfonsäure.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methyläthoxyimino)acetamido]-4-carbamoyl-2-azetidinon-1 -sulfonsäure.

Na-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-(t-butoxycarbonylcarbazoyl)-2-azetidinon-1-sulfonat.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyiminoacetamido]-4-semicarbazidocarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxyl-1-methyl-äthoxyimino)acetamido]-4-carbamoylmethylaminocarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure.

Na-cis-4-carbamoyl-3-[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-2-azetidinon-1-sulfonat.

Na-cis-S-ft-butoxycarboxamidoM-methylsulfonyloxymethyl^-azetidinon-i-sulfonat.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1 -methyl äthoxyimino)acetamido]-4-methylsulfinylmethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure (Mischung aus a-Sulfoxid und ßSulfoxid).

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methyl-äthoxyimino)acetamido]-4-methylsulfonylmethyl-2-azetidinone-1-sulfonsäure.

-41- 804 83

Na-cis-3-[2-(2-chlor-acetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-[1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]-acetamido]-4-chloracetoxymethyl^-azetidinon-i-sulfonat.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methyläthoxyimino)acetamido]-4-hydroxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure.

Na-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-[1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]acetamido]-4-carbamoyloxymethyl^-azetidinon^-sulfonat.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-[1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]acetamido]-4-sulfaminocarbonyloxymethyl-2-azetidinon-i-sulfonsäure-di-Na-salz.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-rnethyläthoxyimino)acetamido]-4-sulfaminocarbonyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure-tri-na-salz.

Na-cis-S-^^-chlor-acetamido^-thiazolyll^-IZl-ti-methyl-i-fp-nitrobenzyloxycarbonylläthoxyiminolacetamidol^-chloracetamidocarbonyloxymethyl^-azetidinon-i-sulfonat.

Na-cis-3-[2-(2-chlor-acetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-[1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]acetamido]-4-(2-methoxycarbonyläthyl)-2-azetidinon-1-sulfonat.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methyläthoxyimino)acetamido]-4-(2-methoxycarbonyläthyl)-2-azetidinon-1-

sulfonsäure. _.._ .: - __ ._

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methyläthoxyimino)acetamido]-4-carboxy-2-azetidinon-1-sulfonsäure.

Na-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetamido]-4-methoxycarbonylmethyl-2-azetidinon-1-sulfonat. Na-[3S,4S]-trans-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino]acetamido]-4-{2-oxopropyl)-2-azetidinon-1-sulfonat. Na-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino]-acetamido]-4-(2-(E)-methoxyiminopropyl)-2-azetidinon-1-sulfonat.

Na-[3S_/4S]-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl-2-(Z)-methoxyimino]-acetamido]-4-(2-(Z)-methoxyiminopropyl)-2-azetidinon-1-sulfonat.

Na-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(1-carboxy-1-methyläthoxyimino]acetamido]-4-propyl-2-azetidinon-1-sulfonat.

Na-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl]-2-(Z)-(1-carboxy-1-methyläthoxyimino]acetamido]-4-(2-oxopropyl)-2-azetidinon-1-sulfonat.

Na-[3S,4S]-4-(1-acetyl-3,5-dimethylpyrazol-4-yl)-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino]acetamido]-2-azetidinon-1-sulfonat.

Na-[3S,4R]-cis-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino]acetamido]-4-(2-oxopropyl)-2-azetidinon-1-sulfonat. cis-3-[2-(2-Amino^-thiazolyll^-iZl-carboxymethoxyiminoacetamidol^-formamidomethyl^-azetidinone-i-sulfonsäure.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-ca rboxyl-i-methyläthoxyiminolacetamidol^-fluor-methyl^-azetidinon-i-sulfonsäure.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyiminoacetamido]-4-fluor-methyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure.

In den folgenden Test-Beispielen, Beispielen und Vergleichsbeispielen wird der die Verbindungen der Formel III" betreffende Aspekt der vorliegenden Erfindung näher erläutert. Diese Beispiele dienen ausschließlich der Erläuterung und beschränken keineswegs den Erfindungsbereich. Es sind Modifikationen möglich, ohne den Bereich dieses Aspekts der Erfindung zu verlassen.

Das säulenchromatographische Eluierungsverfahren in den Beispielen und Vergleichsbeispielen wurde, wenn nichts anderes bemerkt wird, unter Überwachung durch TLC (Dünnschichtchromatographie) durchgeführt. Bei der TLC-Überwachung wurden Merck 60F₂54TLC-Platten und dieselben Lösungsmittelsysteme wie bei säulenchromatographischenElutionen verwendet sowie ein UV-Detektor eingesetzt. Die Flecken auf den TLC-Platten wurden mit 48%iger Bromwasserstoffsäure besprüht, zur Hydrolyse erhitzt und anschließend mit einem Ninhydrinreagens besprüht. Nach dem Wiedererhitzen verfärbte sich der Fleck rot bis rotviolett. Unter Verwendung dieser Erscheinung als zusätzliche Auffindungsmethode wurden die das gewünschte Produkt erhaltenden Eluatfraktionen identifiziert und gesammelt. Wenn zwei oder mehr Lösungsmittelsysteme als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurden, wurde, wenn nicht anders angegeben, das zuerst verwendete Lösungsmittel zur Elution der Nebenprodukte verwendet, und das anschließend eingesetzte Lösungsmittel diente zur Elution der gewünschten Produkte. Bei der säulenchromatographischen Reinigung unter Verwendung von Amberlite wurden Wasser und wäßrige Äthanollösungen mit gradweise ansteigenden Äthanolkonzentrationen in dieser Reihenfolge als Entwicklungslösungsmittel verwendet, wenn nicht anders in den betreffenden Beispielen und Vergleichsbeispielen angegeben. Weiterhin wurde, wenn nicht anders angegeben, wasserfreies Natriumsulfat als Trocknungsmittel beim Trocknen der das gewünschte Produkt enthaltenden Lösungen eingesetzt.

„Amberlite" ist ein Produkt der Rohm & Haas Co., U.S.A. und „Dowex" ist ein Produkt der Dow Chemical Co. Die NMR-Spektrometrie wurde unter Verwendung eines EM 390 (90MHz) oder T60 (60MHz) Spektrometer durchgeführt, wobei Tetramethylsilan als innerer oder äußerer Standard verwendet wurde, und die gesamten δ-Werte sind in ppm angegeben. In den Beispielen und Vergleichsbeispielen haben die verschiedenen Symbole die folgenden angegebenen Bedeutungen.

s:	Singulett
d:	Dublett
q:	Quadruple«
ABq:	AB-Typ Quadruple«
d.d:	Doppeldublett
m:	Multiple«
sh:	Schulter
br:	breit
J:	Kupplungskonstante
Hz:	Hertz
mg:	Milligramm
g:	Gramm
ml:	Milliliter
Ph:	Phenyl
MeOH:	Methanol
CHCI3:	Chloroform
DMSO:	Dimethylsulfoxid

-42- 804 83 Testbeispiel

Für die jeweils in den Beispielen 2 und 4 erhaltenen Produkte wurden die MIC-Werte (mcg/ml) nach dem im folgenden angegebenen Verfahren ermittelt, und die erhaltenen Ergebnisse sind unten in der Tabelle zusammengestellt.

Verfahren

Die MIC-Werte wurden durch die Agar-Verdünnungsmethode bestimmt. Dabei wurden 1,0 ml jeder nach einer Verdünnungsreihe verdünnten wäßrigen Lösung jeder Testverbindung in eine Petrischale gegossen. Anschließend wurden 9,0 ml Trypticase Soja Agar zugesetzt und mit der wäßrigen Lösung gemischt. Eine Suspension des Testorganismus (etwa 10⁶ CFU/ml) wurde auf die gemischte Agar-Platte aufgeschmiert und über Nacht bei 37°C gezüchtet. Die niedrigste Konzentration der Testverbindung, die das Wachstum des Testorganismus vollständig inhibiert, wurde als MIC-Wert (minimal inhibitory concentration) angegeben.

Testorganismen:

1. Enterobacter cloacae IFO 12937

2. Klebsiella pneumoniaeTN 1711

3. PseudomonasaeruginosaGN3407

Ergebnisse

	Testorganismen	(2)	(mcg/ml)
	(1)	0,05
Testverbindung	0,05	0,1	(3)
Beispiel'	0,39	1,56
Beispiel1		6,25

Vergleichsbeispiel 1

Zu 600ml Acetonitril wurden 23,54g cis-3-Amino-4-methoxycarbonyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon und 16,17g di(p-Toluoyl)-D-weinsteinsäure-monohydratzugegeben und die Mischung zur Auflösung erwärmt. Die Lösung wurde abgefiltert und abkühlen gelassen. Das kristalline Fällungsprodukt wurde durch Filtration abgetrennt und mit gekühltem Acetonitril gewaschen, wobei 20,3g des Salzes erhalten wurden, welches aus 300 ml Acetonitril umkristallisiert wurde. Die oben genannte Vorgangsweise ergab 16,3g des Salzes mit einem M.p. von 165 bis 168°C

[ah²² + 71,9⁰C (c = 0,985, MeOH)

Das obige Salz wurde in einer Mischung aus 100 ml Wasser und 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, und nach Zusatz von 6,1g Natriumbicarbonat wurden unter Eiskühlung und Rühren 4,2mg Carbobenzoxychlorid zugesetzt. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde lang und anschließend bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Dann wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck bei 30⁰C oder darunter (Badtemperatur) abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 400 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser ausgeschüttelt und die wäßrige Schicht mit 200 ml Äthylacetat rückextrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und zweimal mit 2%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wurde weiter mit wäßrigem Natriumchlorid, 1 N-Salzsäure und wäßrigem Natriumchlorid und der angegebenen Reihenfolge gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und 30 ml Äther dem Rückstand zugegeben. Das kristalline Fällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt und in 50 ml Äthylacetat unter Wärmen gelöst, sowie die Lösung abgefiltert. Dem Filtrat wurden 50ml Hexan zugesetzt und die Mischung abkühlen gelassen. Die dabei entstandenen farblosen Kristalle wurden durch Abfiltern abgetrennt, wobei 6,45g (37%) (3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxycarbonyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon, M.p. 120 bis 121⁰C, erhalten wurden. [a&² + 24,4°C (c = 1,08, CHCI₃)

IRv Nu)0lcm-1: max	3 300,1770,1745,	C(%)	1695.	N(0X
Elementaranalyse/·. C22H24N2O7	61,67		6,54
	61,50	H (%)	6,37
berechnet:	5,65
gefunden:	5,59

Vergleichsbeispiel 2

In 300ml Tetrahydrofuran wurden 12,8g (3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxycarbonyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon gelöst und unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 2,8g Natriumborhydrid in 150ml Eiswasser tropfenweise innerhalb eines Zeitraumes von 10 Minuten zugegeben. Nach der Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung unter Eiskühlung 1 Stunde lang sowie anschließend bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck bei 30⁰C oder darunter (Badtemperatur) abdestilliert und dem Rückstand Wasser zugegeben. Die Mischung wurde abgefiltert und der Feststoff mit Wasser und Äthylacetat gewaschen, wobei 4,4g eines rohen kristallinen Produktes erhalten wurden. Die Mutterlauge und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und geschüttelt. Im Anschluß daran wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat rückextrahiert. Die so erhaltenen Äthylacetatschichten

-43- 804 83

und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand und die vorher erhaltenen Kristalle wurden vereinigt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 9,1 g(76%)(3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalten wurden.

M.p. 137bis138°C

[a]g⁵ -37,7°C (c = 1,CHCI₃)

IRv ^NUJ0'cm"¹: 3480,3 345,1740,1715,1695 max

NMR (CDCI₃) δ: 3,5 ~ 3,9 (3H, C₄-H, C₄-CH₂), 3,78 (3H, s, OCH₃), 3,79 (3H, s, OCH₃)4,35 (2H, s, N₁-CH₂),4,9 ~ 5,2 (1H, m, C₃-H), 5,07

6,06(1H,d,J = 10Hz,

C₃-NH), 6,3 ~ 6,6 (2H, m, aromatische Protonen), 7,1 ~ 7,3 (1H, m, aromatische Protonen), 7,32 (5H, s,

Elementaranalyse:	C2i H24N2O6	H (%)	N (%)
	C(%)	6,04	7,00
berechnet:	62,99	5,90	7,03
gefunden:	62,92

Vergleichsbeispiel 3

In 40ml Methylenchlorid wurden 2,0g (3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethpxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-azetidinon aufgelöst und unter Eiskühlung und Rühren 0,52 ml Chlorsulfonylisocyanat zugesetzt. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 30 Minuten und, nach dem Zusatz von 0,35ml Chlorsulfonylisocyanat, weitere 10 Minuten gerührt. Dann wurde der Reaktionsmischung unter Eiskühlung eine Lösung von 1,26g Natriumsulfit in 30 ml Wasser zugesetzt und die gesamte Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter verringertem Druck abdestilliert und das Konzentrat mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen sowie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und dem Rückstand Äther zugesetzt. Die Mischung wurde abgefiltert, wobei 2,46g eines rohen kristallinen Produkts erhalten wurden, das aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert wurde, wobei 1,72g (77,7%) (3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalten wurden. M.p. 179 bis 180⁰C [a]g⁴·⁵ + 34,5°C (c = 0,8, DMSO)

IRv cm"¹: 3410,3300,1760,1710.

NMR (d₆-DMSO) δ: 3,74 (3H, s, OCH₃), 3,76 (3H, s, OCH₃), 3,7 ~ 4,3 (3H, m, C₄-H, C₄-CH₂), 4,20 (2H, ABq, J = 15Hz, N₁-CH₂), 4,92

(1H, d.d, J = 5,10 Hz, C₃-H), 5,05 (2H, s, CH₂ph), 7,35 (5H, s, ph), 7,87 (1H, d, J = 10 Hz, C₃-NH) Elementaranalyse: C₂₂H₂₅N₃O₇

berechnet: 59,59 5,68 9,48

gefunden: 59,30 5,70 9,57

Vergleichsbeispiel 4

In einer Mischung von 36ml Acetonitril und 18ml Wasser wurden 1,60g (3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon, 1,41 g Kaliumpersulfat und 0,85g Dikaliumphosphat suspendiert, und die Suspension in einer Argonatmosphäre bei 95°C (Badtemperatur) 80 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde das Acetonitril unter vermindertem Druck abdestilliert, und 10 ml wäßriges Natriumchlorid wurden dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit Äthylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert und der Extrakt mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der feste Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 426 mg (40,3%) (3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon als hellgelbe Kristalle erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (70g Silikagel, Elutionsmittel: CHCI₃-MeOH-Äthylacetat (85:10:5), wobei 353 mg farblose Kristalle als weitere Ausbeute erhalten wurden. Gesamtausbeute: 779mg (73,6%) m.p.: 191 bis192°C [«]§⁵ + 60,6°C(c= 1,MeOH)

IRv cm"¹:3400,3300,1 755, (sh), 1 745,1 695

max

NMR Id₆-DMSO) δ: 3,70 ~ 4,25 (3H, C₄-H, C₄-CH₂), 4,95 (1H, d.d, J = 5,10Hz, C₃-H), 5,05 (2H, s, CH₂'ph), 6,47 (2H, br, s, CONH₂),

7,33 (5H, s, ph), 7,92 (1H, d, J = 10Hz, C₃-NH), 8,30 (1H, br. s, N₁-H) Elementaranalyse: C₁₃H₁₅N₃Os

berechnet: 53,23 5,15 14,32

gefunden: 52,83 5,02 14,26

Vergleichsbeispiel 5

In 10ml Dioxan wurden 293mg (SS^SJ-cis-S-Benzyloxycarboxamido^-carbamoyloxymethyl^-azetidinon gelöst und nach dem Zusatz von 477 mg eines Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes wurde die Mischung bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Wasser und 20 ml Dowex 5OW (Na) bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wurde das Harz abgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck

-44- 804 83

eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Amberlite XAD-2-Säule chromatographiert, wobei die Elution mit Wasser, 5% Äthanol und 10% Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 270 mg (64%) Na-fSS^SJ-cis-S-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-2-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wurden. [a]g⁵ + 29,4°C(c = 0,715, H₂O)

IR ν cm"¹:3 500,3 370,3 320,1 795,1 760,1 730,1 690

max

NMR W₆-DMSO) δ: 3,85 ~ 4,40 (3H, C₄-H) C₄-CH₂), 4,92 (1H, d.d, J = 5,10Hz, C₃-H), 6,10 ~ 6,65 (1H, CONH₂), 7,35 (5H, s, ph), 7,98

(1H,d,J = 10Hz₁C₃-NH) Elementaranalyse: Ci₃H₁₄N₃NaO₈S-I Vz H₂O

berechnet: ..- 36,97 4,06 9,95

gefunden: 37,24 4,13 10,02

Vergleichsbeispiel 6

In 50ml Methanol wurde 674mg (3S, 4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon gelöst, und nach dem Zusatz von 300 mg 5%igem Palladium-auf-Kohle wurde die Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml in einer 1:1-Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst und unter Eiskühlung und Rühren 504mg Natriumbicarbonat zugegeben. Anschließend wurden 1,62g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(1-methyl-1-(pnitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino)-acetyl-chlorid-hydrochlorid zugegeben und die Mischung unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 10ml wäßriges Natriumchlorid zugesetzt und die Mischung mitÄthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, (60g Silikagel; Elutionsmittel: Äthylacetat). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde dem Rückstand Äther zugegeben und das farblose feste Fällungsprodukt durch Filtration abgetrennt, wobei 1,25g (87%) (3S, 4S)-cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-[1-methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]acetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon erhalten wurden

M.p. 190bis195°C(Zers.) Hg⁵ + 34,5⁰C (c = 0,145, MeOH)

IRv cm"¹:3450,3300,1 753,1740(sh),1 690,1660

max

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,51 (3H, s, CH₃), 1,53 (3H, s, CH₃), 3,8 ~ 4,4 (3H, C₄-H, C₄-CH₂), 4,37 (2H, s, CICH₂), 5,2 ~ 5,45 (3H, C₃-H, CH₂-pH), 6,53 (2H, br. s, CONH₂), 7,38 (1H, s, Proton in 5-Stellung des Thiazolringes), 7,62 (2H, d, J = 8Hz, aromatische Protonen), 8,07 (2H, d, J = 8Hz, aromatische Protonen), 8,50 (1H, br. s, N₁-H), 9,23 (1H, d, J = 9Hz, C₃-NH).

Beispiel 1

In einer Mischung aus 10ml Wasser und 10ml Tetrahydrofuran wurden 422mg Na-(3S, 4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-i-sulfonat gelöst, und unter Zusatz von 422 mg 10%igem Palladium-auf-Kohle wurde die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde der Katalysator abgefiltert und mit 30ml einer 1:1-Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter Eiskühlung und Rühren 202mg Natriumbicarbonat zugesetzt. Anschließend wurden 614mg 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)-acetylchlorid-hydrochlorid zugesetzt und die Mischung unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt, sodann mittels 1 N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und unter vermindertem Druck auf 30 ml eingeengt. Zum erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und nach Zusatz von 129 mg Natrium-N-methyldithiocarbamat wurde die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ablauf von 40 bzw. 80 Minuten wurden jeweils 129 mg Chargen Natrium-N-methyldithiocarbamat zugesetzt. Es wurde somit insgesamt 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert, und die verbleibende wäßrige Lösung wurde mit Äther gewaschen sowie wieder unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde auf einer Amberlite XAD-2-Säule (200ml) chromatographiert, wobei die Elution mit Wasser, 5%igem Äthanol und 10%igem Äthanol, 15%igem Äthanol und 20%igen Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und Lyophilisiert, wobei 500mg (76%) N-(3S, 4S)-cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)-acetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonatals hellgelbes Pulver erhalten wurdr

[a]h⁶+ 10,1⁰C(C= 1,H₂O)

IRv cm"¹:1760,1720 (br.sh), 1670 max

NMR (d₆-DMSO) δ: 3,9 ~ 4,4 (3H, C₄-H, C₄-CH₂), 4,78 (2H, s, OCH₂-COOCH₂), 5,28 (1H, d.d, J = 4,5,10Hz, C₃-H), 5,35 (2H, s, OCH₂-COOCH₂), 6,45 (2H, br.s, CONH₂), 6,76 (1H, s, Proton in 5-Stellung des Thiazolringes), 7,18 (2H, br.s, Amino in 2-Stellung des Thiazolringes), 7,68 (2H, d, J = 8Hz, aromatische Protonen), 8,19 (2H, d, J = 8Hz, aromatische Protonen), 9,18 (1H,d, J = 10Hz, C₃-NH).

Elementaranalyse: C₁₉H₁₈N₇NaO₁₂S₂.2H₂O

berechnet: 34,60 3,36 14,87

gefunden: 34,44 3,10 14,82

-45- 804 83

Beispiel 2

In 20 ml Wasser wurden 350 mg Na-(3S, 4S)-cis-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)-acetamidol^-carbomoyloxymethyl^-azetidinon-i-sulfonat gelöst, und nach dem Zusatz von 350 mg von 10%igem Palladiumauf-Kohle wurde die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde der Katalysator abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit 40ml Dowex50W(H) unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde das Harz abgefiltert und mit einer Mischung aus Wasser und Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer AmberliteXAD-2-Säule (150 ml) Chromatographien, wobei die Elution mit Wasser und 5%igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 164mg (61 %) (3S, 4S)-cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyimino)-acetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure als farbloses Pulver erhalten wurden. [a]g⁶-45⁰C(C= 1,DMSO)

IRv cm"¹:1760,1715,1670,1640 max

NMR (d₆-DMSO)5: 3,9 ~ 4,4 (3H, C₄-H, C₄-CH₂), 4,66 (2H, s, NO-CH₂), 5,28 (IH, d.d, J = 4,5,10Hz, C₃-H), 6,92 (1H, s, Proton in 5-StellungdesThiazolkerns),9,33(1H,d,J = 10Hz, C₃-NH)

Beispiel 3

In 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 1,13g (3S, 4S)-cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-[1-methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyOäthoxyiminoI-acetamidoM-carbamoyloxymethyl^-azetidinon gelöst, und nach Abkühlen auf -78⁰C wurden 2,08 ml einer 1,56 M-Lösung eines Schwefelsäureanhydrid-N^-Dimethylformamid-Komplexes zugesetzt. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 3 Stunden lang gerührt sowie unter Abkühlen auf-78⁰C 0,23 ml der oben erwähnten Komplexlösung weiter hinzugegeben. Die Gesamtmischung wurde unter Eiskühlung für eine weitere Stunde gerührt, und nach Zusatz von 0,29ml Pyridin und anschließend 100 ml Äther schied sich ein sirupartiges Fällungspoduktaus. Die obere Ätherschicht wurde verworfen, und das sirupartige Produkt wurde in Wasser gelöst, wobei die erhaltene Lösung mit 30 ml Dowex50W(Na) bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Anschließend wurde das Harz abgefiltert und das Filtrat unter verringertem Druck auf etwa 30 ml eingeengt. Dem Rückstand wurde 232 mg Natrium-N-methyldithiocarbamat zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach jeweils 1 und 2 Stunden wurden weitere 232mg Chargen Natrium-N-methyldithiocarbamat zugesetzt. Somit wurde im gesamten 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äther gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer AmberliteXAD-2-Säule (180 ml) Chromatographien, wobei die Elution mit Wasser, 5%igem Äthanol, 10%igem Äthanol, 15%igem Äthanol und 20%igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei Na-(3S, 4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[1-methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-äthoxyimino]acetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonat als hellgelbes Pulver erhalten wurden. (579 mg, 46,4%)

[a]g⁵ + 6,5° (c = 1,H₂O)

cm"¹: 1760, 1725, 1670

NMR (de-DMSO) S: 1,47 (6H, s, 2x CH₃), 3,95 ~ 4,35 (3H, C₄-H, C₄-CH₂), 5,20 ~ 5,45 (3H, C₃-H, OCH₂), s, CONH₂), 6,68 (1H, s, Proton in 5-StellungdesThiazolringes), 7,23 (2H, br.s. Amino in 2-Stellung des Thiazolringes), 7,63 (2H, d, J = 8Hz, aromatische Protonen), 8,11 (2H, d,J = 8Hz, aromatische Protonen), 9,00 (1H, d, J = 9Hz₁C₃-NH)

Elementaranalyse: C₂-,H₂₂N₇NaO₁₂S₂ · 2¹/2 H₂O

berechnet: 36,21 3,91 14,08

gefunden: 36,36 3,73 14,05

Beispiel 4

In 17ml Wasser wurden 344mg Na-(3S, 4S)-cis-3-[2-{2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[1-methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-äthoxyiminoJacetamidoM-carbamoyloxyrnethyl^-azetidinon-i-sulfonat gelöst, und nach Zusatz von 344 mg von 10%igem Palladium-auf-Kohle wurde die Mischung bei Raumtemperatur 50 Minuten lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde der Katalysator abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Nachdem das Filtrat und die Waschflüssigkeit vereinigt wurden, wurden unter Eiskühlung 42 mg Natriumbicarbonat zugesetzt und die Mischung mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 40ml Dowex50W(H) unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wurde das Harz — abgefiltert und das Filtrat un'jr verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer AmberliteXAD-2-Säule (150 ml) Chromatographien, wobei aie Elution mit Wasser, 5%igem Äthanol und 10%igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 185mg (70%) (3S, 4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(1-carboxy-1-methyl-äthoxyimino)acetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-i-sulfonsäure als farbloses Pulver erhalten wurden. [a]g⁵ + 34,3° (c = 1,H₂O)

\Rv cm"¹:1760,1715 (br.), 1635 max

NMR (de-DMSO) δ: 1,46 (6H, s, 2x CH₃), 3,95 ~ 4,4 (3H, C₄-H, C₄-CH₂), 5,31 (1H, d.d, J = 4,5, 10Hz, C₃-H), 6,91 (1H, s, Proton in 5-

Stellung des Thiazolringes), 9,14(1 H, d, J = 10Hz,C₃-NH) Elementaranalyse: Ci₄Hi₈N₆O₁₀S₂ 2H₂O

berechnet: 31,70 4,18 15,84

gefunden: 31,93 4,39 15,56

-46- 804 83

Beispiel 5

Portionen eines nassen Kuchens, der 169g (3S, 4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-i-sulfonsäure sowie 337g Wasser enthielt, sowie Natriumbicarbonatportionen (Gesamtmenge 60,3 g) wurden abwechselnd unter konstantem Rühren bei einem pH-Wert von S5 und einer Temperatur zwischen 0°C und 5⁰C in 200 ml Wasser eingetragen. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck gerührt, um das CO₂-GaS zu entfernen. Anschließend wurden 0,6g Natriumbicarbonat weiterhin in mehreren Portionen zugegeben, und eine weitere Menge von gebildetem CO₂-GaS wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei eine Lösung mit einem pH-Wert von 5,9 erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurden 8,4g Aktivkohle zugesetzt, und nach 5minütigem Rühren bei 5⁰C wurde die Kohle abgetrennt und mit 140 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und 2,70 Liter Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde bei 25°C gerührt. 40 Minuten nachdem sich Kristalle auszuscheiden begonnen hatten, wurden 2,04 Liter Äthanol tropfenweise über eine Zeitspanne von 20 Minuten zugesetzt, die Gesamtmischung bei 25 ±2°C 50 Minuten lang gerührt und anschließend die gebildeten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit einer Mischung von 420 ml Äthanol und 60 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 25 bei 30^cC getrocknet. Nach der obigen Vorgehensweise wurden 181 g (3S, 4S)-cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäuredi-Na-salz als Kristalle erhalten.

¹H-NMR (D₂O δ ppm): 4,2-4,8 (m, CHCH₂OCO, OCH₂COONa) 5,6(1 H, d, J = 5Hz, O=C-CH), 7,0 (1H, s, H-Thiazol) Elementaranalyse:

berechnet für C₁₂H₁₂N₆O₁₀S₂Na₂ · 0,46 H₂O:

C, 27,79%; H, 2,51 %; N, 16,19%; S, 12,35%; Na, 8,9%;

gefunden: C, 27,91 %; H, 2,62%; N, 16,37%; S, 12,22%; Na, 8,2%

Das Röntgen-Pulver-Diagramm dieses Produktes

(Fig. 1; CuKa, 40 KV, 45mA) zeigte dessen Kristallinität.

Beispiel 6

Portionen eines nassen Kuchens, der7,07g (3S, 4S)-cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-i-sulfonsäure und 20g Wasser enthielt, sowie Natriumacetattrihydratportionen (Gesamtmenge 4,56g) wurden abwechselnd zu 10 ml Wasser unter konstantem Rühren zugegeben. Zur erhaltenen Lösung wurden 0,14g Aktivkohle zugegeben, und nach einem 5minütigen Rühren bei 5°C wurde die Aktivkohle abgetrennt und mit 5 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und 112ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde bei 25⁰C gerührt. 30 Minuten, nachdem die Kristalle begonnen hatten, sich abzuscheiden, wurden 84ml Äthanol tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, wonach die gebildeten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit einer Mischung aus 28ml Äthanol und 4ml Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet wurden. Bei dieser Vorgehensweise wurden 7,40g (3S, 4S)-cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-carboxymethoxyiminoacetamidoJ-S-carbamoyloxymethyl^-azetidinon-i-sulfonsäure-di-Na-salzals Kristalle erhalten. Das NMR-Spektrum und das Röntgenpulver-Diagramm dieses Produktes zeigten eine gute Übereinstimmung mit jenen, betreffend die in Beispiel 5 erhaltene Verbindung

Berechnet für: C₁₂H₁₂N₆O₁₀S₂Na₂ · 0,49 H₂O: C, 27,76%; H, 2,52%; N, 16,19%; S, 12,35%; Na, 8,9% gefunden: C, 27,94%; H, 2,80%; N, 16,52%; S, 12,59%; Na, 8,7%

Beispiel 7

(1) Nach dem Auflösen von 191,2g (1,25 Mole) p-Nitro-benzylalkohol in 250ml Methylenchlorid wurden 98,8g zu Pyridin umgesetzt und die Mischung auf —5 bis 0°C gekühlt. Innerhalb 1 Stunde wurde bei derselben Temperatur eine Lösung von 193,75g (1,25 Moleiy-Chloracetoacetylchlorid (y-CAC) in 431 ml Methylenchlorid zugesetzt, und nach dem Beendigen des Zusatzes wurde die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Das erhaltene Pyridin-hydrochlorid wurde abgefiltert. Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit zwei 1 Liter-Chargen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 354g p-Nitrobenzyl-7-chloracetoacetat als Öl erhalten wurden.

NMR (CDCI3)8: 3,80 (2H, s, COCH₂COO), 4,30 (2H, s, CICH₂CO), 5,27 (2H, s, COOCH₂C₆H₄),7,50 (2H, d, J = 8Hz, aromatische Protonen), 8,15 (2H, d, J = 8Hz, aromatische Protonen).

(2) In 100ml Essigsäure wurden 50g (0,184 Mole), ohne Reinheitskorrektur) des unter 1) erhaltenen rohen p-Nitrobenzyl-γ-chloracetoacetats aufgelöst und die Lösung auf +5⁰C oder darunter abgekühlt, sowie eine Lösung von 12,7g (0,184 Mole) Natriumnitrit in 50 ml Wassertropfenweise innerhalb einer Stunde bei einerTemperatur von 5°C oder darunter zugegeben. Nach der Beendigung dieses Zusatzes wurde die Mischung 30 Minuten lang gerührt und in 600 ml Eiswasser gegossen, sowie anschließend mit 300ml und 200ml Chargen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 54,0g p-Nitrobenzyl-a-hydroxyimino-Y-chloracetoacetat als Öl erhalten wurden.

NMR (CDCI₃) δ: 4,60 (2H, s, CICH₂CO), 5,40 (2H, s, COOCH₂C₆H₄), 7,52 (2H, d, J = 8Hz, aromatische Protonen), 8,12 (2H, d, J = 8Hz, aromatische Protonen).

(3) In einer Mischung aus 225ml Äthanol und 225 ml Wasser wurden 50g (0,167 Mole) ohne Reinheitskorrektur) des unter 2) erhaltenen rohen p-Nitrobenzyl-a-hydroxyimino-y-chlor-acetoacetats gelöst sowie 12,7g (0,167 Mole) Thioharnstoff und 22,7g (0,167 Mole) Natriumacetattrihydrat zugesetzt. Die Reaktion wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur ablaufen gelassen. Nach dem Zusatz von 900 ml Wasser schied sich ein öliges Produkt aus. Nach 30minütigem Rühren wurde das Öl abgetrennt und 400ml Äthylacetat zugesetzt, worauf sich Kristalle ausschieden. Nach dem Kühlen wurden die Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit einer kleinen Äthermenge gewaschen und getrocknet, wobei 14,9g p-Nitrobenzyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetat erhalten wurden.

IRd (KBr) cm"¹: 3400, 3 300, 3 180, 3 100, 1730, 1 615, 1 525, 1360.

NMR W₆-DMSO) δ: 5,57 (2H, s, COOCH₂C₆H₄), 6,95 (1H, s, thiazole-5H),7,22 (2H, s, NH₂-),7,80 (2H, d, J = 8Hz, aromatische Protonen), 8,35 (2H, d, J = 8Hz, aromatische Protonen).

-47- 804 83

(4) In 60ml Acetonitril wurden 3,0g (9,3 mMole) des unter3) erhaltenen p-Nitrobenzyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetats suspendiert, sowie 2,0g (1,03 mMole) tert.-Butyl-Bromacetat, 0,3 ml Wasser und 5,14g (37mMole) wasserfreies Kaliumcarbonat in dieser Reihenfolge zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40 bis 41 °C gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Mischung in 300 ml Wasser gegossen und mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit drei 300ml-Portionen von 5%igem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingeengt. Dem Konzentrat wurden 100 ml Äther zugegeben und die Mischung auf +5⁰C oder darunter abgekühlt. Das gebildete kristalline Fällungsprodukt wurde die Abfiltern abgetrennt, mit einer kleinen Äthermenge gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 2,7g p-Nitrobenzyl-(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)-acetat erhalten wurden.

IR ν (KBr) cm'¹: 3 420, 3 250, 3 150, 1 735, 1 620, 1 528, 1 390, 1 360.

NMR (de-DMSO) δ: 1,47 (9H, s, CH₃ x 3),4,61 (2H, s, NOCH₂COO), 5,50 (2H,z, COOCH₂C₆H₄), 6,92 (1H, s, thiazole-5H), 7,24 (2H, br. NH₂-), 7,72 (2H,d, J = 8Hz, aromatische Protonen), 8,26 (2H,d, J = 8Hz, aromatische Protonen).

(5) In 1,21 Tetrahydrofuran wurden 20g (45,9mMole) p-Nitrobenzyl-(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)acetat gelöst, und nach dem Zusatz von 20g 10%igem Palladium-auf-Kohle wurde Wasserstoffgas durch die Lösung durchgeperlt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abgefiltert und das Filtrat in 300 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde unter Verwendung von 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat auf einen pH- Wert von 8 eingestellt und mit drei 20 ml-Chargen Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2 eingestellt und auf 5°C oder darunter abgekühlt. Das erhaltene kristalline Fällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 11,1g (Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(tert.-butoxycarbony!methoxyimino)essigsäure erhalten wurden.

IR ν (KBr) cm"¹: 3310, 3 125, 1 740, 1 640, 1 605, 1 585.

NMR(d₆-DMSO)6:1,48 (9H,s,CH₃ x 3,4,58(2H,s, OCH₂COO), 6,86 (1H,s,Thiazol-5H).

(6) In 140ml trockenem Acetonitril wurden 5,42g (18mMole) (Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(tert-

butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure suspendiert, sowie 2,96ml (27mMole) N-Methylmorpholin und anschließend 7,2g (21,6mMole) bis-Benzothialzol-2-yl-disulfid zugesetzt und die Mischung auf 0⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 5,38ml (31,4mMole) Triäthylphosphitin 35 ml trockenem Acetonitril wurde innerhalb von 4,5 Stunden tropfenweise zugesetzt und die Mischung bei derselben Temperatur30 Minuten lang gerührt, sowie anschließend auf —10⁰C abgekühlt. Das dabei gebildete kristalline Fällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit einer kleinen Menge Acetonitril gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, wobei 5,1 g (Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)-essigsäure-2-benzothiazolylthiolester erhalten wurden. ?.

IR ν (KBr) cm"¹: 3400, 3 120, 1 730, 1 710, 1 620, 1 540, Ί 450, 1 415, 1 370.

NMR Id₆-DMSO) δ: 1,50 (9H, s, CH₃ χ 3), 4,78 (2H, s, NOCH₂COO), 7,10 (1H, s, thiazole-5H), 7,4-7,65 (2H, m, aromatische Protonen), 7,8-0-8,3 (2H, m, aromatische Protonen).

Beispiel 8

In einen 1-l-Kolben wurden zur Erzielung einer Suspension 0,06kg (0,2508 Mole) (3S, 4S)-3-Amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäureund 0,91 Methylenchlorid eingebracht, und 0,070I (0,2508 χ 2 Mole)Triäthylamin und anschließend 0,124kg (0,2508 χ 1,1 Mole) (Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-2-benzothiazolylthioester dieser Suspension unter Rühren bei einer Temperatur von 10 bis 20⁰C zugegeben, sowie die Mischung bei 25 bis 27°C 4 Stunden lang gerührt. Die unlösliche Substanz wurde abgefiltert und das Filtrat weiter etwa 1 Stunde lang gerührt, sowie anschließend mit 0,91 Wasser extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 0,191 Methylenchlorid, 0,381 Äthylacetat und 0,191 Methylenchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach dem Entgasen wurden 0,451 konz. Salzsäure zugesetzt und die Mischung bei 25⁰C etwa 2 Stunden lang gerührt. Der erhaltenen Aufschlämmung wurden 0,91 Wasser zugesetzt und die Mischung bei etwa 25⁰C etwa 2 Stunden lang gerührt und anschließend bei einer Temperatur von 0 bis 2°C über Nacht abstehen gelassen. Die entstandenen Fällungsprodukte wurden durch Abfiltern abgetrennt und mit etwa 0,61 kaltem Wasser gewaschen,, wobei etwa 0,27kg (3S, 4S)-3-[2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure als nasse Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 9

1,62g Na-(3S, 4S)-3-amino-carbamoyloxymethyl-2-oxo-1-acetidin-sulfonat in 180ml eines Gemisches aus Aceton und Wasser (2:1) wurden mit 3,87g (Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[1-(tert.-butoxycarbonyl)-1-methyläthoxy]imino]-essigsäure-2-benzthiazolyl-thioester bei Raumtemperatur.15 Stunden lang gerührt. Nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum und dem Zusatz von 50 ml Wasser wurden Kristalle erhalten, die mit Wasser gewaschen wurden. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck bei 37°C eingedampft und auf einem MCI-GeI chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wurde. Nach dem Lyophilisieren wurde Na-(3S, 4S)-3-[(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-[[1-(tert.-butoxycarbonyl)-1-methyläthoxyliminol-acetamidoM-carbamoyloxymethyl^-oxo-i-azetidin-sulfonat erhalten.

IR (KBr) cm"¹: 1 766,1 723,1 683,1 617,1 531,1 458,1 369.

NMR (d₆DMSO, δ ppm): 1,35 (15H, s), 4,0-4,15 (3H, H₄ und CH₂-OCONH₂), 5,25 (1H, dd, H₃), 6,5 (2H, breit, CONH₂), 6,7 (1H, s, H-thiazol), 7,25 (2H, s, NH₂), 8,9 (1H, d, CONH).

Der obige 2-Benzthiazolyl-thioester kann wie folgt hergestellt werden:

43g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-hydroxyimino-essigsäureäthylesterin 1,21 Dimethylformamid wurden unter Stickstoff mit 89,2g 2-Brom-2-methylpropionsäure-tert.-butylester und 110,6g gepulvertem Kaliumcarbonat behandelt. Nach 12stündigem Rühren bei 45⁰C wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, 4I Wasser zugesetzt und die Mischung mit 3,51 Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des organischen Extraktes mit Wasser, dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Eindampfen zurTrockene wurde 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2- [[(Z)-1-(tert.-butoxycarbonyl)-1-methyläthoxy]-imino]essigsäure-äthylester erhalten, der nach Umkristallisation aus Äther einen M. p. von 172°C aufwies.

240g des so erhaltenen Äthylesters wurden 12 Stunden lang bei 50⁰C in 1,31 Methanol und 1,3411 N-wäßriger Natronlauge gerührt. Nach dem Abdampfen des Methanols, dem Waschen der wäßrigen Phase mit Äthylacetat und dem Zusatz von 1,34I 1 N-Salzsäure kristallisierte ein Produkt aus. Die Kristalle wurden abgefiltert, aufeinanderfolgend mit Wasser, Acetonitril und

-48- 804 83

Äther gewaschen sowie im Vakuum bei 40⁰C getrocknet. Nach 2stündigem Rühren in Acetonitril, um das Kristallwasser zu entfernen, dem Abfiltern und dem Trocknen im Vakuum bei 40 °C wurde 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-1-(tert.-butoxycarbonyl)-1-methyläthoxy]imino]essigsäure, M. p. 178 bis 179⁰C, erhalten.

28,8g des so erhaltenen Essigsäurederivats wurden in 360ml Acetonitril dispergiert. Unter Rühren wurden 14,4ml N-Methylmorpholin zugesetzt sowie nach 10 Minuten 34,6g 2,2-Dithio-bis-benzthiazol. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, innerhalb von 2 Stunden 20,2ml Triäthylphosphit langsam zugesetzt und die Suspension bei 0°C weitere 12 Stunden lang gerührt. Das erhaltene Produkt wurde abgefiltert, aufeinanderfolgend mit kaltem Acetonitril, Isopropyläther und Petroläther gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Es wurde 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-1-(tert.-butoxycarbonyl)-1-methyläthoxy]imino]essigsäure-2-benzthiazolyl-thioester M. p. 139 bis 140⁰C erhalten.

Beispiel 10

2,28g Na-(3S, 4S)-3-[(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-[[1-(tert.-butoxycarbonyl)-1-methyläthoxy]imino]acetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-oxo-i-azetidinsulfonat wurden bei 0°C mit 5ml Trifluoressigsäure gerührt. Nach zusätzlichem 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die überschüssige Trifluoressigsäure im Vakuum entfernt und das verbleibende Öl mit 100 ml Äther behandelt. Die erhaltenen Kristalle wurden abgefiltert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt und lyophilisiert, (3S, 4S)-3-[(Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[1-carboxy-1-methyläthoxy]imino]acetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-oxo-1-azetidin-sulfonsäure wurde erhalten.

[a]_D = +35,7° (c = 0,3 in Wasser).

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₄H₁₈N₆O₁₀S₂:

C, 34,01; H 3,67; N, 17,00

gefunden: " C,34,52; H3,72; N, 16,63

IR (KBr) cm"¹: 1764,1722,1 680,1 637.

NMR (d₆DMSO, δ ppm): 1,50 (6H, s, 2 x CH₃), 4,00-4,20 (3H, CH-CH₂), 5,35 (1H, dd, 4, 5 und 9Hz, H₃), 6,50 (3H, breit, NH| or COH, CONH₂), 6,90 (1H, s, thiazol-5H), 9,15 (1H, d, 9Hz, CONH).

Beispiel 11

In Analogie zum Beispiel 9 ergibt die Umsetzung von 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methoxy]imino]essigsäure-2-benzthiazolyl-thioester mit Na-(3S, 4S)-3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-oxo-1-azetidinsulfonat dasNa-(3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloxycarbonyl)methoxyimino]acetamido]-4-carbamOyloxymethyl-2-oxo-i-azetidin-sulfonat.

Elementaranalyse:

berechnet für C₁₉H-IaN₇O-I₂S₂Na:

C, 36,60; H, 2,91; N, 15,73; S, 10,28

gefunden: C, 37,00; H, 2,88; N, 15,74; S, 10,45

IR (KBr) cm"¹: 3353,1 761,1 729,1 524,1 348.

NMR (d₆DMSO, δ ppm): 4,0-4,2 (3H, m, CH-CH₂),4,7 (2H,s, 0-CH₂), 5,30 (1H, dd, NH-CH-), 5,32 (2H, s, 0-CH₂), 6,70 (2H, breit, NH₂), 6,9 (1H, s, S-CH-), 7,10 (2H, breit, NH₂), 7,70 und 8,2 (2 x 2H, 2d, 2 χ 3Hz, Ar), 9,15 (1H, d, 9Hz, NHCO). Der oben eingesetzte 2-Benzthiazolyl-thioester kann wie folgt erhalten werden:

6,1 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-hydroxyimino-essigsäure-tert.-butylester wurden in 250ml trockenem Acetonitril bei Raumtemperatur mit 13,7 g Bromessigsäure-4-nitrobenzylester und 12,9 ml N-Äthyldiisopropylamin gerührt. Nach 5 Minuten wurden 7,5g Natriumjodid zugesetzt und die Reaktionsmischung zusätzliche 3¹/2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels, Verdünnung mit 500ml Äthylacetat, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene wurde 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-[[(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methoxy]-imino]essigsäure-tert.-butylester erhalten, welcher nach dem Kristallisieren aus Äthylacetat-N-Hexan einen M. p. von 146,8⁰C (Zers.) aufwies.

5,0g des so erhaltenen tert.-Butylesters in 86ml Essigsäure wurden mit 5,2ml Bortrifluoridätherat gerührt. Nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur und Mischen mit 260 ml Wasser wurde das gebildete Fällungsprodukt abgefiltert und bei 40⁰C im Vakuum getrocknet. Es wurde 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)methoxy]-irnino]-essigsäure M.p. 175°C (Zers.) erhalten.

1,9g des obigen Essigsäurederivats in 30ml Acetonitril wurden mit 1,4ml N-Methylmorpholin, 2,0g 2,2-Dithio-bis-benzthiazol und 1,14ml Triäthylphosphit gerührt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und abgefiltert. Das Filtrat wurde zur Trockene gedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid kristallisiert. Es wurde 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)methoxy]-imino]essigsäure-2-benzthiazolyl-thioester M.p. 124 bis 126°C erhalten.

Claims (3)

1. -1- 804

   Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung eines aktiven Thioesters der allgemeinen Formel R" " NH

   „,

   R'

   COOR

   in der R' ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl ist, R"" für ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe steht, R""' einen Esterrest und R""" einen Thioesterrest bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II'

   R" " NH

   S '

   N I ^.COOH

   11

   R·

   COOR""¹

   in der R', R"" und R""' die obige Bedeutung haben, mit einem Thiol der Formel R"""SH

   umgesetzt wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß das Thiol ein Heterocyclothiol ist.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R"'0-(Ci-C₄)AIkOXy(C₁-C₄)AIkYl, (Ci-C₄) Alkylthiomethyl, Qi-( C₆)Acyloxy (Ci-C₄)alkyl, a-fCi-dJAIkoxycarbonyloxy (Ci-C₄)alkyl oder ein als Carboxylschutzgruppe dienender Esterrest ist.

   Anwendungsgebiet der Erfindung

   Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer aktiver Thioester, die wegen ihrer biologisch-aktiven Esterreste, die die Blutkonzentration und die Wirkungsdauer erhöhen, und ihrer Aminoschutzgruppen, die üblicherweise in der Synthese von antimikrobiellen /3-Lactamverbindungen eingesetzt werden, für die Herstellung neuer Pharmaka als Ausgangsmaterial verwendet werden.

   Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

   Bisher wurden verschiedene 2-oxo-Azetidin-Derivate synthetisiert und darüber berichtet, beispielsweise in Tetrahedron, (1978), 1731-1767, in Chemical Reviews, 76 (1976) 113-155, in Synthesis (1973), 327-346 u.a.

   Ziel der Erfindung

   Ziel der Erfindung ist es, für die Herstellung neuer Pharmaka besonders geeignete neue Ausgangsstoffe bereitzustellen.