JPS60208973A - 循環系疾患治療剤 - Google Patents
循環系疾患治療剤Info
- Publication number
- JPS60208973A JPS60208973A JP59062177A JP6217784A JPS60208973A JP S60208973 A JPS60208973 A JP S60208973A JP 59062177 A JP59062177 A JP 59062177A JP 6217784 A JP6217784 A JP 6217784A JP S60208973 A JPS60208973 A JP S60208973A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- nitroxy
- benzopyran
- propoxy
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、６，４−ジヒドロ−８−（グーヒドロキク−
６′−イソプロピルアミン）プロポキシ−６−ニトロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（以下に−３５１と略称す
る）の光学異性体である（２’Ｒ）？（３Ｒ）異性体（
以下Ｒ−Ｒ−に−５５１と略称する）又は（２’ｓ）、
（５Ｒ，異性体（以下５−Ｒ−に−３５１と略称する）
及びその酸付加塩、その製法並びにそれを有効成分とす
る循環系疾患治療剤に関する。
６′−イソプロピルアミン）プロポキシ−６−ニトロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（以下に−３５１と略称す
る）の光学異性体である（２’Ｒ）？（３Ｒ）異性体（
以下Ｒ−Ｒ−に−５５１と略称する）又は（２’ｓ）、
（５Ｒ，異性体（以下５−Ｒ−に−３５１と略称する）
及びその酸付加塩、その製法並びにそれを有効成分とす
る循環系疾患治療剤に関する。
Ｋ−３５１は下記式で示され、β−遮断作用及び血管拡
張作用（血管直接弛緩作用及びα−遮断作用）を有する
循環系薬剤として有用である（特開昭５７−７４８１号
及び同５７−１０６６１号公報参照）。
張作用（血管直接弛緩作用及びα−遮断作用）を有する
循環系薬剤として有用である（特開昭５７−７４８１号
及び同５７−１０６６１号公報参照）。
この化合物はベンゾピラン環の第３位及び側鎖の第２位
に不斉炭素原子を有するため、２種のラセミ体及び４種
の光学異性体が存在し、合成に際しては４種の化合物の
混合物として得られる。
に不斉炭素原子を有するため、２種のラセミ体及び４種
の光学異性体が存在し、合成に際しては４種の化合物の
混合物として得られる。
本発明者らは、この化合物を２種のラセミ体に分離し、
これらが異なる薬理作用を示すことを見出した（特願昭
５９−３６１７８号明細書参照）。すなわち、Ｋ−５５
１は結晶性の良いラセミ体であるに一５５１Ａと結晶性
の悪いラセミ体であるに一３５１Ｂの２種の２セミ体よ
りなり、Ｋ−３５１Ａは、（２’Ｓ）、（３８）である
光学異性体（以下５−８−に−５５１と略称する）及び
Ｒ−Ｒ嗜に−５５１からなり、Ｋ−３５１Ｂは、Ｓ−Ｒ
＠に−３５１及び（２’Ｒ）ｌ（Ａｓ）である光学異性
体（以下Ｒ−８−に−３５１と略称する）からなること
を確認した。更に、２種のラセミ体はに−３５１とほぼ
同等の毒性、血管拡張作用及び降圧作用を示すが、β−
遮断作用はに一５５１Ａかに−３５１の約１７１０であ
るのに対し、Ｋ−５５１Ｂはに−６５１の約２倍である
ことも見い出された。
これらが異なる薬理作用を示すことを見出した（特願昭
５９−３６１７８号明細書参照）。すなわち、Ｋ−５５
１は結晶性の良いラセミ体であるに一５５１Ａと結晶性
の悪いラセミ体であるに一３５１Ｂの２種の２セミ体よ
りなり、Ｋ−３５１Ａは、（２’Ｓ）、（３８）である
光学異性体（以下５−８−に−５５１と略称する）及び
Ｒ−Ｒ嗜に−５５１からなり、Ｋ−３５１Ｂは、Ｓ−Ｒ
＠に−３５１及び（２’Ｒ）ｌ（Ａｓ）である光学異性
体（以下Ｒ−８−に−３５１と略称する）からなること
を確認した。更に、２種のラセミ体はに−３５１とほぼ
同等の毒性、血管拡張作用及び降圧作用を示すが、β−
遮断作用はに一５５１Ａかに−３５１の約１７１０であ
るのに対し、Ｋ−５５１Ｂはに−６５１の約２倍である
ことも見い出された。
本発明者らはさらに、４種の光学異性体を立体特異的に
製造する有利な方法を見い出し、これらの薬理作用を検
討したところ、Ｒ−Ｒ−に−３５１のβ−遮断作用が非
常に弱いこと、及び５−Ｒ−に−３５１はβ−遮断作用
及び血管拡張作用が最も強力であることが確認された。
製造する有利な方法を見い出し、これらの薬理作用を検
討したところ、Ｒ−Ｒ−に−３５１のβ−遮断作用が非
常に弱いこと、及び５−Ｒ−に−３５１はβ−遮断作用
及び血管拡張作用が最も強力であることが確認された。
すなわち、Ｒ−Ｒ＠に−５５１はに−５５１の１〜１．
５倍の血管拡張作用を示すのに対し、β−遮断作用はに
一５５ｆの１／１０程度であった。このことから、Ｒ−
Ｒ−に−３５１は心不全、徐脈等の傾向のある患者の高
血圧症の治療剤及び冠血管のれん縮を伴う狭心症の治療
剤として有用であると考えられる。
５倍の血管拡張作用を示すのに対し、β−遮断作用はに
一５５ｆの１／１０程度であった。このことから、Ｒ−
Ｒ−に−３５１は心不全、徐脈等の傾向のある患者の高
血圧症の治療剤及び冠血管のれん縮を伴う狭心症の治療
剤として有用であると考えられる。
一方５−Ｒ−に−４５１はに−５５１の約５〜８倍のβ
−遮断作用、約１．２倍の血管直接弛緩作用及び約２倍
のα−遮断作用を示した。このことから、５−Ｒ−に−
５５１は強力なβ−遮断作用及び血管拡張作用を有する
降圧剤として有用であると考えられる。
−遮断作用、約１．２倍の血管直接弛緩作用及び約２倍
のα−遮断作用を示した。このことから、５−Ｒ−に−
５５１は強力なβ−遮断作用及び血管拡張作用を有する
降圧剤として有用であると考えられる。
本発明はこれらの知見に基づくもので、（２′Ｒ）、（
６Ｒ）−又は（２’Ｓ）、（５Ｒ）−５，４−ジヒドロ
−８−（２’−ヒドロキシ−６′−イノプロピルアミン
）プロポキシ−６−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン又はその酸付加塩である。
６Ｒ）−又は（２’Ｓ）、（５Ｒ）−５，４−ジヒドロ
−８−（２’−ヒドロキシ−６′−イノプロピルアミン
）プロポキシ−６−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン又はその酸付加塩である。
この化合物は、（３Ｒ）−５，４−ジヒドロ−３−二ト
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−オールに、一般
式 （式中人は置換基を有していてもよいアルキル基、アル
アルキル基又はアリール基を示す）で表わされるエポキ
シ化合物の（２Ｒ）又は（２Ｓ）光学活性体を作用させ
、得られる（２’Ｒ）ｌ（５Ｒ）−又は（２’ｓ）、（
ＩＲ） −５，４−ジヒドロ−８−（２’、３’−エポ
キシ）プロポキシ−６−二トロキシー２Ｈ−１−ベンゾ
ピランにイソプロピルアミンを作用させることにより製
造できる。
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−オールに、一般
式 （式中人は置換基を有していてもよいアルキル基、アル
アルキル基又はアリール基を示す）で表わされるエポキ
シ化合物の（２Ｒ）又は（２Ｓ）光学活性体を作用させ
、得られる（２’Ｒ）ｌ（５Ｒ）−又は（２’ｓ）、（
ＩＲ） −５，４−ジヒドロ−８−（２’、３’−エポ
キシ）プロポキシ−６−二トロキシー２Ｈ−１−ベンゾ
ピランにイソプロピルアミンを作用させることにより製
造できる。
本発明の出発物質である（５Ｒ）−３，４−ジヒドロ−
６−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−オール
は、６．４−ジヒドロ−６−二トロキシー２１（−１−
ベンゾピラン−８−オールから後記の方法で製造できる
。
６−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−オール
は、６．４−ジヒドロ−６−二トロキシー２１（−１−
ベンゾピラン−８−オールから後記の方法で製造できる
。
Ｒ−Ｒ−に−５５１及び５−Ｒ−に−５５１は、それぞ
れ下記の反応式に従って立体特異的に製造される。なお
式中のＡは置換基を有していてもよいアルキル基、アル
アルキル基又はアリール基を示す。
れ下記の反応式に従って立体特異的に製造される。なお
式中のＡは置換基を有していてもよいアルキル基、アル
アルキル基又はアリール基を示す。
Ｈ
以下に本発明の各工程につき説明する。
（１） ３．４−ジヒドロ−６−二トロキシー２Ｈ−１
−ベンゾピラン（１）に光学活性のアミノ酸又はその反
応性誘導体を作用させてエステルとし、（６Ｒ）である
エステルを分取し、これを加水分解すると、（５Ｒ）−
５，４−ジヒドロ−６−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（Ｉｔ）がｌれる。
−ベンゾピラン（１）に光学活性のアミノ酸又はその反
応性誘導体を作用させてエステルとし、（６Ｒ）である
エステルを分取し、これを加水分解すると、（５Ｒ）−
５，４−ジヒドロ−６−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（Ｉｔ）がｌれる。
式■の化合物は、例えば６，４−ジヒドロ−３，８−ジ
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの８位水酸基を保
護したのち、３位の水酸基を硝酸エステル化し、次いで
８位水酸基の保護基を脱離することによって得られる（
特開昭５７−１６７９８１号公報参照）。
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの８位水酸基を保
護したのち、３位の水酸基を硝酸エステル化し、次いで
８位水酸基の保護基を脱離することによって得られる（
特開昭５７−１６７９８１号公報参照）。
光学活性なアミノ酸としては、Ｌ−フェニルアラニン、
Ｌ−アラニンなどが用いられ、これらアミノ酸のアミン
基は保護しておくことが好ましい。アミノ基の保護基と
しては、ペプチド合成の分野で通常用いられているもの
を利用できるが、アセチル基、ゾロピオニル基、べ／ジ
イル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等のアシル基、メシル
基、ベンゼンスルホニル基、トシル基等ノスルホニル基
、アルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシ
カルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基などを用いることが好ましい。
Ｌ−アラニンなどが用いられ、これらアミノ酸のアミン
基は保護しておくことが好ましい。アミノ基の保護基と
しては、ペプチド合成の分野で通常用いられているもの
を利用できるが、アセチル基、ゾロピオニル基、べ／ジ
イル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等のアシル基、メシル
基、ベンゼンスルホニル基、トシル基等ノスルホニル基
、アルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシ
カルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基などを用いることが好ましい。
反応は式１の化合物に光学活性なアミノ酸の遊離酸を脱
水剤あるいは縮合剤の存在下に作用させるか、式■の化
合物に光学活性なアミノ酸の反応性誘導体を作用させる
ことによって行われる。この反応で用いられる脱水剤と
しては、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロカルボジイミド、縮
合剤としては、例えばクロル炭酸エステル類、亜リン酸
エステル類などが挙げられる。アミノ酸の反応性誘導体
としては、例えば酸塩化物、アジド、酸無水物、混合酸
無水物、活性エステル例エバフェニルエステル、シアノ
メチルエステ／ｌ／、Ｎ−オキシコハク酸イミドエステ
ル、Ｎ−オキシフタル酸イミドエステルなどの他ペプチ
ド合成において使用されているものを利用できる。
水剤あるいは縮合剤の存在下に作用させるか、式■の化
合物に光学活性なアミノ酸の反応性誘導体を作用させる
ことによって行われる。この反応で用いられる脱水剤と
しては、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロカルボジイミド、縮
合剤としては、例えばクロル炭酸エステル類、亜リン酸
エステル類などが挙げられる。アミノ酸の反応性誘導体
としては、例えば酸塩化物、アジド、酸無水物、混合酸
無水物、活性エステル例エバフェニルエステル、シアノ
メチルエステ／ｌ／、Ｎ−オキシコハク酸イミドエステ
ル、Ｎ−オキシフタル酸イミドエステルなどの他ペプチ
ド合成において使用されているものを利用できる。
縮合反応は式１の化合物、光学活性なアミン酸及び脱水
剤又は縮合剤、もしくは式Ｉの化合物及び光学活性なア
ミノ酸の反応性誘導体を溶媒中で塩基の存在下又は不在
下に０〜１００℃で１〜３０時間反・応させることによ
って行われる。
剤又は縮合剤、もしくは式Ｉの化合物及び光学活性なア
ミノ酸の反応性誘導体を溶媒中で塩基の存在下又は不在
下に０〜１００℃で１〜３０時間反・応させることによ
って行われる。
溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン等の
ハロゲン化炭化水素、ｎ−へキサン、ベンゼン、トルエ
ン等の炭化水素、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類など、塩基としては、トリエチル
アミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどが挙げ
られる。
ハロゲン化炭化水素、ｎ−へキサン、ベンゼン、トルエ
ン等の炭化水素、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類など、塩基としては、トリエチル
アミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどが挙げ
られる。
こうして得られるエステルから（６Ｒ）エステルを分取
するには、例えば再結晶法、クロマトグラフィー法など
を利用できるが、再結晶法が特に好ましく・。例えば光
学活性アミノ酸としてアミノ基を保護したＬ−フェニル
アラニンを用いて製造したエステルを再結晶すると、目
的の（６Ｒ）エステルが最初に析出する。この再結晶で
用いられる溶媒としては、例えばエーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、
塩化メチレン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、ゾロ
パノール等のアルコール、水などが挙げられ、これらは
単独で又は２種以上を組合せて用いることができる。
するには、例えば再結晶法、クロマトグラフィー法など
を利用できるが、再結晶法が特に好ましく・。例えば光
学活性アミノ酸としてアミノ基を保護したＬ−フェニル
アラニンを用いて製造したエステルを再結晶すると、目
的の（６Ｒ）エステルが最初に析出する。この再結晶で
用いられる溶媒としては、例えばエーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、
塩化メチレン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、ゾロ
パノール等のアルコール、水などが挙げられ、これらは
単独で又は２種以上を組合せて用いることができる。
こうして得られた光学活性な（６Ｒ）エステルを加水分
解すると、（６Ｒ）である８−ヒドロキシ化合物（Ｉｌ
ｌが得られる。加水分解は酸又はアルカリを用いて行わ
れるが、アルカリによる加水分解が好ましい。アルカリ
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の水酸化アルカリを用いることが好ましい。反応は前記
の溶媒中で０〜１００℃で数分ないし２０時間で終了す
る。
解すると、（６Ｒ）である８−ヒドロキシ化合物（Ｉｌ
ｌが得られる。加水分解は酸又はアルカリを用いて行わ
れるが、アルカリによる加水分解が好ましい。アルカリ
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の水酸化アルカリを用いることが好ましい。反応は前記
の溶媒中で０〜１００℃で数分ないし２０時間で終了す
る。
（２） 前記（１）で得られた（３Ｒ）化合物（ＩＩ）
に式１ａで表わされる光学活性な（２Ｒ）エポキシ化合
物を作用させると、（２’Ｒ）、１Ｒ）−３，４−ジヒ
ーニトロキシー２Ｈ−１−ペンソヒラン（ＩＶ ａ）カ
得られる。
に式１ａで表わされる光学活性な（２Ｒ）エポキシ化合
物を作用させると、（２’Ｒ）、１Ｒ）−３，４−ジヒ
ーニトロキシー２Ｈ−１−ペンソヒラン（ＩＶ ａ）カ
得られる。
エポキシ化合物（ト）の置換基Ａのためのアルキル基と
しては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアル
キル基が好ましい。アルアルキル基としては、例えばベ
ンジル基、フェネチル基等、アリール基としては、例え
ばフェニル基、ナフチル基等が好ましく、これらの基は
ハロゲン原子、低級アルキル基（Ａがアルアルキル基又
はアリール基の場合）、水酸基、アルデキシ基、ニトロ
基等によって置換されていてもよい。
しては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアル
キル基が好ましい。アルアルキル基としては、例えばベ
ンジル基、フェネチル基等、アリール基としては、例え
ばフェニル基、ナフチル基等が好ましく、これらの基は
ハロゲン原子、低級アルキル基（Ａがアルアルキル基又
はアリール基の場合）、水酸基、アルデキシ基、ニトロ
基等によって置換されていてもよい。
反応は溶媒中で塩基の存在下に行うことが好ましい。溶
媒としては前記の炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エー
テルなど、塩基としては、例えば水素化アルカリ、水酸
化アルカリ、炭酸アルカリなどが用いられる。反応温度
は一６０〜＋１５０℃が好ましく、反応時間は数分ない
し１０時間である。
媒としては前記の炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エー
テルなど、塩基としては、例えば水素化アルカリ、水酸
化アルカリ、炭酸アルカリなどが用いられる。反応温度
は一６０〜＋１５０℃が好ましく、反応時間は数分ない
し１０時間である。
（６） 前記（２）で得られる（２’Ｒ）ｌ（３Ｒ）−
エポキシ化合物（ＩＶａ）にイソプロピルアミンを作用
させると、目的のＲ−Ｒ−に−３５１が得られる。目的
物は前記の溶媒の存在下又は不在下に、化合物（ＩＶａ
）とイソプロピルアミンを０〜１５０℃で数分ないし５
時間反応させることによって生成し、この生成物の分離
精製は常法により行われる。
エポキシ化合物（ＩＶａ）にイソプロピルアミンを作用
させると、目的のＲ−Ｒ−に−３５１が得られる。目的
物は前記の溶媒の存在下又は不在下に、化合物（ＩＶａ
）とイソプロピルアミンを０〜１５０℃で数分ないし５
時間反応させることによって生成し、この生成物の分離
精製は常法により行われる。
（４）前記（２）と同様にして、（６Ｒ）化合物（Ｕ）
に式Ｗｂの光学活性な（２Ｓ）エポキシ化合物を作用さ
せると、（２’Ｓ）、（３Ｒ） −３，４−ジヒドロ−
８−（’１．３’−エポキシ）プロポキシ−６−二トロ
キシー２Ｈ−１−ベンゾピラン（＋ｖｂ）が得られる。
に式Ｗｂの光学活性な（２Ｓ）エポキシ化合物を作用さ
せると、（２’Ｓ）、（３Ｒ） −３，４−ジヒドロ−
８−（’１．３’−エポキシ）プロポキシ−６−二トロ
キシー２Ｈ−１−ベンゾピラン（＋ｖｂ）が得られる。
この（２’Ｓ）、、（３Ｒ）−エポキシ化合物ｇｖｂ）
にイソプロピルアミンを作用させると、Ｓ−Ｒ・に−３
５１が得られる。
にイソプロピルアミンを作用させると、Ｓ−Ｒ・に−３
５１が得られる。
本発明のＲ−Ｒ−に−３５１及びＳ−Ｒ・に−３５１は
血管拡張作用及びβ−遮断作用を有し、循環系疾患治療
剤として有用である。
血管拡張作用及びβ−遮断作用を有し、循環系疾患治療
剤として有用である。
したがって本発明はさらに、Ｒ−Ｒ−に−３５１又はＳ
−Ｒ，−Ｋ−３５１を有効成分とする循環系疾患治療剤
である。
−Ｒ，−Ｋ−３５１を有効成分とする循環系疾患治療剤
である。
Ｒ−Ｒ・に−３５１及びＳ−Ｒ・に−５５１は遊離塩基
の形で又は生理的に許容される酸付加塩、例えば塩酸、
硫酸、硝酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、修酸、マレイン
酸、スルホン酸などによる塩の形で用いることができる
。
の形で又は生理的に許容される酸付加塩、例えば塩酸、
硫酸、硝酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、修酸、マレイン
酸、スルホン酸などによる塩の形で用いることができる
。
本発明化合物又はその酸付加塩を治療剤として用いる際
には、そのまま使用してもよいが、これを賦形剤、結合
剤、滑沢剤、溶剤、乳化剤等を用いて常法により錠剤、
舌下錠、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、半開、注射
剤、懸濁剤などの製剤として使用することができる。
には、そのまま使用してもよいが、これを賦形剤、結合
剤、滑沢剤、溶剤、乳化剤等を用いて常法により錠剤、
舌下錠、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、半開、注射
剤、懸濁剤などの製剤として使用することができる。
これら薬剤の投与量は、患者の状態によって異なるが普
通は１日当り１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜′５０〜
である。
通は１日当り１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜′５０〜
である。
本発明の５−Ｒ−に−３５１及びＲ−Ｒ−Ｋ −３５１
の薬理作用は次のとおりである。
の薬理作用は次のとおりである。
実験例１（β−遮断作用）
モルモットの摘出心房筋及び気管支筋を用い、イソプロ
テレノールの作用に対する拮抗作用すなわちβ−遮断作
用を試験した結果を第１表に示す。
テレノールの作用に対する拮抗作用すなわちβ−遮断作
用を試験した結果を第１表に示す。
表中のｐＡ２はイソプロテレノールの用量反応曲線を２
倍だけ高用量へ平行移動させるのに必要な被験化合物の
モル濃度の逆対数である。また括弧内の数値は、Ｋ−３
５１を基準とした効力比を示す。これによりＲ−Ｒ−に
−３５１のβ−遮断作用は、Ｋ−３５１より１／１０程
度弱く、またＳ−Ｒ＠に−３５１のβ−遮断作用は、Ｋ
−３５１の６〜８倍程度強いことが知られる。
倍だけ高用量へ平行移動させるのに必要な被験化合物の
モル濃度の逆対数である。また括弧内の数値は、Ｋ−３
５１を基準とした効力比を示す。これによりＲ−Ｒ−に
−３５１のβ−遮断作用は、Ｋ−３５１より１／１０程
度弱く、またＳ−Ｒ＠に−３５１のβ−遮断作用は、Ｋ
−３５１の６〜８倍程度強いことが知られる。
第１表
実験例２（血管拡張作用）
犬の摘出上腸管膜を用い、カリウムの拘縮作用に対する
拮抗作用（血管直接弛緩作用）及びノルエピネフリン（
ＮＺ ）収縮作用に対する拮抗作用（α−遮断作用）を
試験した結果を第２表に示す。
拮抗作用（血管直接弛緩作用）及びノルエピネフリン（
ＮＺ ）収縮作用に対する拮抗作用（α−遮断作用）を
試験した結果を第２表に示す。
表中のｐＤ２はカリウム（２５ｍＭＫ＋）の最大反応を
５０％抑制するのに必要な被験化合物のモル濃度の逆対
数を、ｐＡ２はノルエピネフリンの用量反応曲線を２倍
だけ高用量側に平行移動させるのに必要な被験化合物の
モル濃度の逆対数を示す。なお括弧内の数値は第１表と
同様であるっこの成績によりＲ−Ｒ＠に−３５１の血管
拡張作用はに−３５１とほぼ同等であり、またＳ−Ｒ・
に−３５１の血管拡張作用は、Ｋ−５５１の１．１〜２
倍程度強いことが知られる。
５０％抑制するのに必要な被験化合物のモル濃度の逆対
数を、ｐＡ２はノルエピネフリンの用量反応曲線を２倍
だけ高用量側に平行移動させるのに必要な被験化合物の
モル濃度の逆対数を示す。なお括弧内の数値は第１表と
同様であるっこの成績によりＲ−Ｒ＠に−３５１の血管
拡張作用はに−３５１とほぼ同等であり、またＳ−Ｒ・
に−３５１の血管拡張作用は、Ｋ−５５１の１．１〜２
倍程度強いことが知られる。
第２表
参考例１
（２Ｒ）−３−（ｏ−ニトロベンゼンスルボニルオキシ
）−１，２エポキシプロパンの製造＝（ａ） （Ｒ）〜
グリセロールアセトナイド〔沸点：８８〜１０６°Ｃ，
（１８ｍｍＨｇ）、比旋光度：〔α〕０−１２．１０°
（Ｃ５，６４、ＣＨ３０Ｈ） ） ８． ’６ ｇをク
ロロホルム７Ｑｍｌに溶解し、トリエチルアミン１０゜
Ｏｇを加えて、水冷攪拌下にトシルクロライド１３．８
ｇのクロロホルム５０ｍ１溶液を滴下し、−夜攪拌する
。反応液を炭酸水素カリウム水溶液及び水で洗浄したの
ち溶媒を留去する。残有（１８，７９）をアセトン７５
ｍ１に溶解し、１Ｎ塩酸２２５ｍ１を加え、８０℃で６
０分間攪拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル４５
０ ｍｌで抽出する。抽出液を水洗したのち溶媒を留去
し、残有をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶８
：クロロホルムーメタノール（４０：１）〕で精製する
と、融点５７〜６０℃の無色針状晶として、（Ｓｌ−５
−）シルオキシ−１，２−プロパンジオール１０．８６
ｇ（収率６７．８％）が得られる。
）−１，２エポキシプロパンの製造＝（ａ） （Ｒ）〜
グリセロールアセトナイド〔沸点：８８〜１０６°Ｃ，
（１８ｍｍＨｇ）、比旋光度：〔α〕０−１２．１０°
（Ｃ５，６４、ＣＨ３０Ｈ） ） ８． ’６ ｇをク
ロロホルム７Ｑｍｌに溶解し、トリエチルアミン１０゜
Ｏｇを加えて、水冷攪拌下にトシルクロライド１３．８
ｇのクロロホルム５０ｍ１溶液を滴下し、−夜攪拌する
。反応液を炭酸水素カリウム水溶液及び水で洗浄したの
ち溶媒を留去する。残有（１８，７９）をアセトン７５
ｍ１に溶解し、１Ｎ塩酸２２５ｍ１を加え、８０℃で６
０分間攪拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル４５
０ ｍｌで抽出する。抽出液を水洗したのち溶媒を留去
し、残有をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶８
：クロロホルムーメタノール（４０：１）〕で精製する
と、融点５７〜６０℃の無色針状晶として、（Ｓｌ−５
−）シルオキシ−１，２−プロパンジオール１０．８６
ｇ（収率６７．８％）が得られる。
比旋光度：〔α）、” ＋ ９．６６°（Ｃ’７．３５
、ＣＨ３０Ｈ）’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ値：δＣＤＣｌ３、ｐ
ｐｍＨ ７、２５（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）７
、７０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．５１１ｚ、芳香族Ｈ）
（ｂ） （ａ）で得られるジオール化合物１４．９０ｇ
をテトラヒドロフラン１ ’５０ ｍｌに溶解し、水冷
下にナトリウムメトキシド６、４９９を加えて、２時間
攪拌する。反応液にトリエチルアミン２７゜８ ｍｌ
ヲ加工水冷下に。−二トロベンゼンスルポニルクロライ
ド２２．２．９のテトラヒドロフ２ン５０ｍ１溶液を滴
下し、−夜攪拌する。反応混合物を濾過し、ｐ液を濃縮
して残有をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒
：ベンゼン−クロロホルム（２：１））で精製すると、
淡黄色粘稠性油状物として目的物７．６１ ｇ（収率４
６．６％）が得られる。
、ＣＨ３０Ｈ）’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ値：δＣＤＣｌ３、ｐ
ｐｍＨ ７、２５（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）７
、７０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．５１１ｚ、芳香族Ｈ）
（ｂ） （ａ）で得られるジオール化合物１４．９０ｇ
をテトラヒドロフラン１ ’５０ ｍｌに溶解し、水冷
下にナトリウムメトキシド６、４９９を加えて、２時間
攪拌する。反応液にトリエチルアミン２７゜８ ｍｌ
ヲ加工水冷下に。−二トロベンゼンスルポニルクロライ
ド２２．２．９のテトラヒドロフ２ン５０ｍ１溶液を滴
下し、−夜攪拌する。反応混合物を濾過し、ｐ液を濃縮
して残有をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒
：ベンゼン−クロロホルム（２：１））で精製すると、
淡黄色粘稠性油状物として目的物７．６１ ｇ（収率４
６．６％）が得られる。
比旋光度：〔α）” ＋２．８’（ＣＩ ５．２、ｃＨ
ｃ１３）！Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣｌ、、ｐｐｍ４．０
０〜４．６６ （２Ｈ，ｍ、 −〇−ＣＨ２−８− ）
７．６２〜８．１６ （４Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）Ｆｉｌｍ
−ｔ ＩＲ値ニジｍａｘ、ｃｒｒＬ ”００（’７） １６６５及び１１８０（ＳＯ２） 元素分析値： ＣｇＨｇＮＯｅ’ＳとしてＣＨＮ 計算値（％） ４１．７０ ３．５０ ５．４０実測値
（％） ４１．６６ ３．５２ ５．１８参考例２ （２Ｓ）−３−（ｏ−二トロベンゼンスルホニルオキシ
）−１，２−エポキシプロパンの製造：（Ｒ）−３−）
シルオキシ−１，２−プロパンジオール〔融点：６０〜
６２℃、比旋光度：〔α〕０−９２５°（Ｃ２，１２、
Ｃ１３０Ｈ）’）２４．４．９をメタノール３’ Ｏｍ
ｌとエーテル１５ｍ１の混液に溶解し、水冷攪拌下にナ
トリウムメトキシド６．５ｇを４回に分けて１時間毎に
加えた。次いで、反応液より不溶物を沖去し、５０℃以
下で溶媒を留去すると、粗製の（Ｒ）−グリ＾ドー／Ｉ
／８．４９が得られる。この粗生成物８．４９をテトラ
ヒドロフラン１２０ｍＡ！に溶解し、トリエチルアミン
１１．１．９を加え、次いで冷却攪拌下に０−ニトロベ
ンゼンスルホニルクロライド２４．２９を加えて２時間
攪拌する。反応液より不溶物を戸去し、溶媒を留去する
。残留物をシリカゲルカラムクロマトクラフィー［溶媒
：ベンゼン−クロロホルム（２：３））で精製すると、
目的物１５．４５ｇ（収率６０．１％）が得られる。
ｃ１３）！Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣｌ、、ｐｐｍ４．０
０〜４．６６ （２Ｈ，ｍ、 −〇−ＣＨ２−８− ）
７．６２〜８．１６ （４Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）Ｆｉｌｍ
−ｔ ＩＲ値ニジｍａｘ、ｃｒｒＬ ”００（’７） １６６５及び１１８０（ＳＯ２） 元素分析値： ＣｇＨｇＮＯｅ’ＳとしてＣＨＮ 計算値（％） ４１．７０ ３．５０ ５．４０実測値
（％） ４１．６６ ３．５２ ５．１８参考例２ （２Ｓ）−３−（ｏ−二トロベンゼンスルホニルオキシ
）−１，２−エポキシプロパンの製造：（Ｒ）−３−）
シルオキシ−１，２−プロパンジオール〔融点：６０〜
６２℃、比旋光度：〔α〕０−９２５°（Ｃ２，１２、
Ｃ１３０Ｈ）’）２４．４．９をメタノール３’ Ｏｍ
ｌとエーテル１５ｍ１の混液に溶解し、水冷攪拌下にナ
トリウムメトキシド６．５ｇを４回に分けて１時間毎に
加えた。次いで、反応液より不溶物を沖去し、５０℃以
下で溶媒を留去すると、粗製の（Ｒ）−グリ＾ドー／Ｉ
／８．４９が得られる。この粗生成物８．４９をテトラ
ヒドロフラン１２０ｍＡ！に溶解し、トリエチルアミン
１１．１．９を加え、次いで冷却攪拌下に０−ニトロベ
ンゼンスルホニルクロライド２４．２９を加えて２時間
攪拌する。反応液より不溶物を戸去し、溶媒を留去する
。残留物をシリカゲルカラムクロマトクラフィー［溶媒
：ベンゼン−クロロホルム（２：３））で精製すると、
目的物１５．４５ｇ（収率６０．１％）が得られる。
比旋光度：〔α）Ｄ−２，８°（ＣＩｏ、０、ＣＨＣｌ
、）４．００〜４．６６ （２Ｈ，ｍ、 −ＣＨ，−０
−８）７．６０〜８．１６ （４Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）Ｉ
Ｒ値ニジ”ｍ、ｃｒＩＬ−’ ａＸ ５０１０（ベア） ○ １３７０及び１１９０（Ｓｏｗ） 元素分析値： Ｃ９Ｈ，ＮＯ，ＳとしてＣ、ＨＮ 計算値（％） ４１．７０ ３．５０ ５．４０実測値
（％ｌ ４１．７６ ３．５１ ５．２９実施例１ （ａ）（６Ｒ）−５，４−ジヒド０−８−（Ｎ−メシル
−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−３−二トロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾビランの製造：３．４−ジヒドロ−８−
ヒドロキシ−６−二トロキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン
６１．８９を塩化メチレン５０口ｒｕｌに溶解し、Ｎ−
メシル−Ｌ−フェニルアラニン３６．６ ｇ及び４−ジ
メチルアミノピリジン６．７ｇを加え、次いで室温で攪
拌下にジシクロへキシルカルボジイミド４０９の塩化メ
チレン１６０１ｆＬｌ溶液を加えて室温で一夜攪拌する
。反応液より析出物をｐ去し、ｐ液を濃縮して残有を酢
酸エチルに溶解し、５％塩酸、５％水酸化す） ＩＪウ
ム水溶液及び水で順次洗浄したのち溶媒を留去する。残
有をテトラヒドロフランに溶解し、不溶物を戸去したの
ち、ヘキサンを加えて放置する。析出した結晶を戸数し
、アセトンより再結晶すると、融点１９１〜１９５°Ｃ
（分解）の無色プリズム晶として目比旋光度：〔α〕Ｈ
−１７．２°（ｃ３、ＴＨＦ ）”Ｈ−ＮＭＲ値： δ
ＣＤＣ’１３、ｐｐｍ２．７４ （５Ｈ，ｓ、ＣＨ３） ６．０８〜５．５０ （４Ｈ，ｍ、 Ｃ４−Ｈ及び−（
：ａ、Ｃ）４．２４〜４．５６ （２Ｈ，ｍ、 、 −
０２−Ｈ）４．６０〜４．８０（ＩＨ，ｍ、−ＣＨＮＨ
）４．９２ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝９ Ｈｚ、 −Ｎ
Ｈ）５．６６〜５．５６ （Ｉ Ｈ，ｍ、 Ｃｓ Ｈ）
６．８０〜７．１０（＋Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）７．３２（
５Ｈ，ｓ、芳香族Ｈ） ＩＲ値： ｖＫＢｒ、 ｏｎ−’ ａｘ ３２４０（ＮＨ）、１７７８（ＣＯＯ）１６６３及び１
２７２ （０ＮＯ２） １６２５及び１１５０ （５ｏ２ＮＨ）マススペクトル
値：ｍ／ｅ ４３６（Ｍ） 元素分析値： Ｃｉｏ Ｈ２ＯＮ２０８ＳとしてＣＨＮ 計算値帳） ５２．２９ ４．６２ ６．４２実測値部
） ５２．５１ ４．７４ ６．２７（ｂ） （３Ｒ）
−３，４−ジヒドロ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−８−オールの製造： （ａ）で得られたエステル２１．６９をテトラヒドロフ
ラン２００ｍ１に溶解し、室温でメタノール１００ｍ１
．次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液４Ｑｍｌを加え
て１時間攪拌する。反応液を希塩酸でｐＨ４付近に調整
したのち、濃縮し、残置にクロロホルム６００ ｍｌ及
び希塩酸を加え、水層をｐＨ２として、クロロホルム層
を分取する。クロロホルム層を炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で洗浄したのち溶媒を留去する。残置を酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶すると、融点１２９０〜１５
０．５℃の無色プリズム晶として目的物９．２１７ （
収率８８．０％）が得られる。
、）４．００〜４．６６ （２Ｈ，ｍ、 −ＣＨ，−０
−８）７．６０〜８．１６ （４Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）Ｉ
Ｒ値ニジ”ｍ、ｃｒＩＬ−’ ａＸ ５０１０（ベア） ○ １３７０及び１１９０（Ｓｏｗ） 元素分析値： Ｃ９Ｈ，ＮＯ，ＳとしてＣ、ＨＮ 計算値（％） ４１．７０ ３．５０ ５．４０実測値
（％ｌ ４１．７６ ３．５１ ５．２９実施例１ （ａ）（６Ｒ）−５，４−ジヒド０−８−（Ｎ−メシル
−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−３−二トロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾビランの製造：３．４−ジヒドロ−８−
ヒドロキシ−６−二トロキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン
６１．８９を塩化メチレン５０口ｒｕｌに溶解し、Ｎ−
メシル−Ｌ−フェニルアラニン３６．６ ｇ及び４−ジ
メチルアミノピリジン６．７ｇを加え、次いで室温で攪
拌下にジシクロへキシルカルボジイミド４０９の塩化メ
チレン１６０１ｆＬｌ溶液を加えて室温で一夜攪拌する
。反応液より析出物をｐ去し、ｐ液を濃縮して残有を酢
酸エチルに溶解し、５％塩酸、５％水酸化す） ＩＪウ
ム水溶液及び水で順次洗浄したのち溶媒を留去する。残
有をテトラヒドロフランに溶解し、不溶物を戸去したの
ち、ヘキサンを加えて放置する。析出した結晶を戸数し
、アセトンより再結晶すると、融点１９１〜１９５°Ｃ
（分解）の無色プリズム晶として目比旋光度：〔α〕Ｈ
−１７．２°（ｃ３、ＴＨＦ ）”Ｈ−ＮＭＲ値： δ
ＣＤＣ’１３、ｐｐｍ２．７４ （５Ｈ，ｓ、ＣＨ３） ６．０８〜５．５０ （４Ｈ，ｍ、 Ｃ４−Ｈ及び−（
：ａ、Ｃ）４．２４〜４．５６ （２Ｈ，ｍ、 、 −
０２−Ｈ）４．６０〜４．８０（ＩＨ，ｍ、−ＣＨＮＨ
）４．９２ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝９ Ｈｚ、 −Ｎ
Ｈ）５．６６〜５．５６ （Ｉ Ｈ，ｍ、 Ｃｓ Ｈ）
６．８０〜７．１０（＋Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）７．３２（
５Ｈ，ｓ、芳香族Ｈ） ＩＲ値： ｖＫＢｒ、 ｏｎ−’ ａｘ ３２４０（ＮＨ）、１７７８（ＣＯＯ）１６６３及び１
２７２ （０ＮＯ２） １６２５及び１１５０ （５ｏ２ＮＨ）マススペクトル
値：ｍ／ｅ ４３６（Ｍ） 元素分析値： Ｃｉｏ Ｈ２ＯＮ２０８ＳとしてＣＨＮ 計算値帳） ５２．２９ ４．６２ ６．４２実測値部
） ５２．５１ ４．７４ ６．２７（ｂ） （３Ｒ）
−３，４−ジヒドロ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−８−オールの製造： （ａ）で得られたエステル２１．６９をテトラヒドロフ
ラン２００ｍ１に溶解し、室温でメタノール１００ｍ１
．次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液４Ｑｍｌを加え
て１時間攪拌する。反応液を希塩酸でｐＨ４付近に調整
したのち、濃縮し、残置にクロロホルム６００ ｍｌ及
び希塩酸を加え、水層をｐＨ２として、クロロホルム層
を分取する。クロロホルム層を炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で洗浄したのち溶媒を留去する。残置を酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶すると、融点１２９０〜１５
０．５℃の無色プリズム晶として目的物９．２１７ （
収率８８．０％）が得られる。
比旋光度：〔α］” ＋ ４０．８°（ｃ５、ＣＨＣｌ
、）”Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣｌ。
、）”Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣｌ。
２．８４〜３．４２ （２Ｈ，ｍ、 、Ｃ４Ｈ）４、’
１２〜４．５２ （２Ｈ，ｍ、Ｃ２−Ｈ）５．３２〜５
．５０ （Ｉ Ｈ，ｍ、 Ｃ３Ｈ）５．４４ （Ｉ Ｈ
，ｓ、ＯＨ） ６．４８−６．９０ （３Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）ＩＲ値、
、 、ＫＢｒ 、 Ｃｍ−。
１２〜４．５２ （２Ｈ，ｍ、Ｃ２−Ｈ）５．３２〜５
．５０ （Ｉ Ｈ，ｍ、 Ｃ３Ｈ）５．４４ （Ｉ Ｈ
，ｓ、ＯＨ） ６．４８−６．９０ （３Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）ＩＲ値、
、 、ＫＢｒ 、 Ｃｍ−。
ａＸ
３５５０（ＯＨ）
１６２０及び１２９０（０ＮＯ２）
元素分析値： Ｃ，Ｈ９ＮＯ５として
ＣＨＮ
計算値（φ＋ ５１．１９ ａ、ｇｏ ６．６３実測値
帳） ５１．１３ ４．３０ ６．５６（ｃ） （２’
Ｒ） ＋ （３Ｒ） ３，４−ジヒドロ−８−（２’。
帳） ５１．１３ ４．３０ ６．５６（ｃ） （２’
Ｒ） ＋ （３Ｒ） ３，４−ジヒドロ−８−（２’。
６′−エポキシ）ゾロボキシー６−ニトロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピランの製造： ｔｂ＞で得られる（３Ｒ）−８−ヒドロキシ化合物３、
７５．９を無水テトラヒドロフラン３０１ｎｌに溶化 解し、水冷下で５０チ水素、、−＋ ）リウム０．８５
．＠のテトラヒドロフラン９ ｍｅ ｌｄ、濁液な加え
て１５分間攪拌する。この反応液に参考例１で得られル
オキシ）−１，２−エボキシブロノくン４．６ ｇのテ
トラヒドロフラン２５ｍ１溶液を加え、浴温７０〜７５
℃で１．５時間攪拌する。反応液より析出物を炉去し、
溶媒を留去する。残置をクロロホルム５０ ｍｌｌに溶
解し、５チ水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し
たのち溶媒を留去する。残置をアセトン−メタノールよ
り再結晶すると、融点１４１．０〜１４２．５°Ｃの無
色針状晶として目的物３．．８９ｇ（収率８２．０ ％
）が得られる。
１−ベンゾピランの製造： ｔｂ＞で得られる（３Ｒ）−８−ヒドロキシ化合物３、
７５．９を無水テトラヒドロフラン３０１ｎｌに溶化 解し、水冷下で５０チ水素、、−＋ ）リウム０．８５
．＠のテトラヒドロフラン９ ｍｅ ｌｄ、濁液な加え
て１５分間攪拌する。この反応液に参考例１で得られル
オキシ）−１，２−エボキシブロノくン４．６ ｇのテ
トラヒドロフラン２５ｍ１溶液を加え、浴温７０〜７５
℃で１．５時間攪拌する。反応液より析出物を炉去し、
溶媒を留去する。残置をクロロホルム５０ ｍｌｌに溶
解し、５チ水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し
たのち溶媒を留去する。残置をアセトン−メタノールよ
り再結晶すると、融点１４１．０〜１４２．５°Ｃの無
色針状晶として目的物３．．８９ｇ（収率８２．０ ％
）が得られる。
比旋光度：〔α］” ＋ ３４．０° （ｃ２、ＣＨＣ
Ｌ３）”Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣｌ３ 、 ｐｐｍ２．
９６〜３．４４ （３Ｈ，ｍ、 Ｃ４−Ｈ及び５．８４
〜４．５２ （４Ｈ，ｍ、 Ｃ２Ｈ及び−ｏｃｎ、ｃＨ
り）５．２６〜５．４８ （Ｉ Ｈ，ｍ、 Ｃ３−Ｈ）
６．５２〜６．８８（３Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）ＩＲ値：
ｖ ＫＢｒ、 ｃｍ−” ｍａｘ １６２０及び１２ ＢＤ Ｃ０Ｎ０２）元素分析値：
Ｃｌ２Ｈ１３ＮＯ６としてＣＨＮ 計算値（％） ５６．９５ ４．９０ ５．２４実測値
（％Ｊ ５５．７０ ４．８２ ５．１３（ａ）（２’
Ｒ）、（３Ｒ）−５，４−ジヒドロ−８−（２’−ヒド
ロキシ−６′−イソプロピルアミン）プロポキシニトロ
二トロキシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン（Ｒ−Ｒ−に−３
５１）の製造：イソプロピルアミン４０ ｒｕｌとエタ
ノール８０Ｍを混合し、これに（ｃ）で得られる（２’
Ｓ＞、（３Ｒ）−エポキシ化合物３．９Ｉを加え浴温７
０℃で１時間攪拌する。反応液より溶媒を留去し、残有
をクロロホルムに溶解し、酢酸水溶液で抽出する。抽出
液をベンゼンで洗浄したのち、水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出して水洗したの
ち溶媒を留去する。
Ｌ３）”Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣｌ３ 、 ｐｐｍ２．
９６〜３．４４ （３Ｈ，ｍ、 Ｃ４−Ｈ及び５．８４
〜４．５２ （４Ｈ，ｍ、 Ｃ２Ｈ及び−ｏｃｎ、ｃＨ
り）５．２６〜５．４８ （Ｉ Ｈ，ｍ、 Ｃ３−Ｈ）
６．５２〜６．８８（３Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）ＩＲ値：
ｖ ＫＢｒ、 ｃｍ−” ｍａｘ １６２０及び１２ ＢＤ Ｃ０Ｎ０２）元素分析値：
Ｃｌ２Ｈ１３ＮＯ６としてＣＨＮ 計算値（％） ５６．９５ ４．９０ ５．２４実測値
（％Ｊ ５５．７０ ４．８２ ５．１３（ａ）（２’
Ｒ）、（３Ｒ）−５，４−ジヒドロ−８−（２’−ヒド
ロキシ−６′−イソプロピルアミン）プロポキシニトロ
二トロキシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン（Ｒ−Ｒ−に−３
５１）の製造：イソプロピルアミン４０ ｒｕｌとエタ
ノール８０Ｍを混合し、これに（ｃ）で得られる（２’
Ｓ＞、（３Ｒ）−エポキシ化合物３．９Ｉを加え浴温７
０℃で１時間攪拌する。反応液より溶媒を留去し、残有
をクロロホルムに溶解し、酢酸水溶液で抽出する。抽出
液をベンゼンで洗浄したのち、水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出して水洗したの
ち溶媒を留去する。
残有をアルミナカラムクロマトグラフィー１溶媒；クロ
ロホルム〕で精製し、更にベンゼン−ヘキサンから再結
晶すると、融点１４４．０〜１４４．５℃の無色針状晶
として目的物４．０８ ｇ（収率８５，７チ）が得られ
る。
ロホルム〕で精製し、更にベンゼン−ヘキサンから再結
晶すると、融点１４４．０〜１４４．５℃の無色針状晶
として目的物４．０８ ｇ（収率８５，７チ）が得られ
る。
比旋光度：〔α弓＋１５．５°（Ｃ２、Ｃ’ＨＣｌ３）
’Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣｌ３ 、 ｐｐｍ１、ｏ ７
（６Ｈ，ａ、 Ｊ＝６Ｈｚ、 ＣＨ３）２．２０〜３
．４４ （７Ｈ，ｍ、 Ｃ４Ｈ−−ＣＨ２ＮＨＣＨく
及び０Ｈ） ３．９２〜４．１６ （６Ｈ，ｍ、０ＣＨｔＣＨ（○Ｈ
）−）４、１ ＋５−４．５４． （２Ｈ，ｍ、 Ｃ２
−Ｈ）５．３３〜５．５６（Ｉ Ｈ，ｍ、 Ｃ３Ｈ）６
．５８−６．９２ （３Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）ＩＲイ直
： ν ＫＢｒ 、ｃｍ −皇ａｘ １６２０及び１２７８ （０ＮＯ２） 元素分析値： Ｃ１５Ｈ２□Ｎ２０６としてＣＨＮ 計算値（チ） ５５．２１ ６．７９ ８．５８実測値
（釣 ５５．１３． ６．８１ ８．４３実施例２ （ａ）（グＳ）、（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−８−（
グア６′−エポキシ）ゾロボキシー６−ニトロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾビランの製造： 実施例１（ｂ）で得られる（？ＪＲ） −８−ヒドロキ
シ化合物６．７５ ｇを無水テトラヒドロフラン６０化 ｍｌに溶解し、水冷下で５０％水素へナトリウム０゜８
５９のテトラヒドロフラン９ ｍｌ懸濁液を加えて１５
分間攪拌する。この反応液に参考例２で得られる（２Ｓ
）−６−（０−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−１
，２−エホキシフロバン４゜６ｇのテトラヒドロフラン
２５ｍ１溶液を加え、浴温７０〜７５℃で１．５時間攪
拌する。反応液より析出物を戸去し、溶媒を留去する。
’Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣｌ３ 、 ｐｐｍ１、ｏ ７
（６Ｈ，ａ、 Ｊ＝６Ｈｚ、 ＣＨ３）２．２０〜３
．４４ （７Ｈ，ｍ、 Ｃ４Ｈ−−ＣＨ２ＮＨＣＨく
及び０Ｈ） ３．９２〜４．１６ （６Ｈ，ｍ、０ＣＨｔＣＨ（○Ｈ
）−）４、１ ＋５−４．５４． （２Ｈ，ｍ、 Ｃ２
−Ｈ）５．３３〜５．５６（Ｉ Ｈ，ｍ、 Ｃ３Ｈ）６
．５８−６．９２ （３Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）ＩＲイ直
： ν ＫＢｒ 、ｃｍ −皇ａｘ １６２０及び１２７８ （０ＮＯ２） 元素分析値： Ｃ１５Ｈ２□Ｎ２０６としてＣＨＮ 計算値（チ） ５５．２１ ６．７９ ８．５８実測値
（釣 ５５．１３． ６．８１ ８．４３実施例２ （ａ）（グＳ）、（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−８−（
グア６′−エポキシ）ゾロボキシー６−ニトロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾビランの製造： 実施例１（ｂ）で得られる（？ＪＲ） −８−ヒドロキ
シ化合物６．７５ ｇを無水テトラヒドロフラン６０化 ｍｌに溶解し、水冷下で５０％水素へナトリウム０゜８
５９のテトラヒドロフラン９ ｍｌ懸濁液を加えて１５
分間攪拌する。この反応液に参考例２で得られる（２Ｓ
）−６−（０−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−１
，２−エホキシフロバン４゜６ｇのテトラヒドロフラン
２５ｍ１溶液を加え、浴温７０〜７５℃で１．５時間攪
拌する。反応液より析出物を戸去し、溶媒を留去する。
残有をクロロホルム５０ ｍｌに溶解し、５％水酸化ナ
トリウム水溶液、次いで水で洗浄したのち溶媒を留去す
る。残有をアセトン−メタノールより再結晶すると、融
点１３１．５〜１３２．０℃の無色釧状晶として目的物
４．３ ｇ（収率９０．６％）が得られる。
トリウム水溶液、次いで水で洗浄したのち溶媒を留去す
る。残有をアセトン−メタノールより再結晶すると、融
点１３１．５〜１３２．０℃の無色釧状晶として目的物
４．３ ｇ（収率９０．６％）が得られる。
比旋光度：〔α、１２５＋２５．３°（ｃ２、ＣＨＣｌ
３ ）”Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣＬ３、ｐｐｍ３．９２
〜４．５２ （４Ｈｌｍ、Ｃ２−Ｈ及び−ｏｃｎ、ｃｕ
＜）５．２１１１〜５．５２ （Ｉ Ｈ，ｍ、 Ｃｓ
Ｈ）６．５７〜６．９２ （６Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）ＩＲ
値ニジｍａｘ’ ｃｍ−’ １６２０及び１２８０（ＯＮＯ２） 元素分析値： Ｃｌ２Ｈ１３ＮＯ６としてＣＨＮ 計算値（チ） ５５．９６４．９０ ５．２４実測値（
％） ５３．７１ ４．８５ ５．１２（ｂ）（２’Ｓ
）、（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−８−（２／−ヒドロ
キシ−６′−イソプロピルアミン）プロポキシ−６−ニ
トロキシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン（Ｓ−Ｒ−に−３５
１）の製造：イソプロピルアミン４０ｍ１とエタノール
８゜ｍｌを混合し、これに（ａ）で得られる（７８）、
（ｉ）−エポキシ化合物３．９ｇを加え浴温７０’Ｃで
１時間攪拌する。反応液より溶媒を留去し、残有をクロ
ロホルムに溶解し、酢酸水溶液で抽出する。抽出液をベ
ンゼンで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
にし、クロロホルムで抽出して水洗したのち、溶媒を留
去する。残有をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶
媒：クロロホルム）で精製し、更にベンゼン−ヘキサン
から再結晶すると、融点１０Ｚ５〜１０８゜５℃の無色
針状晶として目的物３．９１ｇ（収率８２．１チ）が得
られる。
３ ）”Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣＬ３、ｐｐｍ３．９２
〜４．５２ （４Ｈｌｍ、Ｃ２−Ｈ及び−ｏｃｎ、ｃｕ
＜）５．２１１１〜５．５２ （Ｉ Ｈ，ｍ、 Ｃｓ
Ｈ）６．５７〜６．９２ （６Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）ＩＲ
値ニジｍａｘ’ ｃｍ−’ １６２０及び１２８０（ＯＮＯ２） 元素分析値： Ｃｌ２Ｈ１３ＮＯ６としてＣＨＮ 計算値（チ） ５５．９６４．９０ ５．２４実測値（
％） ５３．７１ ４．８５ ５．１２（ｂ）（２’Ｓ
）、（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−８−（２／−ヒドロ
キシ−６′−イソプロピルアミン）プロポキシ−６−ニ
トロキシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン（Ｓ−Ｒ−に−３５
１）の製造：イソプロピルアミン４０ｍ１とエタノール
８゜ｍｌを混合し、これに（ａ）で得られる（７８）、
（ｉ）−エポキシ化合物３．９ｇを加え浴温７０’Ｃで
１時間攪拌する。反応液より溶媒を留去し、残有をクロ
ロホルムに溶解し、酢酸水溶液で抽出する。抽出液をベ
ンゼンで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
にし、クロロホルムで抽出して水洗したのち、溶媒を留
去する。残有をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶
媒：クロロホルム）で精製し、更にベンゼン−ヘキサン
から再結晶すると、融点１０Ｚ５〜１０８゜５℃の無色
針状晶として目的物３．９１ｇ（収率８２．１チ）が得
られる。
比旋光度：〔α］：＋１６．２°（Ｃ２、ＣＨＣｌ３
）”Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣ１Ｂ 、 ｐｐｍ１、Ｑ
７ （６Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈ２，ＣＨｓ ）２．２０〜
３．４４ （７Ｈ，ｍ、 Ｃ４−Ｈ。
）”Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣ１Ｂ 、 ｐｐｍ１、Ｑ
７ （６Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈ２，ＣＨｓ ）２．２０〜
３．４４ （７Ｈ，ｍ、 Ｃ４−Ｈ。
−Ｃ胎Ｎ旦ｃ５（及びＣ）Ｈ）
Ｈ
５，８１３−４，１２（５Ｈ，ｍ、−０ＣＨ２−ＣＨ−
）４．１２〜４．５２（２Ｈ，ｍ、 ０２ Ｈ）５．６
２〜５．６２ （Ｉ Ｈ，ｍ％ＣＢ −Ｈ）６．５６〜
６．９２ （Ａ Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）Ｂｒ ＩＲ値： ｖ 、 ｏｎ−’ ａＸ １６２０及び１２７８ （０ＮＯ２） 元素分析値” Ｃ１５Ｈ２□Ｎ２０６としてＨＮ 計算値（＠５５．２１ ６．７９ ８．５８実測値（＠
５５．１９ ６．７６ ８．５３出願人興和株式会社 代理人 弁理士 小 林 正 雄
）４．１２〜４．５２（２Ｈ，ｍ、 ０２ Ｈ）５．６
２〜５．６２ （Ｉ Ｈ，ｍ％ＣＢ −Ｈ）６．５６〜
６．９２ （Ａ Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）Ｂｒ ＩＲ値： ｖ 、 ｏｎ−’ ａＸ １６２０及び１２７８ （０ＮＯ２） 元素分析値” Ｃ１５Ｈ２□Ｎ２０６としてＨＮ 計算値（＠５５．２１ ６．７９ ８．５８実測値（＠
５５．１９ ６．７６ ８．５３出願人興和株式会社 代理人 弁理士 小 林 正 雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（２’Ｒ）、（３Ｒ）−又は（２’Ｓ） 、（３Ｒ
） −３，４−ジヒドロ−８−（２’−ヒドロキシ−６
′−イソプロピルアミノ）プロポキシ−６−二トロキシ
ー ２Ｈ−１−ベンゾビラン又はその酸付加塩。 ２、（？５Ｒ）−３，４−ジヒドロ−６−ニトロキシ−
２Ｈ−１−ベンゾビラン−８−オールに、一般式 （式中人は置換基を有していてもよいアルキル基、アル
アルキル基又はアリール基を示す）で表わされるエポキ
シ化合物の（２Ｒ）又は（２Ｓ）−又は（２’Ｓ）、（
３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−８−（２’、３’−エポキ
シ）プロポキシ−３−二トロキシ−２Ｈ−１−ベンゾビ
ランにイソプロピルアミンを作用させることを特徴とす
る、（２’１ｔ（３Ｒ）−又は（２’Ｓ）、（５Ｒ）
−３，４−ジヒドロ−８−（２’−ヒドロキシ−３′−
イソプロピルアミノ）プロポキシ−６−ニトロキシ−２
Ｈ−１＝ベンゾピランの製法。 ５、 ５．４−ジヒドロ−６−ニトロキシ−２Ｈ−１−
ベンゾビラン−８−オールに光学活性なアミノ酸又はそ
の反応性誘導体を作用させ、（３Ｒ）であるエステルを
分取し、次いでこれを加水分解して得られる（３Ｒ）−
５，４−ジヒドロ−６−二トロキシー２Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−８−オールを用いることを特徴とする特許請求
の範囲第２項に記載の方法。 ４、 光学活性なアミノ酸がアミノ基を保護したＬ−フ
ェニルアラニンである、特許請求の範囲第６項に記載の
方法。 −ジヒドロ−８−（２’−ヒドロキシ−３′−イソプロ
ピルアミン）プロポキシ−６−ニトロキシ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン又はその酸付加塩を有効成分とする循環系
疾患治療剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59062177A JPS60208973A (ja) | 1984-03-31 | 1984-03-31 | 循環系疾患治療剤 |
| US06/716,462 US4678803A (en) | 1984-03-31 | 1985-03-27 | Optical isomers, processes for production thereof and pharmaceutical composition thereof |
| DE8585302263T DE3568986D1 (en) | 1984-03-31 | 1985-04-01 | Optically active isomers of benzopyran derivatives useful for treating cardiovascular disease |
| EP85302263A EP0157623B1 (en) | 1984-03-31 | 1985-04-01 | Optically active isomers of benzopyran derivatives useful for treating cardiovascular disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59062177A JPS60208973A (ja) | 1984-03-31 | 1984-03-31 | 循環系疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60208973A true JPS60208973A (ja) | 1985-10-21 |
| JPH0422887B2 JPH0422887B2 (ja) | 1992-04-20 |
Family
ID=13192576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59062177A Granted JPS60208973A (ja) | 1984-03-31 | 1984-03-31 | 循環系疾患治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4678803A (ja) |
| EP (1) | EP0157623B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60208973A (ja) |
| DE (1) | DE3568986D1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006182740A (ja) * | 2004-12-28 | 2006-07-13 | Daiso Co Ltd | グリシジルスルホナート誘導体の製造法 |
| JP2006315993A (ja) * | 2005-05-12 | 2006-11-24 | Tokuyama Corp | ジヒドロベンゾピラン化合物の製造方法 |
| JP2007008830A (ja) * | 2005-06-28 | 2007-01-18 | Tokuyama Corp | ジヒドロベンゾピラン化合物の製造方法 |
| JP2007297321A (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Daiso Co Ltd | アリール２−メチルグリシジルエーテル類の製造法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4946974A (en) * | 1986-10-01 | 1990-08-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Optically active derivatives of glycidol |
| WO1988000190A1 (en) * | 1986-06-25 | 1988-01-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Optically active derivatives of glycidol |
| US5153338A (en) * | 1986-06-25 | 1992-10-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Optically active derivatives of glycidol |
| US5344947A (en) * | 1986-10-01 | 1994-09-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Optically active derivatives of glycidol |
| GB8730051D0 (en) * | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS577481A (en) * | 1980-06-17 | 1982-01-14 | Kowa Co | Novel benzopyran derivative |
| JPS57106619A (en) * | 1980-12-25 | 1982-07-02 | Kowa Co | Remedy for circulatory disease |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4394382A (en) * | 1980-06-17 | 1983-07-19 | Kowa Company, Ltd. | Dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition comprising said compounds |
| JPS5821692A (ja) * | 1981-07-29 | 1983-02-08 | Microbial Chem Res Found | 新規アミノ配糖体 |
-
1984
- 1984-03-31 JP JP59062177A patent/JPS60208973A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-27 US US06/716,462 patent/US4678803A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-01 EP EP85302263A patent/EP0157623B1/en not_active Expired
- 1985-04-01 DE DE8585302263T patent/DE3568986D1/de not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS577481A (en) * | 1980-06-17 | 1982-01-14 | Kowa Co | Novel benzopyran derivative |
| JPS57106619A (en) * | 1980-12-25 | 1982-07-02 | Kowa Co | Remedy for circulatory disease |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006182740A (ja) * | 2004-12-28 | 2006-07-13 | Daiso Co Ltd | グリシジルスルホナート誘導体の製造法 |
| JP2006315993A (ja) * | 2005-05-12 | 2006-11-24 | Tokuyama Corp | ジヒドロベンゾピラン化合物の製造方法 |
| JP2007008830A (ja) * | 2005-06-28 | 2007-01-18 | Tokuyama Corp | ジヒドロベンゾピラン化合物の製造方法 |
| JP2007297321A (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Daiso Co Ltd | アリール２−メチルグリシジルエーテル類の製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3568986D1 (en) | 1989-04-27 |
| EP0157623A2 (en) | 1985-10-09 |
| US4678803A (en) | 1987-07-07 |
| JPH0422887B2 (ja) | 1992-04-20 |
| EP0157623A3 (en) | 1986-06-25 |
| EP0157623B1 (en) | 1989-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5516784A (en) | Anti-HIV (AIDS) agents | |
| US5010087A (en) | Tricyclic compounds and TXA2 antagonistic compositions thereof | |
| EP1219596B1 (en) | Salicylamide derivatives | |
| AU597671B2 (en) | 2-Phenylbenzoxepin derivative | |
| US5278171A (en) | Azadecalin amides and thioamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis | |
| MC1639A1 (fr) | Derives de la glycerine | |
| DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| KR850000193B1 (ko) | 벤조피란 화합물의 제조방법 | |
| HU202515B (en) | Process for producing new forscholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4482562A (en) | Aromatic aminoethanol compounds, and utilization thereof as cardiovascular agents | |
| US4381398A (en) | Amino-alcohol derivatives | |
| US4062870A (en) | Chroman derivatives | |
| EP0157623B1 (en) | Optically active isomers of benzopyran derivatives useful for treating cardiovascular disease | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| PL175707B1 (pl) | Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu | |
| FR2596051A1 (fr) | Nouveaux derives de la purine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| EP0602458A1 (en) | 1,4-Benzoxazine derivatives | |
| EP0083256B1 (en) | Benzamide derivatives | |
| DK172553B1 (da) | Annellerede azepinonderivater og fysiologisk uskadelige salte deraf, deres anvendelse samt farmaceutisk præparat | |
| JP2802996B2 (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| KR100292070B1 (ko) | 라스변이세포의성장을억제하는티오우레아유도체또는이들의무독성염 | |
| JPH01143877A (ja) | スタウロスポリン誘導体 | |
| EP0107938A1 (en) | Quinoline or hydroquinoline compounds, their preparation and pharmaceutical compostions comprising them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |