JPS60209557A - Ｓ（‐）‐３‐〔３‐アセチル‐４‐（３‐ｔ・ブチルアミノ‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐フエニル〕‐１，１‐ジエチル尿素、その薬学的の相容な塩、その製造法及び薬学的調整物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５（−）−３−Ｃ３−アセチル−４−（３−ｔ
・フチルアミノ−２−ヒト３０キシプロポキシフェニル
〕−１，１−ジエチル尿ｆ（Ｓ（−）＋　セｌ）プロロ
ール）、その薬学的に相容な塩、その製造法並びにＳ　
（−１−セリプロロールを有効物質として含有する薬学
的調製物に関するものである。

ドイツ特許第２４５８．６２４号明細書に特に次式 （ ％式％ −１１−ジエチル尿素のラセミ体がβ１−受容体遮断作
用を有する物質として記載されている。

β−遮断剤は価値ある薬理学的性質を有する物質であシ
、心臓及び循環系の疾患、たとえば狭心症、心筋梗塞、
不整脈又は高血圧の処置に於て重要になってきた。

ドイツ特許第２４５８６２４号明細書からセリプロロー
ルは著しい心臓選択性β、−遮断作用を有し、一方その
他にβ−遮断剤に於て通常の心臓抑うつ性副作用は観察
されないことも知られている。

式（１）なる化合物の構造に於て塩基性側鎖中の星印を
付はれた炭素原子は対掌体の中心であシ、したがってセ
リプロロールは２つの光学的対掌体の形で存在すること
ができる。

ヨーロッパ特許第１５４１８号明細書及びネイチャー、
２１０．第１３３６頁以下参照から更にβ−遮断剤、た
とえばモブロローＡ；（１−インフロビルアミノー３−
（０−メトギシーフエノキシ）−２−プロパツール）又
はプロプラノロール（１−インフロビルアミノー３−（
１−ナフトキシ）−２−プロパツール）に於てβ、−受
容体を遮断する作用は主に前記化合物の左旋性鏡像異性
体にあるとされており、一方右旋性鏡像異性体はほんの
僅かしか又は全くβ、−受容体を遮断する作用を有しな
いと・いうととも公知である。その他の有利な薬理学的
性質は従来対掌性β−遮断剤の左旋性形に関して知られ
ていなかった。

今や本発明者社セリプロロールの左旋性鏡像異性体がラ
セミ体に比してより強いβ１−受容体を遮断する作用ば
かシか、驚くべきことに明らかに著しい気管支拡張作用
をも有するととを見い出した。

したがって本発明の対象は５（−１−３−（３−アセチ
ル−４−（３−ｔ・ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシフェニル〕−１，１−ジエチル尿素（５（−）−
セリプロロール）及びその薬学的相客な、酸との付加塩
である。

Ｓ−立位配置を有する左旋性セリプロロールの製造に２
つの公知の方法が挙げられる：（ａｌ　ラセミ分割につ
れてＢ　（−１−セリプロロールを式（１１なるラセミ
体と対掌性分割酸の鏡像異性体とを反応させ、反応の際
に形成された２つのジアステレオマー塩の混合物を分離
し、次いで塩から塩基を新たに遊離することにょツーｃ
−ｓ　（−）−セリフロロールを良好ガ収率で得ること
ができる。

ジアステレオマー混合物の形成のために２つの光学的活
性な形の１つで存在しなければならなり対掌性分割酸と
してこの目的九通常の酸、たとえば酒石酸及びその誘導
体、マンデル酸、ショウノウ−β−スルホン酸又はキナ
酸が適する。夫々反応溶液から好ましくは晶出するジア
ステレオマー塩の良好か結晶化傾向及びこれに付随する
ジアステレオマー塩混合物の容易な分離可能性のゆえに
本発明によるラセミ体分離に対してＤ−又はＬ−酒石酸
の誘導体が特に適する。その際ラセミセリプロロ〜ルト
シ−ｏ、ｏ′−ｐ　−）ルオイルー酒石酸の又はジー０
，０′−ベンゾイル酒石酸の鏡像異性体夫々とをそのヒ
ドロジエンタルトラートの形で反応させるのが有利であ
る。ラセミ分割のために（＋）−ジル０，０′−ベンゾ
イルーＤ−酒石酸又は（＋）−ジ〜０．０’　−ｐ　−
トルオイル−Ｄ−酒石酸を使用するのが特に好ましい。

（＋）−ジル０，０′−ベンゾイルーＤ−酒石酸との反
応が特に好ましく行われる。

処理の実施にあたシラセミセリプロロールを遊離塩基の
形で摘当な溶剤中で分割酸と反応させ、反応混合物を場
合により緩やかに、しるまで加熱して行うのが有利であ
る。次いでラセミ体分離は形成されたジアステレオマー
塩の１つの分別結晶及び再結晶並びに母液からのこの塩
の分離によって行われる。この際使用はれる分割酸及び
溶剤の種類に応じてＥｌ　（−）−セリプロロール又は
Ｒ（＋ｌ−セリプロロールの付加塩を分割酸の鏡像異性
体を用いて好ましくは溶液から晶出し、母液中に残存す
るジアステレオマーから分離することができる。

分割酸との反応に対して及びラセミ分割に対して適する
溶剤は極性溶剤、たとえば水、アルコール、ケトン、た
とえばアセトン、アセトニトリル又はこの溶剤と水との
混合物。

更にクロロホルム又は酢酸エステルである。

好ましい溶剤は低級脂肪族アルコールであシ、この際更
にメタノール又はエタノール及びこれと水との混合物の
使用が特に好ましい。

分別結晶は反応溶液を室温以下−１０℃までの温度に徐
々に冷却及び（又は）結晶だねの添加によって導かれ、
冷所で数時間の又は数日間の放置キ４シ÷によって完了
する。

この方法の特に有利な実施形態に於ては分別結晶の際に
２つのジアステレオマー塩の夫々の塩−これは塩基とし
て５（−）−セリプロロールを含有するーを好ましくは
溶液から晶出し、次いで分離することができる様にして
ラセミ体分離を実施する。このことはラセミ体をたとえ
ば分割剤として（＋）ジー０．０’−ｐ−トルオイル−
Ｄ−酒石酸又は（＋）−ジー０．σ−ベンゾイルーＤ−
酒石酸とメタノール中で反応させることによって有利に
達成することができる。その際Ｓ−セリブロロ、−ルー
ジー０．０’−ｐ−トルオイル−Ｄ−タルトラード又１
ｄｓ−セリプロロール−ジー０．σ−ベンゾイルーＤ−
タルトラードが室温以下の温度に冷却した際に大きい平
らガ結晶形でほぼ定量的に沈殿し、母液中に残存する（
Ｒ１−セリプロロールのジアステレオマー塩から常法で
、たとえば濾過、遠心分離又はデカンテーションによっ
て容易に分離し、一定の融点及び一定の旋光性が得られ
るまで再結晶することができる。この塩からＳ−立体配
置を有する左旋性セリプロロール塩基を塩基性物質、た
とえば水酸化ナトリウム又は−カリウムの添加によって
分割酸の回収下に再び遊離し、次いで所望の場合には酸
、たとえば鉱酸、たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸又はリン酸を用いて処理して薬学的圧相客な付加塩に
変える。

５（−）−セリプロロールと鉱酸との酸付加塩はラセミ
体分離の後に得られるＳ　（−１−セリプロロールと分
割酸、たとえばＳ　（−１−セリプロロール−ジ−ｐ−
トルオイル−Ｄ−ヒドロジエンタルドラート又はＳ　（
−１−セリプロロール−ジベンゾイル−Ｄ−ヒドロジエ
ンタルトラ−トとから成る付加塩を直接所望の鉱酸、た
とえは塩酸と適する溶剤−この中で遊離された有機分割
酸が良好に溶解し、一方８　（−１−セリプロロールの
対応する鉱酸塩は難溶性であり、沈殿する一中で反応さ
せた場合、特に極めて有利な方法で塩基の遊離なしに得
ることができる。この目的に適する溶剤はたとえばケト
ン、たとえばアセトン、メチルエチルケトン、アセトニ
トリル、クロロホルム又は酢酸エステルである。この場
合アセトンの使用が特に極めて好ましい。

しかし５（−）−セリプロロールの精製はまた対応する
分割酸の選択によって２つのジアス７Ｌ／、７１−マー
塩の、Ｒ（＋）−セリプロロールを塩基として含有する
夫々の塩を分別結晶で沈殿し、次いで分離する場合に可
能である。この場合母液中のＳ−立体配置を有する左旋
性セリプロロール塩基をラセミ体分離のために製造され
た付加塩から分割酸の回収下に再び遊離し、次いでたと
えば抽出し、再結晶して純粋な形で収得する。この方法
の実施にあたシたとえばラセミ体分離後母液中に生じる
ジアステレオマー塩から有機分割酸を鉱酸、たとえは塩
化水素酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸で処理して遊離
し、反応混合物から抽出する。その際形成する５（−）
−セリプロロールの鉱酸塩から再び塩基性５（−）−セ
リプロロールを強塩基、たとえば苛性ソーダ溶液の作用
によって遊離し、有機相中に抽出する。次いで遊離塩基
を所望の場合には薬学的に相客な酸付加塩に変えること
ができる。

しかしまた５（−）−セリプロロールを（ｂ１式 なるＳ（＋ｌ−３−（３−アセチル−４−（２，！１−
エボキシーブロボキシ）−フェニル）　−１゜１−ジエ
チル尿素とｔ・ブチルアミンとを水の存在下に反応させ
ることによって得ることができる。類似の鏡像異性エポ
キシドとアミンとのこの様な反応−この場合対掌中央の
立体配置の維持下対応する光学活性アミノアルコールを
生じる−け文献、たとえばＷ、Ｌ。

Ｎｅ１ｓＯｎ、　Ｊ、Ｅ、　Ｗｅｎｎｅｒｓｔｏｒｏｍ
及びＳ、ＲＪａｎｋａｒ。

Ｊ　、Ｏｒｇ　、　Ｏｈｅｍ。第４２巻、／１６６．１
９７７年、第１００６−１０１２頁から公知である。

反応を実施する場合、ｔ・ブチルアミンと水とをたとえ
ばほぼ同量で混合し、予め存在させ、Ｓ−立体配置を有
する式（Ｉｌｌなるエポキシドを徐々に加え、室温で又
は精々４０℃に、好ましくは精々３０℃に緩やかな加熱
下相互に反応させる様にして行うのが好ましい。次いで
その際得られるセリプロロールの左旋性鏡像異性体を再
び酸を用いて処理して薬学的に相客ガ付加塩に変えるこ
とができる。この反応で得られる生成物はラセミ体分離
によって製造された５（−）−セリプロロールと化学的
及び物理的性質の点で同一である。特に２つの上記製造
法によれば同一の旋光度、ＣＤ−スペクトルに於ける同
一のカーブ推移及び転換試薬存在又は不在下で同一のＮ
ＭＲ−スペクトルを示す生成物が得られる。

出発材料として使用される式（Ｉｌ］なる鏡像異性Ｓ（
＋１＝　３−　Ｃ３−アセテルー４−（２，３−エポキ
シ−プロポキシ）−フェニル）−１，１−ジエチル尿素
のうちラセミ体しかドイツ特許第２４５８６２４号明細
書に記載されてい々い。５（−）−セリプロロールの製
造に必要なＳ−立体配置を有する３−〔３−アセチル−
４−（２，３−エポキシプロポキシ）−フェニルシー１
，１−ジエチル尿素の右旋性形はたとえばヴエンナーヌ
トロム Ｗ＋Ｌ、　Ｎｅ１Ｂｏｎ、　Ｊ、Ｅ、Ｗｅｎｎｅｒｅｔ
ｏｒｏｍ及びＳ、Ｒ。

５ａｎｋａｒによってＪ、Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ　、第４
２巻、／１６６゜１９７７年、第１００６−１０１２頁
に記載された反応順序に従ってＳ（＋）−２，２−ジメ
チル−４−（Ｉ）−）シルオキシ−メチル）　−１，３
−ジオキサン及び３−（３−アセチル−４−ヒドロキシ
−フェニル）−１，１−ジエチル尿素力らあるいはＧ、
Ｚ５１ｅｓによってＤｒｕｇ、Ｒｅｓ、３３．２（１９
８３年）に記載された方法に従って３−（３−アセチル
−４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジエチル尿素
、！：Ｒ（−１−エピクロルヒドリンとの反応によって
良好に入手することができる。Ｓ（＋）−３−Ｃ３−ア
セチル−４−（２，１−エボキシープロポキシ）−フェ
ニル）　−１，１−ジエチル尿素の旋光度を〔〔α〕■
、ニー４−１２゜６ｃ（アセトン中でｃ　＝　２．８　
）に決定する。

本明細書及び特許請求の範囲で絶対立体配置９４頁（１
９５６年）中の論説に従う。

本発明による化合物の薬理学的試験はＳ　Ｈ−セリプロ
ロールが著しい心臓選択性β１−受容体遮断作用の他に
驚くべきことに明白方及び持続性の気管支拡張作用を有
することも示す。この気管支拡張作用はたとえば麻酔さ
れた猫の動物笑験に於てその気管支がセロトニンの一定
の静脈内注入によシ増力口したととで確認することがで
きる。

したがってこの結果は驚異的でありかつ予期濱れなかっ
たことである。というのはβ−遮断剤が一般に気道抵抗
の増大を導き、したがってこれに対してセリプロロール
に於てはすべての試験でＳ−立体配置を有する左旋形に
よって明白なかつ持続性気管支拡張作用が惹起きれる。

一方動物試験でＲ−立体配置を有する右旋性形を投与し
た場合最初の短時間の気管支拡張の後、気管支は再ひも
との値に上昇し、その試験のほぼ１／４に顕著な気管支
収縮作用さえも生じる。

この驚異的な薬理学的性質に基づいてＳ　（−）　−セ
リプロロールは心臓及び循環系疾患の処置のための治療
に於て危険なく、特にβ−井斬剤の服用が閉塞性気道疾
患のゆえに従来禁忌であった患者に使用することができ
る。特に高血圧、狭心症、不整頻拍及び生体に特有なカ
テコールアミンによる循環系の不都合な高い負荷で説明
されうる類似の疾病治療のために使用する。

本発明の対象はまた有効物質として５（−）−セリプロ
ロール又はその薬学的に相客な塩を薬理学的妥邑な結合
剤、担体材料及び（又は）助剤との組合せで含有する薬
学的調製物である。

本発明による薬学的調製物はβ−遮断剤に於て常法で患
者に経口又は非経口的に投与することができる。

次に例によって本発明を、特に５（−）−セリプロロー
ルの上記製造法を詳細に説明する。

例　１ ラセミセリプロロール−塩基１００１１を９６％　Ｋｔ
ＯＨ，６００ｍ９．中に溶解し、（＋）ジー０．０’−
ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸１０６．６　／／を加える
。

２８℃に緩やかに加熱後、澄明な溶液が得られる。これ
を注入し、結晶化のために６Ｂ、間−３℃に冷却する。

析出した塩を吸引Ｆ取し、ＩＣｔＯＨ責叱 で洗滌し、空気榛燥する。Ｓ−セリプロロール−ジー０
．０’　−ｐ　＝　）ルオイルーＤ−タルトラード１２
２．６　ｇの収量が得られる。

このジアステレオマー塩１２０ｇに水１２００１ｎ９．
を加え、ジエチルエーテル４００ｍ１、次いで４ｎＨＯ
１７６，５，Ｍ９．を加え、２０分間室温で撹拌し、層
分離する。有機層から分割酸を回収する。

水性溶液にクロロホルム２００　ｄ、を加え、４ｎＮａ
ＯＨ７６，５ｇｌでアルカリ住処する。十分に混合した
後層を分離し、水性層を更に３回夫々クロロホルム１０
０艷で抽出する。クロロホルム抽出物を一緒にし、乾燥
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を３０℃の浴温度で除去す
る。

７蒸発残部をジエチルエーテル１００　ｄ、で３０分間
浸出し、沈殿した結晶を吸引渥取する。母液を蒸発し、
残渣をジエチルエーテル４０ｍ１中に溶解し、−２０℃
で一晩結晶化する。結晶を吸引済取し、冷ジエチルエー
テルで洗滌し、乾燥する。

５（−）−セリプロロール−塩基の収量：１６．４５ｇ
〔α〕５訂ニー６．３ｃ（ＣＨＣ１５中でａ＝１ｏ％）
ＣＤ−スペクトル： ＣＤ（エタノール中）：δ　ε、ｏ：＋０．０８δ　ε
２５５　：　０．２５ ヒドロクロリドの製造： ５（−）−セリプロロール−塩基１２．０．９をアセト
ン５４ｍ１中に２０℃で溶解し、計算量の４ｎＨｅ／を
加え、生じた結晶を２時間後４０℃で吸引戸数し、アセ
トンで洗滌し、乾燥する。

１［ｉ：１１．２．！ｉ’　５（−１−セリプロロール
−ヒドロクロリド〔α〕諦　ニー　７．４°　（メタノ
ール中でＣ−１０に）ＭＦ　：　１８７”−１８８゜ 分析値：測定値　Ｃ＝５７．５に　計算値Ｃ！　＝　５
７．７にＨ＝８．５に　Ｈ＝　８．２４に Ｎ＝　９．９％　Ｎ＝１０，１に ０＝１５．６％　０＝１５．４％ Ｏｌ’＝　８．５に　Ｃ１＝　８．５％例　２ ラセミセリプロロール塩基１００．０９を７５重量に水
性エタノール６００ｍ１中に溶解し、（−）−ジー０．
０’−ｐ−）ルオイルーＬ−酒石酸１０６．（Ｓｇを加
え、溶明溶液になるまで加熱する（２８℃）。注入後６
日間−３℃で結晶化する。沈殿した塩を吸引戸数し、洗
滌する。

母液及び沈殿した結晶の洗滌溶液からアルコールを３０
℃で減圧下留去する。残留物を水５００　ｒｎ９．．４
ｎＨＣ１６Ｂｍｌ、及びジエチルエーテル５００ｙｄ、
の添力ｎＫよって室温で撹拌して溶解し、有機層を分離
し、水性層を更に５回ジエチルエーテルで抽出する。エ
ーテル性溶液から分割酸を常法で回収することができる
。

水性溶液を４　ｎ　ＮａＯＨ６８’ｍ９．でアルカリ性
にし、析出した塩基を数回クロロホルムで抽出する。

−緒にはれた抽出物を乾燥Ｎａ２５ｏ、を介して乾燥し
、溶剤を３０℃で減圧下除去する。残渣をジエチルエー
テル１００帷で６０分間浸出し、生じた結晶を分離し、
母液を３０℃で蒸発すム残漬をジエチルエーテル４０ｍ
１中に取シ、−晩２０℃で結晶化する。

５（−）−セリプロロール−塩基の収量：１２．２９〔
α〕ぷ：　−６，４°　（０ＨＣ１３中でＣ＝１０に）
例　３ ラセミセリプロロール−塩基１８．９ｇをメタノールｉ
ｏｏｇ（中に溶解し、メタノール１５０ｍ１中に（−１
−０，０’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸−ヒトラード１
９．３ｇを含有する熱い溶液を加える。この溶液に熱時
更にメタノール１１０　ｍ９．及び水３６０ｍ１、を加
え、徐々に室温に冷却し、２０時間５〜８℃で保つ。

析出した結晶を吸゛引Ｆ取し、メタノール／水１：１５
０’７で洗滌する。

洗滌溶液及び母液を約４００ｄｌ、に減圧下蒸発し、水
３０城中のＮａＯＨ２０ｇを加え、メチレンクロリドで
振盪する。有機層を−６ｔｉａｏＨ及び水で洗滌し、乾
燥し、減圧下蒸発する。結晶質の残渣をジエチルエーテ
ル３００ｄ、と共に加熱し、不溶物を分離し、母液を石
油エーテルで結晶化する。

収量：５．１５ｇ 〔α）　ｓ訂’　６．５ｃ（ＣＨＯ１３）例　４ ラセミセリプロロール塩基１９Ｂ、５．！ｉ＋をメタノ
ール１０００＠Ｏ，中に４０℃で溶解し、メタノール１
５００ｍ中に（４−１−０，０’−ジベンゾイル−Ｄ−
酒石酸−ヒトラード１９３．０５ｇを含有する溶液を４
０℃で加え、更にメタノール１１００ｍｌを加え、４０
℃の水３６００　Ｗｌｌ、を加える。

約３０℃で注入し、２時間室温で、２４時間４℃で結晶
化の完了のために放置する。析出した結晶を吸引戸数し
、乾燥する。１８０ｇの収量が得られる。

この物質１７９ｇをメタノール−水（１：１）３ｓ７０
ｙｕｉから再結晶する。６−４℃で７時間後、結晶を吸
引戸数し、乾燥する。

５（−）−セリプロロール−〇、ｏ′−ジベンゾイルー
Ｄ−ヒドロ身エンクエンタルトラードは１４２５ｇであ
る。

〔α）　５二：　：　＋ｓ　４．６°　（ＮａＯＨ中で
ａ＝ｉｏ％）ＭＦ　：　１４３−１４５℃ ｐ・− ８（−１−セ１７７”ロロールーヒドロクロリドへの変
換： 得られた５（−）−セリプロＪ−ル０，０′−ジベンゾ
イル−Ｄ−ヒドロジエンタルトラート１４２ｇをアセト
ン２１３０ｍＦ、中で溶解し、撹拌上製ＨＣ１１６，５
ｙｑ、、ｆｔ　（ＨＣ！１７．０８　、ｉ／に相当）を
加える。

次いで２時間氷水で冷却し、生じた５（−）−セリプロ
ロール−ヒドロクロリドを吸引ｐ取し、数回アセトンで
洗滌する。

収量：　７７．０’９ ”α）　ｓ：：　：　７．９　ｃ（ＮａＯＨ中でＯ＝１
０％）例　５ ｔ−ブチルアミン０．８６　ｍ９．及び水０．８６ｍを
有する混合物中にＳ（＋ｌ−３−Ｃ’　３−アーヒチル
ー４−　（２，！ｌ−エポキシープロポキシ）−フェニ
ル’）　−１，１−ジエチル尿素２５０■を字詰、で導
入し、６時間室温で撹拌する。次いで過剰のｔ−ブチル
アミンを加熱せずに減圧下留去する。

残留物を水で希釈し、沈殿した塩基をクロロホルムで徹
底的に抽出する。クロロホルム溶液を乾燥Ｎａ２５ｏ４
で乾燥後、減圧下完全に蒸発する。

得られた残盲にアセトン１．！ＪＩＪを加え、注入し、
結晶化の完了のために５時間０℃に冷却し、析出した結
晶を吸引戸数し、乾燥する。

５（−）−セリプロロールの収量：２２５■Ｃａ）翳ニ
ーｓ、５ｃ（ｅＨｃｌ、） 代理人　江　崎　光　好 代理人　江　崎　光　史

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１’　Ｓ（可−３−〔３−アセチル−４−（３−ｔ
   ・ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシフェニル）
   　−１，１−ジエチル尿素（ｅ（−）−セリプロロール
   ）及びその薬学的に相客ガ、酸との付加塩〇 なるラセミ体を塩基の形で対掌性分割酸の鏡像異性体と
   遣する有機溶剤中で反応させ、この方法で杉皮された２
   つのジアステレオマー塩の混合物を分別結晶によって分
   離し、Ｓ−立体配置で一般式（Ｉｌなる化合物の左旋性
   鏡像異性体を含有する夫々のジアステレオマー塩の分離
   後、再び遊離塩基に又は薬学的相客な付加塩に変え、分
   割酸を回収することを特徴とする５（−）−３−［３−
   アセチル−４−（３−ｔ・ブチルアミノ−２−ヒト−キ
   シプロポキシフェニル）　−１，１−ジエチル尿素（Ｓ
   −（〜）−セリプロロール）及びその塩を製造する方法
   。 （３）式 なるＳ（＋ｌ−５−Ｃ３−アセチルー４−　（２，３−
   エポキシ−プロポキシ）−・フェニル）　−１゜１−ジ
   エチル尿素をｔ、ブチルアミンと室温で又は最高４０℃
   に緩やかな加熱下反応させ、次いでその際得られた一般
   式（１）なる化合物の左旋性鏡像体を所望の場合に薬学
   的に相容な付加塩に変えることよりかる特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 （４）　ラセミ体分離に於て対掌性分割酸としてジー　
   ０．０’　−ｐ−）ルオイル−又はジー０，０′−ベン
   ゾイル酒石酸の鏝像異性体を使用することよりなる特許
   請求の範囲１′ｌ！、２項記載の方法。 （５）　一般式ｍ＆るラセミ体を分割酸として（＋）−
   ジー０．０’−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸又は（＋）
   −ジー０．Ｏ′−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸と反応させ、
   分別結晶に於て析出するＳ−セリプロロールージ−０，
   ０’−ｐ−）ルオイルーＤ−タルトラード又はＳ−セリ
   プロロール−ジーｏ　、ｏ’−ベンゾイル−Ｄ−タルト
   ラードを母液から分離することよりなる特許請求の範囲
   第２項記載の方法。 （６）　ラセミ体分離に於て塩形成を対掌性酸を用いて
   及び分別結晶をメタノール、エタノール又はこれらアル
   コールの１つと水との混合物中で実施することよシなる
   特許請求の範囲第２項、第４項又は第５項のいずれかに
   記載した方法。 （ハ　ラセミ体分離後得られる５（−）−セリプロロー
   ル及び分割酸から成るジアステレオマー塩を直接鉱酸と
   有機溶剤−これ中で遊離した有機分割酸が良好に溶解し
   、反応に於て形成嘔れた５（−）−セリプロロールの鉱
   酸塩が難溶第２項又は第４項ないし第６項のいずれかに
   記載した方法。 （８）　ラセミ体分離後得られる８　（−”ｌ−セリプ
   ロロールと分割酸とから成る塩と鉱酸との直接反応を溶
   剤としてアセトン中で実°施することよシガる特許請求
   の範囲第２項又は第４項ないし第７項のいずれかに記載
   した方法。 （９）薬学的に相容な付加塩を製造するために塩酸を使
   用することよりなる特許請求の範１ｌＴＡ第２項又は第
   ４項ないし第８項のいずれかにｂ己載した方法。 （１０）薬学的に相容な付加塩を製造するために塩酸を
   使用することよりなる特許請求の範囲第５項記載の方法
   。 （１１）　８（−）　−３’　（３−アセチル−４−（
   ３−ｔ・ブチルアミノ−２−ヒドロキシブロア］ζキシ
   フェニル〕−１，１−ジエチル尿素（Ｓ（−１−セリプ
   ロロール）又はその薬学的に相客ガ、酸との付加塩及び
   通常の薬学的に妥当な結合斉］、４ｖ体拐料及び（又は
   ）助剤から成る薬学的調製物。