JPS6020934A

JPS6020934A - ゼラチン球状ゲルの製造法

Info

Publication number: JPS6020934A
Application number: JP12846283A
Authority: JP
Inventors: Osamu Hirai; 修平井; Yoshiyuki Mukoyama; 向山　吉之
Original assignee: Hitachi Chemical Co Ltd
Current assignee: Resonac Corp
Priority date: 1983-07-14
Filing date: 1983-07-14
Publication date: 1985-02-02
Also published as: JPS6233263B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はゼラチン球状ゲルの製造法に関し、さらに詳し
くは血管塞栓物質又は医薬品含浸用担体に適用しつるゼ
ラチン球状ゲルの製造法に関する。

近年放射線医学の分野で動脈の塞栓術、薬物の選択的動
性などの研究が盛んになってきている。

すなわち、これは腫瘍の外科的摘除の前処理として、腫
瘍の栄養動脈の塞栓術を行なって９手術中の出血量を減
少させるかまたは、根治手術の不能な悪性腫瘍を対象と
して栄養動脈の閉塞や栄養動脈からの選択的薬剤注入に
よって腫瘍の縮小をはかることを目的としている。現在
この目的のだめに用いられる血管塞栓物質としてはゼラ
チンを水に溶解し、泡立てた後凍結乾燥してスポンジ状
にし、これを数耽角に切ったものまたはこれを粉末にし
たもの、あるいはゼラチンにホルムアルデヒドを加え熱
をかけて重合させ、気泡全ふきこんでスポンジ状にし、
これを数胴角に切ったものまたはこれを粉末にしたもの
などが挙げられ１選択的に薬剤を注入する場合には薬剤
をこれらに含浸させて使用する。しかしこれらはいずれ
も破砕形であるため１球状のものに比べて血管に密着し
にくいなどの欠点がある。

また、現在容易に入手できる球状物質としては。

ポリスチレン系ポリアクリル酸エステル系、ポリビニル
アルコール系などのポリマー、シリカ、ガラスなどがあ
るが、いずれも体内に入れる場合の安全性の面で問題が
ある。

本発明は、このような問題点を解決するものである。

すなわち１本発明は、ゼラチンおよびゼラチンと架橋反
応する水溶性化合物の水溶液を、水に不溶性ノエチルセ
ルロースを水と相溶しない非極性有機溶剤に溶解させて
なる分散媒体中に分散させて架橋反応させることを特徴
とするゼラチン球状ゲルの製造法に関する。

ゼラチンは１分子量、その原料等によシ種々のものがあ
るが、いずれのものであってもよい。ゼラチンは官能基
として−ＮＨ２基、−ＯＨ基およびＣ０ＯＨ基を有して
おり、これらが架橋反応の反応点となる。

ゼラチンと架橋反応する水溶性化合物（以下。

架橋剤という）としては、−Ｎｉ４２基と反応性があル
、ブタンジ−アール、ペンタンジアール（グルタルアル
デヒド）、ヘキサンンアール等の脂肪族系ジアール、エ
チレングリコールジグリシジルニーデル、ポリニゲ−レ
ンゲリコールジグリシジルエーテル、グリセロールポリ
グリシジルエーテル、ジグリセロールボリグリシジルエ
ーテル、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ジグリ
シジルメチルヒダントイン等の水溶性多価エポキシド等
がある。これらの架橋剤は、ゼラチンのＮＨ２基１基量
当量１／ｌｔ、１／２０〜１０当扇使用されるのが好ｔ
Ｌ＜、％に１／１０〜５当量使用されるのが好ましい。

その他、架橋剤としては、シュウ酸、マロン酸。

コハク酸、グルタル酸、アジピン酸などの脂肪族二塩基
酸を用いることもできる。

本発明の分散媒は、水と相溶しないものであり。

脂環式炭化水素等の非極性有機溶剤が使用され。

適宜、エステル、ケトン、ハロゲイ化アルキル。

エーテル、アルコール等の極性溶媒、芳香族炭化水素等
と併用される。これらのうち、上記架橋剤と反応しない
ものが使用される。

脂環式化合物としては、炭素数５〜１ｏのものまたはア
ルキル置換脂環式化合物が好ましく、たトエば／クロペ
ンタン、シクロヘキサン、シクロへブタン、メチルシク
ロへキッーン、／クロオクタン、デカリンなどがある。

芳香族炭化水素系化合物としては炭素数６〜８の芳香族
炭化水素、ハロゲン置換芳香族炭化水素等があす１例え
ばベンゼン、トルエン、キシンン。

エチルベンゼン、クロルベンゼン、ジクロルベンゼン、
ブロムベンゼン、シフロムベンゼンナトカ挙げられる。

エステルとしては炭素数１〜８の脂肪酸または炭素数７
〜８の芳香族カルボン酸と炭素数１〜８のアルカノール
とのエステルが好ましく、具体的には酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸ｎ−ブチル。

酢酸ベンジル、メトキシエチルアセテート、カプロン（
ｐメチル、安息香酸メチル、ジエチルフタレートなどが
挙げられる。

ケトンとしては、炭素数３〜８の脂肪族ケトン。

炭素数８〜１３の芳香族ケトン等が好寸しく、具体的に
はメチルイノブチルケトン、シクロヘキサノン、メチル
アミルケトン、ヘギシルメチルヶトン、アセトフェノン
、ベンゾフェノンなどが挙ケられる。

ハロゲン化アルキルとしては炭素中１〜４のハロゲンで
置換されたアルキルが好ましく、たとえはメチレンクロ
ライド、四塩化水素、１，２−ジクロルブタン、　１，
１．２−）　リクロルエタン、ペンタクロルエタン、１
．２−）クロルプロパン、１．２−ジクロルブタン、　
’１．２−ジブロムエタンなどが挙げられる。

エーテルとしては炭素数４〜８の直鎖またけ環状ニーデ
ルが好ましく、たとえばジ−ｎ−プロピルエーテル、ジ
−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げ
られる。

アルコールとしては炭素数２〜８のアルカノール−！た
けアルコキシ置換アルカノールが好ましく。

７’ｃ、！：エケエタノール、ｎ−プロパツール、ｎ　
−７’タノール、ｎ−オクタツール、メトキシエタノー
ル、エトキシエタノール、ブトキンエｐ　／　−ル。

ジエチレングリコールモノメチルエーテル等がある。

本発明において、水に不溶性のエチルヒルロースが分散
剤として使用される。このようなエチルセルロースとし
ては、エトキシ基含有率４３〜５０チのものが知られて
いる。ここでエトキシ基含有率とは、エチルセルロース
中のエトキシ基の重量割合（重量％）である。上記のう
ち、エトキシ基含有率が比較的小さいもの９例えばエト
キシ基含有率が４３〜４６重量％のものは、上記非極性
有機溶剤に難溶である。ゆえに、上記非極性有機溶剤単
独を分散媒として使用するときは、エトキシ基含有率が
４７〜５０重量％のものを使用するのが好ましい。

水に不溶性のエチルセルロースは、上記脂環式化合物と
組み合わせたときに、特に良好な分散媒体を形成する。

しかし、エチルセルロースは、上記のとおり、非極性有
機溶剤への溶解性が劣るだめ、上記した極性溶媒または
芳香族炭化水素系化合物を分散媒として併用するのが好
ましい。

非極性有機溶剤に芳香族炭化水素系化合物を混合して分
散媒とする場合、芳香族炭化水素化合物を、非極性有機
溶剤に対して４００重量％以下。

好ましくは２００重量％以下で用いるのが良い。

非極性有機溶剤にエステル、ケトンおよびハロゲン化ア
ルキルを混合して分散媒とする場合、エステル、ケトン
、ハロゲン化アルキルなどの化合物を非極性有機溶剤に
対して２００重量％以下が好ましく、特に、１５０重量
％以下で用いるのがよい。さらに非極性有機溶剤に対し
てエーテル、アルコールなどを混合して分散媒とする場
合、非極性有機溶剤に対して３０重量％以下で用いるの
が好ましく、特に２０重量％以下で用いるのが良い。

非極性有機溶剤に、芳香族系炭化水素、ケトン。

エステル、ハロゲン化アルキル、エーテル、アルコール
を混合する場合、上述の葉身上用いると良好な分散系が
得られない傾向がある。

水に不溶性のエチルセルロースは１分散媒の総量に対し
て、好ましくは、０．０５〜１０重量％。

好ましくは０．５〜５重量％使用される。

分散媒は、ゼラチン、架橋剤および水の総量（以下、水
相の量という）に対して、５０〜２０００重量％用いる
のが好ましく、特に１００〜１０００重量％使用するの
が好ましい。分散媒の量が多すぎると生産性が劣シ１分
散媒の量が少なすぎると分散系の安定性が劣る。

また、水相の量に対して、ゼラチンは５重量％から飽和
濃度の間で適宜選択すればよい。ゼラチンの割合が少な
すぎると生産性が低下する。

分散媒体中に、ゼラチンおよび架橋剤の水溶液を分散さ
せるには、ゼラチンおよび架橋剤を水に溶解した水溶液
を水に相溶しない液体中に、添加して、攪拌することに
よって行なうことができるが、ゼラチンと架橋剤は反応
しやすいだめ、ゼラチンの水溶液を水に相溶しない液体
中に分散させたのち、架橋剤またはその水溶液を添加し
て行なうのが好ましい。架橋反応は２分散させた状態で
行なわれるが、この場合２反応温度は室温以上で水また
は分散媒の沸点以下が好ましい。

反応におけるかくはん方法としては乳化器による高速剪
断を伴うかくはん方法、プロペラ型かくはん器またはマ
グネチツクスターラーによる粒子の機械的切断、粉砕を
伴わないかくはん方法などが用いられる。これらのかく
けん方法は必要とする粒子の粒度に応じて選ぶことがで
きる。高速剪断により攪拌する場合は、架橋粒子を破壊
しないだめに、架橋反応前までにするのが好ましい。

本発明において得られたポリペプチド球状ゲルは濾過ま
たはデカンテーンヨンによって回収され。

さらに比較的低沸点の溶媒で洗浄し、常圧下または減圧
下で乾燥することにより精製される。

また１分級することにより、必要な粒度のものだけ得る
ことができる。

以下本発明を実施例及び比較例によって説明する。

実施例１シクロヘキサン１５（ｌおよびトルエン５０Ｊからなる
分散媒にエチルセルロース（エトキシ基含有率４９％）
６９−を溶解し、冷却管テフロン製かくはん羽根を備え
だ５００ｍ１のフラスコに導入する。かくはん速度を４
０　Ｏｒ、ｐ、ｍにし、温度を７０℃Ｋした。ついで、
これにゼラチンを３０重量％の濃度で水に溶解させて得
た水溶液を４０ｙ・添加し、ついで５０チグルタルアル
デヒド水溶液４ｙ−（ゼラチンのアミン基１当量に対し
て、グルタルアルデヒド４当量）を入れ、５分間反応さ
せると茶かつ色の粒子が得られた。この粒子をＰ−Ａし
て集め、酢酸エチルで洗浄し、さらにアセトンで洗浄し
た。この粒子を顕微鏡で観察すると球形であり７粒度は
０．１〜１ｍｍであった。

実施例２シクロヘキサン１５０ψおよヒドルエン５０１からなる
分散媒にエチルセルロース（エトキシ基含有率４９％）
６ｙ−を溶解し、冷却管テフロン製かくはん羽根を備え
た５００ｍ１のフラスコに導入する。かくはん速度を４
０　Ｏｒ、Ｉ）、ｍにし、温度を７０℃にした。ついで
これに５０℃でゼラチンを３０重量％の濃度で水に溶解
させて得た水溶液を４０℃％添加し、ついで５０チグル
タルアルデヒド水溶液ｏ、　１５　Ｐ　（ゼラチンのア
ミン基に対してグルタルアルデヒド０．１５当Ｊ％−）
　’に入れ、５分間反応させるとかつ色の粒子が得られ
る。この粒子を１過して集め、酢酸エチルで洗浄し、さ
らにアセトンで洗浄した。この粒子を顕微鏡で観察する
と球形であり９粒度は０．１〜１ｎｍ＋であった。

実施例３デカリン１５０ｇおよびトルエン５０１からなる分散媒
にエチルセルロース（エトキシ基含有率４９％）６Ｐを
溶解し、冷却管テフロン製がくはん羽根を備えた５００
ｍ１．のフラスコに導入する。

かくはん速度を４０　、Ｏｒ、ｐ、ｍにし、温度を７０
’Ｃにしだ。ついで、これに５０℃でゼラチンを３０重
量％の濃度で水に溶解させて得た水溶液を４０２添加し
、ついで５０チグルタルアルデヒド水溶液４ｙ−（ゼラ
チンのアミン基１当量に対してグルタルアルデヒド４当
量）を入れ、５分間反応させると茶かつ色の粒子が得ら
れる。この粒子をｆｊ過して集め、酢酸エチルで洗浄し
、さらにアセトンで洗浄した。この粒子を顕微鏡で観察
すると球形であり１粒度は０．１〜１鵬であった。

実施例４シクロヘキサン１５０１および酢酸エチル５０２−から
なる分散媒にエチルセルロース（エトキシ基含有率４９
チ）６Ｚを溶解し、冷却管テフロン製かくはん羽根を備
えた５００Ｍのフラスコに導入する。かくはん速度を４
０　Ｏｒ、１）、ｍにし、温度を７０℃にした。ついで
、これに５０℃でゼラチンを３０重量％の濃度で水に溶
解させて得た水溶液を４０Ｐ入れ、ついで５０饅グルタ
ルアルデヒド水溶液４ｇ−（ゼラチンのアミノ基１当量
に対してグルタルアルデヒド４当景）を入れ、５分間反
応させると茶かつ色の粒子が得られる。この粒子をｆ過
して集め酢酸エチルで洗浄し、さらにアセトンで洗浄し
た。この粒子を顕微鏡で観察すると球形であり１粒度は
０．１〜１　ｍｍであった。

比較例１シクロヘキサン２００ｇ−に分散剤としてポリオキシエ
チレンノニルフェニルエーテル６ψヲ溶解し、冷却管テ
フロン製かくはん棒を備えた５００ｍ１のフラスコに導
入する。かくはん速度′ｊｆ、４００ｒ、ｐ、ｍにし温
度を７０℃にする。５０℃でゼラチンを３０重量％の濃
度で水に溶解させて得た水溶液を４０１入れ、ついで５
０％グルタルアルデヒド水溶液４Ｊ金入れ、５分間反応
させた。ここで得られたものは塊状であり１球状のもの
は得られなかった。

比較例２トルエン２０（ｌにエチルセルロース（エトキシ基含有
量４９重量％）６Ｐを溶解し、冷却管。

テフロン製かくはん棒を備えた５００獣のフラスコに導
入する。かくはん速度を４０　Ｏｒ、ｐ、Ｉｎにし温度
を７０℃にする。５０℃でゼラチンを濃度３０重量％で
水に溶解させて得だ水溶液を４０グー入れついで５０％
グルタルアルデヒド水溶液４７−を入れ、５分間反応さ
せた。ここで得られたものは塊状であり１球状のものは
得られなかった。

本発明により、架橋させたゼラチン球状粒子が効率よく
得られる。

Claims

【特許請求の範囲】

１、ゼラチンおよびゼラチンと架橋反応する水溶性化合
物の水溶液を、水に不溶性のエチルセルロースを水と相
溶しない非極性有機溶剤に溶解させてなる分散媒体中に
分散させて架橋反応させることを特徴とするゼラチン球
状ゲルの製造法。