JPS60204770A - ジヒドロキシ−２（１ｈ）キナゾリノン−１−アルカン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ１　に官能基を有する置換キナゾリノンに
関する。本発明の主題である置換キナゾリノンは、式 〔式中、Ｒ１は水素、アミノ又はニトロであり；Ｒ１２
は水素、炭素数１−２０のアルキル、炭素数４〜８のシ
クロアルキル、シクロアルキル基の炭素数が４〜８及び
アルキル基の炭素数が１〜３のシクロアルキルアルキル
、ハロゲン数１〜３及び炭素数１〜４の且つ）・ロゲン
がクロル、ブロム又はフルオルのハロアルキル及びビシ
クロアルキル側光ばノルボルニル及びノルボルニルメチ
ルであり；Ｒ３及びＲ４は同一でも異なってもよく且つ
水素、炭素数１〜６の低級アルキル、アリール及び置換
アリール例えばフェニル、２−１３−及び４−ピリジル
、ｏ−ｌｍ−及ヒｐ−ヒドロキシフェニル、ハロフェニ
ルｆ！Ｌｔハｐ　−クロルフェニル、ｐ−フルオルフェ
ニル、Ｏ−クロルフェニル、２．４−ジフルオルフェニ
ル、低級アルコキシフェニル例えばメトキシ、エトキシ
及びブトキシフェニル、アルキル基の炭素数が１〜６の
アルキルフェニルでアリ；Ｘはベンジル、カルボキシ、
アルコキシ基の炭素数が１〜３のカルボアルコキシ、シ
アン、カルボキサミド、メタンスルホニル、ホルミル、
アロイル例えばベンゾイル、置換基が炭素数１〜４のア
ルキルの置換ベンゾイル、ヘテロアリール例えば２−１
３−及び４−ピリジル、及び２−チェニル、ヘテロアロ
イル例えば２−１３−及び４−ピリドイル、２−チェノ
イル、２−７０イル及び３−（１，２，５−）−チアジ
アゾイルであ、９；Ｒ，は水素、炭素数１〜６の低級ア
ルキル、ベンジル又は置換基がフルオル、クロル、ブロ
ム、炭素数１〜６のアルキル又はアルコキシである置換
ベンジルであり；但しＲ６が水素以外ならば、化合物は
３，４−イミン結合が不飽和の時に４級塩であり；（Ｎ
ｓ及びＣ４間の不飽和イミン結合の存在は随意であシ且
つＮ、は置換されていてもいまくでもよい）；Ｙ及び２
は水素又はヒドロキシであシ、但しＹ及び２の少くとも
１つはヒドロキシルであり（Ｙ及び２の両方がヒドロキ
シの時、ヒドロキシ基は５，６−又は６，７−位のいず
れかにおいて互いに隣って位置する）；そしてフェノー
ル性ヒドロキシル及びＮ−１におけるカルボキシ基のア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属塩及び選択されたアミ
ン塩例えばメグルミン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラ
ジン、モルフォリン及び炭素数１〜５の脂肪族アミン、
アミノアルコール例えばエタノールアミン、２−アミノ
−１，３−プロパンジオール及びビス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミン、及びアミノ酸例えばアルギニン、リ
シン及びオルニチンの塩を含む〕 を有する。

本発明の好適な化合物は、Ｒ４が水素でおり；Ｒ２が水
素、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び
ノ・ロアルキルであり；Ｒ３及びＲ４が水素、低級アル
キル、アリール及び置換アリールであり；Ｘがカルボキ
シ、カルボアルコキシ、シアン、カルボキサミド及びホ
ルミルであり；Ｒ５が水素、低級アルキル、ベンジル、
置換ベンジルであり、但しＲ１が水素以外ならば化合物
は３゜４−イミン結合が不飽和のとき４級塩であシ（Ｎ
Ｓ及び０３間の不飽和イミン結合は随意であシ、Ｎ３は
置換されていてもいなくてもよい）；Ｙ及び２が水素又
はヒドロキシであり、但しＹ及び２の少くとも１つがヒ
ドロキシである、なおフェノール性ヒドロキシル及びＮ
、のカルボキシ基のアルカリ金属及びアルカリ土類金属
塩、及び選択されたアきン塩例えばメグルミン、ピペラ
ジン、Ｎ−メチルビペラジン、モル７オリン及び炭素数
１〜５の脂肪族アミン；アミノアルコール例えばエタノ
ールアミン、２−アミノ−１，３−プロパンジオール及
びビス（ヒドロキシメチル）メチルアミン；及びアミノ
酸例えばアルギニン、リシン及びオルニチンの塩を含む
、化合物である。Ｙ及び２が両方ヒドロキシの場合には
、ヒドロキシ基が互いに隣って位置し且つ５，６−又は
６，７−位のいずれかに位置する。

いくつかの６，７−ジアルコキシ−４−アルキル２（Ｉ
Ｈ）キナゾリノンは文献に記述されているＣＢｕｄｅｓ
ｉｎｓｋｙら、Ｃｏ１１．Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、、　３７．２７７９（１９７’２）；　
ペルギ国特許第７６５９４７号（１９７１））。報告さ
れているキナゾリノンはいずれもがベンゼン環にヒドロ
キシ基置換基を有さない。更に、公知のキナゾリノンは
同様にＮ、が置換されていない。

本発明の新規なキナゾリノンは腎臓の血管拡張剤である
。それらはそのままで腎臓の血流を増加させ、従って心
臓脈管剤として有用である。更に、該化合物のいくつか
及び新規なキナゾリノンを製造するために使用される中
間体のいくつかは心臓変調に活性を示す。

本発明の置換キナゾリノンは次の全方程式に従って合成
することができる。

上式において、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ。

及びＸは前述と同義であり、またＲは炭素数１〜５の低
級アルキルである。

上記方程式から理解できるように％　Ｎｌ置換のキナゾ
リノン（２）は、置換キナゾリノンを適当な置換オレフ
ィン例えば桂皮酸メチル、アクリル酸メチル、クロトン
酸メチル、アクリロニトリル及びメタクリル酸メチルと
反応させることによって製造される。用いるオレフィン
は最終生成物に期待する置換基の種類に依存するであろ
う。反応は塩基性触媒例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、弗化カリウム、弗化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化ナトリウム、アルカリ金属アルコキシド例えば
カリウムエトキシド及びナトリウムメトキシド、４級ア
ンモニウムヒドロキシド例えばベンジルトリメチルアン
モニウムヒドロキシド、４ｇアンモニウムフルオリド例
えばテトラエチルアンモニウムフルオリド及び３級アミ
ン例えばトリエチルアミンの存在下に行なわれる。用い
る反応温度は一１０〜１００℃で変えることができる。

好適な反応温度は約６５℃である。

Ｎ、置換キナゾリン（２）は、方程式で示す経路によっ
て他のＮ、置換キナゾリノンを製造するために使用する
ことができる。例えばＮＩｇｔ換キナゾリノン（２）は
アルキルヨーダイト例えばメチル又はエチルヨーダイト
或いはベンジルヨーダイト例えば〇−１ｍ−又はｐ−フ
ルオルベンジル、０−ｌｍ−又はｐ−メチルベンジル及
びｏ−ｌｍ−又はｐ−メトキシベンジルヨーダイドで簡
便にアルキル化して、対応する４級塩とすることができ
る。

この塩は順次臭化水素酸又はヨウ化水素酸のような酸で
加水分解して対応するジヒドロキシ化合物（３）とする
ことができる。Ｎ、置換キナゾリノン（２）は、酸例え
ば臭化水素酸又はヨウ化水素酸との反応によって直接対
応するジヒドロキシ化合物（５）に転化することができ
る。ジヒドロキシ化合物（３及び５）は続いて白金、パ
ラジウム、ロジウム又はニッケルのような触媒の存在下
に水素と反応させて部分的に飽和させることができる（
４及び６）。

ぎ酸アンモニウム、ボラン及び金属ヒドリド例えば水素
化ホウ素ナトリウムも還元工程で試剤として使用しうる
。

ベンゼン環の置換基が６，７−位に存在する置換ヒドロ
キシキナゾリノンの製造に使用される出発物質（１）は
２つの主な経路で製造できる。第１に、適当に置換され
たアルコキシアニリンを対応するインシアネートに転化
する。この転化反応は適当な溶媒例えばベンゼン、トル
エン又はキシレン中においてホスゲンを用いて行なわれ
る。次いでこのインシアネートを適当なカルボキサミド
と縮合させ、対応する付加物を生成させる。縮合反応は
無溶媒で或いはキシレン又はトルエンのような不活性な
溶媒中で行ないうる。反応を１００〜１５０℃の温度で
行なうことは好適である。次いで付加物を環化してキナ
ゾリノンを生成せしめる。使用できる適当な環化剤はポ
リ燐酸、ポリ燐酸エステル及び五酸化燐とメタンスルホ
ン酸の混合物を含む。環化剤と付加物の比は１：１〜２
５：１、好適には５：１である。反応は好ましくは窒素
のような不活性な雰囲気中において１００〜１３０℃の
温度で行なわれる。第２の経路では、適当に置換された
アセトフェノンをニトロ化する。異性体の分離後、置換
されたＯ−ニトロアセトフェノンを対応するアミンに還
元する。これを順次アルキルハロホーメートでアシル化
して対応するウレタンとする。このように得たウレタン
のアンモニアでの環化は対応するキナゾリノンを与える
。これらの変換の例を後に例示する。

本発明の化合物を活性成分とし、製薬学的担体との密な
る混合物で含有する製薬学的組成物は、通常の製薬学的
混合法に従って調製することができる。担体は投与、例
えば静脈内、経口又は非経口に所望の調製剤の形態に依
存して種々の形態をしていてよい。経口投与形の組成物
の製造においては、普通の製薬学的媒体のいずれか、例
えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤
、着色剤などが経口液体調製剤例えば懸濁液剤、エリキ
サ−剤及び液剤の場合に使用でき、或いは担体例えば殿
粉、糖、希釈剤、粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが
経口固体調製剤例えば粉末剤、カプセル剤及び錠剤の場
合に使用される。投与が容易であるが故に、錠剤及びカ
プセル剤は最も有利な経口投与単位形であり、この場合
には明らかに固体の製薬学的担体が使用される。所望に
より錠剤は標準的な技術によって糖でコーティングされ
ていても、溶腸的にコーティングされていてもよい。非
経口に対しては、担体は普通無菌水を含むが、例えば溶
解性の補助又は保存の目的のために他の成分を含有させ
てもよい。注射用の懸濁液剤も製造できる。この場合、
適当な液体担体、懸濁剤などが使用される。製薬学的組
成物は一般に投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、粉末
剤、注射、薬さし剤などにおいて約１５〜約３００〜／
に９、好ましくは約３０〜約２００■／ｋｇの活性成分
を有する。

次の実施例は更に詳細に本発明を記述するが、本発明を
例示するだけで、限定するものではない。

実施例１ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＴ（）キナ
ゾリン−１−（３’−メチル）−プロピオン酸モノヒド
ロプロミドモノハイドレート酢酸（１ｏｓ＋ｌ）及び４
８チ水性臭化水素（１０ｄ）中６．７−シメトキシー４
−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−（３’−メチ
ル）プロピオン酸メチル（１，０ｇ、３．２ｍＭ）の溶
液を６６時間還流させた。この反応混合物を冷却し７た
。緑色の沈殿が住成し、これを戸別し、冷エーテル（２
０ｄ）で洗浄し、真空下に乾燥して生成物（３００ダ、
２５係）を得た。

ＴＦ’Ａ 融点２２０−２２２℃；δＴ　Ｍ　Ｓ　１−７１　１−
９５（ｄ、３Ｈ，３’　ＣＨｓ）、３．０４　（ｓ、　
３Ｈ，４旦 ５．２１−５．８２（ｍ、２Ｈ，−ＣＨ２−）、７６２
（８％　ＩＨＸＣｌｌ　Ｈ）、７．７９　（８％　ＩＪ
　Ｃａ−Ｔ（）；Ｍ　２７８゜ 実施例２ 酢酸（１０，５Ｒ１）及び４８チ水性臭化水素酸（１０
，５ｍ）中６，７−シメトキシー３．４−ジメチル−２
（ＩＨ）キナゾリンニウム−１−プロピオン酸メチルヨ
ーダイト（１，５ｇ、３３ミリモル）の溶液を攪拌しな
がら４８時間還−流させた。

褐色の反応混合物を室温まで冷却し、黄色の沈殿を戸別
した。冷エーテル（２５ｍ’）で洗浄及び真空下の乾燥
後、生成物（６５０Ｔｎ？、５５％）を分離した。

ＦＡ 融点２７０−２７２°Ｃ；δ　３．２２（ｓ、３Ｈ。

ＭＳ ４−ＣＢ、）、３．０１−３．４２（ｍ、　２Ｈ，、２
’　−５，１１（ｔ、２Ｈ１２’＝　ＣＨ２）、７．４
７　（Ｓ、　ＩＨ。

Ｃ，−Ｈ）、７．９３（ｓｌ　１Ｈ％　Ｃ８Ｈ）；Ｍ＋
２７８　（Ｍ−８０）。

実施例３ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−（２’−メチル）プロピオン酸 ６．７−シメトキシー４−メチル−２−（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−（２’−メチル）プロピオン酸メチル（２
，４０Ｉｌ、７．５ｍＭ）、酢酸（２５Ｍ）及び４８チ
水性臭化水素（２５ｍ）の溶液を窒素下に４８時間還流
させた。この反応混合物を水浴で冷却し、真空下に半分
の容量オで濃縮し、ＩＮ水酸化ナトリウム（２５ｍ）で
ｐ）Ｔ１２の塩基性にした。反応物を再び冷却し、氷酢
酸でｐＨ５４で酸性にした。生成した黄色の沈殿を戸別
し、冷エーテルで洗浄し２、真空下に乾燥して生成物を
得た（１．６１．７６．９チ）。

ＦＡ 融点２６６−２６８°Ｃ；δ　１．３８−１．６５ＭＳ （ｄ、　３Ｈ，２’−ＣＢ５）、２．９９　（ｓ、　３
Ｈ−４−ＣＨ，）、３．１０−３．４９　（ｍ、　ＩＨ
，−Ｃ−）、Ｎ− ■ ３．９１　５．０９　（ｍ１２Ｈ％　ＣＨｔ　Ｃ）、７
．３７（Ｓ。

１Ｈ，Ｃ，−Ｈ）、７．７２（ｓ、ＩＨ，Ｃ６−Ｈ）；
Ｍ”２７８゜上記方法において、６−メドキシー４−メ
チル−２（１１（）キナゾリノン−１−プロピオン酸メ
チル、７−メドキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリ
ノン−１−プロピオン酸メチル、６−メドキシー２（Ｉ
Ｔ（）キナゾリノン−１−プロピオン酸メチル、７−メ
ドキシー２（ＩＴ（）キナゾリノン−１−プロピオン酸
メチル、６−メドキシー４−トリフルオルメチル−２（
ＩＨ＞キナゾリノン−１−プロピオン酸メチル及び７−
メドキシー４−トリフルオルメチル−２（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−プロピオン酸メチルを６，７−シメトキシ
ー４−メチル−２（Ｉ　Ｈ）キナゾリノン−１−（２′
−メチル）プロピオン酸メチルの代りに用いる場合、対
応する６−ヒドロキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−プロピオン酸、７−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−（ＩＨ）キナゾジノン−１−プロピオン酸、６
−ヒドロキシ−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオ
ン酸、７−ヒドロキシ−２（ＩＨ）キナゾリノン−プロ
ピオン酸、６−ヒドロキシ−４−）！ｊフルオルメチル
ー２−（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸及び７
−ヒドロキシ−４−トリフルオルメチル−２（ＩＨ）キ
ナゾリノン−１−プロピオン酸が得られた。

実施例４ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＴ（）キナ
ゾリノン−１−、（２’−メチル）プロピオン酸三カリ
ウム塩モノノ・イドレート メタノール中６，７−シヒドロキシー４−メチル−２（
ＩＨ）キナゾリノン−１（２／−メチル）プロピオン酸
（１，ｌｉ’、５．３９ｍＭ）のｌｌｖ！！洞液を、窒
素下に良く攪拌しながら１．ＯＮメタノール性ＫＯＩ（
（１６，１７ｍ、１６．１ｍＭ）で処理した。得られた
暗色の溶液を窒素下に濾過し、真空下に黄色の固体まで
濃縮した。固体をアセトン（４０１１／）でそしゃくシ
、戸別した。エーテル（２０ｄ）で洗浄後、固体をデシ
ケータ−中真空下に室温で１６時間乾燥して６，７−シ
ヒドロキシー４−メチル−２（Ｉ　Ｈ）キナゾリノン−
１−（２’−メチルプロピオン酸三カリウム塩モノノ飄
イドレート（２，２，９，１００係）を得た。融点〉３
００℃。

実施例５ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−１−（３’−フェ
ニルプロピル）−２（ＩＨ）キナソリノンモノハイドレ
ート 氷酢酸（１０ｍ）中６，７−シメトキシー４−メチル−
１−（３’−フェニルプロピル）−２（’ＩＨ）キナク
リンｙ（１，２５ｇ、３．６ｍＭ）及び４８チ水性臭化
水素（１０ｍｇ）の混合物を攪拌しながら２４時間還流
させた。室温まで冷却した後、反応混合物を氷（１００
Ｊｉｌ）で急冷した。分離した黄褐色の固体の沈殿物を
水（２Ｘ２０＊Ｚ）洗し、次いでエーテル（ａｘ４ｏ＊
）で洗浄した。空気中での乾燥後、生成物１．２１．１
１００％）を得た。

ＦＡ 融点〉２７５℃（分解）；２１Ｍ８２．００−２．７０
（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｔ　）、２．７５−３．３０（ｍ。

２Ｈ，−ＣＨ，−φ）、３．００　（ｓ、　３）ＴＸＣ
Ｔ（ｓ）、４，３０５、００　（ｔ　％　２　Ｈ−、Ｃ
ＨｔＮ　）、７．０７及び７、’６５　（２ｓ　、　２
　ＨＸＣｓ）ＴＸＣａＨ）、７．２５（Ｓ。

５Ｔ（、φ−）；Ｍ　３１０・ 上記方法において、６．７−シメトキシー４−メチル−
２（ＩＨ）キナゾリノン−１−（２−メタンスルホニル
）エタン、６．７−シメトキシー４−メチル−２−（Ｉ
Ｈ）キナゾリノン−１＝（２−ベンゾイル）エタン、及
び６，７−シメトキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−２−（２’−ピリジル）−エタンを６，７
−シメトキシー４−メチル−１−（３−フェニルプロピ
ル）−２（ＩＨ）キナゾリノンの代りに用いた場合、対
応する６、７−シヒドロキシー４−メチル−１−（２−
メタンスルホニル）エタン−２（ＩＴ（）キナゾリノン
モノノーイドレート、６，７−シヒドロキシー４−メチ
ル−１−２（ベンゾイル）エタン−２（１）Ｔ）キナソ
リノンモノハイドレート、及び６，７−シヒドロキシー
４−メチル−１−２（２’−ピリジル）エタン−２（１
）Ｔ）キナゾリノンモノノ・イドレートが得られた。

上記方法において、６．７−シメトキシー４−メチル−
２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオンアルデヒド、
６，７−シメトキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリ
ノン−プロピオニトリル及び６．７−シメトキシー４−
メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−（１−フェニル
）プロピオン酸メチルを６，７−シメトキシー４−メチ
ル−１−（３−フェニルプロピル）−２（ＩＨ）キナゾ
リノンの代りに用いた場合、対応する６、７−シヒドロ
キシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロ
ピオンアルデヒド、６，７−シヒドロキシー４−メチル
−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオ／Ｍ及び６．
７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノ
ン−１−（１−フェニル）プロピオン酸が得られた。

次の化合物は、実施例３．４及び５の方法により、適当
に置換されたキナゾリノン 〔式中、Ｒｏけカリウム又は水素でアシ、及びＲ６は上
述と同義である〕 を出発物質として用いることによって製造される：実施
例６ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）メタン
スルホン酸（１，Ｑｍ／）を含有する無水エタノール（
３５ｘ＋１　）中６，７−シヒドロキシー４−＃−ルー
２ＣＩＴ（）キナゾリノン−１−プロピオン酸（２，’
Ｏｇ、６．５ｍＭ）の懸濁液を攪拌し７ながら３日間還
流させた。との反応混合物を室温まで冷却し、氷（２０
０，９）上で急冷した。生成した黄緑色の沈殿を分離し
、水、アセトン及びエーテルで洗浄し、次いで真空下に
乾燥して生成物（１，７５，１７，９２，２％）を得た
。融点、〉３０８１ ＣＨ２ＣＨｓ　）、２．９５−３．３０　（ｍ、　２Ｈ
，Ｃ’Ｈ２Ｃ）、３、１０　（ｓ　、　３　Ｈ，ＣＨｓ
　）、４．２０−４．６０（ｑ、２Ｈ，ＣＨ２−０）、
４．６５−５．００　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ，−Ｎ）、７．
３５（８，ｌＨ，ｃｍ−Ｈ）、７、７５　（ｓ　−、Ｉ
　Ｔ（ＸＣａ　Ｈ）　；　Ｍ＋２９２゜実施例７ ６．７−シヒドロキシー３，４−ジメチル−３゜４−ジ
ヒドロ−２（ＩＴ（）キナゾリノン−１−プ氷酢酸（１
５＃ｌ／）中４級塩６，７−シヒドロキシー３，４−ジ
メチル−２（ＩＨ）キナゾリンニウム−１−プロピオン
酸プロミド（１ミリ当量）の溶液を５１Ｐｄ／ｃ（０，
１ｇ）’ｔ＝処３１　Ｌ、、、反応混合物を４５ｐｓ＋
で１２時間水素化した。触媒を濾過シフ、母液を水（１
００ｍ／）中に注いだ。６゜７−シヒドロキシー３，４
−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）キナゾリノ
ン−１−プロピオン酸の沈殿をＰｉし、水洗し、真空下
に乾燥した。

実施例８ ６．７−シヒドロキシー３，４−ジヒドロ−４−メチル
−２（１）Ｔ）キナゾリノン−１−プロピオン酸モノハ
イドレート メタノール（２７０１／）中６．７−シヒドロキシー４
−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸
モノハイドレート（５，Ｏｆ！、１７．７ｍＭ）のス：
ｌｌ＋ＩＪ４、Ｐｄ／６（１０％、２．５ｇ）で処理し
、混合物を４５ｐｓｉ　で１６時間水素化した。濾過、
溶媒の真空下での除去及び残旌のアセトンでのそしゃく
によシ、生成物（４，３１／。

９１．４％）を淡かつ色の固体として得た（４．３ｆｉ
、ＴＦ’Ａ ９１．４％）；ｔｊ＋点２０２−２０４°Ｃ；δＴＭＳ
６．８６（ｓ、１）Ｔ、５−Ｈ）、６．８３（ｓ、ＩＨ
。

Ｒ−４１）、４．７８（ｄ、ＩＴ［Ｊ＝７．０Ｔ（ｚ、
４−Ｈ）、４．３６　（ｔ、　’２ＨＸＪ＝　１０Ｈｚ
、　２’　−Ｈ）、３．０３　（ｔ、２ＨＸ　、Ｔ＝１
０Ｈｚ、１’−Ｈ）、１．５５　（ｄ、３ＨＸＪ＝７Ｈ
ｚ、４−ＣＨａ）；十 Ｍ２６６゜ 実施例９ ６．７−シヒドロキシー３−ベンジル−４−＃ｆシル−
（ＩＨ）キナゾリンニウム−１〜プロピオン酸ブロマイ
ド アセトン（ＬＯＯＭ）中６，７−シメトキシー４−メチ
ル−２（１）１）キナゾリノン−１−プロピオン酸メチ
ル（１０ｇ）の溶液をベンジルブロマイド（１０当量）
で処理し、溶液を室温で夜通し熟成した。得られた結晶
の沈殿を分離し、真空下に乾燥した。次いで粗４級塩を
氷酢酸（７ｏｍｊ）及び４８％水性ＨＢｒ（７０ａ＝／
）の混合物中に溶解し、反応混合物を柳拌しながら３日
間還流させた。室温まで冷却した時に、６，７−シヒド
ロキシー３−ベンジル−４−メチル−２（ＩＨ）キナソ
リノニウムー１−プロピオン酸ブロマイドを結晶の沈殿
として分離した。

同−の条件に従い、ｐ−フルオルベンジルブロマイド及
びｐ−クロルベンジルブロマイドを用いて対応する置換
ベンジル４級塩を得た。

実施例１０ ６．７−シヒドロキシー４−ノルボルニルメチル−２（
ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸ヒドロプロミド ６．７−シメトキシー４−ノルボルニルメチル−２（Ｉ
Ｈ）キナゾリノン−１−プロピオン酸メチル（５ｇ）、
４８％水性ＨＢｒ（４０＋／）及び氷酢酸（４ＱｍＪ）
の混合物を攪拌しながら３日間還流させた。次いで溶液
を冷却し、得られた金色の沈殿を濾過によって分離し、
アセトン（２５ｍｔ）で洗浄し、真空下に乾燥させて表
題の化合物を得た。

上記方法において、６，７−シメトキシー５−アミノ−
４−メチル−２（１，Ｈ）キナゾリノンー−１−プロピ
オン酸メチル及び６，７−シメトキシー５−二トロー４
−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸
メチルを６，７−シメトキシー４−ノルボルニルメチル
−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸の代りに
用いた場合、対応するヒドロプロミド、即ち６．７−シ
ヒドロキシー５−アミノ−４−メチル−２（ＩＨ）キナ
ゾリノン−１−プロピオン酸ジヒドロプロミド及び６，
７−シメトキシー５−ニトロ−４−メチル−２（ＩＴ（
）キナゾリノン−１−プロピオン酸ヒドロプロミドを得
た。プロピオン酸エステル出発物質は実施例Ｇに概述す
る方法で製造した。

実施例１１ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２−（、１，Ｈ）
キナゾリノン−１−プロピオン酸モノカリウム塩窒素下
のメタノール（３９ｍｌ　）中６，７−シヒドロキシー
４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン
酸（９，９７，！ｉ’、３７．１０ｍ）の懸濁液を、メ
タノール中ＩＮＫＯＨ（３７，１０Ｍ、３７．１０ｍＭ
）で処理した。得られた黄色のスラリーを窒素下に室温
で２２時間攪拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、
濾過した。得られた黄色の固体を冷メタノール（３Ｘ１
７ｔ／）で洗浄し、１２０℃で真空Ｆに３３６時間（１
４日間）乾燥した。生成物を黄色の固体として得だ。１
０．４１ｇ１融点＝３０３〜３０５℃。

実施例１２ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）メタノ
ール（６００ｄ）中６．７−シヒドロキシー４−メチル
−２（Ｉ　Ｈ）キナゾリノン−１−プロピオン酸（４５
，０ｇ、１６７．４７ｍＭ）の懸濁液を窒素下、室温に
おいてメタノール中ＩＮＫＯＨ（３３４，９４ａｔ、３
３４．９４ｍＭ）で処理した。Ｋ　ＯＨの添加後、多量
の黄色の沈殿が存在した。更なるメタノール（２９０Ｍ
）を添加した。

次いで固体が溶解するまで水を添加した。添加した水の
全量は３００　ｔｎｌであった。反応混合物を窒素下に
３０分間、室温で攪拌した。次いで僅かに濁った溶液を
濾過し、真空下に乾固するまで漉網して滞黄褐色の半固
体を得た。これをアセトン（３ｏｏｍｘ）でそしゃくシ
、乾燥してニカリウム塩（５４，２６ｇ、融点〉３２５
℃）を得た。

実施例１３ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２’（ＩＨ）キナ
ゾリノン−１−プロピオン酸モノアルギニン水（１５０
窮ｌ）中６，７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ
）キナゾリノン−１−プロピオン酸（４，０Ｊｉ’、１
４．６ｍＭ　）及びＬ−アルギニン（２，３４１１，１
４，６ｍＭ　）の混合物を室温で３時間熟成した。１５
分後、最初に溶液は透明になシ、次いで黄色の沈殿が生
成しはじめた。３時間後、この沈殿を分離し、水（１５
１７）、アセトン（２０ｄ）及び次いでエーテル（２×
２０ｍ１）で洗浄した。この沈殿を真空下に６０℃で３
時間乾燥し、アミノ酸塩（５，８１Ｌ　９３．８係）を
得た。

実施例１４ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（１）Ｔ）キナ
ゾリノン−１−プロピオン酸Ｎ−メチルグル６．７−シ
ヒドロキシー４−メチル−２（１１（）キナゾリノン−
１−プロピオン酸（０，７９ｆｌ、３ｍＭ）、メグルミ
ン（０，５９ｇ、３ｍＭ）、メタノール（４０ｓ＋ｌ）
及び水（４１）の混合物を夜通し室温で熟成した。得ら
れたスラリーを濾過し、沈殿をエーテル（２Ｘ　２０　
＊Ｊ！　）で洗浄した。空気中で３時間乾燥した後、ア
ミン塩を黄色の固体として分離した（０．８８．ｐ、６
２．５１９６；融点１９７〜８℃（分解））。

同様の方法によシ、モノエタノールアミン、ピペラジン
、Ｎ−メチルビペラジン及びモノフォリンから塩を製造
した。

実施例１５ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＴ’（）キ
ナゾリノン−１−プロピオン酸モノ（２−＃チルー２−
アミノー１，３−プロパンジオール）塩モノハイドレー
ト メタノール（４Ｑｙ＋ｌ）及び水（１０ｄ）中６゜７−
シヒドロキシー４−メチル−２（１）Ｔ）キナゾリノン
−１−プロピオン酸（１，０，９，３，６ｍＭ）の懸濁
液をモノ（２−、メチル−２−アミノ−１゜３−プロパ
ンジオール）　（０，３８１１Ｍ　３．６　ｒｎ　Ｍ）
で処理シフ、混合物を室温で１６時間熟成した。得られ
た黄色の沈殿を分離し、メタノール（１０ｗｕ）及びエ
ーテル（２Ｘ１０＋ｊ）で洗浄した。Ａ壁下６０℃で６
時間乾燥した後、アミン塩（１，１１，８５，５％）を
分離した。融点＝２１２〜１３℃。

実施例１６ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−プロピオン酸モノ（１−アミ／−２，３−
プロパンジオール）塩へミハイドレ６．７−シヒドロキ
シー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピ
オ７Ｈ（０，８４９，３ｍＭ）、モノ（１−アミノ−２
，３−プロパンジオール）（０，２７ｆｉ／、３ｍＭ）
、メタノール（４Ｑ　ｍｌ　）及び水（１０ｍｌ　）の
混合物を夜通し室温で熟成した。得られた沈殿を分離し
、メタノール（１０厳ｌ）及びエーテル（ＩＸ２０１１
１）で洗浄した。窒素流下に３時間乾燥ｊ−た後、アミ
ン塩（０，９４，９，８４，７チ）を得た。

実施例１７ ５．６−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−プロピオン酸モノヒドロヨー５．６−シメ
トキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プ
ロピオン酸メｆｋ（Ｌ１７３９．３．８３ｍＭ）を室温
下に５０チ水性ＨＩ（１３厳ｌ　）で処理して透明表橙
色の溶液を得、これを９素下に１１時間還流させ、次い
で室温で夜通し攪拌した。沈殿した橙色の結晶固体を戸
別し５、アセトンで洗浄し、乾燥して生成物を得た；収
量０．９７２１６５係）、融点２４０〜２４１℃（分解
）、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　ｔｔ　、　３．２３　（ブロ
ード。

ＯＨ）、５．７８（Ｃ＝Ｏ）。

上記方法において、５．６−シメトキシー４−トリフル
オルメチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン
酸メチル、５，６−ジメトキシ−４−イソプロピル−２
（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸メチル、４−
シクロペンチルー５゜６−シメトキシー２（ＩＨ）キナ
ゾリノン−１−プロピオン酸メチル及び４−シクロヘキ
シルメチル−５，６−シメトキシー２　（Ｉ　Ｈ）キナ
ゾリノン−１−プロピオン酸メチルを５．６−シメトキ
シー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロビ
オン酸メチルの代りに用いた時、対応する５、６−シヒ
ドロキシー４−トリフルオルメチル−２（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−プロピオン酸モノヒドロヨーダイト、５，
６−シヒドロキシー４−イソプロピル−２（ＩＨ）キナ
ゾリノン−１＝プロピオン酸モノヒドロヨーダイト、４
−シクロペンチル−５，６−シヒドロキシー２（ＩＴ（
）キナゾリノン−１−プロピオン酸モノヒドロヨーダイ
ト及び４−シクロヘキシルメチル−５，６−シヒドロキ
シー２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸モノヒ
ドロヨーダイトが得られた。上記エステル出発物質は実
施例Ｇに概述する方法で製造した。

実施例１８ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（１）Ｔ）キナ
ゾリノン−１−プロピオン酸モノハイドレート ６．７−シメトキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリ
ノン−１−プロピオン酸メチル（１，５３ｙ、５ｍＭ）
、酢酸（２Ｑ勇り及び４８チ水性Ｔ（Ｂｒ（１５１／）
の懸濁液を窒素下に１２０時間還流させた。溶媒を真空
下に除去して緑色がかったヒドロプロミド塩（収量ｔ５
ｇ、８８．２％）を得た；融点２９２〜２９５℃。この
塩のメタノール（５ｍｌ　）溶液を、ｐＨが中性になる
まで飽和水性ＮａＨＣＯｓで処理した。沈殿した遊離の
塩基を炉別し、アセトンで洗浄し、生成物（収量１．Ｏ
ＩＩ。

７６．９チ）を淡緑色の固体として得た。融点３０ＥＴ
ＦＡ７．８０　（ｓ、　Ｉ　Ｈ。

〜３１０℃；ＮＭＲ：δＴＭＳ ５−Ｈ）、７．４６　（ｓ、ＩＨ，８−Ｈ）、４．６６
−５．０８（ｍ、２Ｈ，２’−Ｈ）、３．１３（ｍ、５
Ｈ，１’−Ｈ，４−Ｃｆ（、）Ｍ　２６４゜本発明によ
って包含される種々の他の置換モノ−及ヒジヒドロキシ
＝２（ＩＨ）−キナゾリノンは、上述の方法のいずれか
に従い、下記の種々の出発物質を用いて実施例に従って
製造した適当に置換されたモノ又はジアルコキシ−２（
１）Ｔ）キナゾリノンを用いることにより製造すること
ができた。

新規なキナゾリノンの生物学的活性を、Ｇｏｌｄ−ｈｅ
ｒｇ、　Ｌ、　Ｔ、　、　５ｏｎｎｅｖｉ　ｌｉｅ、　
Ｐ、　Ｆ”、及びＭｃＮａｙ。

Ｊ、Ｌ、（１９６８）の方法に従って決定した。ドーパ
ミン様の腎臓の血管拡張に対する構造的必要条件；フェ
ネチルアミン及びアポモルヒネの研究、Ｊ、ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、ＥＸＩ）、Ｔｈｅｒ、ｌ　６３゜腎臓の動脈
血流を電磁的に測定するために、大人のモングレル大に
麻酔をかけ、外科的に処置した。動脈血圧を測嚢するた
めに頚動脈をカニユーレで処置し、薬剤を静脈から投与
した。心臓の速度を心博計で測定した。腎臓の血管抵抗
を、平均の動脈血圧／腎臓動脈血流の比として計算した
。

ドーパミンを１０分間に亘り３μ、９／に９／分のｆで
静脈内に注入し、名犬の、腎臓のドーパミン受体刺激に
対する応答を決定した。試験薬剤を漸次増加する（普通
３倍の）注入速度で５分間注入することによって蓄積的
投与一応答データを得た。

腎臓の動脈血流にお、ける薬剤前調節からの最高増加パ
ーセント（又は腎臓の血管抵抗の減少）を各注入投薬量
に対して定量化した。

５．６−ジメトキシ−４−メチル−２（ｌＨ）キナゾリ
ノン（ｏＲＦ’　１６６ｏ　Ｏ）は、すべて他のジメト
キシ芳香族位置異性体よりも予期を越えて漬れた生体内
での能力と活性金示し、また正の変力性剤（１ｎｔｒｏ
ｐｉｃ　ａｇｅｎｔ　）　（収怖力を増加する薬剤）と
してこれらの化合物のいずれよりも凡そｌＯ倍重い舵カ
ケ有する。この増大した能力は試験管内においても観察
できた。その理由は、０ＲＦ１６６００が心臓のホスポ
ジエステラーゼ活性の禁止剤と１７て、その６，７−立
置躾性体（ＯＲＦ　１４５５８）　よりも５倍以上の能
力であることがわかっているからである。結果ハ、０Ｒ
Ｆ１６６００が生体同文び試賦官円での能力及び活性に
浚れているために１、陵秀な心臓調整活性を、充血性心
臓衰弱の処直における臨床学的有用性と共に備えている
ということを示している。

麻酔金かけて開胸した大に１−１ＪＩ脈同投与した後の
、心筋収縮力を増加させ且つ心搏叡及び動脈血圧に影響
する能力に関して、ＵＲＦ１６６００を他のジメトキシ
芳香族位置異性体及びジヒドロキシ同族体と一緒に試験
した。能力の比較は、犬の組織における譲状アゾンシン
モノホスフェート（ＡＡｆＰ）ホスポジエステラーゼ活
性（ＰＤＥ）の禁止に関し、ＵＲＦＬ　６６００及びそ
の最も活性な異性体ＯＲＰ’　ｌ　’４５５８に対して
何なった。この酵素活性の禁止は、訣祭された正の変力
性効釆の生化与＝的（戊構を衣わしうる。

方法 いずれかの性のモングレル大（８〜２０Ｋｇ）Ｋ、ナト
リウムペントハルヒタル（ＩＶｅｍｂｕｔａｌ　）４５
ダ／句を腹腔内投与して麻酔をかけ、Ｂａｒυαｒｄ叶
吸器を用いることにより、カフ付き　（Ｃ’ｒｂｆｆｅ
ｄ）の気’ｌ１ＰＥ　’ぽ全通して部屋の全滅を人工呼
吸した。

平均の動脈血圧（ＭＡｐ）の記録及び薬剤の投与のため
に、それぞれ大腿部の動脈及び静脈中にポリエチレンの
カテテールを置いた。Ｍｉｌｌａｒ　ｐＣ３７０型のカ
テテール先端圧力変換器を左顯動脈から左心室に挿入し
て左心室の圧力（ＬＶＰ）を測定した。心搏数（ＩｉＲ
）の測定のためのＢｅｃｋ−ｍα外　心臓タコメータを
始動させる（　ｔｒｉｇｇｅｒ　）ために圧力パルスを
用い、またＬＶｐの波形をＢｅｃｋｍａｎ　９７５８型
カプラー（ｃｏｕｐｌｅｒ　）を用いて倣分することＶ
こよシＬＶｄｐ／ｄｔ　（ｄｐｍ（ＬＺ ／ｄｔ）及び心筋収動性指数を得た。右の開胸を第４肋
聞の仝闇で何ない、心臓周囲の嚢（ｓａｃ）を開いた。

外扉から補正しうるクース入りの＃’　ｏ　ｌ　−ｔｏ
ｎ　Ｂｒｏｄｉｅ　ひすみｉ士のアーチ（ａｒｃｈ　）
を石心室の目出な僧に縫い会せ、アーチの閉じた位置か
らｆ１３０係広けて収順力ｒＣ’ｐ’）の変化を測定シ
タ。Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｒ６１２Ｊｊ１４ダイノグラス（
ｄｙｎｏ−ｇｒａｐｈ　）又はＧｏｕｌｄ　２８００ｉ
ｊＪＱＢａ録計を用いることにより、応答を連続的に監
視した。

Ｂ、生化学的研究 に及はず効朱 犬の肺、心臓及び大腿部動脈がらの植成Ａ　Ｍ　ｐホス
ホジェステラーゼ會、これらの比較イｕｔ死のために使
用した。組＊　ｆ　９Ｊ除し、急いで水冷した貢塩水中
に入れ、ボ分な脂肪及び運ｌ看組織を幀云するＣとによ
ってきれいにした。この組織を小片に切り、５ｍＨのＡ
ｌｇ”’２にハンにするｐｔ１７．４（Ｄ５０ｍＭの７
’ｒｉｓ−Ｃ１の３×容量中で均一にした。

粗均−物を４０．０００　Ｘ　ｆで４５分間遠心分離に
かけ、上澄′ｆｆＬを研究のために保留し、使用するま
で７０℃で貯蔵した。

ホスホソエステクーゼの分析は、いくらか改変しただけ
で本質的にＴｈｏｍｐｓｏｎ及びＡｐｐｌｅｔｎａｎ（
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｉ　Ｏ，３，１１〜３　１
　６　、ｌ　９７９）に記述されている方法である。こ
の２つの酵素分析法は、ヌクレオチダーゼを第２の酵素
とシテ用いて、ホスホジェステラーゼ酵素（ＡＭＰ）か
らの生成物のすべてを無荷電のアデノシンに対して転化
する。この禁止分析に使用される酵素の量は、基質の１
５チ以下が測定すべき最初の速度を保鉦するために生成
物に転化されるように、選ぶことができる。最終基質濃
度は、３Ｂ−標識の環式ＡＭＰ約２００，０ＯＯｃｐ毒
を含令するｌ×ｌＯａＭの環式ＡＭｐである。反応混合
物は、全容量０．４０−中に基質（０，１０ｄｌ１．酵
素（０，１Ｏｄ）、業剤又は基準物（０，１０＃＋７り
及び緩衝剤（０，１０ｍ７Ｂ　０．０５Ｍ　Ｔｒｉｍ、
ｐＨ７，４ｉ　５ｍＭ　Ｍ　ｇ　Ｃｌ　＊　）を含有す
る。２５℃で３０分後に反応を開始させるために基質を
最後に添加し、環式ＡＭＰの、酵素によるＡＭｐへの加
水分′Ｎ１を、１００℃まで１分間加熱することによっ
て終了させる。２５℃まで冷却後、ヘビの毒液（０，１
０ｍ／ｉヘビの毒液のヌクレオチダーゼを含むｔ、ｏｒ
Ｒ９／＋＋／）を添加する。２５℃で３０分間の終りに
、イオン交換樹脂（ＡＧＩ×ｆ３アニオン交換樹脂の１
＝３スラ＋）　１．Ｏｉ）を添加して過剰な基質（環式
ＡＭＰ＞　ｋ除去し、無荷電のアデノシンをｍ液中に残
す。一部　（０，２１ｎ１１Ｋｌり出し、Ａｑｕａｓｏ
ｌ　５−と混合し、液体シンチレーションカウンターで
１叙する。同位体活性（アデノシン）の量は、ホスホジ
ェステラーゼ活性から生成する生成物の菫に比例する。

各化合物副度で生成する生成物の量を、化合物なしに観
察される対照値と比較した。

薬剤頌度の、酵素活性優に対する曲、脈からは、各化合
物の各組織におけるＩＣ３゜値が得られる。

結果 位置異性体及び標準物との比軟 第１表はＵＲＦ　ｌ　６６００及びそのジメトキシ芳香
族位置異性体の静脈内能力及び活性を比較して示す。デ
ータは、０ＲＦ１６６００が同族体のいずれよりも約ｌ
θ倍口しカのあることを示す。

５．６から６．７及び７．８−ソメトキシ異性体へと進
むにつれて、正の変力性活性及び舵力の双方が失々われ
る。０ＲＦ１６６００のジヒドロキシ同族体（即ち１６
２８０）は限界の活性である。

これらのデータはＵＲＦ　１６６００にその位置異性体
から明確に区別している。

第１図は、（ＪＲ７’１６６００及びその６．７−位置
異性体（ＣＬＲＦ１４５５Ｂ＞間の能力における建菫的
な相違會示す。（ＪＲ７ｉ’１６６００は０．８７５　
ｂｙ　／　Ｋｇにおいて１００％たけ１区制ｄ力を増加
させ、一方向様の程度まで収縮力を増加させるのに（ノ
Ｒｐ　１ａ、ｓ　ｓ　ｓｆは＆７５Ｉダ／に９が必要で
あった。

第２表は、投薬応答の研究に由来する収縮力データを用
いて、０ＲＦ１６６００の相対能力を０ＲＦ１４５５Ｂ
のそれと比較する。ＵＲＦ　１６６００を任意に相対能
力１とすると、０ＲＦＬ４５５８ｉｆ、ＯＲ，Ｆ　１６
６００の殉以下の能力であった。

第３衣のデータは、０ＲＦ１６６００がＵＲＦ１４５５
８と比へて、心臓血管のホスホジェステラーゼ活性の禁
止剤として大きい（４〜６倍）能力も有することを示す
。この酵素活性の県北は心臓の収縮力を増大させ且つ残
負荷（動脈血圧）を減するための生化学的機構であるか
ら、生体内での発見と一緒にとったデータはｏＲＦ１６
６ｏ。

がその異性体と比較して、優秀で、予期を越えた良好々
心臓調整活性を有することを、示す。

第２表 静脈内投与後の収縮力における比較能力化合物　相対能
力 ＵＲＦ　１６６００−００Ｅ　１ ０Ｒ１１４５５８−００Ｄ　α０９　（０，０５−０，
１５）第３表 ＩＣ，。μＭ ＯＲＦ　１６６００　１４Ｇ±１２　７０±６０ＲＦ　
１４５５８　８００±ＴＯ３００±２５７．５　５　＋
１８±１１　−９±７　＋３±２１５　５　＋４８±１
６　−２３±９　＋８±４３０　５　＋７８±１？　−
３６±７　＋６±３ｏＲＦ１６４０２を、その腎臓の血
管拡張活性に関して、ベンドパルビタールで麻酔をかけ
た犬に対し検討し友。この化合物を７．５、Ｉｓ及び３
０ダ／Ｋｆで静脈内投与した（投薬量当シ大５匹）。

犬を腎臓動脈の周囲に置かれた電磁式流速検知器を設置
し、腎臓の血流（ＲＢＦ）を監視した。大腿部の動脈に
カヌーレを入れ、平均の動脈血圧（ＭＡＨｐ）を監視し
た。耐腎臓血管性ｔ−ＭＡＢｐ／ＲＢＦの比として計算
した。この慣は各投薬量投与から１時間に亘ってとった
ピーク応答の平均上標準誤差である（大当り１回投薬）
。データは、０ＲＦ１６４０２が投薬に遅れをもってＲ
ＢＦを増加させ及びＲＶＲを減少させるということを示
す。ＭＡＢＰは重大なほど変化しないから腎臓面１！選
択性が見られる。ＯＲＦ　１６４０２同族体に対するデ
ータを下に示す。

麻酔をかけた犬における腎臓 血管活性 ■ Ｃ１ｌ、Ｃ１ｉ、ＣＯ，ＣＭ。

４　０ トート 十＋＋ 閾 ｄ　ｍ　ｃｄ の　−− −−〇 ｏｏ凶− 凶　Ｃｔ３　へ ト　閃　ト ー　−へ 十＋＋ ｃｆＳｄｃｆ５ 一一 出発物質の準備 実施例Ａ ベンゼン（２ｔ）中３．４−ジメトキシアニリン（１当
時）の終液を含む３ツロフラスコにホスゲン（４当量）
を適度な速度でバブリングした。

このフラスコを水浴中で１５分間冷却し、次いで流させ
た。次いで反応混合物を夜通し還流させ、ｇｉ’ｉ其空
下に除去した。アセトンを添加し、ｍ媒を再び真空下に
除去し、暗褐色の油状残渣を得た。これは１３２〜１３
４℃１０６酎で留出しｆＣ８収楚：２’１５ｔ０ 実施例Ｂ Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−ｙ′−プロ３．
４−ジメトキシフェニルイソシアネート（２６，Ｏｆ、
１４　！ＭｙＷ％ｆ）及びプロピオンアミト（Ｉ　Ｑ、
６１　？、１４５ｍＭ）　（７）混合物ヲ１一時ｔ’＝
ｆｆ１１６０〜１６５°Ｃに加熱した。均一な淡黄色の
耐液が生成した。これは１５分後に固化した。加熱を止
め、フラスコをゆっくり冷却させた。この混合物をアセ
トンでそしゃくシ、得られた白色の固体を濾過し、乾燥
した。収量：３２．４５Ｆ、融点１９３〜１９７℃。

実施例Ｃ ６，７−ジメトキシ−４−エチル−２（ｌＨ）キナゾリ
ノン ポリ燐酸（３７５，１２り、１１０９？７ＬＪｆ）中Ｎ
−（３，４−ジメトキシフェニル）−ｙ／−プロピオニ
ルウｖ７　（ａ　２．４５　ｙ、１２８？７ＬＭ）のｍ
濁液を激しく攪拌しながら窒素下で１３０〜１３５℃に
３．５時間加熱した。次いで混合物ｆ！：：５００１Ｆ
の氷−Ｈ，０上に注ぎ、攪拌した。この溶液を濃ＩＶＢ
４０Ｅでｐ　Ｈ５，５にもっていき、室温で夜通し放置
した。褐色の沈）殿が生成した。得られた固体を沖遇し
、乾燥して白色の固体７．４　Ｏｆを得た。

このＰ液をＣＥＣｌ３（５Ｘ　２５０　ｍ／りで抽出し
、有機抽出物を乾燥（Ｍ１７５Ｏ４）　シ、？！媒を真
空下に除去して淡褐色の固体を得た。固体をアセトンで
そしゃくシ、濾過して淡褐色の固体（４，９８Ｆ）を得
た。試料を水中でスラリーにし、再び乾燥してＦＡ 更にｆＡｌ製した。融点２６３〜２６５℃；６７Ｍ５７
．５０　（８、ＩＢ、５−Ｂ）　、７．２３　（Ｓ、Ｌ
＃。

Ｂ−Ｊｇ　、４．３０　（８，３Ｒ１６又は７−　ＯＣ
Ｒ，）、４．１Ｔ（８，３Ｂ１６又はＴ−ＯＣＲ，）、
　１５０（ｑ、２Ｂ、　Ｊ＝８．ｏｉｌ　ｚ、　Ｃ’Ｈ
，ＣＭ、）、１．Ｔ　ＯＣｔ、３Ｈ，Ｊ＝Ｂ、ＯＨｚ、
ＣＭ、ＣＭ、）。

下表は上述の経路で製造される２　（ＩＢ）キナゾリノ
ンの例である。

Ｂ　２４７−２４８　６７．５ ＣＨｓ　２６９−２７１　６５．０ ”１　２８０−２８２　４６．３ グロビル　２０８−２１０　５３．８ イソプロピル　２３８−２４０　８６．Ｏｎ−ペンチル
　１５２−１５４　２１．９ｎ−へキシル　１２０−１
２３　８．Ｏｎ−へブチル　１８４−１８６　７８．２
ｎ−オクチル　１３０−１３２　２４．４ｎ−デシ”　
１６６−１６７　３７．４Ｒ１融点／℃　収率チ ｃｒｔ、　−（、’Ｂ− 実施例Ｄ ３．４−ジメトキシ−６−ニトロアセトフェノン３．４
−ジメトキシアセトフェノン（１，８当量）を、０．５
時１闇に亘って硝酸（ｔＳ当鐘）に０℃で添加した。２
０℃で更に１時間後、暗褐色の溶液を氷水上に注いだ。

粗生成物ｔ−濾過によって集めた。エチルアルコールか
ら再結晶することにより精製された生成物を得た。融点
＝１２４−１２６０　（８，６Ｅ　、　ＯＣ’Ｂ３’ａ
　）、６．８０，７．５９　（２Ｂ、ＩＥｅａｌ、Ｃ，
ＩＩ、　ＣＩＩＩＩ）。

実施例Ｅ ６−アミノ−３，４−ジメトキシアセトフェノンメタノ
ール中３，４−ソメトキシー６−ニトロアセトフェノン
１当曖のスラリーｆＰｄ／ｃ（１０％）で処理し、混合
物を４５　ｐｓｉで２４時間水素化した。ν過及び浴媒
の除去後の残渣をエチルアルコールから結晶化すること
により精製されたｚ５ｄ（ｓ、　３Ｈ，ＣＢ、）、３．
８０−３．８５（２８，３Ｅ、ａｏ、０ＣＢＩｌ）　ｉ
　６．０５．７．０５（２Ｊｌ、ＩＨｇａｏ、Ｃ，Ｅ、
　Ｃ’、ＩＩ）。

実施例Ｆ トキシアセトフエノン □ クロル−゛酸エチル（１当量）を室温下に攪拌しなから
６−アミノ−３，４−ジメトキシアセトフェノン（０３
当歓）に注意深く添加した。暗褐色の反応混合物を室温
で十時間攪拌した。水性水酸化す）　ＩＪウムを添加し
、反応混合物を室温で更に１時間攪拌した。反応混合物
をクロロホルムで抽出した。クロロホルムを除去した後
、油状残渣を得た。エーテルからの再結晶後、生成物を
得た。

（ｔ、３Ｂ、（、’Ｂ、）、Ｒ６０（８，３１１，ＣＨ
３）、３８５及び３．９５　（２８，３Ｂ　ｅａｏ、Ｏ
ＣＥ、’　ｓ　）、４．０−４．４　（１７％　”％　
’″Ｒ，）、７．１５及び＆２０　（２Ｓ、１Ｈｅａ０
、Ｃ２Ｈ，Ｃ，１１）。

実施例Ｇ ２　（ＩＢ）キナゾリノン−１−プロピオン酸メチＣＥ
、　ＣＢ、　ｃｗＣＨｓ メタノール（７５モル）、クロロホルム（１００−）、
アクリル酸メチル（１２５ｄｌ及び過剰のＴｒｉｔｏｎ
　Ｂ　（４０％メタノール）の混合物中に適当に置換さ
れた２（ｌｌｌ）キナゾリノン（５ｆ）を入れ、混合物
を攪拌しながら４〜１６時間還流させた。次いで溶液を
冷却し、浴媒の蒸発後、シリカケ゛ルでのクロマトグラ
フィーによってエステルを得た。

上述の一般的な方法によって次の化合物を製造した： Ｈ１８６ｌ８６− １８８Ｃ５５−１５７ Ｒ１融点／℃ ＣＦ　１４Ｇ−１４３ エチル　１３２−１３４ プロピル　１２０−１２２ イソグロビル　１１２−１１４ ｎ−ペンチル　油 ルーヘキシル　１２２−１２４ ｎ−ヘプｆｋ　１０７−１１Ｏ ｎ−オクチル　１００−１０４ ｎ−デシル　油 （、’Ｈ，−ＣＭ　− 上記方法において、６−メドキシー４−メチル−２（１
＃）キナゾリノン、４−メチル−７−メドキシー２　（
ＩＢｌ　キナゾリノン、６−メドキシー２　（ｔＢ）キ
ナゾリノン、７−メドキシー２（ＩＢ）キナゾリノン、
６−メドキシー４−トリフルオルメチル−２（１＃）キ
ナゾリノン及び７−メドキシー４−トリフルオルメチル
−２（１Ｈ）キナゾリノンを出発物質として用いた場合
、対応するｌ−プロピオン酸エステルが得られた。

上記方法において、３．４−ジヒドロ−５，６−シメト
キシー４−メチル−２（１＃ｌ　キナゾリノン、５．６
−シメトキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン、
５．６−ジメトキシ−４−トリフルオルメチル−２（Ｉ
Ｂ）キナゾリノンを置換キナゾリノンとして用いた場合
、対応するｌ−ノロピオン酸エステルが得られた。

実施例Ｂ ６．７−シメトキシー４−メチル−２（ｘＢｌキナゾリ
ノン−１−（２−メタンスルホニル）エタン クロロホルム（１００ｍｇ）、メタノール（１００ｍｌ
）及ヒメチルビニルスルホン（４０当量）中６．７−ジ
メトキシ−４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリノン（１０
Ｆ）の溶液をＴｒｉｔｏ聾Ｂ（ベンジルトリメチルアン
モニウムヒドロキシド、４０チメタノール溶液、１．１
当量）で処理し、溶液を攪拌し々がら２４時間還流させ
た。次いで溶液を室温まで冷却し、溶媒を真空下での濃
縮によって除去した。残渣をシリカグルでのクロマトグ
ラフィーで処理することにより精製され７’ｃ６　、　
？−ジメトキシー４−メチルー２　（ｘＢ）　−キナゾ
リノン−１−（２−メタンスルホニル）エタンを得り。

実施例Ｉ ナゾリノン−１−（２−ベンゾイル）エタンクロロホル
ム（１００ｍ＞、メタノール（１００ｓｄ）及ヒフェニ
ルビニルケトン（４０当ｉ１）中６．７−シメトキシー
４−メチル−２（ｌＢ）キナシリ／ｙ（ｔＯｆ）のｒ？
Ｉ＠ｔｌ−１”ｒｉｔｏｎ　Ｂ　（４０チメタノール溶
液、１．１当量）で処理し、溶液を攪拌しながら２４時
間還流させた。室温まで冷却した後、俗媒會真空下での
濃縮によって除去し、残渣をシリカグルでのクロマトグ
ラフィーで処理した。この結果精製された６、７−シメ
トキシー４−メチル−２（ｌＢｌキナゾリノン−１−（
２−べ／ジイル）エタンを得た。

実施例Ｊ ６．７−シメトキシー４−メチル−２（１＃）キクロロ
ホルム（１００ｍ）、メタノール（１００−）及び２−
ビニルピリジン（２５当量）中６゜７−シメトキシー４
−メチル−２（ｌＨ）キナゾ！Ｊ／：／　（ｔ　ｏ　ｒ
）　（７）溶液をＴｒｉｔｏｎＢ　（４０％メタノール
溶液、１．１当量）で処理し、溶液を攪拌しながら２４
時間還流させた。得られた溶液を室温まで冷却し、溶媒
を真空下での濃縮によって除去した。残渣をシリカゲル
でのクロマトグラフィーで処理することにより精製され
た６、７−シメトキシー４−メチル−２（ｌＢ）キナゾ
リノン−１−［２−（２’−ビリツル）エタン〕を得た
。

上記方法において、４−ビニルピリジンを２−ビニルピ
リジンの代りに用いた場合、対応する４′−ピリジル誘
導体が得られた。

実施例に ６．７−シメトキシー４−メチル−２（１＃）キナゾリ
ノン−１−７’ロビオンアルデヒドメタノール（１００
ｍ）、クロロホルム（１００−）及びアクロレイン（４
０当量）中６．７−シメトキシー４−メチル−２（ＩＢ
）キナゾリノン（ｉ　０　Ｐ）の溶液ｆＴｒｉｔｏｎ　
Ｂ　（４０％メタノール溶液、１１当量）で処理した。

得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルで
のクロマトグラフィーで処理し、精製された６、７−シ
メトキシー４−メチル−２（１，Ｚ／）キナゾリノン−
１−プロピオンアルデヒドを得た。

実施例Ｌ ６．７−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリ
ノン−１−プロピオニトリル クｏｏホルム（１００ｍｌ　’）、メタノール（１００
ｍｌ　）及びアクリロニトリル（過剰量）中６，７−ヅ
メトキシー４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリノン（１０
，！？）の溶液をＴｒｉｔｏｎ　Ｂ（４０％メタノール
溶液、Ｘ当量）で処理した。この溶液を攪拌しながら２
４時間還流させた。得られた溶液を室温まで冷却し、溶
媒を真空下での蒸発によって除去した。残渣をシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーで処理することによシ精製さ
れた６、７−ジメトキシ−４−メチル−２（１＃）キナ
ゾリノン−１−プロピオニトリルを侍た。

実施例Ｍ ６．７−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリ
ノン−１−（１−フェニル）プロピオン酸メチル クロロホルム（１００ｍｌ）、メタノール（１００祷）
及びα−フェニルアクリル咳メチル（過剰＠）中６．７
−シメトキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン（
１０Ｉ）の溶液を’Ｉ’ｒｉｔｏｎＢ（４０％メタノー
ル浴液、１．１当量）で処理し、得られた溶液を攪拌し
ながら２４時間−ＭｂＩｉさせた。

室温捷で冷却した後、溶媒をよ４空下に除去したＯＩＡ
渣をシリカケ゛ルでのクロマトグラフィーで処理するこ
とにより精製された６、７−ジメトキシ−４−メチル−
２（ＩＢ）キナゾリノン−１−Ｃ１−フェニル）プロピ
オン酸メチルを得た。

上記方法において−（２，４−ジフルメールフェニル）
アクリル酸メチル、（４−クロルフェニルアクリル酸メ
チル及び（４−メトキシフェニルアクリル酸メチルをα
−フェニルアクリルルの代りに用いた場合，対応するキ
ナゾリノン、６．７−シメトキシー４−メチル−２（Ｉ
Ｂ）キナゾリノン−１−［１−（２，４−ジフルオルフ
ェニル）プロピオン酸メチル、６．７−シメトキシー４
−メチル−２（ＩＨ’）キナゾリノン−１−［１−（４
−クロルフェニル）プロピオン酸〕メチル、及び６，７
−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリノン−
１−［１−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸〕メ
チルが得られた。

実施例Ｎ ６．７−シメトキシー４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリ
ノン−１−（２−フェニルプロピオン酸メヱｌ二一一−
一一一−−−−−−−−−−−−−−−一−−−クロｏ
ホルム（１００ｍ１）、メタノール（１００ゴ）及び桂
皮酸メチル（過剰量）中６．７−シメトキシー４−メチ
ル−２（１７−／）キナゾリノン（１（１９）の浴液を
Ｔｒｉｔｏｎ　Ｂ　（５０％メタノール溶液、１．１当
景）で処理し、得られた溶液を攪拌しながら２４時間還
流させた。次いで溶液を真壁下に汲縮して溶媒′ｆ：除
去し、残渣をンリカケ゛ルでのクロマトグラフィーで精
製した。この方法で精製された６、７−シメトキシー４
−メチル−２（ＩＢ）キナソリノン−１−（２−フェニ
ルプロピオン酸）メチルを得た。

上記方法にｂいて、２．４−ヅフルオル桂皮酸メチル、
４−クロル桂皮酸メチル及び４−メトキシ桂皮酸メチル
を桂皮酸メチルの代りに用いた場合、対応するキナゾリ
ノン、６，７−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＢ）キ
ナゾリノン−１−［２−（２，４−ジフルオルフェニル
）プロピオン酸］メチル、６，７−ジメトキシ−４−メ
チル−２−ＣＩＨ）キナゾリノン−１−［２−（４−ク
ロルフェニル）プロピオン殴〕メチル−及び６゜７−シ
メトキシー４−メチル−２（１，＃）キナゾリノン−１
−［２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸〕メチ
ルが得られた。

実施例Ｏ ６，７−ヅメトキシー４−（２−ノル？ルｐ歩メチル）
−２（ｒ［）キナゾリノン ベンゼン（５０ｍｅ）中ノルボルニルー２−酢酸（２５
，０，９，０，１６Ｍ）の溶液を塩化チオニルＣ７５ｍ
１’）で処理し、この混合物を攪拌しながら１２時間還
流させた。揮発物を約５０℃下に回転蒸発機で除去した
。得られた酸クロライドをテトラヒドロフラン（１５９
ｍｌ）に溶解し１次いで水性羨アンモニア（２００ｍＪ
）を攪拌しながらゆっくり導入した。続く３０分間の熟
成期間中、沈澱が生成した。これをＥ別し、冷水で良く
洗浄した。

乾ＷＡＲ、ツルーリレニル−２−アセトアミド１５．３
ｇ（６２，５％）を得た。融点＝１４４〜６℃。

３．４−ソメトキシフェニルイソシアネート（８，（１
５ｉ　ｏ、０５Ｍ）及びノルざルニルー２−アセトアミ
ド（６，１２，Ｌ　Ｏ，０４Ｍ　）の混合物を窒素下に
攪拌しながら１３０〜１４０℃で１時間溶融した。冷却
後アセトン（１００ｍＪ）を導入し。

混合物を手でこわした。１時間室温で熟成させた後、沈
澱を分離し、真空下に乾燥した。ポリ燐酸（２００ｇ）
申付加物（９，０ｇ、ｏ、ｏ２７Ａ（）の溶液を攪拌し
ながら３詩間１３０〜１４０℃で加熱した。冷却後１反
応混合物を氷（ｔｓｏｏｇ）上で急冷し、良く攪拌した
。淡緑色の溶液を濃アンモニアでｐＢ〜８，０にした。

得られた沈禮を分離し、蒸留水（２’Ｘ５（ＩＡ）で洗
浄し一乾燥して６．７−シメトキシー４−（２−ノルが
ルニルメチ＃）−２（１＃）キナゾリンを淡イ已色の固
体として得た。９５係エタノールから再結晶後、淡黄色
の結晶を得た。２．０９．ｌ＃１点２３１〜２℃。

実施例Ｐ ６．７−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリ
ノン−１−（３’−メチル）プロピオン酸メチル クロトン酸メチｋｃ　９０．Ｏｇ、　９００ｒｎＭ　）
。

メタノール（８０＋１ＩＪ）、及びクロロホルム（１２
６肩ｌ）中６，７−ソメトキシー４−メチル−２〔ＩＢ
）キナシリノア（２０，ＯＦ−９１ｍＭ’）の、０℃に
予冷した溶液に、トリトンＢ（２６，０ｍｊ。

４０％メタノール溶液）を攪拌しながらゆっくりした流
れとして添加した。反応物ｆ：還流下に１８時間攪拌し
た。反応混合物を室温まで冷却し、懸濁液を渥別した。

ろ液を真空下に濃縮してふわふわした固体を得、これを
Ｉ　ＩＩ　ＣＨ２Ｃｌｘ　／酢酸エチル中で準備した５
ｉｌｉｃＡＲＣＣ−Ａ’（１２５Ｉ）でのクロマトグラ
フィーに供した。５〜２０係メタノール／ＣＨ，Ｃ１，
で流出させることにより生成物を橙色の固体（５６０〜
、１．９　％　）として得た。融点５５〜５６℃。

実施例Ｑ ６、？−ソメトキシー４−メチルー２（ｌＲ）キナゾリ
ノン−１−（２’−メチル）プロピオン酸メチル メタクリル酸メチル（２０６肩ｌ）、メタノール（７９
＋ｐｇ）−及びりａｏホルム（１２７，５ｍｍ）中６．
７−シメトキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン
（２０，０９−９１ｍＡ４　）（７）−０℃ニ予冷した
溶解に、トリトンＢ（２６，０ｍｌ、４０％メタノール
溶液）を攪拌しながらゆっくりした流れとして添加した
。反応物を室温で１８時間１幌拌し。

次いで５０℃に６６時間加熱した。慾濁液を水浴中で冷
却し、得られた沈澱を沢別した。水（７５＋＋ｌε）を
炉液に添加し、この溶液を塩化メチレン（４Ｘ１００ｄ
）で抽出した。抽出物を乾燥ＣＭＱＳＯ４’）Ｌ、濾過
し、真空下に濃縮し、赤色がかった油を得た。これを酢
酸エチル中で準備した５ｉｌｉｃ　ＡＲＣＣ−７ｃＤク
ロマトタ５７４−ＶＣ供した。５〜ｌＯ％酢酸エチル／
エタノールでの流出により油を得た。この油を冷酢酸エ
チル／エーテル（１＋１）でそしゃくして得た白色の結
晶を涙過し、エーテル（２５ｍｇ）で洗浄し、糺空下に
乾燥して６．７−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＢ）
キナゾリノン−１−（２’−メチル）プロピオン酸メチ
ルを得た。

実施例Ｒ ６，７−ｆ／メトキシ−４−ノルがルニルメチル−２（
ＩＢ）キナゾリノン−１−（２’−メチル）プロピオン
酸メチル クロロホルム（５０℃シ）、メタノール（５０＋ｊ）及
びアクリル酸メチルＣ５０ｍ１’）中６，７−ソメトキ
シー４−ノルがルニルメチル−２ｃｘＨ）キナゾリノン
（ｌｏｇ）の溶液を７゛γ１ｔｏｎ　Ｂ　（ペンソルト
リメチルアンモニウムヒドロギシド、４０チメタノール
溶１−２０７１１７．過刺惰）で処理し。

溶液２ｉｌ−攪拌しながら２４時間恒流源せた。処理及
びクロマトグラフィーでの和製（＆−楕製された生成物
を得た。

実施例Ｓ ６．７−ノメトキシー３．４−ソヒドロー３，４−ジメ
チル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロエタノール（
７００ｍｇ）中６．７−ヅメトキシー３，４−ツメチル
−２（ＩＢ）キナゾリンニウム−１−プロピオン酸メチ
ルブロマイド（ｌ当ｔ）の溶液を１０％Ｐｄ１０１０＆
で処理した。混合物を吸収が終るまで〜４５ｐｓｉ　で
１６時間水素化した。この溶液を瀘過して触媒を除去し
、ＰｉｅＡ：使丁にａ縮した。得られた固体をアセトン
から再結晶して楕製された６、７−ヅメトキシー３゜４
−ノヒト０ロー３，４−ツメチル−２（１＃）キナゾリ
ノンー１−プロピオン酸メチルを６０〜７０％の収車で
得た。

実施例Ｔ ６．７−ジメトキシ−５−ニトロ−４−メチル−濃硝酸
（７０％）及び濃硫酸の６当量の混合物（５１１）に、
６．７−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリ
ノン１当計をθ±３℃で且時間に亘って添加した。同一
の温度で１時間後、溶液を砕氷（１０００１ｎｅ）上に
注いだ。粗生成物を濾過によって集め、沸とうアルコー
ルで処理し。

愁濁液を濾過した。エチルアルコールからの結晶化によ
り、６．７”−ジメトキシ−５−ニトロ−４−メチル−
２（ｌＢ）キナゾリノンを得た。

実施例Ｕ ６．７−シメトキシー５−アミノ−４−メチル−水（６
部）中Ｆｇ　ＳＯ４・７　Ｈ＊０１３当量の溶液を９５
℃に加熱した。水（８００ｍ６）中６．７−ソメトキシ
ー５−ニトロ−４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリノン１
当量の、８０℃のスラリーを添加し、・潜られた黄色の
混・１物ｆ９８〜１００℃に１５分間加熱した。この混
合物に、温度ケ９８〜１００℃に維持しながら、水酸化
アンモニウム　゛（１３当電）を１５分間に亘って２Ｉ
４々に添加した。

得られた黒色の反応混合物を９８〜１００℃で３０分団
攪拌し、熱混合物＋ｐ過し、不溶の黒色残渣を熱水で洗
浄した。褐色がかったＰ液をクロロホルムで抽出した。

溶媒を×９下にしパ去し、暗褐色の半固体粗生成物を得
た。これをシリカゲルでのクロマトグラフィーに供した
。粗生ＤＸＡＩＩＪのエチルアルコールからの再結晶に
より４ｐＩ’７９された生成物を得た。

実施例Ｖ ６．７−シメトキシー３，４−ジメチル−２（ＩＢ）キ
ナゾリノニウムプロピオン酸メチルエステルヨーダイト
・ヘミハイドレート アセトｙ（３００ｍ／）中６　、７−−／メトキシ−４
−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノンプロピオン酸メチル
ｃ’）−０９，６，５３ｙｘ７１／）ノ溶液に大過剰の
ＣＨｍｌ　（２０ｄ　）を添加し、混合物を３日間還流
させた。溶媒を真空下に除去し且つ次いでエーテルでそ
しゃくして暗褐色の固体（２，４，ｌｉ’）を得た。イ
ソプロピルアルコールから１次いでメタノールからの結
晶化により、生成物を黄色の固体として得た；収量１．
２１　（４１，３係）。

芳香族環のヒドロキシル基がｓ−、ｓ−又Ｈｙ−位にあ
る化合物に対する出発物質は次の実施例に従って製造し
た。

実施例Ｗ ２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド−２−
ベンゼンスルホネート ＮａＯＨ（１３９ｍ１．１５％水溶液）中３−メトキシ
サリシルアルデヒド（４５，６＃、２９９ｍＭ）のスラ
リーをベンゼンスルホニルクロライド（６６ｇ、３１３
ｍＭ’）で処理し、混合物を激しく１時間攪拌した。次
いで反応混合物を氷水（５００ｍｌ）中へ注入し、得ら
れた白色の固体を濾過し、冷水で洗浄し１次いで酢酸か
ら再結晶して生成物を白色の固体として得た。収Ｊｉ１
７２．２．９（８５係）、融点１１９〜１２０℃。

実施例Ｘ ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−二トロペン２−ヒ
ドロキシ−３−メトギシペンズアルデヒド−２−ベンゼ
ンスルホネート（ｓｏｙ、１７１ｙｘＡ４）を０〜−５
℃下に硝酸に添加した。この溶液を５分子ｄｉ　５℃に
保ち、次いで氷水（１，５１）中に注いだ。粗生成物で
ある淡褐色の固体を濾過し。

冷水、アルコールで洗浄し１次いで酢酸（６５０プ）か
ら再結晶して白色の固体を得た。収量３０３Ｎ（５２，
６係）、融点１５２〜１５４℃。

実施例Ｙ ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−ニトロベンズアル
デヒド メタノールＣ１２０ｍ１）中２−ヒドロキシル３−メト
キシ−６−二ドロベンズアルデヒドー２−ベンゼンスル
ホネー）（１０，１２ｇ−３０ｒｎＭ　）のスラリーを
還流する才で加熱した。水Ｃ２４ｍ１）及Ｕメタ／−ル
（，１２ｍｌ　）中ＫＯＨＣ６１’）の溶液を添加し、
２相混合物を３０分曲還流させた。

生成した明赤色の沈澱を濾過し１次いで沸とう水（１２
０ｍｇ）に溶解した。熱水溶液を１０係水性１１Ｃ１で
ｐＨ〜４に酸性にし、黄色の沈＃（５０ｇ）を得た。イ
ソプロピルアルコールからの再結晶によシ、生成物を黄
色の固体として得た。収量４、５．９　（７６，２％）
、融点１０２〜１０４℃。

実施例Ｚ ２．３−ジメトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド ソメチルホルムアミド（２００ｍ６）中ＮαＨ（１６，
０，１５０％油性分散液、３３Ｔｒｎｌｖｆ）のスラリ
ーを、７晶匪が３５°Ｃを越えないような速度で−ＤＭ
ＦＣ３０ＯＮ）中２−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−
二トロベンズアルデヒド（４９，０ｇ、２４８ｍＡ４）
の浴液で滴々に９！１理した。混合物を室温で１時間熟
成させ１次いで犬ｊ７１−ｉ刊のヨウ化メチル（１００
ｍ’）をｉ’ｌ：ｉｉ々に添加した。僅かに発熱反応が
起こった。次いで混合物を室温で激しく１９時間ｈ’Ｎ
拌した。過剰のヨウ化メチルを除去した・銑１反応混＠
物を氷水（１１）中に注いだ。

粗生成物の褐色の同体を濾過し、冷水で洸浄し。

次いでイソプロピルアルコール（７００ｄ）から再結晶
して生成物を淡褐色の固体として得た。収量２７．９．
Ｇ’（５３，３幡）、融点１０６〜１０８℃。

実施例ＡＡ ２．３−ジメトキシ−６−二トロペンズアルデヒドーエ
チレンケタール ベンゼン（７５０ｍＡ）中２．３−ジメトキシ−６−ニ
トロベンズアルデヒド（１６，０／１．　’１５ＷｔＡ
４）、エチレングリコール（６４１１，１０１ｙｙＬ＆
）及びｐ〜トルエンスルホン酸モノハイドレート（０，
２ｇ）の混合物を、　Ｄｔｒａｎ−８ｔａｒｋ装置テ４
８時ｍｌ流させた。次いで溶液を水（１１）に注いだ。

有機相を飽和水性ＮａｆｌＣＯ，（２Ｘ　２０　ｍｌ　
”）　テ洗浄し、ＮαＲＳＯ，で乾燥し、濾過し、溶媒
を真空下に除去した。粗生成物をｎ−へキサン（２１）
から再結晶した。収率１５．２．９（７８，２％Ｌ融点
７４〜７６°Ｇ０ 実施例ＢＢ ２−アミノ−５，６−ヅメトキシベンズアルデヒドエチ
レンケタール 酢酸ナトリウム（ｏ、ｓ、ｆｉ＋’）を含有する酢酸エ
チル（３５ＱｍＪ）中２，３−ジメトキシ−６−ニトロ
ベンズアルデヒド−エチレンケタール（１２，１１／、
　６２．７　ｒｒｔＭ　）の溶液を虚化白金（１，０，
９）で処理し、混合物を５０ｐｓｉで２４時曲水紫化し
た。

触媒を′濾過した後に溶媒を除去して淡隅色の油を侍た
。ｎ〜へキサンから結晶化した後、生成物を淡褐色のＩ
＋′！ｉ体として得た。収量１２．８ｇ（８５，１％）
、融点７８〜８０℃。

実施例ＣＣ ２−（Ｎ−カルベトキシアミノ）−５，６−シメトキシ
ペンズアルデヒドエチレンケタールテトラヒドロフラン
（５０ｍｇ）中に溶解した２−アミノ−５，６−ソメト
ギシペンズアルデヒド−エチレンケタール（１，６１，
７，１ｍＭ　）に、りＤＡ／ぎ酸エチル（１，９ｇ、１
７．５　ｒｎＭ　）を添加した。Ｈ，Ｏ中水酸化ナトリ
ウム（Ｈ，０３，５プ中０．７２ｇ）の溶液を添加し、
得られる溶液を室温で２時間攪拌した。テトラヒドロフ
ランを真空下に除去し、残渣をＣＨＣｌ、（２Ｘ１００
プ）で抽出した。この抽出物をＮ　ａ、　Ｓ　Ｏ４で乾
燥し、濾過←、溶媒を真空下に除去した。粗生成物をｎ
−へキサンから再結晶させた。収量１．２．９　（５７
，１％　Ｌ融点９５〜９６℃。

実施例ＤＤ ２−（Ｎ−カルベトキシアミノ’）−５，６−ジメ２−
（Ｎ−カルベトキシアミノ）−５，６−シメトキシペン
ズアルデヒドーエチレンケタール（５，０１１，１６，
８ｍＭ）’ｌｋアセトｙ（３６ｍ／）及び水性ＨＣＩＣ
ＩＮ溶液３μ）に溶解した。混合物を室温で４時間攪拌
した。溶媒を真空下に除去して黄色の固体（３９ｇ）を
得た。ｎ−ヘキサンからの再結晶により、純粋々生成物
を黄色の固体として得た；収率３．６．９　（８４，７
％）、融点８６〜８８℃。

実施例ＥＥ １５５〜１６０℃に３時間維持した２−ＣＮ−カルベト
キシアミノ）−５，６−シメトキシペンズアルデヒド（
１２，４１，４８，９７１７Ｍ）及び酢酸アンモニウム
（９ｓｇ）の溶液に無水アンモニアの気体流を通じた。

この反応混合物を冷却し、氷水混合物中に注いだ。淡か
つ色の固体が生成した。

水性混合物をＮαＣｌＣ５０＆’Ｊで処理し１次いテｃ
Ｈｃ　ｌ、（３Ｘ　２０　（ＩＪ　）テ抽出した。有機
抽出物を併せ、溶媒を真空下に除去し、淡褐色の油９．
２Ｉｉを得た。この油を熱アセトンでそしゃくした後、
生成物を黄色の固体として得た。収量２、１．９　（２
０，８係）：融点２４２〜２４４℃。

実施例ＦＦ ３．６−シヒドロー５，６−シメトキシー４−メ璧素下
の無水テトラヒドロフラン（１１００ｍ／）中５，６−
シメトキシー２（ＩＨ）キナゾリノン（１０，０，Ｌ　
４８．５ｍＭ）（Ｄ部分的溶液ニ、　ｘ　−チル中メチ
ルマグネシウムブロマイドの過剰量（エーテル中３．Ｉ
Ｍ溶液（ｉｇ（ｉｏｍｊ、’　１９４．０６ｍＭ）を２
０分間に亘って０℃で添加した。次いで反応混合物を、
冷却浴から取り出し、室温までもっていき、室温で１６
時間攪拌した。更なるメチルマグネシウムブロマイド（
エーテル中３．１　Ｍ溶Ｎ１５．６５ｍｊ、４８．５２
ｙｘＭ）を添加し、反応混合物を磁流下に２時間加熱し
、氷−水浴中で冷却し、ＮＢ、Ｃ１の水溶液（飽和’Ｎ
１１４Ｃ１１００ゴ及びＨ＊０　１００ｒｓｔ　’）を
攪拌しながら添加した。

添加が完了した時＋　ｐＨが〜６．０に達するまで１０
％水性ＭＣＩを添加した。層を分離させ、水性層をＣＨ
Ｃｌ１ｌ　（３Ｘ２　ｓ　ｏゴ）で抽出した。

ＣＢＣＩ、抽出物を予じめ分離したテトラヒドロフラン
層と一緒にし、併せた有様層をＮａＣ１の飽和水溶液（
２００ηｒ８　）で洗浄し、乾燥したＣＭ（Ｌ、５ｏ４
）。沢過、続く〜２５０−までの濃縮によシ、灰色がか
った沈澱を得、これを濾過し。

インプロパツール（２００ｍｇ）から再結晶して生成物
を無色の固体として得た。収！　９．７．９　（８７，
８％）％融点２１０〜２１２℃。

実施例ＧＧ ５．６−シメトキシー４−メチル−２（ＩＢ’）キアセ
トン（９，ＯＡ’）中３，４−ソヒドロー５゜６−シメ
トキシー４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリノン（１＆０
４　、Ｌ　８１．１９ｍＡｆ）の溶液に過マンガン酸カ
リウム（２５，６１，１６２，３８ｙｙｚＭ）を添加し
、混合物を（窒素下、アルミニウムホイルで光から遮断
）９６時間攪拌した。生成した褐色の沈澱を濾過し、ア
セトン（５００＋ｎ／）で洗浄し、沸とう水（１００Ｑ
＊／）に部分的に溶解させた。この熱水溶液（濾過後）
を１０係水性ＭＣＩで中和し１次−でＣＨＣｌ、（４Ｘ
２５　Ｑｍ／）及び１０％イソプロピルアルコール／酢
酸エチル（４Ｘ２５０＋ｄ）で抽出した。ＣＨＣｌ、抽
出物を乾燥ＣＭｇ５Ｏ＋　）　し−濾過し、５００μま
で濃縮した。

この時点で固体が生成した。固体を戸別し、炉液を更に
真空下に濃縮して淡褐色の固体３．２５．９を得た。こ
れをＣＨＣｌ、（５００−画分）中で準備した３５０Ｉ
の５ｉｌｉｃ　ＡＲカラムのクロマトグラフィーに供し
た。Ａ％メタノール／クロロホルムで流出させることに
より黄色の固体（ｔ、９２１１）を得た。これはイソプ
ロパツール（７５ｍ）からの再結晶時に生成物を黄色の
固体として与えた。

収量０．９４０．９（５，３％）；融点２３０〜２３２
℃。

上記方法において、３，４−ジヒドロ−５，６−ジメト
キシ−４−トリフルオルメチル−２（ＩＢ）キナゾリノ
ン、３，４−ジヒドロ−５１６−ジメトキシ−４−イソ
プロピル−２（ＩＢ）キナゾリノン及び３，４−ジヒド
ロ−４−シクロヘキシル−５，６−シメトキシー２（Ｉ
Ｂ）キナゾリノンを３，４−ジヒドロ−５，６−ジメト
キシ−４−メチル−２（、ＩＨ）キナゾリノンの代りに
用いた場合、対応する５、６−シメトキシー４−トリフ
ルオルメチル−２（ＩＢ）キナゾリノン、５゜６−ジメ
トキシ−４−イソプロピル−２（ＩＢ）キナゾリノン及
び４−シクロへキシル−５，６−シメトキシー２（ｉＢ
）キナゾリノンが得られた。

実施例ＨＨ ２−（Ｎ−カルベトキシアミノ）−５−メトキシ−アセ
トフェノン 反応混合物を冷却しながら、クロルぎ酸エチル（８，６
１，０，８０ｍ）を２−アミノ−５−メトキシアセトフ
ェノン（ｓ、ｏ、ｖ、ｏ、０４１９ｍ）に注意深←〃拌
して添加した。Ｈ，Ｏ中水酸化ナトリウム（１５ｍｊ中
３．２．９）の溶液をゆっくり添加した。反応は発熱で
あり、すべての固体が溶解した。

黄色の反応混合物を水浴から除去し、室温で２時間攪拌
した。次いで反応混合物をＣＢＣＩ、（３Ｘ１００ゴ）
で抽出し、Ｎα！ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空
下に除去して黄色の固体を得た。

ヘキサンからの結晶化により、生成物を黄色の固体とし
て得た。収量？、４．９（６ｓ％）、融点９０〜９２℃
。

実施例ｌｌ ６−メドキシー４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリン １５５〜１６０℃に維持した２−（Ｎ−カルベトキシア
ミノ）−５−メトキシアセトフェノン（１，４，０，９
，０，０５８ｍ）及び酢酸７７モニウムの溶液に無水ア
ンモニアの気体流を３時間通じた。

この反応混合物を冷却し、氷水混合物（７５０ｘＪ）中
に注ぎ暗橙色の溶液を得た。この溶液をＣＭ、Ｃ１゜（
３Ｘ５００ｍｌで、続いて酢酸エチル（２×５θＱ　ｔ
ｎｌ　）及びｎ−ブタノール（ユＸ５００１Ｊ）で抽出
した。併せた有機抽出物をＮα、ＳＯ，で乾燥し、溶媒
を真空下に除去し、褐色がかった残渣を得た。この残渣
をアセトン中にスラリーとし、不溶部分を戸別し、生成
物を淡黄色の固体として得た。収量３．２５ｇ（２５ｑ
ｂ）、融点２３２〜２３６℃（分解）。

実施例ＪＪ ４−メチル−７−メドキシー２（１＃）キナプーリ１−
フセｆルー３−（３−メトキシフェニル）つシア（３２
５１１，０，１５６ｙｘ）及びポリ燐酸（９１Ｌ５．９
）Ｏ混合物を１２０〜１３０’Ｃに２時間加熱した。５
０℃まで冷却後、溶ｒＲ物を水−水（２１）上に注ぎ、
溶液をアンモニアで弱塩基性にし、夜通し放置した。生
成した褐赤色の沈澱を戸別し、冷水で１次いで熱アセト
ンで洗浄し。

メタノールから結晶化（活性炭で処理後）させ。

生成物を淡黄色の固体として得た。収音１１．５Ｊｉ’
（３９，１％）、融点２５１〜２５４℃。

メトキシ基以外の置換基を０６及びＣ２に及び低級アル
キル以外の置換基を０４に有する５、６−２（ＩＢ）キ
ナゾリノンを、対応する６、７−２（ＩＢ）キナゾリノ
ンの製造に対して記述した方法に従って製造した。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ベンドパルビタールで麻酔１−で開胸した犬
における。５，６−ジメトキジー４−メチル−２（ＩＨ
）キナゾリン（ＯＲＦ１６６００）および６，７−シメ
トキシー４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリン（ＱＲＪ’
１４５５８）の静脈内投与量（横軸）と対照値からの変
化率（ｌ＃、軸）との関係を示している（心筋収縮力の
刺激の比較）。 第１図において、静脈内投与量の低い側（第１図の左側
）の４本の線はＱ／ｌ’１６６００に関するものであり
Ｃｎ−５）、同投与量の高い側（第１図の右側）の４本
の線は０ＲＦ１４５５Ｂに関するものであるＣｎ＝３）
。′また。ＣＦは収縮力。 ｄｐ／ｄｔは左心室内圧力の微分値、ＨＲは心搏数およ
びＭＡＰは動脈血圧を表わしている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中、Ｒ１は水素、アミノ又はニトロであＪＡＲ，は
   水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
   キル、ハロアルキル又はビシクロアルキルであｊｐ；Ｒ
   ，及びＲ４は同一でも異なってもよく且つ水素、低級ア
   ルキル、アリール、置換アリールであシ、但しこの置換
   基はアルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシであり；
   Ｒ６は水素、低級アルキル、ベンジル又は置換ベンジル
   であってよく、但しＲ２が水素以外の時、化合物は４級
   塩であり；Ｘはベンジル、カルボキシ、カルボアルコキ
   シ、シアン、カルボキサミド、メタンスルホニル、ホル
   ミル、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル又はヘ
   テロアリールで３，９；ｙ及びＺはヒドロキシ又は水素
   であり、但しＹ及び２の少くとも１つはヒドロキシであ
   シ、またＹ及びＺの両方がヒドロキシのとき、これらの
   ヒドロキシ基は５，６−又は６゜７−位のいずれかに位
   置する；この化合物はＮ、において低級アルキルハライ
   ドから作られた４級塩、フェノール及びＮ、におけるカ
   ルボキシ基のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、並
   びにアミン塩、アミノアルコール塩及びアミノ酸塩を含
   む〕 の化合物。 ２．６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）キ
   ナゾリノン−１−プロピオン酸である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３．６．７〜ジヒドロキシ−４−トリフルオルメチル−
   ２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．６．７−シヒドロキシー４−オクチル−２（ＩＨ）
   キナゾリノン−１−プロピオン酸である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ５．６．７−シヒドロキシー４−シクロベンチルー２（
   ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ６．５．６−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）キ
   ナゾリノン−１−プロピオン酸モノヒドロヨーダイトで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．６．７−シヒドロキシー２（ＩＨ）キナゾリノン−
   １−（２’−メチル）プロピオン酸である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ８．６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）キ
   ナゾリノン−１−プロピオン酸Ｎ−メチルグルカミン塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９．６．７−シヒドロキシー４−メチル−２−（ＩＦ（
   ）キナシリ７ノーエープロピオン酸モノ（２−メチル−
   ２−アミノ−１，３−プロパンジオール）塩である特許
   請求の範囲筒１項記載の化合物。 １０．６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）
   キナゾリノン−１−プロピオン酸モノ（１−アミノ−２
   ，３−プロパンジオール）塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １１．６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）
   キナゾリノン−１−プロピオン酸モノアルギニン塩であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２．５．６−シヒドロキシー２（ＩＩ（）キナゾリノ
   ン−１−プロピオン酸である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １３．６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（１）ｒ
   ）キナゾリノン−１−プロピオン酸モノエチルアミン塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４．６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（１）Ｔ
   ）キナゾリノン−１−プロピオ／Ｗｌピペラジ／塩であ
   る特許請求の範囲＠１項記載の化合物。 １５．６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）
   キナゾリノン−１−プロピオン酸Ｎ−メチルビペラジン
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６．６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）
   キナゾリノン−１−プロピオン酸モルフォリン塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７、式 〔式中、Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
   シクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はビシクロア
   ルキルであり；Ｒｏけ低級アルキルであシ及びＲ７け水
   素であり、但し３，４−イミン結合が飽和されていると
   きのみＲ７は水素である〕 の化合物。 １８．５．６−シメトキシー４−メチル−２（ＩＨ）キ
   ナゾリノンである特許請求の範囲第１７項記載の化合物
   。 １９．３．４−ジヒドロ−５，６−シメトキシー４−メ
   チル−２（ＩＴＪ）キナゾリノンである特許請求の範囲
   第１７項記載の化合物。 ２０．５．６−シメトキシー２　（ＩＨ）キナゾリノン
   である特許請求の範囲第１７項記載の化合物。 〔式中、Ｒは水素又はメチルであり；ＲＩは水素、アミ
   ノ及びニトロであり：Ｒｔは水素、アルキル、シクロア
   ルキルアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又ハビ
   シクロアルキルである〕 の化合物を、塩基の存在下に、式 〔式中、Ｒ３及びＲ４は同一でも異なってもよく且つ水
   素、低級アルキル、了リール又は置換アリールであり；
   Ｘはベンジル、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ
   、カルボキサミド、メタンスルホニル、ポルミル、アル
   カノイル、アロイル、ヘテロアロイル又はヘテロアリー
   ルである〕 のオレフィンと反応させて式 〔式中、ＲＸＲｌ　％　Ｒｔ　、Ｒｓ　、Ｒ４及びＸは
   上述と同義である〕 の化合物を生成せしめ；及び生成物を酸と反応させるこ
   とを特徴とする式 〔式中、ＲＸＲ８、Ｒ１１Ｒ８、Ｒ４及びＸけ上述と同
   義である〕 の化合物の製造法。 ２２、オレフィンが桂皮酸メチル、アクリル酸メチル、
   クロトン酸メチル及びアクリロニトリルから選択される
   特許請求の範囲第２１項記載の方法。 ２３、酸が臭化水素酸である特許請求の範囲第２１項記
   載の方法。 ２４、式 〔式中、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ１は水素、゛γア
   ミノはニトロであり；Ｒ７は水素、シクロアルキルアル
   キル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はビ
   シクロアルキルであり；Ｒ１及びＲ４け同一でも異たっ
   てもよく、目つ水素、低級アルキル、アリール又は置換
   アリールであシ；Ｘはベンジル、カルボキシ、カルボア
   ルコキシ、シアン、カルボキサミド、メタンスルホニル
   、ホルミル、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル
   又はヘテロアリールである〕の化合物を式 Ｒ，Ｉ 〔式中、Ｒ６は低級アルキル、ベンジル又は置換ベンジ
   ルである〕 のヨーダイトと反応させ、そして生成した生成物を酸と
   反応させることを特徴とする式 〔式中、ｌ’ｊ＋　、Ｒ２、Ｒｓ　、Ｒ４、Ｒａ及びＸ
   は上述と同義である〕 の化合物の製造法。 ２５、Ｒ，がベンジルである特許請求の範囲第２４項記
   載の方法。 ２６、酸が臭化水素酸である特許請求の範囲第２４項記
   載の方法。 ２７、式 〔式中、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ１は水素、アミン
   又はニトロであり；Ｒ２は水素、シクロアルキルアルキ
   ル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はビシ
   クロアルキルである〕 バ４ 〔式中、Ｒ８及びＲ４は同一でも異なってもよく且つ水
   素、低級アルキル、アリール又は置換アリールで６Ｄ；
   Ｘはベンジル、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアン
   、カルボキサミド、メタンスルホニル、ホルミル、アル
   カノイル、アロイル、ヘテロアロイル又はヘテロアリー
   ルである〕 の化合物と反応させて式 〔式中、Ｒ１Ｒ＋　ＸＲｔ　、Ｒｓ　、Ｒ４及びＸは上
   述と同義である〕 の化合物を生成せしめ、この生成物を式〔式中、Ｒ５は
   低級アルキル、ベンジル又は置換ベンジルである〕 のヨーダイトと反応させ、得られた生成物をハロゲン化
   水素酸と反応させて式 〔式中、Ｒ８、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ３及びＸは上述と
   同義である〕 の塩を生成せしめ、そしてこの塩を水素化することを特
   徴とする式 〔式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ６及びＸは上述と
   同義である〕 の化合物の製造法。 ２８゜ハロゲン化水素酸が臭化水素である特許請求の範
   囲第２７項記載の方法。 ２９、ヨーダイトがヨウ化メチルである特許請求の範囲
   第２７項記載の方法。 ３０、オレフィンが桂皮酸メチル、アクリル酸メチル、
   クロトン酸メチル及びアクリロニトリルから選択される
   特許請求の範囲第２７項記載の方法。 ３１、特許請求の範囲第１項記載の化合物約１５〜約３
   ００■／ｋｇを製薬学的に許容しうる担体と混合して含
   んでなる投薬形の、心臓脈管変調の処置に有用な製薬学
   的組成物。 ３２、製薬学的に許容しつる担体中の特許請求の範囲第
   １項記載の化合物の抗高血圧有効量を、貧弱な腎臓還流
   によって特徴づけられる高血圧及び他の心臓脈管変調の
   患者に投与することを特徴とする該患者の処置法。 ３３、製薬学的に許容しうる担体中の特許請求の範囲第
   １７項記載の化合物の有効量を心臓変調の患者に投与す
   ることを特徴とする該患者の処置法。