JPS60208916A - 下痢治療薬 - Google Patents
下痢治療薬Info
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- JPS60208916A JPS60208916A JP60044487A JP4448785A JPS60208916A JP S60208916 A JPS60208916 A JP S60208916A JP 60044487 A JP60044487 A JP 60044487A JP 4448785 A JP4448785 A JP 4448785A JP S60208916 A JPS60208916 A JP S60208916A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は一群の五環化合物を用いる下痢の治療及びその
治療に用いられる医薬品に関する。
治療に用いられる医薬品に関する。
ヨーロッパ公開特許出願第０１１８８５７５号はＣＮＳ
及び製薬上許容しうる塩を記載している。
及び製薬上許容しうる塩を記載している。
〔発明が解決しようとしている問題点〕驚くべきことに
式（１）の化合物及びそれらの成る銹導体が又新生児の
下痢による死から若い動物を守りそして下痢の治療に有
用であることが分った。
式（１）の化合物及びそれらの成る銹導体が又新生児の
下痢による死から若い動物を守りそして下痢の治療に有
用であることが分った。
従って本発明は下痢を治療又は予防する方法を提供しそ
れは必要のある人間又は人間以外の動物に有効且つ非毒
性の量の式（１） （式中Ｒ１は水素、Ｃ１〜７アルキル％ Ｃ３〜フレク
ロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニルであるか又はＣ
２〜７アルケニル％ Ｃ，〜７アルキニル、Ｃ３〜７シ
クロアルキル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１〜４アルコ
キシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１〜４ア
ルコキラカルボニル、ＣＩ〜４アルカノイル；１個或い
は２個の０１〜４アルキルにより又は酸素或いは窒素原
子を含んで社逆もよい０４〜６ポリメチレンにより＃換
されていてもよいアミノ；１個或いは２個のＣ１〜４ア
ルキルによ、！ＪＮ−ｍ換されていてもよいアミノカル
ボニル又はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハ
ロゲン又はトリフルオロメチルにより環置換されていて
もよいベンゾイル又はフェニルにより置換されたＣ１〜
４アルキルであり：Ｒ２及びＲ３は同−又は異なりそし
て水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜４アル
コキシ、ＣＩ〜４アルキルチオ、ハロゲン又はトリフル
オロメチルであり、ｍは１〜３でありそしてｎは１又は
２であ、！ＬＣａ炭素原子に結合した水素原子はｃｂ炭
素原子に結合した水素原子に対してトランスである〕 の化合物又は千〇Ｎ−オキシド又は製薬上許容しうる四
級化誘導体（ｑｕａｔｅｒｎｉｓｅｄ ｄｅｒｉｖａｔ
ｉｖｅ ）又は製薬上許容しうる塩を投与することよシ
なるＯＲ１に関する定義の中にＲ１が水素ｓ 、 ｃ、
””’ ４アルキルであるか又は＋１或いは２個のＣ
１〜４アルキルにより又は酸素或いは窒素原子を含んで
もよいＣ４〜６ポリメチレンにより置換されていてもよ
いアミノによシ置換されたＣ１〜４アルキルであるか又
はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲる下
位群がある。
れは必要のある人間又は人間以外の動物に有効且つ非毒
性の量の式（１） （式中Ｒ１は水素、Ｃ１〜７アルキル％ Ｃ３〜フレク
ロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニルであるか又はＣ
２〜７アルケニル％ Ｃ，〜７アルキニル、Ｃ３〜７シ
クロアルキル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１〜４アルコ
キシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１〜４ア
ルコキラカルボニル、ＣＩ〜４アルカノイル；１個或い
は２個の０１〜４アルキルにより又は酸素或いは窒素原
子を含んで社逆もよい０４〜６ポリメチレンにより＃換
されていてもよいアミノ；１個或いは２個のＣ１〜４ア
ルキルによ、！ＪＮ−ｍ換されていてもよいアミノカル
ボニル又はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハ
ロゲン又はトリフルオロメチルにより環置換されていて
もよいベンゾイル又はフェニルにより置換されたＣ１〜
４アルキルであり：Ｒ２及びＲ３は同−又は異なりそし
て水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜４アル
コキシ、ＣＩ〜４アルキルチオ、ハロゲン又はトリフル
オロメチルであり、ｍは１〜３でありそしてｎは１又は
２であ、！ＬＣａ炭素原子に結合した水素原子はｃｂ炭
素原子に結合した水素原子に対してトランスである〕 の化合物又は千〇Ｎ−オキシド又は製薬上許容しうる四
級化誘導体（ｑｕａｔｅｒｎｉｓｅｄ ｄｅｒｉｖａｔ
ｉｖｅ ）又は製薬上許容しうる塩を投与することよシ
なるＯＲ１に関する定義の中にＲ１が水素ｓ 、 ｃ、
””’ ４アルキルであるか又は＋１或いは２個のＣ
１〜４アルキルにより又は酸素或いは窒素原子を含んで
もよいＣ４〜６ポリメチレンにより置換されていてもよ
いアミノによシ置換されたＣ１〜４アルキルであるか又
はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲる下
位群がある。
Ｒ１が前述の如く定義されたように置換されていてもよ
いフェニルにより置換された０１〜４アルキルのときこ
の任意の置換基の例はメチル、エチル、メトキシ、エト
キシ、弗素、塩素、臭素又はトリフルオロメチルを含む
。好ましくはフェニルは未置換である。
いフェニルにより置換された０１〜４アルキルのときこ
の任意の置換基の例はメチル、エチル、メトキシ、エト
キシ、弗素、塩素、臭素又はトリフルオロメチルを含む
。好ましくはフェニルは未置換である。
Ｒ１が前述の如く定義されたように置換されていてもよ
いアミノによ多置換された０１〜４アルキルのときこれ
ら任意の置換基はメチル及びエチル全台みそして窒素原
子と一緒になってピペリジノ及びモルホリノを含む。
いアミノによ多置換された０１〜４アルキルのときこれ
ら任意の置換基はメチル及びエチル全台みそして窒素原
子と一緒になってピペリジノ及びモルホリノを含む。
好ましくはＲ１は水素又はＣ３〜４アルキルそして４’
ｌＣＣ，〜４アルキル例えばメチル及びエチルである。
ｌＣＣ，〜４アルキル例えばメチル及びエチルである。
ｉｔ２ 及び■′Ｌ３ の定義の中にＲ２及びＲ３が同
−又は異なυそして水素％ Ｃ，〜４アルキル、Ｃ１〜
４アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである
下位群がある。
−又は異なυそして水素％ Ｃ，〜４アルキル、Ｃ１〜
４アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである
下位群がある。
Ｒ２及びＲ３の好まし、い例は水素、ヒドロキシ、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、臭素、塩素、弗素及
びトリフルオロメチルである。好ましくはＲ２は水素、
メトキシ、ヒドロキシ、メチル又は塩素でありそしてＲ
３は水素である。
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、臭素、塩素、弗素及
びトリフルオロメチルである。好ましくはＲ２は水素、
メトキシ、ヒドロキシ、メチル又は塩素でありそしてＲ
３は水素である。
好ましくはｍは１又は２である。
好ましくはｎはｌである。
本発明の化合物はＣａ及びｃｂ炭素原子においてキラー
ル中心を有しそれ故鏡像異性体の形で存在しうる。本発
明は個々にこれら鏡像異性体を含みそしてラセミ体を包
含する混合物も含む。
ル中心を有しそれ故鏡像異性体の形で存在しうる。本発
明は個々にこれら鏡像異性体を含みそしてラセミ体を包
含する混合物も含む。
式（１）内の特に好ましい化合物は下記の例の化合物又
はそのＮ−オキシド又は製薬上許容しうる四級化誘導体
又は塩である。式（りの最も好ましい化合物はトランス
−１２−メチル−１、１０゜Ｊｌ、１２．１２ａ、１２
ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ。
はそのＮ−オキシド又は製薬上許容しうる四級化誘導体
又は塩である。式（りの最も好ましい化合物はトランス
−１２−メチル−１、１０゜Ｊｌ、１２．１２ａ、１２
ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ。
１２−ジアザベンツ’（５，６）シクロへブタ（１゜２
．３．４−ｄｅｆ） フルオレン（実施例１で製造され
た化合物である）又はその製薬上許容しうる四級化誘導
体又は製薬上許容しうる塩である。
．３．４−ｄｅｆ） フルオレン（実施例１で製造され
た化合物である）又はその製薬上許容しうる四級化誘導
体又は製薬上許容しうる塩である。
式（１）の化合物の四級化誘導体は新規でありそしてそ
れ自体本発明の一部を形成する。
れ自体本発明の一部を形成する。
製薬上許容しうる四級化誘導体の例は四級アンモニウム
塩特にＬ −Ｑ、 Ｃ式中Ｒ４は任意に置換されていて
もよい０１〜６アルキル、フェニル−〇Ｉ〜、アルキル
又は０５〜７シクロアルキルであシＱは酸の陰オンに相
当する基である）の如き化合物により四級化された化合
物である。Ｒ８の適当な例はメチル、エチル及びｎ−及
びイソ−プロピル；そしてベンジル及びフェネチル全含
む。適当なＱはハロゲン例えは塩素、臭素及び沃素を含
む。
塩特にＬ −Ｑ、 Ｃ式中Ｒ４は任意に置換されていて
もよい０１〜６アルキル、フェニル−〇Ｉ〜、アルキル
又は０５〜７シクロアルキルであシＱは酸の陰オンに相
当する基である）の如き化合物により四級化された化合
物である。Ｒ８の適当な例はメチル、エチル及びｎ−及
びイソ−プロピル；そしてベンジル及びフェネチル全含
む。適当なＱはハロゲン例えは塩素、臭素及び沃素を含
む。
Ｒ４の適当な置換基はヒドロキシを含む。
本発明の化合物の奸ましい群は式（１）（式中Ｒ，ｌ
Ｒ２及びＲ３は式（１）の化合物に関して定義された通
りである） の化合物である。
Ｒ２及びＲ３は式（１）の化合物に関して定義された通
りである） の化合物である。
Ｒ５は任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルで
あＣＺ−は獣医薬上又は製薬上許容しつる陰イオンであ
る。
あＣＺ−は獣医薬上又は製薬上許容しつる陰イオンであ
る。
好ましい基Ｒ４はメチル、エチル及びヒドロキシエチル
を含む。
を含む。
適当な獣医薬上又は製薬上許容しつる陰イオンはハロゲ
ンイオン４含みその中で沃素が好ましい。
ンイオン４含みその中で沃素が好ましい。
式（肋の好まし層化合物はＲ２及び１１３ の−っ又は
両方が水素である化合物を含む。
両方が水素である化合物を含む。
式（ＩＩ）のさらに好捷しい化合物はＲ１がメチルであ
りそしてｍが２である化合物である。
りそしてｍが２である化合物である。
式（１）の化合物のＮ−オキシドは式（１）に示された
窒素原子の何れかのオキシド及びＲ１に関する任意の審
素含有置換基のオキシドを含む。
窒素原子の何れかのオキシド及びＲ１に関する任意の審
素含有置換基のオキシドを含む。
式（１）の化合物の製薬上許容しつるＪふけ式（１）に
示される窒素原子の何れかの酸付加塩及びＲ。
示される窒素原子の何れかの酸付加塩及びＲ。
に関する任意の窒素含有渦換基の酸付加塩全含み該酸付
加塩は製薬上許容しうる無機又は有機酸例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、マレイン酸、くえん市及び酢酸からＩ
４される。式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は又
ｆｉｌ に関する任意のカルボキシ含有１ａ換基のアル
カリ金属又はアルカリ土類金騙塩を含む。これら塩の例
はカリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム
塩を含む。
加塩は製薬上許容しうる無機又は有機酸例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、マレイン酸、くえん市及び酢酸からＩ
４される。式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は又
ｆｉｌ に関する任意のカルボキシ含有１ａ換基のアル
カリ金属又はアルカリ土類金騙塩を含む。これら塩の例
はカリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム
塩を含む。
式（１）の化合物及びそのＮ−オキシド及び製薬上許容
しうる四級化誘導体及び塩はエンテロトキシン性イー・
コリ（１：＊ｃｏｌｉ ）感染の致死的結果から動物を
保祷しそしてそれ故分泌過多の（人間及び動物）Ａの治
療に有用である。
しうる四級化誘導体及び塩はエンテロトキシン性イー・
コリ（１：＊ｃｏｌｉ ）感染の致死的結果から動物を
保祷しそしてそれ故分泌過多の（人間及び動物）Ａの治
療に有用である。
不明＃ＩＩ ’Ｊｔにおいて用いられる「製薬上許容し
うる」とは人間又は人聞以外の動物への投与に適してい
ることを意味する。
うる」とは人間又は人聞以外の動物への投与に適してい
ることを意味する。
本発明はさらに式（１）の化合物又はそのＮ−オキシド
又は製薬上許容しうる四級化誘導体又は塩（以下「医薬
」とする）及びそれに対する製薬上許容しつる担体より
なりＦ痢の治療又は予防に用いられる医薬品組成物を提
供する。
又は製薬上許容しうる四級化誘導体又は塩（以下「医薬
」とする）及びそれに対する製薬上許容しつる担体より
なりＦ痢の治療又は予防に用いられる医薬品組成物を提
供する。
本発明は又前述の式（１）の化合物の四級化誘導体及び
それに対する製薬上許容しうる担体よりなる医薬品組成
物を提供する。
それに対する製薬上許容しうる担体よりなる医薬品組成
物を提供する。
しかもさらに本発明によれば下痢の治療又は予防用の薬
剤の製造における前述の式（１）の化合物の用途全提供
する。
剤の製造における前述の式（１）の化合物の用途全提供
する。
勿論医薬の医薬品組成物は治療される人間又は動物への
投与に適合されよう。従って例えば組成物は成型された
組成物例えばホルズ（ｂｏｌｕｓ ）、錠剤又はカプセ
ルであろう。これらの場合製薬上許容しうる担体は通常
の範囲の滑沢剤、分散剤、結合剤、賦形剤などから選ば
れよう。これらの成型された組成物が牛及び豚へ投与さ
れるときしばしばそれらは少くとも１ｇ場合によっては
少なくとも２ｇの重さであろう。
投与に適合されよう。従って例えば組成物は成型された
組成物例えばホルズ（ｂｏｌｕｓ ）、錠剤又はカプセ
ルであろう。これらの場合製薬上許容しうる担体は通常
の範囲の滑沢剤、分散剤、結合剤、賦形剤などから選ば
れよう。これらの成型された組成物が牛及び豚へ投与さ
れるときしばしばそれらは少くとも１ｇ場合によっては
少なくとも２ｇの重さであろう。
人間特に小人への投与では医薬は適当には好適な着色剤
及び／又は香料を含むシロップとして提供されよう。こ
のようなシロップは好都合には単位又はマルチ投与量含
有物として提供されよう。
及び／又は香料を含むシロップとして提供されよう。こ
のようなシロップは好都合には単位又はマルチ投与量含
有物として提供されよう。
獣医薬としての用途について本組成物は又経口投与器（
これは農場の装置の周知のものであり基本的には液体貯
槽、動物の口に挿入されるようにしたマウスピース及び
マウスピースを経て貯槽がら単位投与量か発射されうる
ポンプ機構よりなる）により用いられる適当な媒体中の
医薬の分散液又は溶液であろう。好都合には医薬は水溶
液として経口投与器から投力されよう。又媒体は投与さ
れる単位投与物の均一性を保つための油又は水を基にし
たクリームであろう。
これは農場の装置の周知のものであり基本的には液体貯
槽、動物の口に挿入されるようにしたマウスピース及び
マウスピースを経て貯槽がら単位投与量か発射されうる
ポンプ機構よりなる）により用いられる適当な媒体中の
医薬の分散液又は溶液であろう。好都合には医薬は水溶
液として経口投与器から投力されよう。又媒体は投与さ
れる単位投与物の均一性を保つための油又は水を基にし
たクリームであろう。
それ数本発明は又獣医薬上許容しつる媒体中の医薬のマ
ルチ投与物を含む経口投与器會提供する。
ルチ投与物を含む経口投与器會提供する。
本発明の医薬は又動物の飼料又は飲み水に加えられよう
。従って本発明は文武（１）の化合物を含む動物飼料又
は動物用の飲み水を提供する。医薬のマルチ投与物によ
れこれら動物用の飼料及び飲用水組成物を処方すること
は便利なので動物はその食物とともに適当猪の医薬をと
ることになる。
。従って本発明は文武（１）の化合物を含む動物飼料又
は動物用の飲み水を提供する。医薬のマルチ投与物によ
れこれら動物用の飼料及び飲用水組成物を処方すること
は便利なので動物はその食物とともに適当猪の医薬をと
ることになる。
又本発明の組成物を飼料又は飲み水へ添加されるプレミ
ックスとして提供することも便利であろう。
ックスとして提供することも便利であろう。
人間の幼児又は若い動物について特に有用な手法は本発
明の医薬とそれらのミルクとをブレンドすることである
。本発明の組成物は又注射用に処方されよう。この場合
選ばれた医薬は適当には注射用の水に溶解される。
明の医薬とそれらのミルクとをブレンドすることである
。本発明の組成物は又注射用に処方されよう。この場合
選ばれた医薬は適当には注射用の水に溶解される。
しばしば組成物中に他の医薬品例えば抗菌性剤例えば抗
生物質例えばβ−ラクタム抗生物質例えばアモキシリン
又はアンビレリン又はネオマイレン又はスルホンアミド
例えばスルファトキシン、腸運動性を変える剤例えばロ
ペルアミド又は便の硬さを変える剤例えはペクチンを含
むのか適当であろう。
生物質例えばβ−ラクタム抗生物質例えばアモキシリン
又はアンビレリン又はネオマイレン又はスルホンアミド
例えばスルファトキシン、腸運動性を変える剤例えばロ
ペルアミド又は便の硬さを変える剤例えはペクチンを含
むのか適当であろう。
医薬を用いる下痢の治療は経口水分補給療法例えば英国
特許第１，５８１，８２６号及びドイツ公開特許第２８
５４２８１号、英国特許出Ｇ、ｌ’１ｉ２０１２１６３
Ａ号、米国特許第３８９８３２８号、ディ・アール・ナ
リン（Ｄ、Ｒ＋Ｎａ１ｔｎ ）及Ｕ７−ルーｘ−ｅキャ
シュ（Ｒ，Ａ、Ｃａ５ｈ ） ｒプルティン争ワールト
ーヘルスーオーガニゼーションＪ ４３．３６１（１９
７０）、’ニアランス特許第２４６７５９９号、英国特
許第１４６５３０８号及びエム・フィールド（Ｍ、Ｆｉ
ｅｌｄ ） 、ジエ・工スーフオードトラシ（ＪｓＳ＠
Ｆｏｒｄｔｒａｎ ）及びニス−ジー・シュルツ（Ｓ−
Ｇ−８ｃｈｕｌｔｚ）編「セクレトリーージアールホエ
ア（５ｅｃｒｅｔｏｒｙ Ｄｉａｒｒｈｏｅａ ） Ｊ
アメリカン・フィジオロジカルーソサイエティ、・メリ
ーランド、１９８０．１７９〜１８５ベージ及び［ラン
セットＪ （１９７５）７９〜８０ページ＆ｃＪｃ’載
されたものにより補強されよう。好都合には医薬は経口
水分補給処方（ｏｒａｌ ｒｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｆ
ｏｒｍｕｌ−ａｔｉｏｎ ）とともに投与されよう。又
それは経口水分補給処方とは別々に提供されるか又は同
時に又は次々に投与さノ１．よう。
特許第１，５８１，８２６号及びドイツ公開特許第２８
５４２８１号、英国特許出Ｇ、ｌ’１ｉ２０１２１６３
Ａ号、米国特許第３８９８３２８号、ディ・アール・ナ
リン（Ｄ、Ｒ＋Ｎａ１ｔｎ ）及Ｕ７−ルーｘ−ｅキャ
シュ（Ｒ，Ａ、Ｃａ５ｈ ） ｒプルティン争ワールト
ーヘルスーオーガニゼーションＪ ４３．３６１（１９
７０）、’ニアランス特許第２４６７５９９号、英国特
許第１４６５３０８号及びエム・フィールド（Ｍ、Ｆｉ
ｅｌｄ ） 、ジエ・工スーフオードトラシ（ＪｓＳ＠
Ｆｏｒｄｔｒａｎ ）及びニス−ジー・シュルツ（Ｓ−
Ｇ−８ｃｈｕｌｔｚ）編「セクレトリーージアールホエ
ア（５ｅｃｒｅｔｏｒｙ Ｄｉａｒｒｈｏｅａ ） Ｊ
アメリカン・フィジオロジカルーソサイエティ、・メリ
ーランド、１９８０．１７９〜１８５ベージ及び［ラン
セットＪ （１９７５）７９〜８０ページ＆ｃＪｃ’載
されたものにより補強されよう。好都合には医薬は経口
水分補給処方（ｏｒａｌ ｒｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｆ
ｏｒｍｕｌ−ａｔｉｏｎ ）とともに投与されよう。又
それは経口水分補給処方とは別々に提供されるか又は同
時に又は次々に投与さノ１．よう。
勿論投与される医薬の１ｔ１′は所望の効果を生じさせ
るのに光分なもσ）でありそして又患者の体重そして投
与の選ばれた経路に依存しよう。適当には医薬は１０μ
ＳｉＡｇ−Ｊ Ｔｌ Ｏｒ＋σＡ９好ましくはｌＯμｐ
／に９〜Ｉ Ｏｍｙ／ｋｇ で投与される。従って例
えば−ド痢を治療する組成物の有用な投与物単位は５μ
ｇ〜５００■の医薬１才むだ゛ろう。勿論動物の治療に
とり多数の動物を早く治療しうることがしばしば最も望
ましいので本発明の多くの好ましい組成物がマルチ投与
形であるのが適切であろう。このマルチ投与組成物は例
えば少くとも１ ｍ９の医薬を含むだろう。
るのに光分なもσ）でありそして又患者の体重そして投
与の選ばれた経路に依存しよう。適当には医薬は１０μ
ＳｉＡｇ−Ｊ Ｔｌ Ｏｒ＋σＡ９好ましくはｌＯμｐ
／に９〜Ｉ Ｏｍｙ／ｋｇ で投与される。従って例
えば−ド痢を治療する組成物の有用な投与物単位は５μ
ｇ〜５００■の医薬１才むだ゛ろう。勿論動物の治療に
とり多数の動物を早く治療しうることがしばしば最も望
ましいので本発明の多くの好ましい組成物がマルチ投与
形であるのが適切であろう。このマルチ投与組成物は例
えば少くとも１ ｍ９の医薬を含むだろう。
帥述のマルチ投与組成物の正確な性質に応じてしばしば
それは少くとも５０ｒｎ９の医薬全台みそして場合には
１ｇを含むだろう。投与物は１日１回又は数回投与され
よう。
それは少くとも５０ｒｎ９の医薬全台みそして場合には
１ｇを含むだろう。投与物は１日１回又は数回投与され
よう。
式（１）の化合物又はそのＮ−オキシド又は製薬上許容
しうる塩はヨーロッパ公開特許出願第００８８５７５号
に記載された任意の方法により製造されよう。
しうる塩はヨーロッパ公開特許出願第００８８５７５号
に記載された任意の方法により製造されよう。
適当にはＮ−オキシドは高温で適当な溶媒例えばメタノ
ール中で酸化剤例えば過酸化水素により式（１）の化合
物を処理することにより製造される。
ール中で酸化剤例えば過酸化水素により式（１）の化合
物を処理することにより製造される。
式（１）の化合物の四級化銹導体は二級又は三級アミン
例えば適当な塩化、臭化又は沃化アルキル、アリール又
はアルアルキルからの四級化用の通常の試薬と式（１）
の化合物との反応によシ製造されよう。この反応は圧力
を加えるか又は加えることなく常温又は高温で溶媒例え
ばアセトン、メタノール、エタノール、ニトロメタン、
ジメチルホルムアミド中で行われよう。
例えば適当な塩化、臭化又は沃化アルキル、アリール又
はアルアルキルからの四級化用の通常の試薬と式（１）
の化合物との反応によシ製造されよう。この反応は圧力
を加えるか又は加えることなく常温又は高温で溶媒例え
ばアセトン、メタノール、エタノール、ニトロメタン、
ジメチルホルムアミド中で行われよう。
例えば前述の式（Ｉｆ）の化合物は不活性雰囲気中で高
温で適当な溶媒例えばニトロメタン中で式（） ％式％（） （式中ｒｔｓ 及びＺＦｉ前記同様である）の化合物に
よシ式（１）の適当な化合物を処理することにより製造
される。
温で適当な溶媒例えばニトロメタン中で式（） ％式％（） （式中ｒｔｓ 及びＺＦｉ前記同様である）の化合物に
よシ式（１）の適当な化合物を処理することにより製造
される。
本発明に用いて適当な化合物は下記のものから選ばれる
。
。
トランス−１２−メチル−１，ＩＯ，１１，１２，１２
ａ１２ｂ−ヘキサヒドロ−５）１−９ｂ、１２−ジアザ
ベンゾ［５，６］シシフへブタ（１，２，３，４−ｄｅ
ｆ）フルオレン； トランス−１３−メチル−１，２，６，Ｉｌ、１２．１
３１３ａ、ｌ３ｂ−オクタヒドロ−１０ｂ、１３−ジア
ザベンゾ（ｇｈ ）ブレイデン； トランス−７−メドキ：ｉ −１２−メチル−１゜１０
、Ｉｌ、１２．１２ａ、１２ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−
９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，６）シクロヘプタ（１
，２，３，４−ｄｅｆ）フルオレン；トランス−７，１
２−ジメチル−１，１０，１１゜１１１２ａ、１２ｂ−
ヘキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ 。
ａ１２ｂ−ヘキサヒドロ−５）１−９ｂ、１２−ジアザ
ベンゾ［５，６］シシフへブタ（１，２，３，４−ｄｅ
ｆ）フルオレン； トランス−１３−メチル−１，２，６，Ｉｌ、１２．１
３１３ａ、ｌ３ｂ−オクタヒドロ−１０ｂ、１３−ジア
ザベンゾ（ｇｈ ）ブレイデン； トランス−７−メドキ：ｉ −１２−メチル−１゜１０
、Ｉｌ、１２．１２ａ、１２ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−
９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，６）シクロヘプタ（１
，２，３，４−ｄｅｆ）フルオレン；トランス−７，１
２−ジメチル−１，１０，１１゜１１１２ａ、１２ｂ−
ヘキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ 。
１２−ジアザベンツ（５，６）シクロへブタ（１゜２．
３．４−ｄｅｆ ）フルオレン； トランス−８−クロロ−１２−メチル−１、，１０。
３．４−ｄｅｆ ）フルオレン； トランス−８−クロロ−１２−メチル−１、，１０。
１１ 、Ｉ２．Ｉ２ａ、ｌ２ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−
９ｂ。
９ｂ。
１２−ジアザベンゾ（５，６）シクロへブタ（１゜２．
３．４−ｄｅｆ ）フルオレン； トランス−７−ヒドロキシ−１２−メチル−１゜１０．
１１．１２．］２ａ、ｌ２ｂ−へキサヒドロ−５Ｈ−９
ｂ 、 ｌ ２−ジアザベンゾ（５，６）シクロへブタ
（Ｊ、２．３．４−ｄｅｆ）フルオレン；トランス−Ｊ
、ＩＯ＋Ｊ１＊Ｉ２，１２ａ＋ｌ２ｂ−へキサヒドロ−
５Ｈ−９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，６）シクロへブ
タ（１，２，３，４−ｄｅｆ〕フルオレン；トランス−
１２−ベンジＪＬ −１、Ｉ Ｏ、１１、１２。
３．４−ｄｅｆ ）フルオレン； トランス−７−ヒドロキシ−１２−メチル−１゜１０．
１１．１２．］２ａ、ｌ２ｂ−へキサヒドロ−５Ｈ−９
ｂ 、 ｌ ２−ジアザベンゾ（５，６）シクロへブタ
（Ｊ、２．３．４−ｄｅｆ）フルオレン；トランス−Ｊ
、ＩＯ＋Ｊ１＊Ｉ２，１２ａ＋ｌ２ｂ−へキサヒドロ−
５Ｈ−９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，６）シクロへブ
タ（１，２，３，４−ｄｅｆ〕フルオレン；トランス−
１２−ベンジＪＬ −１、Ｉ Ｏ、１１、１２。
Ｊ２ａ＊１２１）−ヘキサヒト０−５Ｈ−９ｂ、Ｉ２−
ジアザベンゾ（５，６）シクロへブタ（Ｊ、２．３．４
−ｄｅｆ）フルオレン； トランス−１２−（プロペ−２−エニル）−１゜１０．
ＬＩ 、１２，１２ａ、ｌ２ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−
９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，６）シクロへブタ（１
，２，３，４−ｄｅｆ〕フルオレン：トランス−１２−
（プロピ−２−イニル）−１゜１０、Ｉｌ、］］２．Ｉ
２ａ、１２ｂ−ヘキサヒドロ５Ｈ−ｔａｂ、１２−ジア
ザベンゾ（５，６）シクロへブタ（１，２，３，４−ｄ
ｅｆ）フルオレン；及びトランス−１２−（２−ヒドロ
キシエチル）−１，１０＊ Ｉ ｌ ＊ １２ ｓ １
２ ａ ＊ Ｊ ２ ｂ −ヘキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ
、Ｉ２−ジアザベンゾ（５，６）レクロヘブ″り（１，
２，３，４−ｄｅｆ）フルオレン：トランス−１２−（
２−メトキシエチル）−１゜１０、Ｉｌ、Ｉ２１１２ａ
、１２ｂ−へキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ、ｌ２ｂ−ジアザ
ベンゾ（５，６）シクロへブタ（１，２，３，４−ｄｅ
ｆ）フルオレン；トランス−」２−エチル−１，ＩＯ，
Ｊｌ、Ｉ２゜Ｊ ２ ａ ＋ Ｉ ２ ｂ −ヘキサヒ
ドロ−５１１−９ｂ、Ｉ２−ジアザベンツ［Ｆｔ、６
］シシフへブタ（Ｊ、２．３．４−ｄｅｆ ）フルオレ
ン； トランス−１２−シクロヘキシルメチル−Ｊ。
ジアザベンゾ（５，６）シクロへブタ（Ｊ、２．３．４
−ｄｅｆ）フルオレン； トランス−１２−（プロペ−２−エニル）−１゜１０．
ＬＩ 、１２，１２ａ、ｌ２ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−
９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，６）シクロへブタ（１
，２，３，４−ｄｅｆ〕フルオレン：トランス−１２−
（プロピ−２−イニル）−１゜１０、Ｉｌ、］］２．Ｉ
２ａ、１２ｂ−ヘキサヒドロ５Ｈ−ｔａｂ、１２−ジア
ザベンゾ（５，６）シクロへブタ（１，２，３，４−ｄ
ｅｆ）フルオレン；及びトランス−１２−（２−ヒドロ
キシエチル）−１，１０＊ Ｉ ｌ ＊ １２ ｓ １
２ ａ ＊ Ｊ ２ ｂ −ヘキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ
、Ｉ２−ジアザベンゾ（５，６）レクロヘブ″り（１，
２，３，４−ｄｅｆ）フルオレン：トランス−１２−（
２−メトキシエチル）−１゜１０、Ｉｌ、Ｉ２１１２ａ
、１２ｂ−へキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ、ｌ２ｂ−ジアザ
ベンゾ（５，６）シクロへブタ（１，２，３，４−ｄｅ
ｆ）フルオレン；トランス−」２−エチル−１，ＩＯ，
Ｊｌ、Ｉ２゜Ｊ ２ ａ ＋ Ｉ ２ ｂ −ヘキサヒ
ドロ−５１１−９ｂ、Ｉ２−ジアザベンツ［Ｆｔ、６
］シシフへブタ（Ｊ、２．３．４−ｄｅｆ ）フルオレ
ン； トランス−１２−シクロヘキシルメチル−Ｊ。
１０、Ｊｌ、１２ｉ２ａ１２ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−
９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，６］シシフへブタ（１
，２，３，４−ｄｅｆ）フルオレン；トランス−１２−
（３−オキソブチル）−１゜１０、ｌＪ、Ｉ２．Ｉ２ａ
、１２ｂ−へキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ 、１２−ジアザ
ベンゾ（５，６）シクロへブタ（Ｊ、２．３．４−ｄｅ
ｆ）フルオレン；トランス−１２−（２−エトキシカル
ボニルエチル）−１，１０，ＩＪ、Ｉ２．１２ａ、］］
２ｂ−ヘキサヒドロー５Ｈ−９ｂ１２−ジアザベンツ（
５，６）シクロへブタ（１，２，３，４−ｄｅｆ）フル
オレン；トランス−１２−（２−ジメ千ルアミノエチル
）−ｌ＋１０．１．＋、１２．Ｉ２ａ、１２ｂ−ヘキサ
ヒドロ−５Ｈ−９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，ｆｉ
）シクロへブタ［１，２，３，４−ｄｅｆ〕フルオレン
：又はこれらのＮ−オキシド又は製薬上許容しうる四級
化銹導体又は製薬上許容しうる堪。
９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，６］シシフへブタ（１
，２，３，４−ｄｅｆ）フルオレン；トランス−１２−
（３−オキソブチル）−１゜１０、ｌＪ、Ｉ２．Ｉ２ａ
、１２ｂ−へキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ 、１２−ジアザ
ベンゾ（５，６）シクロへブタ（Ｊ、２．３．４−ｄｅ
ｆ）フルオレン；トランス−１２−（２−エトキシカル
ボニルエチル）−１，１０，ＩＪ、Ｉ２．１２ａ、］］
２ｂ−ヘキサヒドロー５Ｈ−９ｂ１２−ジアザベンツ（
５，６）シクロへブタ（１，２，３，４−ｄｅｆ）フル
オレン；トランス−１２−（２−ジメ千ルアミノエチル
）−ｌ＋１０．１．＋、１２．Ｉ２ａ、１２ｂ−ヘキサ
ヒドロ−５Ｈ−９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，ｆｉ
）シクロへブタ［１，２，３，４−ｄｅｆ〕フルオレン
：又はこれらのＮ−オキシド又は製薬上許容しうる四級
化銹導体又は製薬上許容しうる堪。
本発明の適当な四級化塩は次のものを含む。
１．２．３．４．１０．ｌ４ｂ−ヘキサヒドロ−２，２
−ジメチル−１，１４−メタノジベンズ［Ｃ，、？ ］
ピラジニウム（Ｌ２−ａ ）アゼピンハライド；１．２
．３．４．ＪＯ，ｌ４ｂ−ヘキサヒドロ−２，２−ジメ
チル−１，１４−メタノジベンズ（Ｃ，ｆ ）ピラジニ
ウム（１，２−ａ ）アゼピンハライド；そして１．２
，３，４．ＩＯ，１４ｂ−へキサヒドロ−２−（２−ヒ
ドロキシメチル）−２−メチルジベンゾ（Ｃ，ｆ）ピラ
ジニウム［Ｌ２−ａ ］アゼルビンハライド。
−ジメチル−１，１４−メタノジベンズ［Ｃ，、？ ］
ピラジニウム（Ｌ２−ａ ）アゼピンハライド；１．２
．３．４．ＪＯ，ｌ４ｂ−ヘキサヒドロ−２，２−ジメ
チル−１，１４−メタノジベンズ（Ｃ，ｆ ）ピラジニ
ウム（１，２−ａ ）アゼピンハライド；そして１．２
，３，４．ＩＯ，１４ｂ−へキサヒドロ−２−（２−ヒ
ドロキシメチル）−２−メチルジベンゾ（Ｃ，ｆ）ピラ
ジニウム［Ｌ２−ａ ］アゼルビンハライド。
本発明は下記の実施例により説明されよう。
すべてのｒ！＋ｉＡ １．Ｊ：はＣでありそしてｒ Ｒ
ｅｃ Ｊは再結晶形を意味する。
ｅｃ Ｊは再結晶形を意味する。
〔′４−１Ｗｌｉ 例 〕
勾考例Ｊ
トラシス−１−（２−メトキシカルボニルアニリノ）−
２−エトキシカルボニルアミノインダン（，１）４ ） トランス−１−クロロ−２−エトキシカルボニルアミノ
インダン（２０ｇ、０．０８４モル）をメチルアンスラ
ニレート（６０ｍ）により処理しそして５時間６０°で
窒素下撹拌した。得られた粘稠な混合物をエーテル（５
００ｍＺ）により希釈し充分Ｋ ２．５ Ｎ Ｈ（Ｊ！
（８Ｘ ２ ｓ ｏ ＋＋ｆ ） Ｉｔｃ ヨＤ洗い
次に飽和重炭酸ナトリウム次に塩水により洗った。乾燥
（Ｎａ２５Ｏ４）及び減圧上濃縮した後褐色の固体（２
５，７ｇ）ｋ得た。ペンタン／エーテルによる結晶によ
り表題化合物（１４９：５８％）融点１０８〜１．１０
”ｉ得た。母液の濃縮によりより純粋でない第二の生成
物Ｃ２，６９）を得た。
２−エトキシカルボニルアミノインダン（，１）４ ） トランス−１−クロロ−２−エトキシカルボニルアミノ
インダン（２０ｇ、０．０８４モル）をメチルアンスラ
ニレート（６０ｍ）により処理しそして５時間６０°で
窒素下撹拌した。得られた粘稠な混合物をエーテル（５
００ｍＺ）により希釈し充分Ｋ ２．５ Ｎ Ｈ（Ｊ！
（８Ｘ ２ ｓ ｏ ＋＋ｆ ） Ｉｔｃ ヨＤ洗い
次に飽和重炭酸ナトリウム次に塩水により洗った。乾燥
（Ｎａ２５Ｏ４）及び減圧上濃縮した後褐色の固体（２
５，７ｇ）ｋ得た。ペンタン／エーテルによる結晶によ
り表題化合物（１４９：５８％）融点１０８〜１．１０
”ｉ得た。母液の濃縮によりより純粋でない第二の生成
物Ｃ２，６９）を得た。
Ｎｍｒ （ＣＤＣＩ４ ）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ 、
Ｊ＝７）、２．３０（ｌ）Ｌｄｄ。
Ｊ＝７）、２．３０（ｌ）Ｌｄｄ。
Ｊ＝１６．．６）、３．４２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６゜
７）、３．８（１（３Ｈ，ｓ）、３．９−４．５（３Ｈ
。
７）、３．８（１（３Ｈ，ｓ）、３．９−４．５（３Ｈ
。
ｍ、オーバーラツプ争シクナル）、４．９２（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５ ）、４．９５（２Ｈ，ｍ、オーバーラツプ自
シグナル）、６．６５（］Ｈ，ｍ）。
、Ｊ＝５ ）、４．９５（２Ｈ，ｍ、オーバーラツプ自
シグナル）、６．６５（］Ｈ，ｍ）。
７．２６（６Ｉ−１，ｍ）、７．９４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝９１．５ ） 。
＝９１．５ ） 。
参考例２
トランス−１−（２−ヒドロキシメチルアニリノ）−２
−エトキシカルボニルアミノインダン（Ｄ５）乾燥テト
ラヒドロフラン（６ｄ〕中のエステルＤ４ （１，０９
、２，８ｍモル）の溶ｉを窒素下−１０°以下に冷却し
そしてスーパーヒドリド（リチウムトリエチルボロヒド
リド）（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１０ ｍｌ ）に
よる滴下により処理した。攪拌を室温で１晩続けた。反
応混合物を次に０°以下に冷却しそして水（１ｍ）次に
５ Ｎ Ｈｃｅ（２５ｍ）により処理した。３０分間攪
拌後混合物をペンタンにより希釈した。水性層ケエーテ
ル（２ｘ２ｏｙ）により洗い塩基性にしく４０係ＮａＯ
Ｈ）そしてエーテルに抽出した。有機相を洗い（塩水）
、乾＊ （Ｎａ２５Ｏ４） Ｌそして減圧濃縮して無色
の固体（０，７５＆ 、 ８１係）融点１」５〜７″’
（ｒｅｃエーテル／ペンタン）として表題化合物を得た
。
−エトキシカルボニルアミノインダン（Ｄ５）乾燥テト
ラヒドロフラン（６ｄ〕中のエステルＤ４ （１，０９
、２，８ｍモル）の溶ｉを窒素下−１０°以下に冷却し
そしてスーパーヒドリド（リチウムトリエチルボロヒド
リド）（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１０ ｍｌ ）に
よる滴下により処理した。攪拌を室温で１晩続けた。反
応混合物を次に０°以下に冷却しそして水（１ｍ）次に
５ Ｎ Ｈｃｅ（２５ｍ）により処理した。３０分間攪
拌後混合物をペンタンにより希釈した。水性層ケエーテ
ル（２ｘ２ｏｙ）により洗い塩基性にしく４０係ＮａＯ
Ｈ）そしてエーテルに抽出した。有機相を洗い（塩水）
、乾＊ （Ｎａ２５Ｏ４） Ｌそして減圧濃縮して無色
の固体（０，７５＆ 、 ８１係）融点１」５〜７″’
（ｒｅｃエーテル／ペンタン）として表題化合物を得た
。
Ｎｍｒ（ＣＤＣＩｇ）δ：１ｊ ７（３）Ｌ ｔ、Ｊ＝
７）、２．７６（ＩＨ，ｄｄ。
７）、２．７６（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝１６．８）、３．３４（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６．８
）４．０２（２Ｈ，ｑ、 Ｊ＝７ ） 、 ４．３５
（ＩＨ，ｒｎ） 。
）４．０２（２Ｈ，ｑ、 Ｊ＝７ ） 、 ４．３５
（ＩＨ，ｒｎ） 。
４．６２（２Ｈ，ｓ） 、４．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７
）。
）。
４．９５（ＩＨ，ブロード） 、 ６．５−７．５ （
８１−１，ｍ）参考例３ トランス−１−エトキシカルボニルアミノ−Ｊ。
８１−１，ｍ）参考例３ トランス−１−エトキシカルボニルアミノ−Ｊ。
２ ＋ Ｉ Ｊ ＋ １１ ａ−テトラヒト０−６ Ｉ
−１−ヘ：／ゾ°（ｆ）インデノ（１，７−ｂｅ ）ア
ゼピン（Ｄ７）ＮＩ（ＣＯｔＣ２）１゜ （Ｄ７） 参考例２で製造したアルコール（８，６ｇ；Ｑ、０２６
モル）をメタンスルホン酸（８６ｇ：５８−）に溶解し
そして冷却した溶液を五酸化燐（１７，２９）によシ処
理しそして４日間室温で攪拌した。混合物を氷に注ぎｐ
Ｈ７へ中和（４０％ＮａＯＨ） Ｌ、−そしてエーテル
に抽出した。有機層を洗い（水）、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４
） Ｌそして減圧濃縮してｔｅｃ上に２釉の早く走る生
成物分合む黄色の泡（６，４９）を得た（ ｌｔｆ 値
０．７７及び０．６− Ｓｉｎｇ／石油エーテル／エー
テル−３７１）。混合物′ｆｒ溶離液として石油エーテ
ル中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルで分けた。一
層極性のある成分は表題化合物に相当しそして無色の結
晶状固体（１，８７ｇ：２３％）として単離されｆｃ
。
−１−ヘ：／ゾ°（ｆ）インデノ（１，７−ｂｅ ）ア
ゼピン（Ｄ７）ＮＩ（ＣＯｔＣ２）１゜ （Ｄ７） 参考例２で製造したアルコール（８，６ｇ；Ｑ、０２６
モル）をメタンスルホン酸（８６ｇ：５８−）に溶解し
そして冷却した溶液を五酸化燐（１７，２９）によシ処
理しそして４日間室温で攪拌した。混合物を氷に注ぎｐ
Ｈ７へ中和（４０％ＮａＯＨ） Ｌ、−そしてエーテル
に抽出した。有機層を洗い（水）、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４
） Ｌそして減圧濃縮してｔｅｃ上に２釉の早く走る生
成物分合む黄色の泡（６，４９）を得た（ ｌｔｆ 値
０．７７及び０．６− Ｓｉｎｇ／石油エーテル／エー
テル−３７１）。混合物′ｆｒ溶離液として石油エーテ
ル中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルで分けた。一
層極性のある成分は表題化合物に相当しそして無色の結
晶状固体（１，８７ｇ：２３％）として単離されｆｃ
。
Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
）、２．５７（ＩＨ，ｄｄ。
）、２．５７（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ、＝４６．Ｊ（１）、３．Ｊ５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１
６．８）３．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５）、４．２５（
５Ｈ，オーバーラツプシグナル）、４．６Ｆｌ（ＪＨ，
ｄ、Ｊ＝８）５．０７（ＩＮ、ブロードタブレット）
、 ６．５−７．３（７Ｈ，ｍ）。
６．８）３．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５）、４．２５（
５Ｈ，オーバーラツプシグナル）、４．６Ｆｌ（ＪＨ，
ｄ、Ｊ＝８）５．０７（ＩＮ、ブロードタブレット）
、 ６．５−７．３（７Ｈ，ｍ）。
参考例４
トランス−１−エトキシカルボニルアミノ−１１−プロ
モアセチルーＬ２．Ｉｊ、１］ａ−テトラヒドロ−６Ｉ
−１−’＜ンゾ（ｆ〕インデノ（１，７−ｂｃ ）アゼ
ピン（Ｄ９） ｒ （Ｄ９） 臭化ブロモアセチル（０，８８ｄ ： ０．０１モル）
を細く砕いた炭酸カリウム（２，７６ｇ； ０．０２モ
ル）を含む乾燥塩化メチレン（２５ｍ）中の参考例３で
製造したアミン（３，０８９： ０．０１モル）の溶液
に滴下しそして０°に冷却した。攪拌を２７時間続けそ
してその間さらに臭化ブロモアセチル（０，２ｄ）を加
えた。混合物を次に水によシ処理しそして有機相の分離
後水性層ｔ−ｍ化メチレンにより抽出した。合わせた有
機層を洗い（水）、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４） シそして減
圧濃縮して黄色の固体ケ得り。ペンタン／エーテルによ
る便利によるＭｆｆにより無色の結晶状固体（４，］＆
：９５％）融点２０７．５〜２１Ｏ°（ｒｅｃエーテル
）として表題化合物を得た。
モアセチルーＬ２．Ｉｊ、１］ａ−テトラヒドロ−６Ｉ
−１−’＜ンゾ（ｆ〕インデノ（１，７−ｂｃ ）アゼ
ピン（Ｄ９） ｒ （Ｄ９） 臭化ブロモアセチル（０，８８ｄ ： ０．０１モル）
を細く砕いた炭酸カリウム（２，７６ｇ； ０．０２モ
ル）を含む乾燥塩化メチレン（２５ｍ）中の参考例３で
製造したアミン（３，０８９： ０．０１モル）の溶液
に滴下しそして０°に冷却した。攪拌を２７時間続けそ
してその間さらに臭化ブロモアセチル（０，２ｄ）を加
えた。混合物を次に水によシ処理しそして有機相の分離
後水性層ｔ−ｍ化メチレンにより抽出した。合わせた有
機層を洗い（水）、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４） シそして減
圧濃縮して黄色の固体ケ得り。ペンタン／エーテルによ
る便利によるＭｆｆにより無色の結晶状固体（４，］＆
：９５％）融点２０７．５〜２１Ｏ°（ｒｅｃエーテル
）として表題化合物を得た。
Ｎｍｒ （ＣＤＣｌ ｇ ）δ１．３３（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝ｌ 、２．７５（ＩＨ，ｄｄ。
＝ｌ 、２．７５（ＩＨ，ｄｄ。
１１＝１５．ＩＯ）、３．３２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６
．８）３．４４（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１３）、３．８０（２
Ｈ，ｓ）。
．８）３．４４（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１３）、３．８０（２
Ｈ，ｓ）。
４．２ （４Ｈ、オーバーラツプシグナル）、６．１（
２Ｈ，オーバーラツプダブルレット）、６．８−７．５
（７１−１，ｍ）。
２Ｈ，オーバーラツプダブルレット）、６．８−７．５
（７１−１，ｍ）。
参考例５
トランス−１０−オキソ−１，ＩＯ，Ｉｌ、］２．１２
ａ。
ａ。
１２ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ、１２−ジアザベン
ゾ（５，６）シクロへブタ（Ｊ、２．３．４−ｄｅｆ）
フルオレン−１２−カルボン酸エチルエステル（Ｄｌｌ
） ＣＯ□０２１（Ｓ 乾燥ジメチルホルムアミド（２００ｍ）中の参考例４で
製造されたウレタン（３，３５９； ７．８ｍモル）の
溶液を窒素下回−の乾燥溶媒（２０ｍ）中の水素化ナト
リウム（油中８０係分散液０．２６＆：８．６ｍモル）
の撹拌した懸濁液へ３０分かけて加えた。反応温度を添
加中５°以下に保ち次に攪拌をさらに３時間続けつつ放
置して室温にした。
ゾ（５，６）シクロへブタ（Ｊ、２．３．４−ｄｅｆ）
フルオレン−１２−カルボン酸エチルエステル（Ｄｌｌ
） ＣＯ□０２１（Ｓ 乾燥ジメチルホルムアミド（２００ｍ）中の参考例４で
製造されたウレタン（３，３５９； ７．８ｍモル）の
溶液を窒素下回−の乾燥溶媒（２０ｍ）中の水素化ナト
リウム（油中８０係分散液０．２６＆：８．６ｍモル）
の撹拌した懸濁液へ３０分かけて加えた。反応温度を添
加中５°以下に保ち次に攪拌をさらに３時間続けつつ放
置して室温にした。
混合物を注意深く希釈しそしてエーテルに抽出した。有
機相を水により充分に洗い乾燥（ＮａｚＳＯａ）しそし
て濃縮して淡黄色の固体（２，３５９：９０チ）として
表題化合物を得それはさらに精製することなく用いた。
機相を水により充分に洗い乾燥（ＮａｚＳＯａ）しそし
て濃縮して淡黄色の固体（２，３５９：９０チ）として
表題化合物を得それはさらに精製することなく用いた。
Ｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ）δ；１．３５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
） 、 ２．７５（ｌｌ−１，ｄｄ。
） 、 ２．７５（ｌｌ−１，ｄｄ。
Ｊ’＝Ｊ６．ＩＯ）、３．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４）
。
。
３．５５（ｌＨ，ｄｄ、オーバーラツプ）、３．６５−
４．５０ （４１−１’、オーバーラツプシグナル）、
４．８６（１１１，ｄ、Ｊ＝１６）、５．３ｉ５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝Ｉｌ）６．８０−７．４０（６１−１，ｍ）
、７．６０（ＩＨ，ｍ）。
４．５０ （４１−１’、オーバーラツプシグナル）、
４．８６（１１１，ｄ、Ｊ＝１６）、５．３ｉ５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝Ｉｌ）６．８０−７．４０（６１−１，ｍ）
、７．６０（ＩＨ，ｍ）。
参考例６
トランスー１．ＩＯ，ＩＬＩ２．１２ａ、１２ｂ −ヘ
キサヒドロ−５Ｈ−９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，６
）シクロヘブ′り（１，２，３，４−ｄｅｆ〕フルオレ
ン−δ２−カルボン酸エチルエステル（Ｄ１３）乾燥テ
トラヒドロフラン（１５Ｉｎｔ）中の参考例４で製造さ
れたウレタン（２，２ｇ：６．３ｍモル）の溶液を窒素
下水の温度に冷したテトテヒドロフラン中の１Ｍジボラ
ン１０．５ ｍへ滴下した。溶液を次に２時間還流した
。−１０°に冷却後混合物を注意深く酸性（ｓＮＨｃ６
）にしそして３０分間攪拌した。溶媒ケ減圧下除去しそ
してエーテルへ抽出する前に２ Ｎ ＮａＯＨによシ残
渣を処理した。乾燥（Ｎａ２５Ｏ４） した有機相を減
圧濃縮して泡（１，９ｇ）を得た。溶離液として石油エ
ーテル６０／８０中の１５％酢酸エチル全用いるシリカ
ゲルの精製により無色の泡（１，４５！９ニア０％）と
して表題化合物を得た。
キサヒドロ−５Ｈ−９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，６
）シクロヘブ′り（１，２，３，４−ｄｅｆ〕フルオレ
ン−δ２−カルボン酸エチルエステル（Ｄ１３）乾燥テ
トラヒドロフラン（１５Ｉｎｔ）中の参考例４で製造さ
れたウレタン（２，２ｇ：６．３ｍモル）の溶液を窒素
下水の温度に冷したテトテヒドロフラン中の１Ｍジボラ
ン１０．５ ｍへ滴下した。溶液を次に２時間還流した
。−１０°に冷却後混合物を注意深く酸性（ｓＮＨｃ６
）にしそして３０分間攪拌した。溶媒ケ減圧下除去しそ
してエーテルへ抽出する前に２ Ｎ ＮａＯＨによシ残
渣を処理した。乾燥（Ｎａ２５Ｏ４） した有機相を減
圧濃縮して泡（１，９ｇ）を得た。溶離液として石油エ
ーテル６０／８０中の１５％酢酸エチル全用いるシリカ
ゲルの精製により無色の泡（１，４５！９ニア０％）と
して表題化合物を得た。
Ｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
）、３、Ｏ−４，７Ｃ１２Ｈ。
）、３、Ｏ−４，７Ｃ１２Ｈ。
ｍ）、６．６−７．３（７Ｈ，ｍ）
実施例１ａ
トランス−１２−メチル−１，ＩＯ，１１＋１２．１２
ａ＋１２ｂ−へキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ、１２−ジアザ
ベシゾ（５，６３シクロへブタ（Ｊ 、２．３．４−ｄ
ｅｆ）フルオレン（Ｅｌ） Ｈ３ 乾燥デトラヒドロフラン（Ｉ Ｏｄ）中の参考例５で製
造されたウレタン（１，４ｇ：４．０ｍモル）の溶液を
窒素下向−の乾燥溶媒（４ｄ）中のリチウムアルミニウ
ムヒドリド（０，４５９：１２．０ｍモル）の攪拌した
懸濁液へ滴下し混合物４５０分間還流した。過剰のヒド
リド會含水エーテルにより破壊し水による注意深い処理
後アルミニウム酸化物の沈でんヲ沖去しそして炉液を減
圧濃縮して淡黄色の泡（０，９８ｇ；６ｇ％）として表
題化合物を得それをアセトンの添加によシ結晶化した。
ａ＋１２ｂ−へキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ、１２−ジアザ
ベシゾ（５，６３シクロへブタ（Ｊ 、２．３．４−ｄ
ｅｆ）フルオレン（Ｅｌ） Ｈ３ 乾燥デトラヒドロフラン（Ｉ Ｏｄ）中の参考例５で製
造されたウレタン（１，４ｇ：４．０ｍモル）の溶液を
窒素下向−の乾燥溶媒（４ｄ）中のリチウムアルミニウ
ムヒドリド（０，４５９：１２．０ｍモル）の攪拌した
懸濁液へ滴下し混合物４５０分間還流した。過剰のヒド
リド會含水エーテルにより破壊し水による注意深い処理
後アルミニウム酸化物の沈でんヲ沖去しそして炉液を減
圧濃縮して淡黄色の泡（０，９８ｇ；６ｇ％）として表
題化合物を得それをアセトンの添加によシ結晶化した。
融点１５１〜２６（ペンタン／酢酸エチルによシ）。
Ｎｍｒ δ：２．２ｏ（ｔＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１ｏ、１ｏ
、６）、２．３５（３Ｈ。
、６）、２．３５（３Ｈ。
８） 、２．５０（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１２．１２．３
）、２．６１（ＩＨ。
）、２．６１（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝１４．１１）、２．８７（ｌＨ，ｍ）、２．
８８（ＩＨ，ｄｄＪ＝１４．６）、３．４５（ｌＨ，ｄ
、Ｊ−＝１３）、３．６９（ＩＨ。
８８（ＩＨ，ｄｄＪ＝１４．６）、３．４５（ｌＨ，ｄ
、Ｊ−＝１３）、３．６９（ＩＨ。
ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５．ＩＩ 、３）、３．８７（ＩＩ
−１，ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３．３）、４．３７（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１３）、４．４８（ＪＨ。
−１，ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３．３）、４．３７（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１３）、４．４８（ＪＨ。
ｄ、Ｊ＝ｌｏ）、６．７−７．３（７Ｈ，ｍ）。
アセトン中の１当量のマレイン酸の溶液による遊離塩基
の処理によりマレイン酸塩を得た。融点１８３〜５’
（アセトン／エーテルにより）。
の処理によりマレイン酸塩を得た。融点１８３〜５’
（アセトン／エーテルにより）。
ＨＮ
実測値 ７０．３２ ６．２５ ７．０１Ｃ＊５Ｈｉｓ
・Ｎ２Ω４〉と２して＋４ ７０．（９６，１６７，１
４実施例１ｂ（別法） トランス−４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１
−メチル−２，３，４，４ａ、９．９ａ−へキサヒドロ
−ＩＨ−インデノ（１，２−ｂ）ピラジン（６８０９：
２．３１モル）を約９０°で攪拌したオルト燐酸（８
８係溶液６．８６）に加えた。１時間後混合物を氷（２
０ｋｇ）及ヒクロ０ホＪＬム（１２，５ｇ ）（７）混
合物へ注ぎ温度を４５°以下に保っている間に４０係水
酸化ナトリウム溶液を注意深く加えて酸を中和しその間
激しく攪拌した。有機層を分離しそして水性相をクロロ
ホルムによ９２回抽出した。
・Ｎ２Ω４〉と２して＋４ ７０．（９６，１６７，１
４実施例１ｂ（別法） トランス−４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１
−メチル−２，３，４，４ａ、９．９ａ−へキサヒドロ
−ＩＨ−インデノ（１，２−ｂ）ピラジン（６８０９：
２．３１モル）を約９０°で攪拌したオルト燐酸（８
８係溶液６．８６）に加えた。１時間後混合物を氷（２
０ｋｇ）及ヒクロ０ホＪＬム（１２，５ｇ ）（７）混
合物へ注ぎ温度を４５°以下に保っている間に４０係水
酸化ナトリウム溶液を注意深く加えて酸を中和しその間
激しく攪拌した。有機層を分離しそして水性相をクロロ
ホルムによ９２回抽出した。
合わせたクロロホルム層を洗い（水）乾燥（ＮａｐＳＯ
４） Ｌそして減圧濃縮した。溶離液として石油エータ
・ル／アセトン（７０／３０ ）ｔ−用いるフラッシュ
クロマトグラフィによる精製によりそして次に結晶化に
より無色の固体（５６０＃ ： ８８％）として表題化
合物を得た。融点１５１〜２”（ｒｅｃ２回ペンタン／
酢酸エチル）。
４） Ｌそして減圧濃縮した。溶離液として石油エータ
・ル／アセトン（７０／３０ ）ｔ−用いるフラッシュ
クロマトグラフィによる精製によりそして次に結晶化に
より無色の固体（５６０＃ ： ８８％）として表題化
合物を得た。融点１５１〜２”（ｒｅｃ２回ペンタン／
酢酸エチル）。
ＨＮ
実測値 ８２．４３ ７．２７ １０．３０ＣＩ９ＨＨ
Ｎ２ トＬ テ８２．５７ ７．２９ １０．１３実雄
例２ １．２．３．４．ＩＯ，１４ｂ−へキサヒドロ−２−メ
チル−１，１４−メタノジベンゾ（Ｃ，ｆ ）ピラジノ
（１，２−ａ ）アゼピン−２−オキレド〇 三等分した量の３０優過酸化水素溶液（全量３．０ｄ）
ｔ−メタノール（５０ｃｄ）中の１．２．３．４゜］０
．ｌ４ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−１，１４−メタ
ノジベソ（Ｃ，ｆ ）ピラジノ［１，２−ａ ］アゼピ
ン（３，６ｍモル）の撹拌した還流溶液へ開始時、３時
間後、６時間後に加えた。還流下４８時間後反応混合物
ケ冷却し触媒量の５％白金（木炭上）とともに撹拌して
過剰の過酸化水素を破壊し濾過し真空上蒸発させた。得
られた粗物質を再結晶又はシリカゲルのカラムクロマト
グラフィの何れかによりネ゛〃製した。表題のジベンゾ
ピラジノアゼピン−Ｎ−オキシドが２−プロパノ−ルー
メタノール−水よりの再結晶により収率８１％で白色針
状晶融点２０３〜４°（分解）として得られた。
Ｎ２ トＬ テ８２．５７ ７．２９ １０．１３実雄
例２ １．２．３．４．ＩＯ，１４ｂ−へキサヒドロ−２−メ
チル−１，１４−メタノジベンゾ（Ｃ，ｆ ）ピラジノ
（１，２−ａ ）アゼピン−２−オキレド〇 三等分した量の３０優過酸化水素溶液（全量３．０ｄ）
ｔ−メタノール（５０ｃｄ）中の１．２．３．４゜］０
．ｌ４ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−１，１４−メタ
ノジベソ（Ｃ，ｆ ）ピラジノ［１，２−ａ ］アゼピ
ン（３，６ｍモル）の撹拌した還流溶液へ開始時、３時
間後、６時間後に加えた。還流下４８時間後反応混合物
ケ冷却し触媒量の５％白金（木炭上）とともに撹拌して
過剰の過酸化水素を破壊し濾過し真空上蒸発させた。得
られた粗物質を再結晶又はシリカゲルのカラムクロマト
グラフィの何れかによりネ゛〃製した。表題のジベンゾ
ピラジノアゼピン−Ｎ−オキシドが２−プロパノ−ルー
メタノール−水よりの再結晶により収率８１％で白色針
状晶融点２０３〜４°（分解）として得られた。
Ｃ＋ｅＨｚｏＮ２０ として計算した分析理論値： Ｃ
，７８，０５：Ｉ−１，６，９０：Ｎ、９．５８係実測
値： Ｃ，７７，９２：）Ｌ６．８２；Ｎ、９．５０％
実施例３ １．２．３．４．ＩＯ，Ｊ４ｂ−へキサヒドロ−２，２
−ジメチル−１，１４−メタノジベンゾＣＣ，ｆ ）ピ
ラジニウム（１，２−ａ ］アゼピンヨーダイト１．２
．３．４．ｊＯ，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−
１，１４−メタノジベンゾＣＣ，ｆ〕ピラジノ（１，２
−ａ ）アゼピン（１ｍモル）、ヨードメタン（３ｍモ
ル）及びニトロメタン（１０ｃＪ）の混合物全２時間５
５°で加熱し次に常温に冷却しそして２４時間攪拌した
。ジエチルエーテルによる反応混合物の希釈によシ臼色
の沈でんとしてＮ、Ｎ−ジメチルジベンゾピラジニウム
アゼピンヨーダイドを得それをメタノールによる再結晶
により精製した。表題のＮ、Ｎ−ジメチルジベンゾピラ
ジ、ニウムアゼピンヨーダイト融点２５５〜γ（分解〕
をメタノールによる結晶化により収率９５％で４ｓた。
，７８，０５：Ｉ−１，６，９０：Ｎ、９．５８係実測
値： Ｃ，７７，９２：）Ｌ６．８２；Ｎ、９．５０％
実施例３ １．２．３．４．ＩＯ，Ｊ４ｂ−へキサヒドロ−２，２
−ジメチル−１，１４−メタノジベンゾＣＣ，ｆ ）ピ
ラジニウム（１，２−ａ ］アゼピンヨーダイト１．２
．３．４．ｊＯ，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−
１，１４−メタノジベンゾＣＣ，ｆ〕ピラジノ（１，２
−ａ ）アゼピン（１ｍモル）、ヨードメタン（３ｍモ
ル）及びニトロメタン（１０ｃＪ）の混合物全２時間５
５°で加熱し次に常温に冷却しそして２４時間攪拌した
。ジエチルエーテルによる反応混合物の希釈によシ臼色
の沈でんとしてＮ、Ｎ−ジメチルジベンゾピラジニウム
アゼピンヨーダイドを得それをメタノールによる再結晶
により精製した。表題のＮ、Ｎ−ジメチルジベンゾピラ
ジ、ニウムアゼピンヨーダイト融点２５５〜γ（分解〕
をメタノールによる結晶化により収率９５％で４ｓた。
Ｃｗ Ｎ２３ Ｉ ＊ Ｎ２として計算された分析理論
値： Ｃ，５７，４２：Ｈ，５，５４：Ｎ、６．７０係
実測値： Ｃ，５７，２６：ＩＬ５．５７；Ｎ、６．６
６係獣医薬投与用の化合物の処方 下記の処方において用いられる「医薬」とは実施例１の
化合物を指す。
値： Ｃ，５７，４２：Ｈ，５，５４：Ｎ、６．７０係
実測値： Ｃ，５７，２６：ＩＬ５．５７；Ｎ、６．６
６係獣医薬投与用の化合物の処方 下記の処方において用いられる「医薬」とは実施例１の
化合物を指す。
処方１：ポルス（ｂｏｌｕｓ ）
下記の組成のポルスが調製された。
医薬 １ １０■
微結晶セルロース ５ Ｑ Ｑ ＩＯ７とうもろこしで
ん粉 ２５０ｍ１？ ステアリン酸マグネシウム ２５ｍ？ 乳糖、無水を加えて ２５００■とする成分子 ３０メ
ツシユのステンレス鋼ふるい全通し適当なブレンター中
で混合した。得られた打錠用混合物を打錠機で直接打錠
してそれぞれ２ｍ９の医薬を含む錠剤分前た。
ん粉 ２５０ｍ１？ ステアリン酸マグネシウム ２５ｍ？ 乳糖、無水を加えて ２５００■とする成分子 ３０メ
ツシユのステンレス鋼ふるい全通し適当なブレンター中
で混合した。得られた打錠用混合物を打錠機で直接打錠
してそれぞれ２ｍ９の医薬を含む錠剤分前た。
処方２：
経口用投与器ｌη／９
１−の下記の組成物を調製した。
重量％
医薬 ０．１
ステアリン酸アルミニウム ６．０
ひまわり油を加えて １００ とする
ステアリン酸アルミニウム１１２拌しつつ１１５＠に加
熱したひまわり油の一部に分散させた。分散液を１４０
°に加熱した残りのひまわり油に加えた。
熱したひまわり油の一部に分散させた。分散液を１４０
°に加熱した残りのひまわり油に加えた。
ゲルを１５分間１３０°で攪拌し次に放冷して攪拌する
ことなく室温とした。砕いた医薬を冷えたゲル基剤に分
散させ次にコロイドミル全通して微細な均一の分散物を
得た。分散物を投与用ポンプのついたプラスチック瓶に
入れた。
ことなく室温とした。砕いた医薬を冷えたゲル基剤に分
散させ次にコロイドミル全通して微細な均一の分散物を
得た。分散物を投与用ポンプのついたプラスチック瓶に
入れた。
処方３
注射５ ｒｎ９／ ｍｅ
１ｅの下記の組成物を調製した。
％Ｗ／Ｖ
医薬 ０．５
注射用水を加えて １００とする
医薬及び塩化ナトリウムを注射用の水に溶解させ溶液を
濾過しそしでカラス７ンブルに充填した。
濾過しそしでカラス７ンブルに充填した。
アンプル全膜沖過により滅菌した。
処方４
可溶性粉末
ｌ ｋｇのＦ紀の組成物を調製した。
重量係
医薬 ０．７
乳糖を加えて １００とする
医薬及び乳糖をふるいにかけそして適当なブレンター中
に混合して均質な粉末を得た。粉末をシアーに入れた。
に混合して均質な粉末を得た。粉末をシアーに入れた。
粉末を飲用水約３．８ ｅ （ｌガロン）当り１ｇの割
合で用いて豚を治療した。
合で用いて豚を治療した。
処方５
経口水分補給処方
１ ｋｇの下記の組成物を乾燥した粉末の形の成分を一
緒に混合することにより調製した。
緒に混合することにより調製した。
グリシン １０．３％
テキストロース（無水） ６７．６
塊化ナトリウム １４．３
燐酸二水素カリウム ６．８
くえん酸 ０．８
〈えん酸三カリウム ０．２
医薬 ０．０８
組成物６０９に次に２ｅの温水と混合し下痢をしている
牛に与えた。
牛に与えた。
処方６
下記の処方は下記の方法にょジ製造されよう。
医薬 ０．１係ｗ／ｙ
炭酸プロピレン ０．６％ｗ ／ ｖ
ファーマソルブ（ｐｈａｒｍａｓｏｒｂ）（２） １０
％ｗ／ ｙ燐酸（３） Ｑ、 １％ｗ ／ ｖ 大豆油を加えて １００％とする （１）ベントン３８はベントナイトのアミド誘導体であ
る。
％ｗ／ ｙ燐酸（３） Ｑ、 １％ｗ ／ ｖ 大豆油を加えて １００％とする （１）ベントン３８はベントナイトのアミド誘導体であ
る。
（２）ファーマソルブは活性化アタバルギットの商標名
。
。
（３）燐酸はへントンのアルカリｐＨ（ｉ７バランスす
るために存在する。
るために存在する。
ベントンを大豆油に分散させ充分に分布したとき炭酸ブ
″ロビレンを高速混合によシ加え次にコロイドミルによ
り基剤ケ作った。この基剤に先ず燐酸を混合し次にファ
ーマソルブ、ペニシリンそして医薬を混合し得られた懸
濁物音もう一度コロイドミルに通した。
″ロビレンを高速混合によシ加え次にコロイドミルによ
り基剤ケ作った。この基剤に先ず燐酸を混合し次にファ
ーマソルブ、ペニシリンそして医薬を混合し得られた懸
濁物音もう一度コロイドミルに通した。
生物学的評価
（＋）致死的な腸病原性イー・コリ感染からの新生児マ
ウスの保膿 ４日令のマウスに下痢ケしている牛から単離したイー・
コリＢ４４（０，９：に９０：に９９）の腸病原性菌株
ＩＸＪＯ’菌／−を含む燐酸塩緩衝生理食塩水５０μｅ
を経口投与した。マウスに次に感染１６時間後に始まる
４日間ブラセボ又は医薬の（５Ｊれかをす、 ｉ 、ｄ
、投与した。動物は実験中それらの母親から離されそし
て毎日死亡数を記録した。
ウスの保膿 ４日令のマウスに下痢ケしている牛から単離したイー・
コリＢ４４（０，９：に９０：に９９）の腸病原性菌株
ＩＸＪＯ’菌／−を含む燐酸塩緩衝生理食塩水５０μｅ
を経口投与した。マウスに次に感染１６時間後に始まる
４日間ブラセボ又は医薬の（５Ｊれかをす、 ｉ 、ｄ
、投与した。動物は実験中それらの母親から離されそし
て毎日死亡数を記録した。
実ｈ４・は感染１０日後に終了した。医薬処置群の致死
率７次に下記の弐ヶ用いてプラセボ処置群の致死率と比
べた。
率７次に下記の弐ヶ用いてプラセボ処置群の致死率と比
べた。
（式中Ｍｐ ＝プラセボを投与された群の致死率チ、Ｍ
ｄ＝医薬を投与された群の致死率係である）統計的分析
は２×２分割表（シングル・テールド「ｐ」）を用いて
行われた。結果を第１及び２表に示す。
ｄ＝医薬を投与された群の致死率係である）統計的分析
は２×２分割表（シングル・テールド「ｐ」）を用いて
行われた。結果を第１及び２表に示す。
実
の
２ ７０ ７３ ６１ ３６ ４２とｏ、ｏｉ）０．４
７１ ７０ ６９ ５０ ２８（ｐ（０，０５）ｎｐ
＝ブラセボ処置群中の感染したマウスの随ｎｄ ＝医
薬処置群中の感染したマウスの随Ｍｐ ＝ブラセボ処置
群の致死率係 Ｍｄ ＝医薬処置群の致死率係 第 ２ 表 ２ ０．４ １９ ４０ ３ ２．０ ６ １７ 代理人 弁理士 秋 沢 政 先 細１名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号０発 明
者 ロパート・ジエイム イギリス国づズ・パイウォ
ータ １ リー州、タドワアース、シェルパースウェイ（＊ ＩＱ
） 昭和〆・年φ月≠日 １．事件の表示 看願昭ｉｏ−第１ＬｔＩ−ＡＩ−ε７ 号２、層重の名
称 １擦１シ＠今葦 ３、補正をする者 事件との関係 出 屑１人
７１ ７０ ６９ ５０ ２８（ｐ（０，０５）ｎｐ
＝ブラセボ処置群中の感染したマウスの随ｎｄ ＝医
薬処置群中の感染したマウスの随Ｍｐ ＝ブラセボ処置
群の致死率係 Ｍｄ ＝医薬処置群の致死率係 第 ２ 表 ２ ０．４ １９ ４０ ３ ２．０ ６ １７ 代理人 弁理士 秋 沢 政 先 細１名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号０発 明
者 ロパート・ジエイム イギリス国づズ・パイウォ
ータ １ リー州、タドワアース、シェルパースウェイ（＊ ＩＱ
） 昭和〆・年φ月≠日 １．事件の表示 看願昭ｉｏ−第１ＬｔＩ−ＡＩ−ε７ 号２、層重の名
称 １擦１シ＠今葦 ３、補正をする者 事件との関係 出 屑１人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｊ） １ （式中ＩＬＩ は水素、０１〜フアルキル、Ｃ３〜７シ
クロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニルであるか又は
０２〜７アルケニルＳ Ｃｔ〜７アルキニル、０３〜７
シクロアルキル、ヒドロキシ、チオール、ＣＩ〜４アル
コキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキシ、 Ｃ１〜
４アルコキシカルボニル、Ｃ，〜４アルカノイル；１〜
２個のＣＩ〜４アルキルにより又は酸素或いは窒素原子
ケ含んでいてもよいＣ４〜６ポリメチレンにより置換さ
れていてもよいアミノ：１〜２個のＣＩ〜４アルキルに
よりＮ−置換されていてもよいアミノカルボニル：又い
てもよいベンゾイル又はフェニルにより置換されたＣ１
〜４アルキルであり％ Ｒ２及びＲ３は同−又は異って
おりそして水素、ヒドロキシ、ＣＩ〜４アルキル％ Ｃ
，〜４アルコキシ％ Ｃ，〜４アルキルチオ、ハロゲン
又はトリフルオロメチルであり１ｍは１へ３であり、ｎ
は１又は２であシ、Ｃａ炭素原子に結合している水素原
子はｃｂ炭素原子に結合している水素原子に対してトラ
シスである） の化合物又はそのＮ−オキシド又は製薬上許容しうる塩
及び製薬上許容しつる担体よりなり人間又は人間以外の
動物の下痢の治療に用いられる医薬組成物。 （２１Ｒ１が水素、Ｃ］〜４アルキルであるか又は１個
或いは２個のＣＩ〜４アルキルにより又は酸素或いｌ″
ｌ：窒素原子を含んでいてもよいＣ４〜６ポリメチレン
により１市換されていてもよいアミノにより置換された
Ｃ３〜４アルキルであるか又はＣ１〜４アルキル、Ｃ３
〜４アルコキシ、ハロゲン或いはトリフルオロメチルに
よりｔ１σ換されていてもよいフェニルにより置換され
たＣ３〜４アルキルである特許請求の範囲第（Ｊ）項記
載のｌＪ］成物。 （３） Ｒ＋ が水素又はＣ３〜４アルキル例えばメチ
ル又はエチルである特許請求の範囲第（２）項記載の組
成物。 （４）Ｒ２及びＲ３が同−又は異なりそして水素、ＣＩ
〜４アルキル、０１〜４アルコキシ、ハロゲン又はトリ
フルオロメチルである特許請求の範囲第（１）〜（３）
項のいずれか一つの項記載の組成物。 （５）ｍが１又は２である特許請求の範囲第（１１〜（
４）項の（Ｉｉｌれか一つの項記載の組成物ｌ。 （６）ｎが１である特許請求の範囲第０）〜（５）珀の
何れか一つの項記載の組成物。 （７）式（Ｉ）の化合物が トランス−Ｉ３−メチル−１，２，６，１１，Ｉ２．Ｉ
３゜１３ａ、１３ｂ−オクダヒドロ−１０ｂ、Ｉ３−ジ
アザベンゾ（ｇｈ ）プレイ７デン； トランス−７−メドキシー１２−メチル−１゜１０、Ｊ
ｌ、Ｉ２．Ｉ２ａ、１２ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ
、Ｉ２−ジアザベンゾ（５，６３シクロヘプタ（Ｊ、２
．３．４−ｄｅｆ ）フルオレン；トランス−７，１２
−ジメチル−１、１０，１１゜１２、Ｉ２ａ、ｌ２ｂ−
ヘキサヒト０−５Ｈ−９ｂ。 １２−？ジアザベンゾ（５，６）シクロｌ−ブタ゛・（
１，２，３，４−ｄｅｆ）フルオレン；トランス−８−
クロロ−１２−メチル−１゜１０、Ｉｌ、Ｉ２．Ｉ２ａ
、１２ｂ−ヘキサヒドロ−５１１−９ｂ、１２−ジアザ
ベンゾ（５，６）シクロへブタ［１，２，３，４，ｄｅ
ｆ ］］フルオレン；トランスー７−ヒトＯキシ１２−
メチル−Ｊ。 １０．１１．１２，１２ａ、１２ｂ−へキサヒトロー５
１１−９ｂ、１２−ジアザベンゾ［５，６］シシフへブ
タ（１，２，３，４−ｄｅｆ ）フルオレン；トランス
−１，ＩＯ，１１，１２，１２ａ、１２ｂ−ヘキサヒド
ロ−５１１−９ｂ、１２−ジアザベンツ（５，６，）シ
クロへブタ（１，２，３，４−ｄｅｆｌフルオレン；ト
ランス−１２−ベンジル−１，Ｈｌ、１１．１２゜１２
ａ、ｌ２ｂ −へキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ 、 １２−
ジアザベンゾ（５，６）シクロへブタ［： １．２゜３
．４．ｄｅｆ ）フルオレン： トランス−１２−（プロペ−２−エニル）−ｘ、ＩＯ，
’Ｊ１．１２．１２ａ、ｊ２ｂ−へキサヒドロ−５Ｈ−
９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，６）シクロへブタ（１
，２，３，４−ｄｅｆ〕フルオレン；トランス−１２−
（フロビー２−イニル）−１，１０，Ｉｌ、１２．Ｉ２
ａ、１２ｂ−へキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ、１２−ジアザ
ベンゾ（５，６）シクロへブタ（１，２，３，４−ｄｅ
ｆ）フルオレン：トランス−１２−（２−ヒドロキシエ
チル）−１，１０，１，Ｉ２．Ｉ２ａ、ｌ２ｂ−へキサ
ヒドロ−５Ｈ−９ｂ、Ｉ２−ジアザベンゾ（５，６）シ
クロへブタ［１，２，３，４−ｄｅｆ］フルオレン；ト
ランス−１２−（２−メトキシエチル）−１、ＩＯ，Ｉ
ｌ、１２．１２ａ、１２ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ
、１２ｂ−ジアザベンゾ（５，６］シクロヘプタ（Ｒ
２，３，４−ｄｅｆ）フルオレン；トランス−１２−エ
チル−１，ＩＯ，１ＬＩＬ１２ａ＋１２ｂ−へキサヒド
ロ−５Ｈ−９ｂ、１２−ジアザベンゾ（５，６）シクロ
へブタ（１，２，３，４−ｄｅｆ ）フルオレン； トランス−１２−シクロヘキシルメチル−１゜１０．１
Ｌ１２．ｌ２ＪＬ、１２ｂ−へキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ
、１２−ジアザベンゾ（５，６）シクロへブタ（１，
２，３，４−ｄｅｆ）フルオレン；トランス−１２−（
３−オキソブチル）−１゜１０．１ＬＩ２．１２ａ、１
２ｂ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９ｂ、１２−ジアザベンゾ
（５，６）シクロへブタ（Ｊ＋２＋３＋４−ｄｅｆ）フ
ルオレン；トランス−１２−（２−エトキシカルボニル
エチル） −１，１０，月ｓ１２．１２ａ＋ｌ２ｂ−へ
キサヒドロ−５Ｈ−９ｂ、１２−ジアザベンゾ［５，６
３シクロへブタ（１，２，３，４−ｄｅｆ）フルオレン
；トランス−１２−（２−ジメチルアミノエチル）−１
，ＩＯ，１１，１２，１２ａ、］ｌ２ｂへキサヒドロ゛
−５Ｈ−ｑｂ、１２−ジアザベシゾ（５，６）シク口へ
ブタ（１，２，３，４−ｄｅｆ） ”）ＪＬオオレン又
はそのＮ−オキシド又は製薬上許容しうる四級化誘導体
又は製薬上許容しうる塩 である特許請求の範囲８１！ （１）項ａｅ載の組成物
。 （８）式（１）の化合物がトランス−１２−メチル−１
，１−１１，１２，Ｉ２ａ、１２ｂ−へキサヒドロ−５
Ｈ−９ｂ、Ｉ２−ジアザベンゾ（５，６）シクロへブタ
（Ｒ２，３，４−ｄｅｆ）フルオレン又はそのＮ−オキ
シド又は製薬上許容しうる四級化誘導体又は製薬上許容
しつる塩である特許請求の範囲第（１）項ｎｅ賊の組成
物。 （９）％許請求の範囲第（１）項ｄ己載の式（１）の化
合物の製薬上許容しつる四級化誘導体。 ＱＯＩ ％許請求の範囲第（１）項記載の式（１）の化
合物の製薬上許容しつる四級化誘導体及び製薬上許容し
うる担体よりなる医薬組成物。 （ｌυ さらに経口水分補給剤又は抗生＠賀よりなる特
許請求の範囲ｊｍ（ｊ）〜（８）又は（１０１項の何れ
か一つの項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8405954 | 1984-03-07 | ||
| GB848405954A GB8405954D0 (en) | 1984-03-07 | 1984-03-07 | Treatment of diarrhoea |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60208916A true JPS60208916A (ja) | 1985-10-21 |
Family
ID=10557709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60044487A Pending JPS60208916A (ja) | 1984-03-07 | 1985-03-06 | 下痢治療薬 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS60208916A (ja) |
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Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3368634D1 (en) * | 1982-03-05 | 1987-02-05 | Beecham Group Plc | Pentacyclic compounds |
| EP0126343A1 (en) * | 1983-05-18 | 1984-11-28 | Beecham Group Plc | Treatment of diarrhoea |
-
1984
- 1984-03-07 GB GB848405954A patent/GB8405954D0/en active Pending
-
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- 1985-03-05 DK DK100885A patent/DK100885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-05 ZA ZA851644A patent/ZA851644B/xx unknown
- 1985-03-06 JP JP60044487A patent/JPS60208916A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA851644B (en) | 1986-05-28 |
| GB8405954D0 (en) | 1984-04-11 |
| DK100885A (da) | 1985-09-08 |
| EP0154298A3 (en) | 1988-02-03 |
| DK100885D0 (da) | 1985-03-05 |
| AU3951385A (en) | 1985-09-12 |
| EP0154298A2 (en) | 1985-09-11 |
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