JPS60209538A - カルボプロスタサイクリンの１‐ノル‐２‐ヒドロキシメチル‐誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１３．１４−ジヒドロカルボプロスタサイクリ
ンの新規の１−ツルー２−ヒドロキシメチル誘導体、そ
れらの製造法およびそれら會含有する薬用または動物医
薬用組成物に関する。

本発明の化合物は、次の式（１） （式中ｍは１〜４の整数であり、Ｒ１とＲ２の一方は水
素−１たは０１〜Ｃ４アルキルでＩＣ１そして他方はヒ
ドロキシであり、　Ｒ３とＲ４の一方は水素または０１
〜Ｃ４アルキルであり、そして他方は独立して水素、　
０１〜Ｃ４アルキルまたはフッ素であり、ｎは０ｔｌ−
たは１であり、ｐは０または１〜５の整数であり、そし
てＢは場合によ、９１−！たはそれ以上の０１〜Ｃ４ア
ルキル基によυ置換されたＣ　ｊ−０４アルキルまたは
Ｃ４〜Ｃ７−単環性脂肪族基である）の光学活性または
ラセミ化合物である。

すでに記載されている様に１本発明はまた適当な担体お
よび／または希釈剤および活性成分として式（１）の化
合物を含有する薬用および動物医薬用組成物も包含する
。

立体異性体例えばンス（または２〕およびトランス（’
ｌ’７？−はＥ）異性体および光羊異性体即ちエナンチ
オマーおよびジアステレオアイソマーの両方およびそれ
らの混合物の式（１）のすべての可能な異性体、および
式（１）の化合物の代謔物および代謝前駆体または生物
前駆体が本発明の範囲内に包含される。本出願において
は１点線（ｌｌｌｌ＋）はα−配位の、即ち猿平面の下
の環置換基金意味しそしてエンド配位におけるビアクロ
オクタン置換基を意味している。他方くさび形の線、（
−）はβ−配位の（即ち壌平面の上方の環置換基および
エクソ配位のビアクロオクタン置換基を意味している。

波形の線（（）は置換基がα−またはβ−配位のいずれ
がでありうることを示している。

カイラルセンターの飽対配位ｒＲＪまたは「ｓ」は工Ｕ
ＰＡＣの有機化合物茄名法（ジェイ・オー・シＪ　、　
Ｏ、Ｃ、、３５ｒ　９２８４９　１９７０　）の付加命
名法規則に従って命名されている。％記していない場合
にはｒＲ，ｓ」混合物が意味されている。

本発明の化合物においては、ビシクロオクタン域に対し
て環外の二重結合の配位がら生ずる。

ａちこの二重結合に結合している鎖（α鎖）が。

ビシクロオクタン域に結合している他方の鎖（ω鎖）と
同一側にあるか、または反対側にあるかによる、２の可
能な幾何異性体が存在している。第一の場合には、この
環外二重結合は２として、即ちンスとして足指はれ、そ
して第２の場合には、それはＪｌｉ！ＩＩちトランスで
ある。

式（１）の記号〜は別々のものおよび混合物としての両
方での％幾何異性体が本発明により包含されることを意
味している。ｌｊ［ＺまたはＥ各各またはｚ、１！！化
合物はラセミ体（±１友は光学活性化合物即ち（＋）ま
たは（−）エナンチオマーでありうる。符記していない
場合にはラセミ化合物が意味されている。

アルキル基は分枝鎖または直鎖基であｐうる。

前記式（１）においては、　Ｒ１およヒＲ２の一方。

またはＲ３およびＲ４の一方が０１〜Ｃ４アルキル基の
場合には、とハは好ましくはメチルである。

好ましくはＲ１およびＲ２の一方は水素であり。

そして他方はヒドロキシである。

好ましくはＲ３およびＲ４は共に水素であるかまたはそ
れらの−が水素でありそして他力がメチルまたはフッ素
である。

Ｂが自−Ｃ４アルキルの場合には、これは好ましくはメ
チル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである。

ＢがＣ４〜Ｃ７単環性脂肪族基の場合には、それは場合
により前記の様に置換された飽和または不飽オ１１の単
環性脂肪族基でありうる。

＆！ｌ、Ｉ′ｌ］単塩性脂肪族基の例はシクロアルキル
基、例えばシクロブチル、シクロペンチル、およびシク
ロヘキシルであり、不飽和単ｌｊＪ性脂肪族基の例はシ
クロアルケニル基例えばシクロペンテニルおよびシクロ
ヘキセニルである。特に好ましい脂環族基Ｂはそれぞれ
前記の様ｒＣ−合により置換されたシクロペンチルおよ
びシクロヘキシルである。！ 本発明の好ましい化合物群はｍが６であり、Ｒ１とＲ２
の一方が水素でありかつ他方がヒドロキシでおり、ｎが
１であり、　Ｒ３とＲ４の一方が水素であり、そして他
方が水系、メチルまたはフッ素であり、ｐが６−または
４であり、そしてＢが０１−０４アルキルである式（ｌ
Ｌａ−有する化合物を包含する。本発明の化合物のその
他の好ましい群は１ｍが３であり、Ｒ１とＲ２の一方が
水素であυかつ他方がヒドロキシであり、ｎが０であジ
、ｐがａであシ、セしてＢが場合によりＣ１〜Ｃ４アル
キルで置換された０４〜Ｃ７単壌脂肪族壌である式（１
）を有する化合物を包含する。

後者の好ましい化合物群に訃いては、Ｃ４〜Ｃ７単環性
脂肪族ｆｉＢは、好１しくはシクロペンチルまたはシク
ロヘキシルである。

本発明内に入る％足の化合物の同定に使用されている命
名は英国特許第２０１３６６１Ｂ号明細書に説明式れて
いるものと同一である。プロスタサイクラン酸構造に関
連するその様な合名法　。

に、よれば、本発明の化合物はビンクロオクタン来の環
外二重結合の配位の同定のために、前置のｒＺＪまｆｃ
は「Ｅ」またはｒｚ、ｘ」’２使用して９ａ−チオキシ
−９ａ−メチレンープロスタサイクル−５−エン−１３
−イン酸誘導体として径間される。

本発明の好ましい化合物の牛１定例は以下のものである
。

５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−チオキ
シ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
２〔〕−〕メチループロスタサイクルー５−エン１３−
イン酸、 ５Ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−チオキ
シ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
２０−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１３−イ
ン酸、 ５（Ｚ、Ｋ）　−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９
ａ−チオキシ−９ａ−メチレン−１１ａ、、１５Ｓ−ジ
ヒドロキシ−２０−メチル−プロスタサイクル−５−エ
ン−１６−イン酸。

５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−デオキ
シ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
１６Ｒ−１６−フルオロ−２０−メチル−プロスタサイ
クル−５−エン−１３−イン酸、５ｚ−１−ツルー２−
ヒドロキシメチル−９ａ−チオキシ−９ａ−メチレン−
１１ａ、１５Ｂ−ジヒドロキシ−１６Ｒ−１６−フルオ
ロ−２０−メチル−プロスクサイクルー５−エン−１６
−イン酸。

５（Ｚ、Ｅ）　−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９
ａ−チオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒ
ドロキシ−１６Ｒ−１６−フルオロ−２０−メチル−プ
ロスタサイクル−５−エン−１３−イン酸、 ５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロ°キシメチルー９ａ−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１６８−１６−フルオロ−２０−メチル−プロスタサ
イクル−５−エン−１３−１ン酸、５ｚ−１−ツルー２
−ヒドロキシメチル−９ａ−デ゛オキシー９ａ−メチレ
ン−１１ａ、１５Ｂ−ジヒドロキシ−１６８−１６−フ
ルオロ−２０−メチル−プロスタサイクル−５−エン−
１３−イン酸。

５（Ｚ、ＩＩＣ）　−１−ツルー２−ヒドロキシメチル
−９ａ−デオキ７−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−
ジヒドロキシ−１６８−１？Ｓ−フルオロ−２０−メチ
ル−プロスタサイクル−５−エン−１６−イン酸。

５ルー１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−デオキ
シ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
１５−シクロヘキシルー１６．１７．１Ｂ。

１９．２ｏ−−２ンタノルーブロスタサイクル−５−ニ
ンー１５−イン酸、 ５ｚ−１−ツルー２−ヒドロキゾメナルー９ａ−デオキ
シ−９ａ−メチレン−１１α、１５８−ジヒドロキシ−
１５−シクロヘキシル−１６，’１７．１８゜１ｑ、２
０−ハンタノルーブロスタサイクル−５−エン−１６−
イン酸、 ５（Ｚ、ｌ）　−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９
ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒ
ドロキシ−１５−シクロへキシル−１６，１７゜ｉｓ、
　’＋９．２０−ペンタツループロスタサイクル−５−
エン−１６−イン酸。

５Ｂ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−デオキ
シ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシー
１５−シクロベンチルー１６．１７．１８゜１９＋２０
−−＜フタノル−プロスタサイクル−５−エン−１３−
イン酸、 ５ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−デオキ
シ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキ７−
１５’−’／ジクロメチル−１６，１７，１８゜１９．
２０−ペンタツループロスタサイクル−５−エン−１５
−イン酸、および ５（Ｚ、Ｅ）　−１−ツルー　２−　ヒドロキシメチル
−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−
ジヒドロキシ−１５−シクロベンチルー１＋Ｓ、１７゜
１８、１９．２０−ペンタツループロスタサイクルー５
−エン−１６−イン葭。

式（１）の化合物ｔユ （ａ）　式（ＩＩ）の化合物 〔式中”　ｓ　Ｒ５＊　Ｒ４＊　’　ｎ　ｔ　ｐおよび
Ｂ）よ前記定義の通りであり、Ｒは刀（累またはＣ１−
Ｃ６アルキル基で多り、■（５は水素またはヒドロキシ
保り祷基であり、Ｒ′１およびＲ′２の一方は水：Ａま
たは０１〜Ｃ４アルキルでありそして他方はＯＲ５基（
式中Ｒ５は前記足指の通りである）である〕を還元はせ
、そして多分存在する保護基を除去すること、または（
ｂ）　式Ｏ！ｉ）の化合物 〔式中”’１　ｈ　Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４，’Ｑｓ　９％
　ＢおよびＲ５は前記定義の通りであり、セしてＹは一
〇ＴＣ−または−ＣＨ＝ＣＺ−（式中２は塩素、臭素１
次はヨー素である）である〕を式（ＩＶ）のウイツテイ
ツヒ試薬 ←）（−） （Ｒ，５）３Ｐ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２ＯＲ’５
　（ＩＶ）（式中ｍは前記定義の通りであり　、　Ｒ’
ｓはヒドロキシ保論基であり、そして穐はアリールまた
はＣ１〜Ｃ６アルキル基である）と反応させ、そして存
在する保護基金除去しそして所望によ９式（１）のμ柱
体混合物を単一異性体に分離させること全包含する。方
法により製造される。

式（ｎ）、（ｍおよび°（ＩＶ）　？有する化合物にお
いてはヒドロキシ保護基は１例えばかん和な条件下に例
えば酸加水分解によって容易に切断させることのできる
エーテルまたはエステル残基である。好ましい基として
はシリルエーテル残基例えばトリアルキルシリル、例え
ばトリメチル。

ジメチル第三ブチル、ジメチルイソプロピルまたはジメ
チルエチルシリル、および筐たアセタールおよびエノー
ルエーテル残基例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒ
ドロフラニル、ジオＣＸ　（ＡｌｋはＣ１（６アルキル
である）があ−Ａｌｋ けられる。エステル残基は例えばベンゾイルでありうる
。

式（■）の化合物において、Ｒが０１〜Ｃ６アルキルの
場合には、好ましいものはメチルおよびエチルである。

式ＱＩＩ）の化合物においてＹが−ＣＨ，＝Ｃ’Ｚ−の
場合には、へロゲン２は好ましくは臭素である。

式（ＩＶ）の化合物においてＲ６がアリールの場合には
、それは好ましくはフェニルである。、Ｒ６が０１〜Ｃ
６アルキルの場合にはエチルが好ましい。

式Ｃｎ）の化合物の還元は、カルボン酸またはエステル
ヲ第一アルコールに還元させるための有機化学に記載さ
れている既知の方法を使用して実施することができる。

即ち例えば式（ｎ）の化合物の還元は、ジイソブチルア
ンモニウムハイドライド（ＤよりＡＨ）例えばｎ−ヘキ
サン中２０’％　ＤＩＢＡＨ＠使用して、好ましくは不
活性有機溶媒例えばテトラヒドロフランまたはトルエン
中で、約−７８〜約−６５０の付近の温度で不活性ガス
雰囲気中で操作に実施させ−ることかできる。

式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の間の反応
は好ましくは溶媒の存在下に、そして好ましくは過剰の
式（■）のウイツテイツヒ試薬、例えば式（ｔｉｌｌの
化合物１モル当カ約１，５〜約５モルのウイツテイツヒ
試薬を使用して実施はれる。溶媒はウイツテイツヒ反応
に対して一般に使用しうるいずれかの溶媒でありうる。

好ましくはそれは直線状および環状両方のエーテル例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
またはジメトキンエタン。

脂肪族または芳香族炭化水系例えはｎ−ヘキサン、ｎ−
へブタン、ベンセン、トルエンマタハキゾレン、ジアル
キルスルホキサイド例えばジメチルスルホキサイド、脂
肪酸ジアルキルアミド例えばジメチルホルムアミドまた
はジメチルアセトアミド、ハロゲン化炭化水素例えばジ
クロロメタンまたはクロロホルムおよび燐酸トリアミド
例えばヘキサメチルホスホルアミドから選ばれる不活性
有機溶媒である。ジメチルスルホキサイドは特に好まし
い溶媒である。反応温度は約−１０℃〜使用てれる溶媒
の還流温度の範囲でありうる。しかし蔓温が特に好まし
い。反応は通常は例えはカリウム三級ブトキサイドまた
はナトリウム八イドライドでありうる項第の存在下にそ
して好ましくは窒素雰囲気中で実施される。

前記反応条件下には式（ＩＶ）のウイッティツヒ試薬は
通常相当するトリーアリールまたはトリーアルキル−ホ
スホニウムプロミドからその場で生成される。

好ましくはＹが−ＣＨ＝ＣＺ−でありその２が前記定義
の通りであり、そして好ましくは臭素またはヨー素、特
に臭素である式（ｆｕｌｌの化合物から使用される、そ
の理由は、この場合には三重結合形成とウイツテイツヒ
試薬によるアルキル化の両方が同時に−だけの段階で生
ずるからである。

この壱合、化合物仙）１モル当り約２モル以下ではない
化合物（ＩＶ）を使用することが好まし騒。

化合物０１１１モル当９５モルまでの大過剰のウィツテ
イツヒ試薬をしかし使用することができる。

そしてこの方法においては反応時間を可成短縮芒せるこ
とができる。反応に要する時間は使用きれる反応条件に
よって０．５〜２４時間の範囲で変動しうる。化合物（
１１）の還元生成物および化合′ｗＪ＠）と＋ＩＶ）の
間のウィッティッヒ反応生成物の両者におけるヒドロキ
シ保護基の除去は既知の通常の方法に従って実施しうる
。例えば残基保護基は１例えば七ノ捷たけポリカルボン
酸例えば酢酸、蟻酸、クエン酸、蓚酸筐たは１石酸を溶
媒例えば水、ア七トン、テトラヒドロフラン、ジメトキ
ンエタンｔｙｃは低分子量アルコール中で使用しｆｃｌ
まｙｃはスルホン酸例えばｐ−）ルエンスルホン酸を低
分子量、アルコール例えば無水エタノール１ｆｃはメタ
ノール中で使用してまたはポリスチレンスルホン樹脂を
１１しりかん和な酸加水分解によって除去することがで
きる。

例えば０．１〜０．２５　Ｎポリカルボン酸（例えば蓚
酸またはクエン酸〕が水と混合性のそして反応の終了時
に真空下に容易に除去可能な適当な低沸点溶媒と共に使
用される。ゾリルエーテル残基は溶媒例えはテトラヒド
ロフランおよびジメチルホルムアミド中のＦ−イオンを
使用して他の保護基の存在下に選択的に除去はせること
ができる。エステル保護基は典型的ケン化法によシ除去
することができる。

異性体混合物の単一異性体への随意の分離はそれ自体は
既知の通常の方法によって実施することができる。特に
例えば単一異性体は適桶な溶媒からの分別結晶化または
薄ｊ曽、カラムまたは低、中または高圧液体−液体クロ
マトグラフィーの手段によってその混合物からイ））る
ことかできる。カラムおよび薄層クロマトグラフィーに
対しては例えばシリカゲルまたは珪酸マグネゾウムゲ担
体として、移動相としての溶媒例えはシクロヘキサン、
ｎ−ヘキサン、ベン七ン、メチレンクロリド、ジエチル
エーテル、インプロヒルエーテル、酢酸エチルまたは酢
酸メチルと共に使用することができる。

即ち例えば化合物Φ（）と化合物（ＩＶ）の間の前記に
説明されている反応は、その反応において形成される新
しい環外二重結合がｚ−またはＥであシうるという点で
幾何異性体の混合物を生成芒せる。所望により個りの幾
（ｌ＋１異性体は前記に軽輩はれている技術の−によっ
て分別式せることかできる。

式０１）の化合物は、既知の化合物であるかまたは既知
の方法、例えば英国特許第２Ｄ１２２６５Ｂ。

同第２０１７６９９Ｂ、同第２０１３６６１Ｂおよびヨ
ーロッパ特許第１１５９１各号明細書に記載されている
ものによって製造することができる。

例えば、式（Ｉｔ）の化合物は前記式０）の化合物を。

式（Ｖ） （Ｒ６）５’　％’Ｈ−（ＣＩＦｉ２　）Ｂ−ＣＯＯＲ
（Ｖ）（式中Ｒ６，ｍおよびＲは前記定義の通りである
）のウイツテイツヒ試薬と反応させることにより製造す
ることができる。そしてこの反応は式（１［Ｄの化合物
と式（ＩＶ）の化合物の間の反応に関して前記に記載は
れているものと同様の標準的条件を使用して実施するこ
とができる。

式ＱＩ［ｌの化合物はこれま７′ｃ既矧の化合物である
かまたは例えば本明細書中の前記の英国およびヨーロッ
パ特許に記載の既知の方法によって製造することができ
る。

特に１例えは、弐Ｑｌｌ）の化合物は以下の段階で得る
ことができる。

（１）式（Ｍ） 占Ｒ５ （式中Ｒ５は前記６項定収の通りでありセしてＧは保護
されたカルボニル基である）の化合物を式（、ｖｎ） のウイツテイツヒ試薬または式（■ａ）Ｒχ の修正ウイツテイツヒ試薬 （ここにｐ、Ｂ、　Ｒ５，Ｒ４、ｎおよび視は前記定義
の通シであシそしてＭ＋は陽イオンである）と反応させ
て式（■） （式中Ｇ、Ｒ５、Ｒ３１Ｒ４％　ｎｓ　ｐおよびＢｆｉ
前記定義の通やである）の化合物金生取させること、（
２得られた式（■）の化合ｍ＊場合によυハロゲン化さ
せて式（ＩＸ） （式中Ｇ、　Ｒ５５Ｚ、　Ｒｓｓ　Ｒ４，ｎｓｐおよび
Ｂは前記定義の通りである）の化合物を生成させること
、（３）化合物（ＩＫ）の遊離オキソ基を還元またはこ
れにヌクレオフィル添加を実施し次いで場合により得ら
れたＳおよびＲアルコールの混合物を分離はせそして場
合により新に形成されたヒドロキシ基を保護して式（Ｘ
） （式中Ｇ、　Ｒ５、Ｚｓ　ｐ＊　Ｌ　Ｒ’１、Ｒ’２．
Ｒ３、Ｒ４およびｎは前記定義の通りである）の化合物
を生成させること、 （４）　式（Ｘ）の化合物を場合により脱ハロゲン水素
化尽せて式（Ｘａ） （式中Ｇ、Ｒ５、ｐ、’　Ｂ、　Ｒ’１、Ｒ’２　ｓ　
Ｒ３＊　Ｒ４およびｎは前記定義の辿りである）の化合
物音生成させること、および （５）　（Ｇ）からカルボニル保内基を除去しそして場
合によシ式（Ｘ）の化合物または式（Ｘａ）の化合物中
に多分存在するヒドロキシ保護基會除去すること。

式（Ｖｌ）の化合物においては、保ｈ〜カルボニル基Ｇ
は好ましくはアセタール１ｆｃはチオアセタール、例え
ばジメトキシアセクール、ジェトキシアセタール、ジメ
チルチオアセタール、ジエチルチオアセタール、好まし
くはジメトキシアセタール筐たはケタールまたはチオケ
タール例ルとして保護されたカルボニル基である。

式（Ｖｌｌ）の化合物においては、Ｒ６は好ましくはフ
ェニル基である。

式（■ａ）の化合物においてはＲ６は好ましくはメチル
基であり、そしてＭは好１しくはアルカリ金属陽イオン
特にナトリウムまたはカリウムである。

式＜■）の化合物と式（■）またに（■ａ）の化合物と
の間の反応は式＠）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の間
の反応に対して前記に報告されているものと太約同−の
反応条件を使用して実施されうる。

式（ＩＫ）の化合物を生成させるための式（■）の化合
物のハロゲン化は既知の標準的方法に従って例えばビリ
ジニウムブロミドパーブロミドによる処理によって実施
されうる。

二級ＢおよびＲアルコール混合’ｌＤ’に生成させるた
めの式（ＩＸ）の化合物中の遊離オキソ基の還元は、通
常の方法によって、例えば混合へイドライド例えばＮａ
ＢＨ４１’ｆｌはＬｉＡｔＨ４、好ましくはＮａＢＨ４
ｆ使用して、この種の還元に対して有機化学に報告され
ている通常の反応条件を使用して実施することができる
。

三級ＳおよびＲアルコールの混合物音導く式（■）の化
合物の遊離オキソ基へのヌクレオフィル付加はこれ着た
通常の方法で、例えば式ＲｘＭｇＺ（式中Ｒｘはｃ　１
−ｃ　４アルキルであシそして２は前記定義のハロゲン
原子である）のグリニヤー試薬と標準的反応条件下に従
って反応させることによって実施することができる。

二級ままたは三級ＳおよびＲアルコールの得うれた混合
物の分離はすでに記載の分別結晶化またはクロマトグラ
フィー技術によシ実施することができる。

新たに形成されたヒドロキシル基の随意の保護はいずれ
かの既知のエーテル化またはエステル化法によシ実施し
うる。

式（力の化合物の随意の１式ＣＸ＆）の化合物生成のた
めの脱ハロゲン水嵩化はこれ１　ｒｃ通常の方法に従っ
て適当な塩基で処理することによって実施しうる。そし
て式（Ｘ）または（Ｘａ）の化合物中のカルボニル保腹
基およびル［望によりヒドロキシ保護基の除去に対して
は、標準的方法に従うことができる。

アセタールまたはチオアセタールカルボニル保護基の除
去に対してｉＩ特に前記に報告さハているかん和な酸加
水分解が好ましい。

式（ＩＶ）の化合物は既知の方法によって製造すること
ができる。即ちそれらは通常例えばカリウム三級ブトキ
サイドでアシうる地糸との処理によって、式（ＸＩ） （式中ｍ、　Ｒ’５およびＲ６は前記定義の通りであり
そしてＨａＺはハロゲン原子、好１しくけ臭素である）
の化合物からその場で生成される。

式ＣＭ）の化合物は式（Ｘｉｉ） ＨａＬ−ＣＨ２−（ＣＨ２）Ｉ［ｌ−ＣＨ２０Ｒ’５　
（Ｘｌｌ）（式中ｍ、　Ｒ’５およびＨａＬは前記定義
の通りである）の化合物を式（Ｒ６）３Ｐ　（式中Ｒ６
は前記定義の通９である）の化合物の過剰量と反応させ
ることによって得ることができる。

式（Ｘ１１）の化合物は既知の化合物であるかまたは既
知の方法によって製造することのできるものである。

式（Ｖ）および（Ｖｌ）の化合物はこれまた既知の化合
物でありそしてこれは既知の方法によって例えば英国特
許第２０１３６６１Ｂ号明細曹に記載の方法により製造
することができる。

式（■）および（■ａ）の化合物は式（Ｖ）の化合物の
生成に使用されているものと、例えば同様の化合物の製
造に対する英国特許第２０１３６６１Ｂ号明細書のもの
と同一の方法により製造することができる。

特に例えば式（■）の化合物は、式（ＸＩ［ｌ）の化合
物 １３ （式中Ｒ３，Ｒ４，ｎ、　ｐ　＞よびＢは前記定義の：
ＡりでありセしてＨａｔはハロゲン原子である）の化合
物を過剰量の式（Ｒ６）３Ｐ　（式中Ｒ６は前記定義の
通りである）の化合物、例えばトリフェニルホスフィン
と、有機溶媒例えばベンセン、アセトニ）　ＩＪルまた
はジエチルエーテル中で反応源せそして次いでその生成
物のホスホニウム塩全描量の無機塩基例えばＮａＯＨま
たはＫＯＨで処理することによって製造することができ
る。

同様に式（■ａ）の化合物は式（ＸＩＶ）（式中Ｒ６，
８５％　Ｒ４１ｎｓ　ｐおよびＢは前記定義の通りであ
る）の化合物から１例えばアルカリ金属水素化物例えば
す）　ＩＪウム１ｆｃはカリウムハイドライド、アルカ
リ金属アルコキサイド例えばナトリウムｔｙｃはカリウ
ム三級ブトキサイド、カルボキンアミドのアルカリ金属
塩例えばＮ−ソデイオアセトアミドおよびＮ−ソデイオ
スクシンイミドでありうるＭ＋陽イオンを有する適当な
塩基を使用して製造することができる。

次いで式（Ｘｌｌｉ）および＜ＸＷ＞の化合物は標準的
方法例えばジエイ・アメリ・ケム・ツク、　Ｊ、　Ａｍ
ｅｌｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　９０．３２４７．　（１９６８
）および亜。

５６５４、（１９６６）に記載の方法を使用して製造さ
れる。

式（１）の化合物はカルボプロスタサイクリンに対して
既知のそして例えば英国特許第２０１２２６５Ｂおよび
ベルギー特許第８７４１３５各号明細書において説明さ
れているものと実質的に同一の薬物学的活性を示す。

式（１）の本発明の化合物は英国特許第２０１３６６１
Ｂおよびペルキー％齢第８７４１３５各号明細書に開示
嘔れていないカルボプロスタサイクリン群を形成１−る
。これら２の特許のいずれも式（藍）の範囲内の％足的
な１−ツルー２−ヒドロキシメチル−１３，１４−ジヒ
ドロカルボプロスタサイクリン全記載しま１こ特性づけ
してもいない。

更に本発明の化合物は従来技術のものよりより篩いおよ
び／またはより持続性の活性を有しており、その結果投
与においてはよシ低い薬量を使用することができそして
結果として可能な副作用は減少を与えることができる。

特に弐０）の１−ツルー２−ヒドロキシメチル誘導体の
選ばれた群に対しては１％に顕著な抗潰瘍誘発性および
抗分泌活性が見出されている。

このことは本発明の化合物全従来技術化合物から明白に
区別させる。事実式（１）の化合物、例えば化合物５Ｅ
−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−デオキソ−
９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０
−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１３−（ンｍ
ｕ、　ガストロエンテロロジ−７７，７６１〜７Ｓ９（
１９７９）およびプロスタグランジンス・アンド・メデ
イシン。

５．１３１〜１３９（１９８０）記載の方法によりテス
トンタ場合、エタノール訪発、ストレス誘発筐たはＡＳ
Ａ誘発誘発腸潰瘍びインドメタシン誘導腸管潰瘍阻止に
おいて特に活性であることが見出され′ｆＣ，。セして
こ名らはまたガストロエンテロロジ−２６，９０６，（
１９５４）の方法によって、胃液分泌を阻止することも
見出された。

前記活性の観点から１本発明の化合物は胃腸管潰瘍の処
置および防止、および胃液分泌の防止に対して示唆され
ている。

抗潰瘍および抗分泌適用に対しては、本発明の化合物は
例えば静脈内注入によりまｆｃは静脈内、皮下または筋
肉内注射によって投与することができる。静脈内注入用
の薬量は０．０１μｍ〜５００μｔ／ｈ／分の範囲であ
る。

注射および注入の両者に対する合計１日薬量は年令、体
重および患者の状態および投与法によって、約０．０１
〜２０■／Ｋｙである。また直腸内および経口投与もこ
の種の適用に対して有用である。

式（１）の化合物にはまた血小板凝集を阻害し。

阻止しそして逆転させるという意味での抗血小板凝集お
よび凝集分解活性が与えられている。

そしてこの活性は、血小板凝集阻止、付着減少、凝血塊
形成阻止および新しく形成嘔れた凝血塊の溶解に対して
のそれらの使用全示唆している。

この血小板抗凝集活性は筐だ冠動脈の弛緩にも関連して
いる。即ち式（１）の化合物は、例えば心筋梗塞の阻止
および処置において、そして一般に血栓症の処置および
阻止において、アテローム動脈硬化症、動脈硬化症そし
てより一般的には高脂質血症の様な状態の処置において
有用でありうる。

本発明の化合物はまた血管の拡張作用、即ち長期間にさ
え持続する低血圧または抗高血圧効果を示す。その結果
それらは動脈性高血圧により生ぜしめられる症候群の処
置に有用であシする。

更に式（１）の化合物はまた閉鎖性肺疾患例えば気管支
喘息の処置に対して使用することができる。これは例え
ば目覚めているまたは麻酔させたモルモットの気管支拡
張テストにおいてこれらが活性であることが見出された
という事実によシ示される。［プロスタグランジンスア
ンドメデイゾン、ヱ、４５９〜４６６、（１９７９）］
本不発の化合吻ケ抗凝集または凝集分解剤として与える
賜告には、投与経路は通當のもの、経口、静脈内、皮下
、筋肉内でありうる。緊急の場合には、好筐しい経路は
、成人ＶＣ対しては０００１〜５ｍｇ／に９／日に変動
きせうる桑門全使用し１ζ削チ脈内である。正確な薬量
は患苔の状態。

体重、年令および投与経路に依存する。

血管拡張即ち低血圧まｆｃは抗Ａ血圧剤として使用づれ
る場合のこの化合物の薬量および投与法は、抗凝集適用
に対して使用されるものと太約同−である。

閉鎖性肺疾患例えは気管支喘息の処置に対しては、不発
明の化合物はｉ々の経路で投与しうる。即ち錠剤、カプ
セル、コーティングした錠剤または滴下剤または７０ツ
ブの様な液体形で経口的に、エロゾルまたは噴霧器用溶
液として吸入によシ、粉末形で通気法により与えること
ができる。成人に対しては００１〜４■／Ｋｇのオーダ
ーの薬量を１日１〜４回与えることができるが正確な薬
量は年令１体重および患者の状態および投与経路に依存
する。抗喘、密剤として使用するためには、本発明の化
合物を他の抗喘息剤例えば交感神経興１゛剤例えはイソ
プロテレノール、エフェドリン、キサンチン訪導体例え
ばテオフィリンおよびアミノフィリンまたはコーチコス
テロイドと組合せることができる。本発明の化合物例え
ば前記に特定的にあげたものの毒性は全く無視しうるも
のであり、その結果それらは安全に治療に使用すること
ができる。

前述した様に、本発明の化合物は人または動物に、種々
の薬量形で例えば錠剤、カプセルまたは液体形で経口的
に、坐剤の形で直腸内に、非経腸的に皮］−１：友は筋
肉内に、（緊急の場合には静脈内投与が好ましい）、エ
ロゾルまｆｃは粉掬器用液体の形で吸入により、長期作
用のためには滅菌挿入物の形でまたは例えばブ、ジーの
形で腟内的に与えることができる。

すでに記載した様に本発明は本発明の化合物および薬物
学的および動物医薬用に許容しうる担体および／または
希釈剤を含有する薬用および動物医薬用組成物を包含し
ている。この担体ｔたは希釈剤および組成物の形はいず
れかの通常の方法で使用されうる。例えは静脈内注射ま
たは注入用には滅菌水性等脚溶液が好ましい。

皮下または筋肉内注射用には水性ｉたは非水性媒体中の
滅菌溶成または懸濁剤が使用されうる。組織内挿入に対
しては、この化合物含有の。

またはこれを含浸させた滅菌錠剤またはシリコンゴムカ
プセルが使用される。

通常の担体または希釈剤は例えは水、ゼラチン、　乳糖
、テキストロース、　Ｊｌ［、マンニトール、ンルヒト
ール、セルロース、メルク、ステアリン酸、ステアリン
酸カル７ウムまたはマグネ／ラム、グリコール、殿粉、
アシビアコム。

トラガカントゴム、アルギン酸普たにアルギネート塩、
レシチン、ポリソルベート。植物油である。

坐剤による膜力のために適当な担体は例えばカカオバタ
ー１ポリエチレングリコール、ポリオキ７工チレンソル
ビタン脂肪酸エステル表面活性剤またはレシチンでろり
うる。

噴霧器による適用に対しては好ましくは塩の形の本発明
の化合物の、例えばナトリウム塩の水中の懸濁剤ｔたは
溶液全使用することができる。或はまた薬用製剤は通常
の液化噴射剤例えばジクロロ−ジフルオロメタンまたは
ジクロロテトラフルオロエタンの−の中の本発明の化合
物のエロゾルとして加圧容器から投与される。

懸濁剤または浴液の形でありうる。

化合物が噴射剤中に可溶性でない場合には、この薬用処
方に共溶媒例えはエタノール、ジプロピレングリコニル
および／または表向活性剤を加えることが必戟かもしれ
ない。

実施例中に使用でれているＴＨＦ　、　１）ＩＢＡＨお
よびＤＭＦの略号はそれぞれテトラヒドロフラン、ジイ
ソブチルアルミニウムハイドライドおよびジメチルホル
ムアミドを意味している。

以下の実施例は本発明を説明するがしがしこれをいか様
にも限定するものではない。チは重量基準である。

例　１ 一７０℃に冷却させたテトラヒドロフラン（５０ｒｎｌ
）中のジメトキシメチルホスホネー）　Ｃ６，１’）の
溶液に、ｎ−ヘキサン（４６耐）中の１５％ＢｕＬｉを
加えそしてＴ）ＩＦ　（１５ｍ７）中のメチルヘプタノ
エート（６，５５Ｉ）の０．２５　Ｍ溶液も加えた。こ
の反応混合物を冷却させそして一７０℃に１時間保持し
そして次いで室温で６時間攪拌した。

この溶液を一１０℃に冷却させ、ＴＨＦ（５ｎｔ）中の
酢酸（５，ｎｌ、）の溶液で処理し、濾過しそして蒸発
乾固させた。残渣を水とメチレンクロリドの間に分配さ
せ、有機相を洗い乾燥させそして真空中で蒸発させた。

蒸留後にジメチル（２−オキシオクチル）ホスホネート
が回収された。（６，７ｇｂ、ｐ、　１２６〜１２８℃
、０．８ｍｍＨ，！ｉ／）同様の方法で適当な脂肪族カ
ルボン酸メチルエステルから出発して次の化合物が製造
された。

ジメチル（２−オキシーエチル−２−シクロヘキシル）
ホスホネート。

ジメチル（２−オキソ−エチル−２−シクロペンチル）
ホスホネート、 ジメチル（２−オキソ−３Ｒ，５−３−フルオロ−ｎ−
オクチル）ホスホネート。

ジメチル（２−オキソ−５Ｒ−５−フルオローｎ−オク
チル）ホスホネート、および ジメチル（２−オキソ−３Ｓ−６−フルオローｎ−オク
チル）ホスホネート。

例　２ 乾ｍ）ルエン（３５０１１１７）　中のトリフェニルメ
チルホスホニウムヨーディト（１１７’＃）およびカリ
ウム第三ブトキサイド（６８１／）の攪拌懸濁液ニフェ
ニルヘプタノエー）　（６８，９）　、ヲ約４０℃の温
度を保持しつつ加えた。次いでこの混合物を５時間還流
させ、室温まで冷却させ、そして激しく攪拌しつつ水（
１２（）ｔＬ）で処理した。有機相を水洗し５次いで酢
酸（８０ｍ／りおよび水（７０ＷＬｔ）中のヨー化カリ
ウム（８０ｇ）の溶液で処理した。激しく攪拌しつつ、
ｎ−へキサン（７０ｍ／）を加えそして沈澱を洲過して
、トリフェニル（２−オキソ−オクチル）ホスホニウム
ヨーディト（ＩＯ２，６Ｉｌ）を生成させた。

水（１３０ｍｊ）中のこの化合物の溶液に数滴のフェノ
ールフタレンを加え、そしてこの混合物を激しく攪拌し
つつメチレンクロリド（１，５０ｍＱでおよび弱塩基性
ｐＨとなるまでＩ　Ｎ　ＮａＯＨで処理した。

メチレンクロリドを分離させ、水洗し、乾燥させ、そし
て蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルとｎ−ヘキ
ツン（１０：９０）にとシ、そして沈澱を沖過させると
ｎ−ヘキシルーカルボニルメテリデンートリノエニルホ
スホランが得られた。

同様の方法で、適当な脂肪族カルボン酸フェニルエステ
ルから出発して次の化合物が得られた。

シクロはンチルーカルポニルーメチリテンートリフェニ
ルホスホラン。

シクロヘキシル−カルボニル−メチリデン−トリフェニ
ルホスホラン。

１−Ｒ，Ｓ−フルオロ−１−ｎ−ヘキシル−カルボニル
−メチリテン−トリフェニル−ホスホラン、 １−Ｒ−フルオロ−１−ｎ−ヘキシル−カルボニル−メ
チリデン−トリフェニル−ホスホラン。

１＝ｓ−フルオロ−１−ｎ−ヘキシルーカルボニルーメ
チリデンートリフェニルーホスホラン。

例　６ ベンセン（２０ｉ）中の３−オキソ−３，５−エチレン
ジオキシ−６−エキソ−ホルミル−７−エンド−ヒドロ
キシ−７−ベンゾイルオキシ−ビシクロ［３，３，０］
オクタン（６，３８ｇ）の溶液をベンゼン＜１０ｖｒｌ
）中のホスホネート（６，１３＃）の溶液をベンセン（
１００−）中の８０％ＮａＨ（０，７８ｇ）の懸濁液に
加えることにより１以って製造されたジメチル（２−オ
キソ−オクチル）ホスホネートのナトリウム塩の攪拌懸
濁液に加えた。

アルデヒドのホスホネートへのカップリングは１５分で
完了した。次いで反応混合物を水洗し１乾燥させそして
蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精
製させると、’６．１３．９の３−オキソ−３，３−エ
チレンジオキシ−６−エキンー（ｉ’−）ランス−３′
−オキソ−ノン−１′−エニル）−７−ニンドーヒドロ
キシー７−ベンンイルオキシービシクロ［３，３，３）
オクタンが得られた。

同様の方法で次の化合物が製造された。

５−オキソ−３，６−エチレンジオキシー６−エキソー
（１’−）ランス−６′−オキソ−６′−シクロヘキシ
ル−ブロー１−１’−エニン）−７−ニンドーヒドロキ
シー７−ペンソイルオキシービシクロ（３，３，３１オ
クタン、 ３−オキシー６．５−エチレンジオキシ−６−エキンー
（１′−トランス−３′−オキソ−６′−シクロベンチ
ループローｊ’−１’−エニン）−７−二ンドーヒドロ
キシー７−ペンソイルオキシービシクロ（ｉ３．３〕オ
クタン。

３−オキシー６，６−エチレンジオキシー６−エキソー
（１’−）ランス−３′−オキソ−４’−Ｒ，Ｓ−４′
ニアフレオローノンー１′−エニン）−７−ニンドーヒ
ドロキシー７−ベンンイルオキシービンクロ（３，３，
３）オクタン、 ６−オキソ−３，６−エチレンジオキシー６−エキソー
（１’−トランス−５′−オキシー４’−Ｒ−４′−フ
ルオロ−ノン−１′−エニン）−７−ニンドーヒドロキ
シー７−ペンソイルオキシービシクロ（！１．３．３）
オクタンおよび ６−オキソ−３，６−エチレンジオキシー６−エキソー
（１’−）ランス−３′−オキシー４”、　Ｓ　−４′
−フルオロ−ノン−１′−エニン）−７−ニンドーヒド
ロキシー７−ベンンイルオキシービシクロ（３，３，３
）オクタン。

例　４ ベンゼン（３０ｄ）中の６．３−エチレンジオキシ−３
−オキソ−６−エキンーホルミル−７−エンド−ヒドロ
キシ−７−ペンゾイルオキシービシクｏ　［３，３，３
］オクタｙ（４，９）の溶液に、ｎ−ヘキシノν一カル
ボニルーメチレンートリフェニルホスホラｙ　（８，５
１）を加えた。この混合物を一晩シリカゲルカラム上に
吸着させ、そしてｎ−へキサン：酢酸エチル（７０二ｓ
ｏ　）で溶出させると、６−オキソ−３，３−エチレン
ジオキシ−６−エキンー（１’−）ランス−６′−オキ
ソ−ノン−１′−エニン）−７−ニンドーヒドロキシー
７−ペンゾイルオキシービシクロ（６，ｓ、’ｏ〕オク
タン（４，ａ、ｙ）が得られた。

同様の方法によって１例６の終りに列記した化合物が製
造された。

例　５ ピリジン（４０ｉ）中の６−オキソ−６，６−エチレン
ジオキシ−６−エキンー＜　ｉ’−トランス−６′−オ
キシーノン−１′−エニル）−７−ニンドーヒドロキシ
ー７−ペンゾイルオキシービシクロ（３，３，６〕オク
タン（４，ｓｇ）の溶液を攪拌下にピリジンヒドロトリ
プロミド（７，５ｇ）と８時間処理した。この混合物を
水性の３０％ＮａＨ２ＰＯ４溶液（５０ｍ７）で希釈さ
せそして酢酸エチルで完全に抽出した。

集めた有機相を水洗し、乾燥さ′せそして蒸発乾固させ
た。８１０２カラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル７０：３０を溶出媒として）にかけた後、
４＆の３−オキソ−３，６−エチレンジオキシー６−エ
キソー（１’−トランス−２′−トランス−６′−オキ
ソ−ノン−１′−エニン）−７−ニンドーヒドロキシー
７−ペンゾイルオキシービシクロ［３，３，０：］オク
タンが得られた。

同様の方法で次の化合物が製造された。

６−オキソ−６，３−エチレンジオキシ−６−エキソ（
１’−）ランス−２′−ブロモ−３′−オキシー３′−
シク゛ロヘキシループロプ−１′−エニン）−７−ニン
ドーヒドロキシー７−ペンゾイルオキシービシクロ［３
，３，０］オクタン。

３−オキソ−５，６−エチレンジオキシー６−エキソ（
１’−）ランス−２′−ブロモ−３′−オキソー６！−
シクロペンチル−プロー！−１’−エニル）−７−ニン
ドーヒドロキシー７−ペンゾイルオキシービシクロ［ｓ
、６．０］オクタン。

６−オキソー６．６−エチレンジオキシ−６−エキン（
１’−）ランス−２′−ブロモ−３′−オキソ−４’−
Ｒ，Ｓ　−４’−フルオロ−ノン−１′−エニル）−７
−ニンドーヒドロキシー７−ペンゾイルオキシービシク
ロ［３，３，０］オクタン。

３−オキソ−６，３−エチレンジオキシ−６−エキソ（
１’−トランス−２′−ブロモ−６′−オキソ−４’−
Ｒ−４’−フルオロ−ノン−１′−エニル）−７−ニン
ドーヒドロキシー７−ペンゾイルオキシービシクロ（３
，３，０）オクタン。

３−オキソ−３，３−エチレンジオギシー６−エキソ（
１′−トランス−２′−ブロモ−３′−オキソ−４’−
８７４’−フルオロ−ノン−１′−エニル）−７−ニン
ドーヒドロキシー７−ペンゾイルオキシービシクロ［：
３．３．０］オクタン。

例　６ 一１０℃に冷却させたＭｅＯＨ（３０ｍｌ　）中のＮａ
　ＢＨ４（０，’７５７Ｖ）の攪拌溶液に、　ＭｅＯＨ
（１５ｍＪ）中の３−オキソ−３，３−エチレンジオキ
シ−６−エキソ（１’−）ランス−２′−ブロモ−６′
−オキソ−ノン−１′−エニル）−７−ニンドーヒドロ
キシー７−ペンゾイルオキシービシクロ（３，５，０）
オクタン（２，６１）の溶液を加えた。１時間後この反
応混合物を６０％水性ＮａＨ２ＰＯａ　（２００ｍｌ　
）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を集
め、乾燥させそして蒸発乾固させた。

この残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
３０ニア０を溶出媒としてクロマトグラフィーにかける
と１次の順序で次の化合物が得られた。

５−オキソ−６，３−エチレンジオキシ−６−エキソ−
（１’−）ランス−２′−ブロモ−３′−８−ヒドロキ
シ−ノン−１′−エニル）−７−ニンドーヒドロキシー
７−ペンゾイルオキシービシクロ〔３，３，０）オクタ
ン（０，８８＆）および５−オキソ−３，３−エチレン
ジオキシ−６−エキソ−（１′−トランス−２′−プロ
七゛−３’−Ｒ−ヒドロキシーノン−１′−エニル）−
７−ニンドーヒドロキシー７−ペンゾイルオキシービシ
クロ（３，３，０１オクタン（０，４８ｇ）。

同様の方法を使用して１次の化合物が製造された。

６−オキソ−３，６−エチレンジオキシー６−エキンー
（１’−）ランス−２′−ブロモ−３−Ｓ−ヒドロキシ
−６′−シクロベンチループロツー１′−エニル）−７
−ニンドーヒドロキシー７−ペンゾイルオキシービシク
ロ（３，３，０）オクタン。

６−オキソ−６，６−エチレンジオキシ−６−エキソ−
（１′−トランス−２′−ブロモ−３−Ｒ−ヒドロキシ
−６′−シクロはンチループロフー１′−エニル）−７
−ニンドーヒドロキシー７−ペンゾイルオキシービシク
ロ（３，３，０）オクタン。

６−オキソ−６，６−エチレンジオキシ−６−エキンー
（１’−トランス−２′−ブロモ−３−ｓ−ヒドロキシ
−６′−シクロヘキシループロフー１′−エニル）−７
−ニンドーヒドロキシー７−ペンゾイルオキシービシク
ロ［３，３，０］オクタン。

３−オキソ−３，３−エチレンジオキシ−６−エキソ−
（１’−）ランス−２′−ブロモ−３−Ｒ−ヒドロキシ
−６′−シクロヘキシル−プロツー１′−エニル）−７
−ニンドーヒドロキシー７−ペンゾイルオキシービシク
ロ（３，３，０）オクタン。

３−オキソ−６，３−エチレンジオキシ−６−エキソ−
（１’−１ランス−２′−ブロモ−３′−Ｒ−ヒドロキ
シ−４’−８−４’−ンルオローノンー１′−エニル）
−７−ニンドーヒドロキシー７−ペンゾイルオキシービ
シクロ（３，３，０）オクタン。

６−オキソ−６，６−エチレンジオキシ−６−エキンー
（ｉ’−トランス−２′−ブロモ−５′−Ｓ−ヒドロキ
シ−４’−Ｓ　−４’−フルオロ−ノン−１′−エニル
）−７−ニンドーヒドロキシー７−ペンゾイルオキシー
ビシクロ［３，３，０：］オクタン。

例　７ ＭｅＯＨ（２０ｙｄ　）中の６−オキソ−６，６−エチ
レンジオキシ−６−エキソ−（１’−）ランス−２′−
ブロモー３′−８−ヒドロキシ−ノン−１′−エエル）
−７−二ンドーヒドロキシー７−ペンゾイルオキシービ
シ、クロ（５，３，０）オクタン（２，３ｇ）の溶液を
攪拌下に炭酸カリウム（ＩＪｉ’）と共に処理した。５
時間後、　ＭｅＯＨを真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（
１０ｍｌ）にとシ、そして水性相を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を集め、３０１　ＮａＨ２ＰＯ４溶液で洗い
、そして中性となるまで塩水で洗い。

乾燥させそして蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上で
、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、　６０：４０を溶出線と
して使用したクロマトグラフィーにかけると、１．７５
Ｆの６−オキソ−３，６−エチレンジオキシ−６−エキ
ンー（１′−トランス−２′−ブロモ−６′−８−ヒド
ロキシ−ノン−１′−エニル）−７−ニンドーヒドロキ
シービシクロ（３，３，０）オクタンが得られた。

同様の方法を使用して次の化合物が製造された。

６−オキソ−６，６−エチレンジオキシ−６〜エキソ−
（１′−トランス−２′−ブロモ−６′−８−ヒドロキ
シ−３′−シクロペンチル−プロツー１′−エニル）−
７−ニンドーヒドロキシービシクロ〔５，３，０１オク
タン。

３−オキソ−６，３−エチレンジオキシ−６−エキソー
（１′−トランス−２′−ブロモ−６′−Ｓ−ヒドロキ
シ−６′−シクロヘキシル−プロプ−１′−エニル）−
７−ニンドーヒドロキシービシクロ［３，３，、Ｏ）オ
クタン。

３−オキソ−３，６−エチレンジオキシー６−エキンー
（１′−トランス−２′−ブロモー６′−Ｓ−ヒドロキ
シ−４’−Ｓ　−４’−フルオロ−ノン−１′−エニル
）−７−ニンドーヒドロキシービシクロ１３．３．０：
）オクタン。

６−オキソ−３，３−エチンンジオキシ−６−エキソ−
（１’−）ランス−２′−ブロモ−６′−Ｓ−ヒドロキ
シ−４’−Ｒ−４’−フルオロ−ノン−１′−エニル）
−７−ニンドーヒドロキシービシクロ（３，３，０〕オ
クタン。

例　８ アセトン（１ｏ−）中の３−オキソ−６，３−エチレン
ジオキシ−６−エキソ−（１′−トランス−２′−ブロ
モ−ろ／−８−ヒドロキシ−ノン−１′−エニル）−７
−ニンドーヒドロキシービシクロ［３，１０：］オクタ
ン（１，５５ＩＩ）の溶液を水性１Ｎ蓚酸溶液（ｓｍり
と共に処理し、そして６時間、５０℃で処理した。次い
でアセトンを真空下に除去した。水性乳剤を酢酸エチル
で抽出した。有機抽出液を集め、水洗し、　ＭｇＳＯ４
上で乾燥させ。

そして溶媒を蒸発させると、３−オキシ〜６−ニキソー
（１’−）ランス−２′−ブロモ−３′−８−ヒドロキ
シ−ノン−１′−エニル）−７−二／ドーヒドロキシー
ビシクロ（３，３，０）オクタン（１，１６，９）が得
られた。

同様の方法で次の化合物が製造された。

６−オキソ−６−エキソ−（１’−）ランス−２′−ブ
ロモ−６′−８−ヒドロキシ−５′−シクロペンチル−
プロー１’−１’−エニル）−７−ニンドーヒドロキシ
ービシクロ（３，３，０）オクタン。

６−オキソ−６−ニキソー（１’−）ランス−２′−ブ
ロモ−６′−８−ヒドロキシ−５′−シクロヘキシル−
プロー１−１’−エニル）−７−ニンドーヒドロキシー
ビシクロ〔３゜３．０）オクタン。

３−オキソ−６−エキソ−（１′−トランス−２′−ブ
ロモ−６′−８−ヒドロキシ−４’−Ｓ　−４’−フル
オロ−ノン−１′−エニル）−７−ニンドーヒドロキシ
ービシクロ［３，３，０］オクタン、６−オキシー６−
エキンー（１’−）ランス−２′−ブロモ−６′−８−
ヒドロキシ−４’−Ｒ−４−フルオロ−ノン−１′−エ
ニル）−７−ニンドーヒドロキシービシクロ（３，３，
０）オクタン。

例　９ 窒素雰囲気下に、カリウム第三ブトキサイド（５，１）
と乾燥ＴＨＦ　（３ａｍ）の混合物に４−カルボキシ−
ブチル−トリフェニルホスホニウムプロミド（１０，８
６，９’）を加えた。次いでこの混合物を乾燥ＴＨＦ　
（７ｍ／）中の６−オキシー６−エキンー（１’−）ラ
ンス−２′−ブロモ−３′−８−ヒドロキシ−ノン−１
′−エニル）−７−ニントーヒドロキシービシクロ（３
，３，０〕オクタン（１，４５９）の溶液で処理した。

１時間後、この反応物を水性３０％ＮａＨ２ＰＯ４溶液
（５０１ｎｔ）中に注ぎそしてジエチルエーテルで抽出
した。このエーテル相をＩ　Ｎ　ＮａＯＨ水性溶液で抽
出した。この水性アルカリ性溶液を集め、ｐＨ６，８の
酸性とし、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機抽
出液を集め、水洗し、乾燥させそして蒸発乾固させた。

残渣をシリカケ゛ル上でのクロマトグラフィー（溶出媒
ニジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン５０１５０　。

１％酢酸含有）にかけると１次の順序で次の化合物、即
ち ５Ｚ−，９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１
５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−メチル−プロスタサイクル
−５−エン−１６−イン酸（０，２７１１）および５Ｅ
　−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ
−ジヒドロキシ−２０−メチル−プロスタサイクル−５
−エン−１３−イン酸（０，６２Ｊ）が得られた。

同様の方法を使用して１次の化合物が得られた。

５Ｚ　−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１
ｓｓ−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１
７゜１ｓ、１９．２ｏ　−ハンタノループロスタサイク
ル−５−エン−１３−イン酸、 ５Ｆ　−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１
５Ｓ−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１
７゜１８　、１９　、２’０−ペンタノループロスタザ
イクル−５−エン−１３−イン酸。

５Ｚ、−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１
５Ｓ−ジヒドロキシ−１５−シクロベンチルー１６　、
１７．。

１Ｂ、１９．２（］　−−！：ンタノループロスタサイ
クル−５−エン−１３−イン酸。

５Ｆ　−９’ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、
１５Ｓ−ジヒドロキシ−１５−シクロはンテルー１６．
１７゜１８．１９．２０−−’：ンタノループロスタサ
イクルー５−エン−１３−イン酸。

５Ｚ　−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１
５Ｓ−ジヒドロキシ−１６８−１６−フルオロ−２０−
メチル−プロスタサイクル−５−エン−１６−イン酸。

５Ｆ　−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１
５Ｓ−ジヒドロキシ−１６８−１６−フルオロ−２０−
メチル−プロスタサイクル−５−エン−１３−イン酸。

５Ｚ　−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１
５Ｓ−ジヒドロキシ−１／）Ｒ−１６−フルオロ−２０
−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１３−１ン酸
、５Ｆ　−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、
１５Ｓ−ジヒドロキシ−１６Ｒ−１６−フルオロ−２０
−メチループロスタサイクルー５−エン−１３−イン酸
。

例　１０ ５（Ｚ、Ｅ）−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１
α。

１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−メチル−プロスタサイク
ル−５−エン−１３−イン酸（１，５ｇ）をアルゴン下
に無水Ｔ４（Ｆ　（６ｏｉ）に溶解させた。この溶液を
一７０℃に冷却させ、そしてトルエン（６５＋ｄ）中の
１．２ＭのＤＩＢＡＨ溶液で処理した。この反応混合物
を一７０℃で６０分攪拌し１次いで室温まで徐々に加温
させ、そして−晩攪拌した。次いでそれを一２０℃に冷
却させ、そして２−プロパツール（２０＋ｎ／）と水（
１０＋ｄ）で急冷させた。この混合物を吸引濾過し、そ
して真空下に蒸発させると１．８１１の黄色前が得られ
た。

この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって
、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：１で溶出させると１．
２ｇの純粋な５（Ｚ、Ｅ）　−１−ツルー２−ヒドロキ
シメチル−９ａ−チオキシ−９ａ−メチレン−１１α、
１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−メチル−プロスタサイク
ル−５−エン−１３−イン酸が得られた。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１５）　９０　Ｍ　ｚ　、δｐ、ｐ、ｍ、　：　０．
９０（３Ｈ，−ｔ）、　３．６０（２Ｈ，ｔ、）、　３
．９４（ＩＨ，ｍ）、　４．３４（ＩＨ，ｔ）、５．２
５（ＩＨ，ブロードｔ）。

この化合物を次いでクロマトグラフィーによって単一５
Ｅおよび５ｚ異性体に分割させた。

５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−２０−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１５−
イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　９０　Ｍｚ、δｐ−ｐ
−ｒｎ−：０．９０（３Ｈ，ｔ）、　３．６０（２Ｈ，
ｔ）、　３５’４（ＩＨ，ｍ）、　４．３４（１ｆ（、
ｔ）、　５．２６（１Ｈ，ブロードｔ）。

５ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−２０−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１６−
イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣ４）　９０　Ｍｚ、δｐ、ｐ、
ｍ、：０．９ＤＣ５１−１，ｔ、）、　６．６０（２Ｈ
，ｔ）、３．９４（１，Ｈ，ｍ）、４．３４（ＩＨ。

ｔ）、５．２８（１秒、ブロードｔ）。

同様の方法で次の化合物が製造された。

５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１５−シクロヘキシル〜１６．１７．１８．１９．２
０　’−ペンタツループロスタサイクル−５−エン−１
３−イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣＬ５　）　９０　Ｍｚ　、
δｐ、ｐ、ｍ、　：　５．６１（，２Ｈ，ｔ）、　４．
０１（ＩＨ，ｍ）、　４．１７（１Ｈ，ｄ）、　５．２
６（ＩＨ，ブロードｔ）。

５Ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２
０−はフタノル−プロスタサイクル−５−エン−１３−
イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣ４）　９０Ｍｚ、δｐ、ｐ−ｍ
、　：　３．６１（２Ｈ。

ｔ　）　＋　４．Ｄ　１　（ＩＨ１ｍ　）　、４．１７
　（ＩＨ、ｄ　）　１５−２７　（ＩＨ，ブロードｔ）
。

５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１５−シクロペンチルー１６，１７，１８，１９．２
０−はフタノル−プロスタサイクル−５−エン−１６−
イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣ４）　９０　Ｍｚ、δｐ、ｐ、
ｒｎ、：　３．６゜（２Ｈ，ｔ）、３．９３（ＩＨ，ブ
ロードｍ）、　４．２２（ＩＨ，ブロードｄ）、４．５
５（３Ｈ，ブロードｍ　）　、　５．２２（ＩＨ，ｍ　
）。

５Ｚ〜１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−チオキ
シ−９ａ−メチレン−１１α、１５８−ジヒドロキシ−
１５−シクロペンチル−１６，１７，１Ｂ、１９．２０
−ペンタツループロスタサイクル−５−エン−１６−イ
ン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣ４）　９０　ＭＺ　、δｐ、ｐ、
ｍ、　：　３．６［］（２Ｈ。

ｔ　）、　３．９３（ＩＨ，ブロードｍ）、　４．２２
（ＩＨ，ブロードａ）ｔ４．５５Ｃ５Ｈ，ブロードｍ）
、５．２４（ＩＨ，ｍ）。

５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−デオキ
シ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
１６８−フルオロ−２０−メチループロスタサイタルー
５−エン−１３−イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣ４５）９０Ｍ
ｚ、δｐ、ｐ、ｍ、　：　０．８８（３Ｈ，ｔ　）＋　
３．５８（２Ｈ，ｔ　）＋　３．９６（１）Ｉ；ｑ）、
　４．４４（１Ｈ，ａ）、　４．５０（ＩＨ，ダブルｍ
）、５．２２（１Ｈ，ブロードｔ）。

５Ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１６８−フルオロ−２０−メチル−プロスタサイクル
−５−エン−１３−イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣ４）９０Ｍ
ｚ、δｐ、ｐ、ｍ、　：　０．８８（３Ｈ，ｔ）、　１
５８（２Ｈ，ｔ）、　３．９６（ＩＨ，ｑ　）＋　４．
４４　（ＩＨ，ｄ　）ｔ’　４．５０（ＩＨ，ダブルｍ
）、５．２４（１Ｈ，ブロードｔ）。

５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−４メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキ
シ−１６Ｒ−フルオロ−２０−メチル−プロスタサイク
ル−５−エン−１３−イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）９
０−　Ｍｚ　＋δｐ、ｐ、ｍ、　：　０．９０（３Ｈ，
ｔ）、　３．６１　（２Ｈ，ｔ　）＋　５．９４（Ｉ　
Ｈ２ｍ、　）＋　４：２１（＋Ｈ９ｍ（Ｈｌ　６））　
＊　：、４−４６　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｄ）ｔ　’　４−７
’２（−）Ｈ，ｍ（Ｈｌ４））、５．２４（ＩＨ，ｍ）
。

５ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１６Ｒ−フルオロ−２０−メチル−プロスタサイクル
−５−エン−１６−イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣ／＝、）９
０Ｍｚ、δｐ、ｐ、ｍ、　：　０．９０（３Ｈ，ｔ　）
、　３．６１　（２Ｈ，ｔ）、　３．”９４（ＩＨ，ｍ
　）、　４２１　（＋Ｈ，ｍ（Ｈ＋６）　）　、　４．
４６（ＩＨ，ｄｄ）、４．７２（＋Ｈ，ｍ（Ｈ＋６）　
）、　ｓ、２ｓ（１ａ、　ｍ　）。

例　１１ 乾燥ＤＭＦ　（５，２ｍ　）中の５Ｅ−９ａ−デオキシ
−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−２
０−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１３−イン
酸（０，５ＯＬ）およびヨー化メチル（０，５２＋ｄ）
の溶液に、乾燥炭酸カリウム（０，２６，Ｐ）を加えた
。この混合物を室温で４時間攪拌した。有機物質を濾過
し、有機溶液を水（２０ｍｊ）で希釈しそしてジエチル
エーテルで抽出した。エーテル抽出液を集め、水洗しそ
して蒸発させると、５Ｆ−９ａ−デオキシ−９ａ−メチ
レン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−メチル−
プロスタサイクル−５−エン−１６−イン酸メチルエス
テル（０，４２＆）が得られた。

同様の方法で次の化合物が製造された。

５Ｚ−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１５
Ｓ−ジヒドロキシ−２０−メチル−プロスタサイクル−
５−ｘノー１６−イン酸メチルエステル。

５Ｆ−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１５
Ｓ−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７
゜１ｓ、　１９．２０−　ペンタツループロスタサイク
ル−５−エン−１６−イン酸メチルエステル、５Ｚ−９
ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒ
ドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６＋１７゜１８．
１９．２０−ペンタツループロスタサイクル−５−エン
−１３−イン酸メチルエステル、５Ｆ−９ａ−デ′オキ
シー９ａ−メチレ／−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
１５−シクロはンチルーＬ６．１７゜１８．１９．２０
−　、：フタノル−プロスタサイクル−５−エン−１３
−イン酸メチルエステル。

５Ｚ−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１５
Ｓ−ジヒドロキシ−１５−シクロベンチルー１６．１７
゜１．８，１９．２０−　ペンタツループロスタサイク
ル−５−エン−１６−イン酸メチルエステル。

５Ｂ　−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１
５Ｓ−ジヒドロキシ−１／）−Ｓ−１６−フルオロ−２
０−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１３−イン
酸メチルエステル。

５Ｚ　−９ａ−チオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１
５Ｓ−ジヒドロキシ−１６−８−１６−フルオロ−２０
−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１６−イン酸
メチルエステル。

５Ｅ　−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１
５Ｓ−ジヒドロキシ−１６−Ｒ−１６−フルオロ−２０
−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１６−イン酸
メチルエステル。

５Ｚ　−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１
５Ｓ−ジヒドロキシ−１６−Ｒ−１６−フルオロ−２０
−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１３−イン酸
メチルエステル。

例　１２ 乾燥ＴＨＦ　（８−）中の５Ｆ　−９ａ−デオキシ−９
ａ−メチレンー１１α、１５８−ジヒドロキシ−２０−
メチル−プロスタサイクル−５−エン−１６−イン酸メ
チルエステルの溶液をジヒドロピラン（，０，８８−）
およびｐ−トルエンスルホン酸（７η）ト共に攪拌下に
処理した。３時間後にこの反応物を水性の３０％ＮａＨ
２ＰＯ４溶液（’４０ｙｄ）中に注ぎそしてジエチルエ
ーテルで抽出した。この有機抽出液を集め、水洗し、乾
燥させそして蒸発乾固させると、５Ｂ−９ａ−デオキシ
−９ａ−メチレン−１１α、１５８−ヒス−〔２′−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−２０−メチル−プロスタ
サイクル−５−エン−１６−イン酸（１，９，９）が得
られた。この生成物をそれ以上精製することなしに次の
段階に使用した。即ち粗製の黄色の油を５０ＷＬｔのト
ルエンに溶解させ、−７０℃に冷却させ、そしてアルゴ
ン下に攪拌した。ＤＩＢＡＨ（）ルエン中の１．２Ｎ溶
液９９−）を滴下させそして得られた溶液を一７０℃で
３０分間攪拌した。この反応混合物を一４０℃１で加温
させ、そして１時間攪拌した。次いでそれを一７０℃に
冷却させ、そしてインプロパツール（５−）で急冷させ
、そして次いで３０％水性ＮａＨ２ＰＯ４溶液（７−）
で処理した。全体を室温まで加温せしめ、吸引沖過し、
そしてｐ液を蒸発乾固させた。粗製物質をシリカゲル上
で精製すると（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル７：３を溶出
媒として）１．４８２．９の５Ｅ−１−ツルー２−ヒド
ロキシメチル−９８−デ′オキシ−９ａ　−メチレン−
１１α、１５Ｓ−ビス−〔２′−テトラヒドロピラニル
オキシ）−２０−メチル−プロスタサイクル−５−エン
−１３−イン酸が得られた。

同様の方法で例１１の終りに列記した化合物に相当スる
１−ツルー２−ヒドロキシメチル−１１，１５−ビス−
〔２′−テトラヒドロピラニルオキシ〕銹導体が得られ
た。

例　１３ ５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ビス−〔グー
テトラヒドロピラニルオキシ〕−２０−メチル−プロス
タサイクル−５−エン−１３−インＭ（１，３ｇ）を２
５−のアセトンに溶解させ、そして次いで２Ｎ硫酸（７
，５ｍ１）を加えた。得られた溶液を一晩室温で攪拌し
た。アセトンを減圧下に溜去させ、そして水溶液を酢酸
エチルで抽出した。

有機層を（ＮＨ４）２８０４の水性溶液および塩水で洗
い、そして次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過
しそして蒸発乾固させた。得られた明黄色の油をシリカ
ゲル上で精製させると（ｎ−へキサ／：酢酸メチレンを
溶出媒として）、、４４５ηの純粋な５Ｅ−１−ツルー
２−ヒドロキシメチル−９ａ−デオキシ−９８−メチレ
ン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−メチル−プ
ロスタサイクル−５−エン−１３−イン酸が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４５）　９０Ｍｚ、δｐ、ｐ、ｍ、：　
０．９０（３Ｈ，ｔ）、　３．６０（２Ｈ，ｔ　）＋　
３．９４（ＩＨｌｍ　）　＋　４．３４　（ＩＨｌｔ　
）　１５−２６　（ＩＨ，ブロードｔ）。

同様の方法で次の化合物が製造された。

５ｚ−１−ノル−２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デ゛
オキシー９ａ−メチレン−１１α、１５８−ジヒドロキ
シ−２０−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１３
−イン酸。ＮＭＲ（ＣＤ０１５　）　９０　Ｍｚ　ｌδ
ｐ、ｐ−ｒｎ−：０．９　＋］　（３ｆＺ、ｔ　）　＋
　３．６０　（２Ｈ２ｔ　）　１３−９４　（ｆＨｌｍ
　）　、４−５４（ＩＨ，ｔ　）＋　５．２８（’ｊＨ
，ブロードｔ）。

５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５ｓ−ジヒドロキシ
−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２
０−Ｒンタノループロスタサイクル−５−エン−１３−
イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）　９０　Ｍｚ、δｐｐ、
ｍ、　：　３．６１（２Ｈ１ｔ　）　１４．０１　（Ｉ
Ｈ２ｍ　）　、４−１７　（ＩＨｌｄ　）　Ｌ　５−２
６　（ＩＨ。

ブロードｔ）。

５Ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５ｓ−ジヒドロキシ
−１５−シクロヘキシル−１６，１７，’１８．１９．
２０−ペンタツループロスタサイクル−５−エン−１６
−イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣＡｓ　）　９０　Ｍｚ　、δ
ｐ、ｐ、ｍ、　：　３．６１（２Ｈ，ｔ）、４．０１　
（ＩＨ，ｍ　）、　４．１７（ＩＨ，ｄ　）ｔ　、５．
２７（ＩＨ。

ブロードｔ）。

５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１５−シクロはンチルー１６．１７．１８．１９．２
０−はフタノル−プロスタサイクル−５−エン−１３−
イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　９０　Ｍｚ　、δｐ
、ｐ、ｍ、　：　３．６０（２Ｈ，ｔ　）、　５．９３
（ＩＨ，ブロードｍ）、　４．２２（ＩＨ，ブロードｄ
）、　４．５５（３Ｈ，ブロードｍ）、５．２２（ＩＨ
，ｍ　）。

５ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１５−シクロベンチルー１６．１７．１８．１９．２
０−ペンタツループロスタサイクル−５−エン−１３−
イン酸およびＮＭＲ（ＣＤＣ４）　９０　Ｍｚ　、δｐ
、ｐ、ｍ、　：３．６０（２Ｈ，ｔ　）、　３９３（Ｌ
Ｈ，ブロードｍ　）、’４．２２（１，Ｈ。

ブロードｃｌ）、４．５５（３Ｈ，ブロードｍ）ｌ　５
．２４（ＩＨ，ｍ）。

５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５ｓ−ジヒドロキシ
−１６−８−フルオロ−２０−メチル−プロスタサイク
ル−５−工ン−１３−イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）９
’ＯＭｚ、δｐ、ｐ、ｍ、　：　［１，８８（３ｆ（、
ｔ　）、　３．５８（２Ｈ，ｔ　）ｌ　３．’９（Ｓ（
ＩＨ，ｑ）＝　４．４４（ＩＨ，ａ　）＋　４．５０（
ＩＩ（、ダブルｍ）、５．２２（１Ｈ，ブロードｔ）。

５Ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１６−Ｓ　−フルオロ−２０−メチル−プロスタサイ
クル−５−エン−１３−イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）
９０Ｍｚ、δｐ、ｐ、ｍ、：　０．８８（５Ｈ，ｔ　）
、　３．５８（２Ｈ，ｔ）、３．９６（ＩＨ，ｑ）、　
４．４４（ＩＨ，ｄ　）、４．５０（ＩＨ，ダブルｍ）
１５．２４（１Ｈ，ブロードｔ）。

５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１６−Ｒ−フルオロ−２０−メチル−プロスタサイク
ル−５−エン−１３−イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）９
ａＭｚ、δｐ、ｐ、ｍ、　：　０．９０（３Ｈ，ｔ　）
ｔ　ｉ６１’（２Ｈ，ｔ）、３．９４（ＩＨ，ｍ　）　
、　４．２１　（４Ｈ，ｍ（ＨＩ３）　）、４．４６（
１ｆ（、ｄｄ）、　４．７２（＋Ｈ，ｍ（Ｈ＋６））、
　５．．２４（ＩＨ，ｍ）。

５２−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ　−デオ
キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１６−Ｒ−フルオロ−２０−メチル−プロスタサイク
ル−５−エン−１３−イン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣ’ｔ３）
９０　Ｍｚ　＊δｐ、ｐ、ｍ、　：　０．９０（３Ｈ，
ｔ、　）、　３．６１　（２Ｈ，ｉ　）＋　３゜９４（
’ＩＭ、ｍ）、　４．２１（＋Ｈ，ｍ（ＨＩ３）　）、
　４．４６（１Ｈ，ａｄ）、　４．７２（−）Ｈ，ｍ　
（ＨＩ３）　）　＊　”、２５（ＩＨ，ｍ）。

例−１４ カリウム第６ブトキサイド（０，４５０＆）と４−（２
′−テトラヒドロピラニルオキシ）−ブチル−トリフェ
ニルホスホニウムプロミド（１，７３２ｇ）の攪拌混合
物に無水ＴＨＦ　８−を窒素雰囲気中で加えた。室温で
１０分授拌後、このイリド懸濁液を０℃に冷却し、そし
て５ｄのＴＨＦ中の３−オキソ−６−ニキソー（１’−
）ランス−２′−ブロモー３’−８−（、２７／−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−ノン−１′−エニル〕−７
−エンド−（２’−７）ラヒドロビラニルオキシ）−ヒ
シクロＣ３，３，０３オクタン０．５２７１ｉの溶液を
滴下処理した。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌し
、１０−の６０チ水性ＮａＨ２ＰＯ４の添加により急冷
させ、追加のＮａＨ２ＰＯ４（２ａ　ａｒｔ　）で希釈
させ。

そして酢酸エチルで抽出した。分離させた有機相を塩水
で洗い１硫酸ナトリウム上で乾燥させ。

そして真空下に濃縮させると、黄色油が得られた。残渣
をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると〔溶
出媒ニジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン７Ｍ３ｏ）　０
．５４１　ｇの５（２，Ｅ）　−１−ツルー２〜（２′
−テトラヒドロピラニルオキシメチル）−９ａ−ジオキ
シ−９ａ−メチレン−１１α。

１５Ｓ−ビス−（２”−テトラヒドロピラニルオキシ）
−２０−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１３−
イン酸が得られた。

例　１５ ５（２，Ｅ）−１−ツルー２−　（２’−テトラヒドロ
ピラニルオキシメチル）−９ａ−デオキシ−９ａ−メチ
レン−１１α、１５Ｓ−ビス−（２“−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−２０−メチル−プロスタサイクル−５
−エン−１３−イン酸（０，５４１，９）を１０−の、
酢酸、水およびＴＨＦの混合物（２〇二１０：５）に溶
解させ、そしてこの反応混合物を２５℃で１８時間攪拌
し、塩水で洗いそして酢酸エチルで抽出した。有機相を
分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発乾固
させた。残液をシリカゲル上でのクロマトグラフィー〔
溶出媒酢酸エチル／ｎ−へキサ／７０／３０）にかける
と。

０．２８５／の純粋な＋　５（’ＺＴＥ）−１−／／ｌ
／−２−ヒドロキシメチル−９ａ−チオキシ−９ａ−メ
チレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−メチル
−プロスタサイクル−５−エン−１３−イン酸。ＮＭＲ
（ＣＤＣ４）　９０Ｍｚ、δｌ１１．ｐ、ＩｔＬ：　０
．９０（３Ｈ，ｔ　）、３．６０（２Ｈ。

ｔ）＋　３．９４（ＩＨ，ｍ）、４．３４（ＩＨ，ｔ）
、５．２５（ＩＨ，ブロードｔ）が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 旬　式０） （式中ｍは１〜４の整数であり、Ｒ１とＲ２の一方は水
   素または０１〜Ｃ４アルキルであり、そして他方はヒド
   ロキシであり、丁（５とＲ４の一方は水素または０１−
   ０４アルキルでありそして他方は独立して水嵩、Ｃ１−
   Ｃ４アルキルｔ　７ｊはフッ素でめジ、ｎは０または１
   であり、ｐは０または１〜５の整数であシそしてＢは自
   〜Ｃ４アルキルまたは場合により１またはそれ以上の０
   １〜Ｃ４アルキル基により置換された０４〜Ｃ７−単環
   式脂肪族基である）の光学活性またはラセミ化合物。 ２）　ｍが３であり、Ｒ１とＲ２の一方が水素であｐか
   つ他方がヒドロキシであり、ｎが１であり、Ｒ３とＲ４
   の一方が水素であｐ、そして他方が水素、メチルまたは
   フッ素であり、ｐが３または４でありそしてＢがＣ１く
   ４アルキルである前記ｌ特許請求の範囲第１項記載の式
   （１）を有する化合物。 ３）　ｍが３であり、Ｒ１とＲ２の一方が水素であり、
   かつ他方がヒドロキシであり、ｎが０であり、ｐが０で
   あり、そしてＢが場合によりＣ１〜Ｃ４アルキルで置換
   でれたＣ　４−Ｃ７単環式脂肪族猿である、前記特許請
   求の範囲第１項記載の式０）金石する化合物。 ４）　Ｂが無置換のシクロペンチルまたはシクロヘキシ
   ルである、前記特許請求の範囲第３５項記載の化合物。 ５）以下の化合物即ち ５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−デオキ
   シ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
   ２０−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１６−イ
   ン絃、 ５ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−デオキ
   シ−９ａ−メチレン−１１α、１５８−ジヒドロキシ−
   ２０−メチル−プロスタサイクル−５−エン−１３−イ
   ン酸。 ５（ＺｔＥ）　−１−ツルー　２−　ヒドロキシメチル
   −９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−
   ジヒドロキシ−２０−メチル−プロスタサイクル−５−
   エン−１３−イン酸、 ５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−ザオキ
   シー９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
   １６Ｒ−１６−フルオロ−２０−メチル−プロスタサイ
   クル−５−エン−１３−イン酸、 ５ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−ジオキ
   ク−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
   １６Ｒ−１６−フルオロ−２０−メチル−プロスタサイ
   クル−５−エン−１３−イン酸、 ５（Ｚ、にり　−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９
   ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒ
   ドロキシ−１６Ｒ−１６−フルオロ−２〇−メチル−プ
   ロスタサイクル−５−エン−１６−イン酸、 ５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−デオキ
   シ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
   １６８−１６−フルオロ−２０−メチル−プロスタサイ
   クル−５−エン−１３＝イン酸、 ５ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−デオキ
   シ−９ａ−メチルｙ　−１１ｄ、１５Ｂ−ジヒドロキシ
   −１６８−１６−フルオロ−２０−メチル−プロスタサ
   イクル−５−エン−１３−イン酸、および ５（Ｚ、Ｆり　−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９
   ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒ
   ドロキシ−１６８−１６−フルオロ−２０−メチル−プ
   ロスタサイクル−５−エン−１３−イン酸よりなる群か
   ら選んだ化合物。 ６）以下の化合物、即ち ５Ｅ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−デ゛オ
   キシ−９ａ−メチレン−１１ｃ１　、１５８−ジヒドロ
   キシ−１５−シクロヘキシル−１６−１７−１８’−１
   ９−１０−ａンタノループロスタサイクル−５−エン−
   １３−イン酸。 ５ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−デオキ
   シ−９ａ−メチレン−１１（Ｘ、１５Ｂ−ジヒドロキシ
   −１５−シクロヘキシル−１６−１７−１８−１９−２
   ０−ペンタツループロスタサイクル−５−エン−１３−
   イン酸。 ５（Ｚ、Ｅ）　−１−フルー２−ヒドロキシメチル−９
   ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒ
   ドロキ／−１５−シクロヘキシル−１６−１７−１８−
   １９−２０−ペンタツループロスタサイクル−５−エン
   −１６−イン酸、 ５Ｂ８−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−チオ
   キシ−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−シヒドロキシ
   −１５−シクロペンチルー１６−１７−１８−１９−２
   ０−Ａンタノループロスクサイクル−５−エン−１３−
   イン酸、 ５ｚ−１−ツルー２−ヒドロキシメチル−９ａ−デオキ
   ／−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
   １５−７クロにンチルー１６−１７−１８−１９−２０
   −ペンタツループロスタサイクル−５−エン−１３−イ
   ン酸、および５（Ｚ、Ｅ）　−１−ツルー２−ヒドロキ
   クメチル−９ａ−チオキーシー９ａ−メチレン−１１α
   、１５ｓ−ジヒドロキシ−１５−シクロベンチルー１６
   −１７−１８−１９−２０−ペンタツループロスタサイ
   クル〜５−エン−１６−イン酸 よυなる群から選んだ化合物。 ７）前記特許請求の範囲第１項記載の式（１）’に有す
   る化合物の製造のための （ａ）　式（［Ｉ）の化合物 〔式中ｍ、　Ｒ３，Ｒ４’ｌ　Ｉｆ　Ｉ）およびＢは前
   記特許請求の範囲第１項定義の通りであり、Ｒは水素ま
   たは０１〜ｃ６アルキル基であり、Ｒ５は水素またはヒ
   ドロキシ保護基であり、Ｒ′１およびＲ′２の一方は水
   素または０１〜Ｃ４アルキルであ夛、そして他方はＯＲ
   ５基（式中Ｒ５は前記定義の通シである）でおる〕を還
   元させ、そして存在する場合の保護基を除去すること、
   または （ｂ）　弐Ｑｌｌ）の化合物 〔式中Ｒ３、Ｒ４、ｎ、　ｐおよびＢは前記特許請求の
   範囲第１項定義の通りであり、Ｒ’１゜Ｒ／２およびＲ
   ５は前記定義の辿りであり、そしてＹは−ＣＴＣ−’Ｉ
   　７’（は−ＣＨ＝ＣＺ−（式中Ｚは塩素、臭素または
   ヨー素である）である〕を式（ＩＶ）のウインテイッヒ
   試薬 （式中ｍは前記特許請求の範囲第１狙定義の通りであり
   、Ｒ′５はヒドロキシ保護基であり、そしてＲ６はアリ
   ールまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である）と反応させ、
   そして存在する保設基を除去しそしてノ方望によ９式（
   １）の異性体混合物全単一異性体に分離させること よりなる方法。 ８）前記生Ｆ許請求の範囲第１項記載の式（［）の化合
   ９勿および薬物学的にまたはＷ）物医薬的に許容しうる
   担体または希釈剤全含有する薬用または動ｑ勿医薬用糺
   成吻。 ９）人および動物体全治療により処置する方法において
   使用するための前記％ｒｌ−請求の範囲第１項定義の式
   （１）の化合物。 １０）　冑および腸の潰瘍の処置および過剰の冑液分泌
   の阻止において使用１−るための式（１）の化合物。 １１）血小板抗凝集および凝集溶解剤として使用するた
   めの式（１）の化合物。 １２）血管拡張剤または低血圧化剤または抗高血圧剤と
   して使用するための前記特許請求の範囲第９．］Ｊ記載
   の式（１）の化合物。 １３ン　閉塞性肺動脈疾患の処置に使用するための前ｌ
   １ｉ２特許請求の範囲第９歩記載の式（１）の化合−ｍ
   と１゜ １４）前記特許請求の範囲第１和定義の式（Ｉ）の化合
   物を製造するための下記する例１ｏ、１２および１３さ
   らには１４および１５のいずれか一つにおいて実質的に
   記載されている方法。