PL143883B1 - Method of obtaining novel s/-/-3-/3-acetyl-4-/3-iii-rz-.-butyloamino-2-hydroxypropoxy/-phenyl/-1,1-diethylurea - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego S/-/-3-/5-aoetylo-4-/-III-rz.bu¬ tyloamino-2-hydroksypropoksy/-f enylo/-1 , 1-dwuetylomooznika/ozyli S/-/-Celiprololu/ i Jego farmakologicznie dopuszozalnyoh soli addyoyjnyoh z kwasami* W opisie patentowym Republiki Federalnej Niemiec DE-PS nr 2 k58 62k omówiono miedzy innymi raoemat 3-/3-acetylo-4-/3-III-rz. -butyloamino-2-hyd^oksypropoksy/-f enylo.7-1,1-dwu- stylomocznika /czyli Celiprolol/ o wzorze 1, stanowiaoy substancje o dzialaniu blokujacym receptory- p*.Zwiazki p -blokujaoe sa substanojami o cennych wlasoiwosoiaoh farmakologicznych i maja duze znaczenie w leczeniu chorób seroa i ukladu krazenia, takich jak dusznica bolesna, zawal miesnia sercowego, zaburzenia rytmu seroa lub nadcisnienie tetnicze.Z opisu patentowego Republiki Federalnej Niemieo DE-PS nr 2 458 62k wiadomo równiez, ze Celiprolol wykazuje nadzwyczaj kardioselektywne dzialanie & 1-blokujaoe, natomiast u niego nie obserwuje sie kardiodepresyjnyoh dzialan ubooznyoh, wystepujaoyoh zazwyczaj u znanych substanoji p -blokujacych. W strukturze zwiazku o wzorze 1 centrum ohiralnosoi stanowi zaz¬ naczony gwiazdka atom wegla w bocznym lanouohu zasadowym, totez Celiprolol moze wystepowac w postaci dwóch enanojomerów.Z EP-A-15^18 lub z Nature, 210, 1336 strona i nastepne, wiadomo nadto, ze w przypadku substancji j9 -blokujacych, takich jak Moprolol, czyli 1-izopropyloamino-3-/- -propanol-2, lub Propranolol, czyli 1-izopropyloamino-3-/l-naftoksy/-propanol-2, przypisuje sie dzialanie blokujace receptory-/3 * glównie lewoskretnemu enanojomerowi wyszczególnionych zwiazków, natomiast prawoskretny enancjomer wykazuje tylko nieznaczne lub woale nie wyka¬ zuje dzialania blokujacego reoeptory-jS .. Inne korzystne wlasciwosci farmakologiczne dla lewoskretnyoh odmian ohiralnyoh substanoji/3 -blokujaoyoh nie byly dotychczas znane.z 1^3 883 Stwierdzono, ze lewoskretny enancjomer Celiprololu w porównaniu z raoematem wykazu¬ je nie tylko silniejsze dzialanie blokujace receptory- fi., lecz równiez wyraznie widoozna dzialanie rozszerzajace oskrzela.Sposób wytwarzania S/-/-3-/3-acetylo~/4-/3-III-rz.-butyloamino«2-hydroksypropoksy/- -fenylo^-l,1-dwuetylomooznika /czyli S/-/-Celiprololu/ i jego farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addyoyjnyoh z kwasami, polega -wedlug wynalazku na tym, ze S/+/-3-/5-acetylo- -*l-/2,3-epoksypropoksy/-fenyla7-1,1-dwuetylomooznik o wzorze 2 poddaje sie reakcji z Ill-rz.-butyloamina w obeonosoi wody w temperaturze pokojowej lub wobeo lagodnego ogrze¬ wania do temperatury oo najwyzej 4o C, a otrzymany przy tym lewoskretny enancjomer zwiaz¬ ku o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie nastepnie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna.Przeprowadzajac reakoje celowo postepuje sie tak, ze Ill-rz.-butyloamine zmieszana z woda, np. w prawie równych ilosciach, umieszoza sie w naczyniu reakoyjnym, powoli wpro¬ wadza sie zwiazek epoksydowy o wzorze 2 i o konfiguraoji-S i w temperaturze pokojowej lub wobeo lagodnego ogrzewania do temperatury co najwyzej ko C, korzystnie oo najwyzej 30°C, poddaje wzajemnej reakcji. Otrzymany przy tym lewoskretny enancjomer Celiprololu mozna nastepnie na drodze traktowania kwasami przeprowadzic w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna, przy czym korzystne jest stosowanie kwasów nieorganicznych* Do takich kwasów zaliczyc mozna kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, a szczegól¬ nie korzystnym jest kwas chlorowodorowy. Produkt otrzymany w tej reakoji jest pod wzgle¬ dem wlwsoiwosoi fizycznych i chemicznych identyczny z S/-/-Celiprololem otrzymanym rów¬ nolegle na drodze rozszczepiania raoematu po utworzeniu soli z ohiralnymi kwasami roz¬ szczepiajacymi. V obu sposobaoh otrzymuje sie produkty, które wykazuja taka sama skre- oalnosc, identyozny przebieg krzywyoh w widmie-CD i identyczne widmo-MRJ z odczynnikami lub bez odczynników przesuniecia.Co sie tyczy stosowanego jako substrat enancjomeryoznego S/+/-3-/3-acetylo-4-/2,3- epoksypropoksy/-fenylq/-1,1-dwuetylomocznika o wzorze 2, to dotychczas tylko raoemat opisano w opisie patentowym Republiki Federalnej Niemiec DE-PS nr 2 k$8 Gzk. Dla wytwo¬ rzenia S/-/-Celiprololu niezbedna prawoskretna odmiana 3-/-aoetylo-'l/2,3-spoksypropoksy/ -fonylq/-1,1-dwuetylomooznika o konfiguraoji-S jest latwo dostepna np. wedlug szeregu reakoji podanego przez V«L#Nelsona, J,E.Wennerstroma i S. R. Sankara w J.Org.Chora.tora k2t nr 6, 1977i strony 1006-1012, z S/+/-2,2-dwumetylo-zl-/p-toksyloksy-metylo/-1,3-diokso- lanu i 3-/3-aoetylo-^l-hydroksyfenylo/-1,1-dwuetylomooznika, albo wedlug metody podanej przez G.Zolssa w Drug.Res. 33, 2/1983/, na drodze reakcji 3-/3-aoetylo-*l-hydroksyfenylo/ -1,1-dwuetyloraooznika z R/-/-epichlorohydryna, S/+/-3-^f3-aoetylo-'l-/-2,3-epoksypropoksy/ -fenylo7-1,1-dwuetylomooznik wykazuje skrecalnosc /oC/*qq = +12,6° /o = 2,8 w aoetonie/.Wskazniki R /reotum/ i S /sinister/, stosowane w opisie i w zastrzezeniach patentom wyoh dla zaznaczenia absolutnej konfiguracji, sa skierowane zgodnie z danymi artykulu w «Experientia", tom 12, strony 81-9*L, /1956/.Farmakologiczne badanie zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku wskazuje, ze S/-/-Celiprolol obok nadzwyczaj kardioselektywnego dzialania blokujacego receptory- 0* wykazuje nieoczekiwanie równiez wyrazne i utrzymujace sie dzialanie rozszerzajace os¬ krzela. To dzialanie rozszerzajace oskrzela mozna stwierdzic np. w doswiadczeniu na zwierzetach, na znieozulonyoh kotaoh, których napieoie oskrzelowe zostalo podwyzszone droga stalego dozylnego wlewania serotoniny.Wynik ten jest dlatego zaskakujacy i nieoczekiwany, gdyz wiadomo, ze substancje $ - blokujaoe generalnie prowadza do wzrostu oporu dróg oddechowych i stad dla pacjentów, którzy cierpia na dusznice bolesna lub inne niedroznosoiowe schorzenia dróg oddechowych sa przeciwwskazane.W przypadku Celiprololu natomiast dzieki lewoskretnej odmianie o konfiguraoji-S po¬ woduje sie we wszystkich badanych przypadkaoh wyrazne i utrzymujace sie dzialanie roz-143 883 3 szerzajaoe oskrzela, zas w przypadku aplikowania prawoskretnej odmiany o konfiguraoji-R w doswiadczeniach na zwierzetach po poczatkowym krótkotrwalym rozszerzeniu oskrzeli napieoie oskrzelowe ponownie rosnie do pierwotnej wartosci, a u Jednej czwartej badanych przypadków wystepuje nawet powazne dzialanie zwezajace oskrzela* Na podstawie tej nieoczekiwanej wlasciwosci farmakologicznej S/-/-Celiprolol, wytwo¬ rzony sposobem wedlug wynalazku, mozna korzystnie stosowac w terapii w celu leczenia chorób serca i ukladu krazenia bez ryzyka zwlaszcza nawet u takich pacjentów, u których podawanie substancji £-blokujacych bylo dotychczas z powodu niedroznosoiowyoh schorzen dróg oddechowych przeoiwskazane; w szozególnosoi mozna go stosowac w terapii nadcisnie¬ nia tetniozego, dusznicy bolesnej, ozestoskurozowyoh zaburzen rytmu serca i podobnych schorzen, które moznaby tlumaczyc niepozadanie wysokim obciazeniem ukladu krazenia przez ondogenne kateoholoaminy.Podany nizej przyklad objasnia blizej sposób wedlug wynalazku* Przyklad. Do mieszaniny 0,86 ml III-rz.-butyloaminy i 0,86 ml wody wprowadza sie 250 mg S/+/-3-/* 3-acetylo-*f-/2,3-epoksypropoksy/-fenylo/-1,1-dwuetylomocznika w tem¬ peraturze pokojowej i miesza w oiagu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Nadmiar III-rz.- -butyloaminy oddestylowuje sie pod próznia nie stosujac ogrzewania* Pozostalosc rozcien¬ cza sie woda, a stracona zasade wyczerpujaco ekstrahuje sie chloroformem* Roztwór chlo¬ roformowy po suszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym zateza sie calkowicie pod próznia.Otrzymana pozostalosc zadaje sie za pomoca 1,5 ml acetonu, zaszczepia zarodkiem krystalizaoyjnym i w oelu dokonczenia krystalizacji chlodzi w oiagu 5 godzin do tempera¬ tury 0°C, stracony produkt krystaliczny odsaoza sie pod zmniejszonym cisnieniem i suszy, otrzymujac 225 mg S/-/-Celiprololu w postaci zasady o skrecalnosci /^L/egg = -6,3 /c= 10* w chloroformie/i o widmach»CD: CU /e etanolu/sA 8 ~20 = +0,08 1&£Zk* = -0f25» Wytwarzanie chlorowodorku: 12,0 g S/-/-Celiprololu w postaci zasady rozpuszcza sie w 5k ml acetonu w temperaturze 20 C, zadaje obliczona iloscia kn HC1, a powstaly produkt krystaliczny po uplywie 2 godzin w temperaturze k°C odsaoza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa acetonem i suszy* Otrzymuje sie 11,2 g chlorowodorku S/-/-Celiprololu o skreoalnosoi f&jJaa = -7,^° /o= 10$ w metanolu/ i o temperaturze topnienia 187 - 188°C.Analiza elementarna wykazuje: znaleziono: C 57,5* H 8,5* N 9,9* 0 15,6* Cl 8,5* obliczono: C 57f7* H 8,24* N 10,1* O 15,W Cl 8,5*.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego S/-/-3-^3-aoetylo-4-/S -III*rz*-butyloamino-2-hydroksy- propoksy/-fenylc7-1,1-dwuetylomooznika /czyli S/-/-Celiprololu/ i Jego farmakologicznie dopuszozalnyoh soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze S/+/-3-/3-ace- tylo-*l-/2,3-epoksypropoksy/-fenylo/-1,1-dwuotylomocznik o wzorze 2 poddaje sie reakcji z lII-rz*-butyloamina w obecnosci wody w temperaturze pokojowej lub wobec lagodnego ogrze¬ wania do temperatury 00 najwyzej ko C, a otrzymany przy tym lewoskretny enancjomer zwiaz¬ ku o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie nastepnie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna. 2. Sposób wedlug zastrz*1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych stosuje sie kwas solny*1^3 883 r-c-^C!H. 2n5 1 9 C-CH, Ó-CHrCH-CHr<[ d)l_l ^tert.G,H9 -H Wzór 1 ii /-C2HS HN-C-N-C2H5 9 ^C-CH3 O-CHrCH—CH2 Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego S/-/-3-^3-aoetylo-4-/S -III*rz*-butyloamino-2-hydroksy- propoksy/-fenylc7-1,1-dwuetylomooznika /czyli S/-/-Celiprololu/ i Jego farmakologicznie dopuszozalnyoh soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze S/+/-3-/3-ace- tylo-*l-/2,3-epoksypropoksy/-fenylo/-1,1-dwuotylomocznik o wzorze 2 poddaje sie reakcji z lII-rz*-butyloamina w obecnosci wody w temperaturze pokojowej lub wobec lagodnego ogrze¬ wania do temperatury 00 najwyzej ko C, a otrzymany przy tym lewoskretny enancjomer zwiaz¬ ku o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie nastepnie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna.
2. 2. Sposób wedlug zastrz*1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych stosuje sie kwas solny*1^3 883 r-c-^C!H. 2n5 1 9 C-CH, Ó-CHrCH-CHr<[ d)l_l ^tert.G,H9 -H Wzór 1 ii /-C2HS HN-C-N-C2H5 9 ^C-CH3 O-CHrCH—CH2 Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL