JPH01246265A - ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−ピリドン−３−カルボン酸および／また
はその誘導体の製造法、ある種の新規な４−ピリドン−
３−カルボン酸および／またはその誘導体、およびそれ
らの抗菌剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｇｅｎｔ
ｓ）としておよび飼料添加剤としての使用に関する。

Ｎ−エチル−アニリンをエトキシ−メチレン−マロン酸
ジエチルエステルと反応させ、次いでこの生成物をポリ
リン酸の存在で高温において環化させることによって１
−エチル−４−キノロン−３−カルボン酸エチルエステ
ルを製造することは、Ｊ　、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｒｔｒ−１
２，５５７（１９７５）に記載されている。

本発明によれば、一般式 Ｒ２−Ｃ＝ＣＨ−Ｒ３ Ｒ１−ＮＨ 式中Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ア
リールまたはアミノ基−７Ｖ７ｉ）４　Ｒ５を表わし、 Ｒ４およびＲ５は同一であるか、あるいは異なり、そし
て直鎖まだは分枝鎖のＣ１〜Ｃ，アルキル基を表わすか
、あるいはそれらが置換する窒素原子および任意にほか
の異種原子といっしょに５員まだは７員の環を形成し、
Ｒ３は水素原子、アルキル、アラルキルまたはアリール
基を表わし、そして Ｒ３はカルボキシル基の誘導体（本文中に定義するよう
な）を表わす、 のエナミンを一般式 式中記号Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの３つまでは窒素原子を表
わし、そして各場合残るＡ、Ｂ、ＤおよびＥは置換され
ていてもよい炭素原子を表わし、そして Ｘ’＞よびＸ２は同一であるか、あるいは異なるハロゲ
ン原子を表わす、 のＯ−ハロゲノ−（ヘテロ−）アリール−カルボン酸・
・ライドと、第１反応段階において０〜８０Ｃで無水非
プロトン溶媒中でかつ塩基の存在下に、そして第２反応
段階において８０〜２５０Ｃで塩基の存在下に、反応さ
せ、適当ならば基Ｒ３をカルボキシル基に変え、そして
適当ならばこのカルボキシル基をその塩に変えることか
らなる４−ピリドン−３−カルボン酸および／またはそ
の誘導体の製造法が提供される。

式（Ｉ）のエナミンは、本発明に従う方法の第１反応段
階で式（［［）の０−ハロゲン−（ヘテロ−）アロイル
ハライドによって、窒素に関してβ−位置の炭素上でア
シル化されるということは惨めで驚くべきことであると
言わなければならない。

何故なら、これに対し、オルト−位置が臭素、ニトロま
たはアセトキシで置換されたベンゾイルクロライドは窒
素のアシル化反応のみすることがＣｈｅｍ、　Ｅｅｒ、
　５０．６５（１９１７）から、知られているからであ
る。さらに、予期せざることには、本発明に従う方法の
第１反応段階からの式（Ｍ）の中間生成物は、明りよう
な方法でさらに反応して本発明に従う式（■）の目的生
成物を、二重結合によりシス／トランス異性体が生成す
る可能性があるにかかわらず、生成する。

本発明に従う方法の利点は、ただ１つの化合物が簡単に
実施されるいわゆるワン・ポット反応において生成する
ということである。

もちろん、本発明の４−ピリドン−３−カルボン酸誘導
体から、適当な酸またはアルカリ性けん化により、遊離
カルボン酸を、引き続いてカルボン酸の塩、好ましくは
製薬上有用な店、たとえば、アルカリ金属塩またはアル
カリ土類金庫塩を製造できる。こうして本願において、
カルボン酸に関して「誘導体」という語は、酸またはア
ルカリけん化法によって酸に変えることができるその誘
導体を意味する。好ましいアルキル基Ｒ１およびＲ２は
飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の１〜６炭素原
子のアルキル基、たとえば、メチル、エチル、フロビル
、イソプロピル、ブチノヘ　イノブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、フロベニル、フチニル、ペンテニ
ルまたはへキセニルテある。好ましい脂肪族基Ｒ１およ
びＲ２は炭素数１〜４のもの、たとえば、メチル、エチ
ル、フロビル、イソプロピル、ブチル、イノブチルまた
はｔ−ブチルである。

とくに好捷しい脂肪族基Ｒ′はエチルまたはｔ−ブチル
である。

好ましいシクロアルキル基Ｒ１は、メチルまたはエチル
基で置換されていてもよい炭素数３〜７の飽和まだは不
飽和の炭素環式環系、たとえば、シクロプロピノヘシク
ロプロペニノペシクロブチル、シクロブテニル、シクロ
ペンチル、シクロペンテニル、シクロヘプチルへ　　シ
クロへキセニル、シクロヘプチルまたはシクロヘプテニ
ルである。

シクロプロピル基とシクロヘキシル基は好ましい環式脂
肪族基Ｒ′として砧げることがでＡる。

好ましい基として述べることができるアラルキル基Ｒ１
およびＲ２は脂肪族部分の炭素数が１〜４でありそして
芳香族部分の炭素数が６〜１０である基、たとえば、べ
／ジル、β−フェニルエチル、ナフチルメチルまだはβ
−ナフチルエチルテある。ベンジル基はとくに好ましい
。

好ましい基として述べることができるアリール基Ｒ′お
よびＲ２は炭素数６〜１０の芳香族の炭素環式環系、た
とえば、フェニル、ナフチル、Ｏ−ビフェニル、ｔｎ−
ビフェニルまたはｐ−ビフェニルである。フェニル基は
とくに好ましい。

好ましいアミノ基Ｒ１は、Ｒ４およびＲ５が同一である
か、あるいは異なる、直鎖捷だは分枝鎖のＣ，−Ｃ，ア
ルキル基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イン
グロビル、ブチルまたはイソブチル、好ましくはメチル
およびエチノペとくに好ましくはメチルを表わす場合の
−ＮＲ４Ｒ’基である。

アルキル基Ｒ４およびＲ５は、それらが置換する、アミ
ン基の窒素原子、および任意にほかの異種原子といっし
ょに、５員または７員の複素環を形成することもできる
。可能な任意にほかの異種原子は酸素、イオウまたは窒
素、好ましくは酸素またはイオウである。このような複
素Ｊ還式環系の述べることができる例は、ピロリジン、
ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、モルホリンまたは
チオモルホリン、好捷しくはモルホリンである。

カルボキシル基Ｒ３の好ましい誘導体はニトリル基、エ
ステル基−ＣＯＯＲ６まだはａアミド基−Ｃｏ−ＮＲ１
Ｒ８である。Ｒ６、Ｒ丁およびＲ８けＣ１〜Ｃ，アルキ
ノペ好ましくはメチルまたはエチルである。

基Ｒ７およびＲ８はまだ水素を表わす。基Ｒ８は置換さ
れていてもよいフェニルをさらに表わすことができる。

記号ＡＸＢ、ＤおよびＥはいっしょにな′ってピリドン
環の５−位置または６−位置に縮合した炭素環式または
複素環式の芳香族環を形成する。異種原子は３個までの
窒素原子であることができる。

述べられた記号Ａ−Ｅは、たとえば、次の意味を有する
ことがでさる：すべでの記号Ａ−Ｅは任意に置換されて
いてもよい炭素原子である：Ａは父素原子であり、そし
てＢ、ＤおよびＥは任意に置換されていてもよい炭素原
子である；Ｄは窒素原子であり、そしてＡ、ＢおよびＥ
は任意に置換されていてもよい炭素原子である：Ａおよ
びＢは窒素原子であり、そしてＤおよびＥは任意に曾伸
されていてもよい炭素原子である；ＡおよびＤは窒素原
子であり、そしてＢおよびＥは任意に置換されていても
よい炭素原子である；ＡおよびＥは窒素原子であり、そ
してＢおよびＤは任意に置換されていてもよい炭素原子
である：Ａ、ＢおよびＥは窒素原子であり、そしてＤは
任意にｔｎ換されていてもよい炭素原子である；そして
Ａ、ＤおよびＥは窒素原子であり、そしてＢは任意に置
換されていてもよい炭素原子である。

任意に置換されていてもよい炭素原子は−Ｃ−ＲＯであ
ることができ、ここでＲ９は個々の炭素原子の場合にお
いて同一であるか、あるいは異なることができ、そして
、たとえば、次の意味を有することができる二水素、Ｃ
ｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ１−〇。

アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ，アルキルメルカプト、トリフル
オロメチノへハロゲン、シアン、Ｃｌ−Ｃ４アルキルで
エステル化されたカルボキシル、ベンジルマタハフェニ
ル（ベンジルまたはフェニル上Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ニ
トロまたはハロゲンで置換されていてもよい）、カルボ
アルコキシによって置換されたアミン。述べることがで
きるハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
、好ましくは塩素または臭素である。

２つの隣接炭素原子、たとえばＡおよびＢまたはＢおよ
びＤまたはＤおよびＥ上の基Ｒ９の２つは、２つの隣接
炭素原子といっしょに、さらに縮合ベンゼン核を表わす
ことができる。

もちろん、記載したすべてのアルキル、シクロアルキル
、アラル千ルまたはアリール基Ｒ１−Ｒ８は、本発明に
従う方法の反応条件下で不活性である置換基で置換され
ることも可能である。可能な置換基の例は、Ｒ９の定義
中に述べたものである。

・・ロゲン基Ｘ１およびＸ２は、たとえば、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素または臭素、好
ましくは塩素である。

本発明に従う方法は、好ましくは一般式％式％ 式中Ｂｖはｔ−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキノへ
またはジアルキルアミン基−ＮＲ４’Ｒ”を表わし、Ｒ
４’およびＲ５’はＣ１またはＣ２のアルキル基、ある
いはいっしょになってモルホリニル基を完成し、Ｒ２’
は水素原子、す〜Ｃ４アルキル基、あるいは置換されて
いてもよいベンジルまたはフェニル基を表わし、そして
Ｒ３は前述の意味を有する、 のエナミンを用いて実施する。

本発明に従う方法は、一般式 式中Ｒｖｌはｔ−ブチル、シクロプロピノへシクロヘキ
シルまたはジメチルアミノ基まだはＮ−モルホリニル基
を表わし、 Ｒ２“は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わし
、そしてＲ３は前述の意味を有する、のエナミンを用い
て実施することがとくに好ましい。

本発明に従う方法において使用できるエナミンは、たと
えば、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　　９９．２５２６（１９
６６）に従いグロビオル酸メチルエステルと第１アミン
とを反応させるか、あるいはＣｈｅｍ、　Ｅｅｒ１０８
．１６５９　ｆ１９７５）に従いＮ、Ｎ−ジ置換ヒドラ
ジ／とアセト酢酸誘導体から製造できる。

次のβ−エナミノーカルボン酸誘導体とβ−エンヒドラ
ジノ−カルボン酸誘導体を例として述べることができる
：β−メチルアミノクロトン酸メチルエステル、β−エ
チルアミノクロトン酸メチルエステル、β−エチルアミ
ノクロトン酸エチルエステル、β−エチルアミノクロト
ン酸ｎ−グロビルエステノペβ−几−プロピルアミノク
ロトン酸メチルエステル、β−シクロペンチルアミノク
ロトン酸メチルエステル、β−シクロヘキシルアミノク
ロトン酸エチルエステル、３−（２，２−ジメチルヒド
ラジノ）クロトン酸エチルエステル、３−（２，２−ジ
メチルヒドラジノ）クロトン酸エチルエステル、β−モ
ルホリニル−アミノクロトン酸メチルエステノペβ−ピ
ペリジニルアミン−クロトン酸エチルエステル、β−エ
チルアミノ−アクリル酸メチルエステル、β〜ｔ−プロ
ピルアミノアクリル酸メチルエステル、β−シクロプロ
ピルアミノ−アクリル酸メチルエステノペ　β−シクロ
ヘキシルアミノ−アクリル酸エチルエステ／Ｌ＝、β−
ｔ−ブチルアミノ−アクリル酸メチルエ亭 ステノペβ−モルホニルアミノーアクリル酸エチルエス
テル、β−メチルアミノクロトン酸アニリド、β−モル
ホリニル−アミノ−クロトン酸４−クロロアニリド、β
−メチルアミノクロトン酸ニトリ／Ｕ、　　β−アニリ
ノ−クロトン酸メチルエステル、β−アニリノ−アクリ
ル酸メチルエステル、β−アニリノアクリル酸エチルエ
ステルおよびβ−（４−メトキシ−フェニルアミノ）ク
ロトン酸エチルエステル。

本発明に従う方法は、好ましくは式 式中記号Ａ、ＢＸＤおよびＥは前述の意味を有するが、
適宜に存在することもできる複素環式基は最高２個の窒
素原子を含有する、のＯ−クロロ−（ヘテロ−）アリー
ルカルボン酸クロライドを使用して実施する。

置換されていてもよい炭素原子は各場合前述の−ＣＲＱ
であることができる。

本発明に従う方法において使用できる０−／・ロゲノー
（ヘテロ−）アリール−カルボン酸ノ・ライド、および
それらの製造法は知られている。すなわち、たとえば、
Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、４０．２３３（１９
０８）は、２−エチルメルカプト−４−オキソ−３，４
−ジヒドロプロピリミジン−５−カルボン酸をオキシ塩
化リンとの反応させることによる２−エチルメルカプト
−６−クロロピリミジン−５−カルボン酸クロライドの
製造法を記載している。触媒量のジメチルホルムアミド
の存在下に２−ヒドロキシ−キノキサリン−３−カルボ
ン酸を塩化チオニルと反応させて２−クロロキノキサリ
ン−３−カルボン酸クロライドを生成することは、Ａｒ
ｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、　３０６．４０１（１９７３）に
記載されている。還流下の４−クロロニコチン酸と塩化
チオニルとの反応により４−クロロニコチン酸クロライ
ドを生成することはＪ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓａｃ、　（Ｃ）、１９６６（１８１６）に記載されて
いる。

本発明に従う方法において便用できるＯ−・・ロゲノー
（ヘテロ−）アリール−カルボン酸ハライドの述べるこ
とができる例は、次のとおりである：２−クロロー５−
ニトローベンゾイルクロライド、２−クロロ−５−二ト
ローベンゾイルプロミド、２−クロロ−３−ニトロ−ベ
ンゾイルクロライド、２−クロロ−３−ニトロ−５−）
　ＩＪフルオロメチル−ベンゾイルクロライド、２．４
−ジクロロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロライｌ”、２
＋４−ジクロロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロライド、
２、．４−）クロロ−３，５−ジニトロ−ベンゾイルク
ロライド、２．６−ジクロロ−３，５−ジニトロ−ペン
ソイルクロライド、２−クロロ−３，５−ジニトロ−ベ
ンゾイルクロライド、２−クロロ−３，５−ジニトロ−
ベンゾイルプロミド、２゜４．５−）ジクロロ−３−ニ
トロ−ベンゾイルクロライド、２，４．６−ドリクロロ
ー３．５−ジニトロ−ベンゾイルクロライド、２−フル
オロ−５−二トローベンゾイルクロライド、２−クロロ
−ニコチン酸クロライド、２−クロロ−４−メチル−ニ
コチン酸クロライド、２−クロロ−６−メチル−ニコチ
ン酸クロライド、４−クロローニコチン酸クロライド、
２．６−ジクロロ−ニコチン酸クロライド、２．５．６
−トリクロローニコチン酸クロライド、２−ブロモニコ
チン酸クロライド、２，５−ジクロロ−ニコチン酸クロ
ライド、２−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸クロライ
ド、２−クロロ−４，６−シメチルー５−ニトロ−ニコ
チン酸クロライド、２−メチルメルカプト−４−クロロ
−ピリミジン−５−カルボン酸クロライド、２−エチル
メルカプト−４−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸
クロライド、４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジンー
５−カルボン酸クロライド、４−クロロ−６−フェニル
−ピリミジン−５−カルボン酸クロライド、２．４−ジ
クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸クロライド、３−
クロロピリダジン−４−カルボン酸クロライド、２．６
−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸クロライド、
２−クロロ−ピラジン−３−カルボン酸クロライドおよ
び２−クロロ−キノキサリン−３−カルボン酸クロライ
ド。

本発明に従う方法の第１反応段階は０〜８０Ｃの温度範
囲で実施し、そして第２反応段階は８０〜２５０Ｃの温
度範囲で実施する。好ましくは、第１反応段階は１０〜
６０Ｃで実施し、そして第２反応段階は１００〜１５０
Ｃで実施する。

本発明に従う方法は無水の非プロトン溶媒中で実施する
。このような溶媒ば、たとえば、炭化水素、たとえば、
リグロイン、シクロヘキサン、ベンゼンまたはトルエン
からなる群、塩素化炭化水素、たとえば、塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭＃＃、累、クロロベンゼンま
たはＯ−ジクロロベンゼンからなる群、ニトリル、たと
えば、アセトニトリルからなる群、あるいはエーテル、
たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまた
はジオキサンからなる群に属することができる。ジオキ
サンは溶媒として用いることが好ましい。

約８ＱＣ以上の沸へを有する、実例のリストからの、溶
媒を第２反応段階のだめに直接に更１；使用することも
できる。両方の反応段階は、この変法の場合においてい
わゆるワン・ポット反応で実施できる。

他の変法において、第１反応段階を実施しだ後、低沸へ
の溶媒を留去し、高沸への溶媒と置換する。

この場合において、列挙した高沸へ溶媒の例に加えて、
他の溶媒、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホランまた
はヘキサメチルリン酸トリアミドを使用することもでき
る。

他の変法において、第２反応段階を加圧下に実施する場
合、第１反応段階からの低沸へ溶媒を用いてさらに反応
を実施できる。しかしながら、本発明に従う方法は通常
大気圧で実施する。

本発明に従う方法の両反応段階は塩基の存在で実施する
。本発明に従う方法の第１反応段階のだめの述べること
ができる塩基は、第３有機アミン、たとえば、ピリジン
、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、キノリンまだはトリエチレンジアミンで
ある。第１反応段階は好ましくはピリジン、ことにトリ
エチルアミンの存在で実施する。

本発明に従う方法の第２反応段階は、追加される塩基の
存在で実施する。この目的に対して可能な例は、次のと
おりである＝１．５−ジアザビシクロ−［４，３，０）
−ノン−５−エン（・ＤＢＮ）。

１．８−ジアザビシクロ−（：ｓ、４．ｏ：）−ウンデ
ク−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチレンジアミン、トリ
エチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナ
トリウムメチレート、ナトリウムエチレート、水素化ナ
トリウム、ブチル−リチウム、リチウム−フェニルまタ
ハフアシルーマグネンウムブロミド。１，８−ジアザビ
シクロ−〔５，４，０〕−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ
）は第２反応段階に使用することが好ましい。

本発明に従う方法のだめの式＋１）および（ｌＩ）の出
発化合物と第１反応段階における塩基は、−般に相互に
対して等モル量で使用する。第２反応段階において、さ
らに等モル量の塩基を加える。

１０モル条の過剰の塩基を使用することが有利であるこ
とがある。

本発明に従う方法は、−例として２−エチルメルカプト
−４−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸クロライド
とβ−メチルアミノ−アクリル＋９エチルエステルとの
反応を用いる、次の反応式によって表わすことができる
二 吋１ノＩ。

本発明に従う方法は、たとえば、次のように実施できる
： ａ）第１反応段階のだめの式＋１）のエナミンと塩基の
群からの第３アミンは、無水の非プロトン溶媒中の式［
ＩＮのＯ−・・ロゲノー（ヘテロ暑アロイル／・ライド
の溶液へ連続的に加える。反応が終った後、溶媒を蒸留
除去する。処理のため、たとえば、反応混合物を水に不
溶性の溶媒、たとえば、塩化メチレンまたはクロロホル
ムと水との混合物中に取り入れ、洗うことができる。式
（Ｖｌ）Ｂ＋ の中間生成物は有機相から溶媒の蒸留によって得られ、
これは再結晶によって精製できる。第１反応段階からの
式（Ｖｌ）の反応生成物を、次に８０Ｃ以上の沸点をも
つ無水の非プロトン溶媒中で第２反応段階のだめの群か
らの等モル量の塩基とさらに反応させる。処理は第１反
応段階後の処理と同様にして実施する。精製のために、
生成物はたとえば、エタノーノペアセトニ）　ｌ）ルま
たは酢酸エチルから再結晶できる。

ｂ）第１反応段階のだめの出発物質の添加の負序は変化
できる。こうして、順序は、たとえは、１、エナミン、
２、Ｏ−ノ・ロゲノー　（ヘテロ−）アロイル・・ライ
ド、および３、塩基であることができる。

さらに、添加の順序は、たとえば、ｌ、エナミンと塩基
とを一緒に、および２、Ｏ−・・ロゲノー（ヘテロ−）
アロイルノ・ライドであることができる。

Ｃ）もちろん、本発明に従う方法の第２反応段階におい
て、たとえば、他の道筋によって得られた式（■）の中
間生成物を直接に使用でさる。

ｄ）８０Ｃ以上の沸点をもつ無水の非プロトン性溶媒を
第１反応段階に使用する場合、本発明に従う方法の両反
応段階は１つの装置内でいわゆるワン・ポット反応にお
いて、式（■）の中間生成物を別に単離しないで、連続
して実樒できる。第２反応段階のために反応温度を増加
する前に、第２反応段階に適するものからなる群からの
塩基を単に加える。第２反応段階のために前述した塩基
、たとえばＤＢＵは、第２反応段階のために前述した塩
基よりもしばしば強いので、ワン・ポット法を実施する
とき、第２反応段階に対しては２倍モル貴の塩基を使用
することがしばしば必要である。

その理由はこの量の半分は第１反応段階の弱い塩基を遊
離するために必要であるからである。

本発明は、さらに、式（■） 式中Ｒ１（Ｌはｔ−アルキル、シクロアルキルまだはア
ミノ基−ＮＲ４Ｒ５を表わし、Ｒ３αはカルボキシル基
まだはその誘導体（上に定義したような）を表わし、そ
してＲ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは上に示し
た意味を有する、 の４−ピリドン−３−カルボン酸、および／またはそれ
らの誘導体、あるいはそれらの塩である新規な化合物に
関する。

本発明は、とくに、式（νＩ［） 式中Ｒ３ａ、Ｒ＋ＣＬ、Ｂｚ　、Ａ、Ｂ、ＤおよＵＥは
前述の意味を有するが、適宜に存在できる煩累環式基は
最高２個の窒素原子を含有する、の新規な４−ピリドン
−３−カルボ／酸、および／またはそれらの誘導体、お
よびそれらの製薬上有用な塩に関する。

本発明は、さらにとくに、式ｆｌＸ） 式中Ａ、ＢＸＤおよびＥは前述の意味を有する、 の新規な４−ピリドン−３−カルボン酸およびそれらの
製薬上有用な塩に関する。

さらに、本発明に従う新規な化合物は顕著な抗菌（ａｎ
ｔｉ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ）性および抗真菌（ｆｕｎｇ
ｉ−ｃｉｄａｌ）性を有し、その上成長調整剤として活
性であることがわかった。

とくに、それらは、たとえば、ダラム陰性菌、たとえば
エシエルリヒア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉα）、プロテ
ウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）およびクレブシェラ属（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）に対して、制菌作用（ｂａｃｔｅｒ
ｉ−ｏｓｔａｔｉｃ　ａｃｔｉｏｎ）および殺菌作用（
ｂａｃｔｅｒｉｃ−ｉｄａｔ　　ａＣｌ　ｉｏｎ　ｌを
有する。本発明に従う新規な化合物の改良された抗菌作
用はｌ−シクロプロピル−７−メチル−１，８−ナフチ
リド−４−オン−３−カルボン酸（実施例１９からの化
合物）の場合にとくに明らかであり、この化合物は１−
エチル−７−メチル−１，８−ナフチリド−４−オフ　
−３−力にホ７酸［”ｎａｌｉｄｉｘｉｃ　ａｃｉｄ　
（ナリシキ７７酸）”　；　ｇｈｒｈａｒｔ／ｒｕｓｃ
ｈｉｇ　、　Ａｒｚｎｅｉ−ｒｎｉｔｔｅｌ（薬物）　
、Ｖｏｌ　２　：　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｋ
ａ（化学治療剤）、Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ　１９
６８．１、５６８ページから知られている〕と比較して
葡萄球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ　）　、大腸
菌（Ｅｓｃｈｅｒｉ−ｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　、プロテ
ウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ　）　、クレブシェラ属（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）、プソイドモナス属（Ｐｓ　ｅｕｄ
　ｏｍｏｎａｓ　）などに対して試験管内および生体内
試躾においてきわめてすぐれていることが証明された。

本発明に従う化合物は改良された抗菌活性を有するため
人間医学及び獣医学の両方において活性化合物として使
用でき、そして全身系または局所的の細菌感染症（ｂａ
ｃｔｅｒｉａｌ　１ｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）の予防および
処置に使用できる。さらに、本発明に従う化合物は成長
を促進し、そして動物、とくに家畜（ｆａｔ　５ｔｏｃ
ｋ）の飼育のだめの飼料利用を改良するだめの飼料添加
剤としても使用できる。この場合、活性化合物は好まし
くは飼料および／まだは飲料水を経て投与される。

本発明は、さらに、本発明に従う新規な化合物を含有す
る剤に関する。これらの例は、動物飼育用の飼料濃縮物
であり、これはまた活性化合物または製剤に加えてビタ
ミンおよび／または鉱物堵を含有できる。

本発明は好ましくは式（■）の化合物を含有する抗菌的
に活性な剤に関する。本発明はとくに好ましくは式（■
）の化合物まだはそのアルカリ金夙塩またはアルカリ土
類金属の塩を含有する抗菌的に活性な剤に関する。

本発明は、活性成分として、本発明の化合物を、固体ま
たは液化したガスの希釈剤と混合して、あるいは界面活
性剤の存在を除いて２００より小さい（好ましくは３５
０より小さい）分子量の溶媒以外の液状希釈剤と混合し
て、含有する薬剤組成物を提供する。

本発明は、さらに、活性成分として本発明の化合物を滅
菌したおよび／または生理学的に等張の水溶液の形で含
有する薬剤組成物に関する。

本発明は、また、本発明の化合物を含む投与単位形の薬
物を提供する。

本発明は、また、本発明の化合物を含む、錠剤（ロゼン
ジおよび顆粒を含む）、糖剤、カプセル剤、丸剤、アン
プル剤または生薬の形の薬物を提供する。

この明ポロ書中で使用する“薬物″は、医学的投与に適
当な物理的に分離した凝集部分を意味する。

この明細書中で使用する“投与単位形の薬物”は、おの
おのが本発明の化合物の１日の投与量またはその倍拓（
４倍１で）または数分のｌ量（４０分の１まで）を担体
といっしょにおよび／またはエンペロブ内に包んで含有
する、医学的投与に適した物理的に分離した凝集単位を
意味する。薬物が１日の投与量、昔たけ、たとえば、１
日の投与量の半分、３分の１または４分の１を含有する
がどうかは、薬物を１日に、それぞれ、１回、または２
回、３回または４回投与するかどうかに依存する。

本発明に従う薬剤組成物は、たとえば、軟こう、ゲル、
ペースト、クリーム、スプレー（エーロゾルを宮む）、
ローション、活性成分の水性または非水性希釈剤中の懸
濁液剤、溶液剤および乳液剤、シロップ剤、ｇ粒剤又は
粉末剤の形をとることができる。

錠剤、糖剤、カプセル剤および丸剤に形成するのに適合
した薬剤組成物（たとえば、顆粒剤）中に使用する希釈
剤の例は次のとおりである：（ａ）賦形薬および増量剤
、たとえば、でんぷん、砂糖、マンニトール、およびケ
イｆｆｔ：（ｂ）結合剤、たとえば、カルボキシメチル
セルロースおよび他のセルロースおよび他のセルロース
誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロ
リド”；（ｃ）ｆｆｌ潤剤、たとえば、グリセリン；（
）崩壊剤、たとえば、かんてん、炭酸カルシウムおよび
重炭酸カルシウム；（ｅ）溶解遅延剤、たとえば、パラ
フィン：ω吸収促進剤、たとえば、第４級アンモニウム
化合物；（ｑ）界面活性剤、たとえば、セチルアルコ−
ル、グリセロールモノステアレー）　；（／ｈ）ＭＷ性
ｍ体、たとえば、カオリンおよびベントナイト；（０滑
剤、りとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウムおよび固体のポリエチレングリコ
ール。

本発明の薬剤組成物から形成した錠剤、糖剤、カプセル
剤および丸剤はふつうの被膜、エンベロブおよび保護マ
トリックスを有することができ、これらは不透明化剤を
含有できる。それは、活性酸分のみを、好ましくはとく
に腸管の特定の部分中に、可能ならばある期間にわたり
放出するように構成できる。被膜、エンベロブおよび保
護マトリックスは、だとえば、重合体物質またはワック
スから作ることができる。

本成分は、まだ、前述の希釈剤の１種または数種といっ
しょにマイクロカプセル化した形に作ることもできる。

生薬に成形するのに適した薬剤組成物中に使用する希釈
剤は、たとえは、通常の水溶性希釈剤、たとえば、ポリ
エチレングリコールおよび脂肪（たとえば、ココア油お
よび高級エステル〔たとえば、Ｃ１４−アルコールとＣ
１６−脂肪酸とのエステル〕）またはこれらの希釈剤の
混合物であることができる。

軟こう、ペースト、クリームおよびゲルである薬剤組成
物は、たとえば、通常の希釈剤、たとえば、動物および
植物の脂肪、ワックス、パラフィン、でんぷん、トラガ
カント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコールへ
シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化
亜鉛またはこれらの物質の混合物であることができる。

粉末およびスプレーである薬剤組成物は、たとえば、通
常の希釈剤、たとえば、ラクトース、タルク、ケイ酸、
水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリア
ミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有できる。エ
ーロゾルスプレーは、たとえば、通常の噴射剤、たとえ
ば、クロロフルオロ炭化水素を含有できる。

溶液および乳剤である薬剤組成物は、たとえば、慣用の
希釈剤（もちろん、界面活性剤の存在を除いて２００よ
り小さい分子量をもつ溶媒を前述のように除外する）、
たとえば、溶媒、溶解剤および乳化剤を含有できる；こ
のような希釈剤の特定の例は、次のとおりである：水、
エチルアルコール、イングロビルアルコール、炭酸エチ
ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香ｅベンシ
ノペプロピレングリコール、ｌ、３−ブチレングリコ−
／Ｌ＝、　　ジメチルホルムアミド、油〔たとえば、粉
砕した堅果油〕、グリセロール、テトラヒドロフルフリ
ルアルコール、ポリエチレングリコールおよびンルビト
ールの脂肪酸エステルまたはそれらの混合物。

非経口投与に対して、溶液および乳剤は滅菌すべきであ
り、そして適当ならば血液等張性であるべきである。

懸濁液である薬剤組成物は通常の希釈剤、たとえば、液
状の希釈剤、たとえば、水、エチルアルコ−／ヘ　プロ
ピレングリコール、界面活性剤（たとえば、エトキシル
化イソステアリルアルコ壽−ル、ポリオキシエチレンソ
ルバイトおよびソルビタンエステル）＝ｅ結結晶上セル
ロースアルミニウムメタヒドロキシド、ぺｙトナイト、
かんてんおよびトラガカントまだはそれらの混合物を含
有でさる。

本発明に従うすべての薬剤組成物は、まだ、着色剤およ
び防腐剤ならびに香料および香味添加剤（たとえば、ペ
パーミント油およびユーカリプタス油）および甘味剤（
たとえば、サッカリン）を含有することもできる。

本発明に従う薬剤組成物は一般に薬剤組成物の合計重量
に基づいて０．１〜９９．５％、通常０５〜９５幅の活
性成分を含有する。

本発明の化合物に加えて、本発明に従う薬剤組成物およ
び薬物は他の製薬上活性な化合物を含有することもでき
る。それらは複数の本発明の化合物を含治することもで
きる。

本発明の薬物中のいずれの希釈剤も本発明の薬剤組成物
に関して前述の希釈剤のいずれであることもできる。こ
のような薬物は唯一の希釈剤として２００より小さい分
子量の溶媒を含むことができる。

本発明に従う薬物を構成する分離した凝集部分は、一般
にその形状または包装によって医学的投与に適合し、そ
して、たとえば、次のいずれであることもできる二錠剤
（ロゼンジと顆粒剤を含む）、丸剤、糖剤、カプセル剤
、生薬およびアンプル剤であることができる。これらの
形のいくつかは活性成分を遅延して放出するように構成
できる。カプセル剤のようないくつかは、薬物の部分を
物理的に分離しかつ凝集性とする保護エンベロブを含む
。

前述の薬剤組成物および薬物の製造は、この分野で知ら
れている任意の方法、たとえば、１種または２穐以上の
活性成分を１種または２種以上の希釈剤と混合して製剤
（たとえば、顆粒剤）にし、次いでこの薬剤組成物を薬
物（たとえば、錠剤）に成形することによって実施する
。

本発明は、さらに、本発明の化合物を単独で、あるいは
希釈剤と混合して、あるいは本発明に従う薬物の形で、
人間および人間以外の動物に投与することからなる、人
間および人間以外の動物における前述の病気をぼく滅（
予防、軽減および治癒を含む）する方法を提供する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と栄養物質とからな
る薬物を添加したかいばに関する。

芳香族アミンをアルコキシメチレンマロン酸ジエチルエ
ステルと反応させることによる４−キノロン−３−カル
ボン酸誘導体を製造する、当技術水準に属する、方法は
、置換されていない芳香族アミンの場合においてのみ単
一化合物である反応生成物を与える。異性体混合物は置
換された芳香族アミンの場合にしばしば得られる（Ｊ、
Ｈｅｔ。

Ｃｈｅｍ、　１２．５５７（１９７５））。

既知の殺菌剤に対して抵抗性となった細菌をぼ〈滅する
だめの新規な殺菌剤の提供は、この分野における進歩で
ある。

次の実施例によって本発明の詳細な説明し、これらのい
くつかは本発明の新規な化合物を生成する。

実施例１ ８３ｒのβ−メチルアミノクロトン酸エチルエステルと
２３．５　ｒのトリエチルアミンを、１２０ｍ１の無水
ジオキサン中の４３．９ｙの２−クロロ−６−メチル−
ニコチン酸クロライドの溶液に、氷冷しながら、滴々加
える。この混合物を２５Ｃで２時間かきまぜ、７２１の
１．８−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデク−
７−エノ（ＤＢＵ）を滴々加え、そしてこの混合物を５
時間還流加熱する。次いで溶媒を真空蒸留し、残留物を
クロロホルム／水混合物中に溶解する。クロロホルム相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてクロロホルムを真
空蒸留する。残留物をトルエン／フクロヘキサンから再
結晶することによって、３１６Ｖ（理論収率の５４％）
の１　、２，７−　トリメチル−４−オキソ−１，３−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル、融点１
２２〜１２３Ｃ。

が得られる。

このエステルのけん化− ２６７の１　．２．７−ドリメチルー４−オキノー１．
８−ナフチリジン−３−カルボン慣エチルエステルを、
１ＯＯｓ＋／の水および１００１１のエタノール中の６
．２７の水酸化カリウムの溶液とともに約４時間還流下
に加熱ふつとうさせる。エチルアルコールを真空蒸留し
、水溶液を濾過し、さらに適当ならば水を加え、そして
氷冷しなからＦ［を１θ％強度の塩酸でｐＨ１〜２の酸
性にする。

形成する沈殿を濾過し、水洗し、約６０〜８０Ｃで真空
乾燥する。生ずる遊離カルボン酸はエチルアルコールか
ら再結晶できる。

収量−１９７；融ｔ９．　：２２４　Ｃ。

実施例２〜１８ 実施例２〜１８のエステルおよびカルボンｍを、実施例
１における手順に類似する方法によって得た。それらを
表１に要約する。基Ａ、ＢＳＤ、ＥＲ１、Ｒ２およびＲ
３の表示は説明中の式＋１）およびｆｔ１）に関する。

実施例２１ 最初に１４．１ノのβ−シクロプロピルアミノアクリル
酸メチルエステル、次いで１０．４５’のトリエチルア
ミンを、７０Ｒ１の無水ジオキサン中の１９２の２−ク
ロロ−６−メチルニコチン酸クロライドの溶液に、氷冷
しかつかきまぜながら、滴々加える。この４合物を室温
で４時間、４０Ｃで０、５時間かきまぜ、３１４の１．
８−ジアザビシクロ−［５，４，０１−ウンデク−７−
二ン（ＤＢＵ）を氷冷しながら加え、そしてこの混合物
を還流下に６時間加熱する。溶媒を次に真空蒸留し、残
留物をクロロホルム／水混合物中に取る。クロロホルム
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを留去する
。アセトニトリルから残留物を再Ｊｉ晶Ｌ　ｓ、　ｓ　
ｙの１−シクロプロピル−７−メチル−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル、
融へ２ｏ４−２ｏ５ｃ。

が得られる。実施例１に類似するけん化によって得られ
る、対応するカルボン酸は、２２９〜２３０Ｃ（分解）
で溶融する。

実施例２２ ２０ｍ１のジオキサン中の３３．８’のβ−シクロペン
チルアミノアクリル酸メチルエステルを、１２０　ａｔ
の無水ジオキサン中の３８７の２−クロロ−６−メチル
−ニコチン酸クロライドの溶液に氷冷しかつかきまぜな
がら、滴々添加し、次いで２０．４ｒのトリエチルアミ
ンを滴々添加し、温度をｌＯ〜１５Ｃに維持する。次い
でこの混合物を室温で４時間、４０ｔｌｌ’で０５時間
かきまぜ、２０Ｃに冷却後、６３ｙのＤＢＵを加え、こ
の混合物を真空蒸留し、残留物をクロロホルムにとり、
そしてクロロホルム相を水洗する。クロロホルムを留去
した後、粗製エステルを、８９ｍ１のエチルアルコール
、および３ＱＲ／の水・中の１７１の水酸化カリウムの
溶液とともに、直接に還流加熱する。

エチルアルコールを真空Ｍ’ｉ４し、生成したカルボン
酸のカリウム塩を水中に浴かし、この溶液を濾過し、カ
ルボン酸を１０％強度の塩酸で、氷冷しながら、ｐ液か
ら沈殿させる。沈殿を濾過し、乾ｔ−Ｍ　Ｌ、エチルア
ルコールから再結晶する。３８．５７の１−シクロベン
チルー７−メチル−４−オキノー１．８−ナフチリジン
−３−カルボン酸、融ａｚ３６−２３７Ｃｉ分％）が４
られる。

実施例２３〜３１ 実施例２３−３１における手頃は、実施例２２に示した
ものに類似する。結果は表２に要約する。

表１の場合のように、記号Ａ−Ｒ３は式ＴＩ）および（
［［）に関係する。

実施例３３ ７７．５ｙ（７）β−モルホリニルアミノ−クロト７鹸
アニリドを、２５０ａ７の無水ジオキサン中の６５、４
　？の２−クロロ−５−二トローぺ／ジイルクロライド
へ、氷冷しかつかきまぜながら、少しずつ加え、次いで
２４１のピリジンを滴下する。

この混合物を室温で４時間、５０〜６０Ｃで２時間かき
まぜ、ジオキサンを真空蒸留し、そして反応混合物を水
中にとる。形成した沈殿を濾過し、乾燥後、酢酸エチル
／アセトニトリルから再結晶する。α−（２−クロロ−
５−二トローベノゾイル）−β−モルホリニル−アミノ
−クロトン醇アニリドの黄色結晶、融点１９０〜１９１
Ｃが得られる。収量二４８ｖ０ １９゜３２のこのアニリドを１ＯＱａ／のジオキサン中
で７２のＤＢＵとともに６時間還流加熱する。

次いでジオキサンを真空蒸留し、次いで残留物を水中に
とる。沈殿を濾過し、水洗する。乾燥後、それをジメチ
ルホルムアミド／エタノールから再結晶し、１４７の２
−メチル−１−モルホリニル−６−二トロー４−キノロ
ン−３−カルボン酸アニリド、融！、２７６Ｃ（分解）
、が得られる。

実施例３４ １３８グのβ−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−クロ
トン酸メチルエステルを、５００　ｔｅｌの葺水ジオキ
サン中の１９１．１９の２−クロロ−５−二トローベン
ゾイルクロライドの溶液に、氷冷しかつかきまぜながら
、滴々加える。次いで、８８２７のトリエチルアミンを
約１０〜１５ｔ？において滴々加え、そしてこの混合物
を室温において１時間、５０〜６０ｔＺ’において２５
時間かきまぜる。

溶媒を真空蒸留し、そして残留物をクロロホルム／水混
合物中にとる。クロロホルム相を硫酸ナトリウム上で乾
燥する。クロロホルムを次に真空蒸留する。残留物を酢
酸エチルから再結晶後、２１５．５ｒのα−（２−りｏ
ｏ−５−＝ドローベンゾイル）−β−（２，２−ジメチ
ルヒドラジノ）−クロトン酸メチルエステルが得られる
。融も。

１４２〜１４３ｃ。

１５（１／のエチルアルコール中の５．７７の水酸化カ
リウムの溶液を、３４５’の前記エステルに加える。次
いでこの混合物を４０ｔ？で０５時間、還流下に４時間
かきまぜる。第１反応段階におけるように処理後、１９
．８）の１−ジメチルアミノ−２−メチル−６−ニトロ
−４−キノロン−３−カルボン酸メチルエステルの淡黄
色結晶が得られる。

融点−２０１〜２０２Ｃ０ 実施例３５ ３Ｑｄのジオキサン中の６６Ｌ／の２−クロロ−５−ニ
トロ−ベンゾイルクロライドの溶漱全、１２０　Ｒ１の
無水ジオキサン中の６４．２７のβ−モルホリニルアミ
ノ−クロトン酸エチルエステルおよび２４りのピリジン
の溶液に、氷冷しかつかきまぜながら、滴々加える。こ
の混合物を室温で１時間、約４０Ｃで１時間かきまぜる
。これを実施例３３におけるように処理する。この生成
物をメタノールから再結晶後、８λ３ノのα−（２−ク
ロロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−β−モルホリニルア
ミノ−クロトン酸エチルエステルが得うれる。融点：１
３７〜１３８ｃ’０ α）塩基としてＤＢＵを用いる環化 ３９、’７’の前記非環式エステルを１００Ｒｔの無水
ジオキサン中で１６′／のＤＢＵとともに６時間還流加
熱する。ジオキサンを真空留去し、残留物を実施例３３
におけるように処理し、そして生成物をエタノールから
再結晶する。１６．５ｙの１−モルホリニル−’ｆＡｐ
Ｘ−２−メチルー６−二トロー４−ｅフロン−３−カル
ボン酸エチルエステル融へ２１０〜２１１Ｃ’、が得ら
れる。

ｂ）ナトリウムエチレートを用いる環化２６、５　ｙの
前述の非環式エステルを１５０Ｒ／の無水エタノール中
の１．５４　ｒの全屈ナトリウムの溶液に、氷冷しかつ
かｔｔぜながら、少しずつ加え、次いでこの混合物を４
時間還流加熱する。それを実施例３３におけるように処
理し、そして生成物をエタノール／アセトニトリルから
再結晶する。１＆６ｖの１−モルホリニル駆富μｍ２−
メチル−６−二トロー４−キノロン−３−カルボ／酸エ
チルエステル、ｍｅ！；、２０９〜２１０Ｃ１が得られ
る。

Ｃ）水酸化カリウム／エチルアルコールヲ用イる環化 タノール中の３．８７の水酸化カリウムに急速に加える
。この混合物を４時間還流加熱し、前述のように処理す
る。この生成物をエチルアルコール／アセトニトリルか
ら再結晶した後、２２ｒのａ）およびｂ）ですでに述べ
た４−キノロンエステル、融点２０９〜２１１Ｃ，が得
られる。けん化によって得ることができるｌ−モルホリ
ニル）３ｘ掌−２−メチル−６−二トロー４−キノロン
−３−カルボン酸は２６５ｔ１分解）で溶融する。

本発明の新規な４−ピリドン−３−カルボン酸塩の中で
、製薬上許容できる塩はとくに重要であり、そして好ま
しい。

一般式（■）の新規な遊離の４−ピリドン−３−カルボ
ン酸およびそれらの塩は任意の適当な方法に相互に変化
できる：このような相互変化の方法はこの分野でよく知
られている。

本発明は、また、本発明の活性化合物の製薬上許容でき
る生前駆物質（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏγ）を包含する
。

この明細書の目的で、本発明の活性化合物の「製薬上許
容できる生前駆物質」は、活性化合物と異なる構造式を
有するが、それにもかかわらず、動物や人間に投与する
と、患者の体内で活性化合物に変わる化合物を意味する
。

表１は、かんてん希釈試共においてデンレイ・７　ルチ
ポイント接種器（Ｄｅｎｌ　ｅｙ　Ｍｕｌ　ｔ　ｉｐｏ
　１ｎｔＩｎｏｃｕｌａｔｏｒ）を用いる国際標準法に
従う最小抑制ｄ度測定において得られた、試験管内借手
抑制濃度を示す。

表１ 細菌の菌株　　　　実、扁例１９から　ナリジキシン酸
５ｔａｐｈｙｌｏｃ、　　１３３　　　６４　　　　　
　　　　　６４Ｅ、　Ｃｏｌ　ｉ　Ｎｅｒｔｍ、　　　
（０，０６０，５Ｅ、　ｔｊｏｌｉ　Ａ　２６１　　　
０．２５　　　　　　　１ＰｒＯｔｅｕ８１０１７　　
　（ｏ、ｏ６　　　　　　０．１２５Ｋｌｅｂｓｉｅｌ
ｌａ　８０８５（０，ｏ６　　　　　　　１Ｋｌｅｂｓ
ｉｅｌｌａ　６３　　８　　　　　　　　３２Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ　Ｂ　　　ｌ　２８　　　　　　　１２
８ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓＷ　　　６４　　　　　　　
　６４表１中に述べた２釉の活性化合物を感染したマウ
スを用いる動物試験において生体内で比較すると、表２
に示す活性が見いだされた： 表　　２ Ｐｒｏｔｅｕｓ　　ｌｏｌ’ｌ　　　　　≦２５　　　
　　　　　ｔｏ。

Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　　８０８５　　２５−５０　　
　　　　ｔｏ。

Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　　６３　　　　≦５０　　　　
　　　２００Ｅ、ｃｏｌｉ　Ｎｅｕｍ、　　　≦２５　
　　　　　　）２００＋）ＥＤｌｏｏ　は１００％の動
物が冶４・鳶される投写部として記載する。

表１および２に記載する病原体は限定的ではまったくな
く、例示としてのみ見なすべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、記号Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうちの０〜３つは窒素
   原子であり且つ各場合に記号Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの残り
   は置換されていてもよい炭素原子を表わす、 の化合物およびその塩。