JPS60209574A - 新規な３‐メルカプト‐１，２，４‐トリアザシクロアルカジエン誘導体とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（Ｉ） （式において、基Ｒ１、Ｒ６は、互に独立に、置換され
てないか、又は脂肪族炭化水素基、遊離ヒドロキシ、エ
ーテル化ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、Ｓ−酸化
されていてもよいエーテル化メルカプト、遊離アミン、
脂肪族置換アミン、ニトロ及び／又はトリフルオロメチ
ルによって置換されたアリール基又はＮ−酸化されてい
てもよいヘテロアリール基を表わし、ｎは０．１又は２
を表わし、Ｒ３は、エステル化もしくはアミド化されて
いてもよいカルボキシ基又はシアン基により置換されて
いるか、又は、α−位よりも高い位置において、１個又
は２個へエステル化又はエーテル化されていてもよいヒ
ドロキシ基、１個又は２個のエーテル化メルカプト基、
酸化メルカプト基又はオキソ基によって置換されている
、脂肪族炭化水素基を表わす）によって示される新規な
３−メルカプト−１，２，４−トリアザシクロアルカジ
エン誘導体及びその塩、本発明によるこれらの化合物の
製造方法、該化合物を含有する医薬用調製物、並びに、
該化合物の使用に関する。

ヘテロアリール基の例としては、酸素原子又はイオウ原
子及び場合によっては更に窒素原子を含有する単環５負
のへテロアリール基又は１個もしくは２個の窒素原子を
含有する単環６員のヘテロアリール基、例えば、２−フ
リルのようなフリル、２−チェニルのようなチェニル、
２−チアゾリルのようなチアゾリル、２−１４−もしく
は特に３−ピリジル又は３−（１−オキシドピリジル）
のようなピリジル、或いは、２−もしくは４−ピリミジ
ル又は２−（１−オキシドピリミジル）のようなピリミ
ジルが挙げられる。

アリール基としては、１０個以下の炭素原子を含むアリ
ール基、例えば、フェニルのような単環アリール基があ
る。

アリール基及びヘテロアリール基は、１個の、又は１個
よりも多くの、例えば１個、２個もしくは３個の、同−
又は異なった前記置換基を含有していてもよい。

エーテル化ヒドロキシとしては、低級゛アルコキシ、隣
接位置（ビシナル）に結合した低級アルキレンジオキシ
又は低級アルキリデンジオキシ、があるが、低級アルケ
ニルオキシ又は低級アルキニルオキシでもよい。

Ｒ，、Ｒ，の置換基としてのエステル化ヒドロキシの例
には、鉱酸もしくは有機カルボン酸でエステル化された
ヒドロキシ、ノ・ロゲン、低級アルカノイルオキシ、前
述したように低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
及び／又はトリフルオロメチルで置換されたベンゾイル
オキシ、がある。

酸化されていてもよいエーテル化メルカプトとしては、
低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル又は低級
アルカンスルホニルがある。

脂肪族置換アミン置換基としては、例えば、低級アルキ
ルによって一置換もしくは二置換されたアミン、例えば
、Ｎ−モノもしくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノが挙
げられるが、４員ないしは７負のアルキレンアミノ、な
いしは、３−アザ−１３−オキサ−もしくは３−チア−
アルキレンアミノでもよい。

エステル化カルボキシとしては、例えば、脂肪族エステ
ル化カルボキシ、例えば、低級アルコキシカルボニルが
挙げられる。

アミド化カルボキシとしては、置換されてないか又は脂
肪族で置換されたカルバミル、例えば、カルバミル、Ｎ
−モノもしくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバミルが挙
げられるが、４員猿ないしは７員環のＮ、Ｎ−低級アル
キレンカルバミル、モジくは、Ｎ、Ｎ−（３−アザ−１
３−オキサ−もしくは３−チア）低級アルキレンカルバ
ミルでもよい。

脂肪族炭化水素基としては、低級アルキル基、低級アル
ケニル基又は低級アルキニル基が挙げられる。特に置換
された低級アルキルを意味する置換基Ｒ３としては、有
機カルボン酸でエステル化されていてもよいヒドロキシ
、例えば、低級アルカ　−ノイルオキシ、又は脂肪族で
エーテル化されたヒドロキシ、例えば、低級アルコキシ
、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、酸
化されていてもよいエーテル化メルカプト、例えば、低
級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル、低級アル
カンスルホニル、低級アルキレンジテオ、エステル化も
しくはアミド化されていてもよいカルボキシ、例えば、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバミル又
はＮ−モノもしく　ｆｄ　Ｎ。

Ｎ−ジ低級アルキルカルバミル、シアン及びオキソがあ
る。即ち、置換基Ｒ３としては、カルボキシ低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、カルバミ
ル低級アルキル、Ｎ−モノ及びＮ、Ｎ−ジ低級アルキル
カルバミル低級アルキル又はシアン低級アルキルが、ま
た更に、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低
級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、低級アル
キルチオ基、低級アルキレンジチオ基、低級アルカンス
ルフィニル基、低級アルカンスルホニル基又はオキソ基
をα−位よりも高い位置に有するモノ−もしくはジヒド
ロキシ低級アルキル、低級アルカノイルオキシ低級アル
キル、モノ−もしくはジー低級アルコキシ低級アルキル
、低級アルキレンジオキシ低級アルキル、モノ−もしく
はジー低級アルキルチオ低級アルキル、低級アルカンス
ルフィニル低級アルキ）しないしは低級アルカンスルホ
ニル叫級アルキル、低級アルキレンジチオ低級アルキル
、又はオキソ低級アルキルが挙げられる。

本明細書において、「低級」な有機の基及び化合物は、
７個以下、特に４個以下の炭素原子（Ｃ原子）を含有し
ているものを好ましくは意味する。

低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級もしくは第
３級ブチル、ペンチル、ヘキシル又はヘプチルである。

低級アルケニルは、例えば、ビニルであるが、飽和Ｃ−
原子を経て結合された低級アルケニル、例えば、アリル
、メタリル又はブチ−２−ニルが好ましい。

低級アルキニルは、例えば、エチニルであるが、飽和Ｃ
−原子を経て結合された低級アルキニル、例えば、グロ
パルギル又はブチ−２−ニルが好ましい。

低級アルコキシは、例、えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
第２級ブトキシもしくは第３級ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ又はヘキシルオキシである。低級ア
ルケニルオキシは、例えば、アリルオキシであシ、低級
アルキニルオキシは、例えば、グロパルギルオキシであ
る。

低級アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシ
、エチレンジオキシ、１．３−プロピレンジオキシ、２
．３−ブチレンジオキシ又は１．３−　（２．２−ジメ
チル）−プロピレンジオキシであり、低級アルキリデン
ジオキシは、例えば、エチリデンジオキシ又はインプロ
ピリデンジオキシである。

低級アルカノイルオキシは、例えば、アでトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、インブチリルオキシ
、ホルミルオキシ又はピバロイルオキシである。

低級アルキルチオは、例えは、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、イソノロビルチオ、ブチルチオ、イソ
ブチルチオ、第２級ブチルチオもシくは第３級ブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ又はヘプチルチオであ
り、低級アルキレンジチオは、例えば、エチレンジチオ
、１．３−プロピレンジチオ又ｆｉ　１．３−　（２，
２−ジメチル）−プロピレンジチオである。

低級アルカンスルフィニルは、例えば、メタンスルフィ
ニル、エタンスルフィニル、１−モ１．＜ハ２−　プロ
パンスルフィニル、メタンスルフィニル又はインブタン
スルフィニルである。

低級アルカンスルホニルは、例えば、メタンスルホニル
、エタンスルホニル、１−もＬ＜１ｄ２−プロパンスル
ホニル、ブタンスルホニル又はインブタンスルホニルで
ある。

モノもしくはジ低級アルキルアミノは、例えば、メチル
アミン、ジメチルアミノ、エテルアミノ、ジエチルアミ
ノ、プロピルアミン又はブナルアミノである。

４〜７員環のアルキレンアミノ又は３−アザ−１３−オ
キサもしくは３−チア−アルキレンアミノの例は、ピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は
ピペラジノ又は４−メチル−もしくは４−エチル−ピペ
リジノである。

４〜７員猿のＮ、Ｎ−低級アルキレン又はＮ、Ｎ−（３
〜アザ−１３−オキサ−もしくは３−テア）−低級アル
・キレンカルバミル低級アルキルの例は、ピロリジノ−
、ピペリジノ−、モルホリノ−、チオモルホリノ−もし
くはピペラジノ−又は４−メチル−もしくは４−エチル
ピペラジノカルボニルメチルである。

カルボキシ低級アルキルの例は、カルボキシメチル、１
−もしくは２−カルボキシエチル、１−１２−もしくは
３−カルボキシプロピル、２−（２−カルボキシ）−プ
ロピル、４−カルボキシブチル、又は２−（２−カルボ
キシ）−ブチルである。

低級アルコキシカルボニル低級アルキルの例は、メトキ
シカルボニルメチル、エトキシカルボニルｙｒ−ｙ−ル
、１−　モＬ、＜ハ２−メトキシカルボニルニーＦ−＃
、］−１ｉ）しくは２−エトキシカルボニルエチル、１
−１２−もＬ＜は３−メトキシカルボニルプロピル、１
−１２−もしくは３−エトキシカルボニル７０ビル、２
−（２−メトキシ刀ルホニノリーもしくは２−（２−エ
トキシカルボニル）−プロピル、４−エトキシカルボニ
ル−もＬ＜は４−メトキシカルボニルブチル、２−（２
−メタンスルホニル）−モしくは２−（２−エトキシカ
ルボニル）−ブチルである。

カルバミル低級アルキル又はＮ−七ノーもしくはＮ、Ｎ
−ジ低級アルキルカルバミル低級アルキルの例は、カル
バミルメチル、１−もしくは２−カルバミルエテル、２
−（２−カルバミル）−フロビル、Ｎ−メチル−もしく
はＮ−エチルもしくはＮ、Ｎ−ジメチルカルバミルメチ
ル、１−もしくは２−（Ｎ−メチル−１Ｎ−エチルもし
くはＮ、Ｎ−ジメチルカルバミル）−エチル、又は２−
Ｃ２−（Ｎ−メチル−１Ｎ−エテル−もしくはＮ、Ｎ−
ジメチルカルバミル）〕−プロピルである。

シアン低級アルキルの例は、シアノメチル、ｌ−シアノ
エチル又は２−（２−シアノ）−プロピルである。

モノもしくはジ低級アルコキシ低級アルキルの例は、２
−メトキシ−１２−エトキシ−１２−７０ポキシ、２−
インプロポキシ、２．２−ジメトギシーもしくは２．２
−ジェトキシ−エチル、３−メトキシもしくは３−エト
キシーノロビル、３．３−ジメトキシ−１３，３−ジェ
トキシ−１２，３−ジメトキシ−もしくは２．３−シェ
ドキンフロビル、２−（１−ジメトキシ−２−メチル）
−プロピル、又は４，４−ジメトキシ−ブチルである。

低級アルキレンジオキシ低級アルキルの例は、２．２−
エチレンジオキシ−もしくは２．２−グロピレンジオキ
シ−エチル、３．３−モしく　ｉｉ　２．３−エチレン
ジオキシ−プロピル、又は２−（１−エチレンジオキシ
−２−メチル）−プロピルである。

低級アルカノイルオキシ低級アルキルの例は、１−１＜
は２−アセトキシエチル、１−もしくは２−ピバロイル
オキシエチル、ｌ−アセトキシプロピル−（２Ｌｌ−ピ
バロイルオキシプロピル＝（２）、１−アセトキシ−２
−メチル−プロピル−（２）、１−ピバロイルオキシ−
２−メチル−プロピル−（２）、又は３−アセトキシプ
ロピルである。

モノもしくはジ低級アルキルチオ低級アルキルの例とし
ては、２−メチルチオ−１２−エチルチオ〜、２−プロ
ピルチオ−１２−イソプロピルチオ−１２，２−ジメチ
ルチオ−もしくは２．２−ジエチルチオ−エチル、３−
メチルチオ−もしくは３−エチルチオ−プロピル、３．
３−ビス（メチルチオ）−１３，３−ビス（エチルチオ
）−１２，３−ビス（メチルチオ）−１２，３−ビス（
エチルチオ）−プロピル、又は４，４−ビス（メチルチ
オ）−ブチルがある。

低級アルカンスルフィニル低級アルキルの例としては、
２−メタンスルホニル１３−エタンスルフィニル−１２
−プロパンスルフィニル−モジ（は２−（２−プロパン
スルフィニル）−エチル、又は３−メタンスルフィニル
−もしくは２−エタンスルフイニループロビルカアル。

低級アルカンスルホニル低級アルキルの例とし”’（ハ
、２−　メタンスルホニル−２３−エタンスルホニル−
１２−プロパンスルホニル−もＬ＜Ｕ２−（２−プロパ
ンスルホニル）−エチル、又ハコ−メタンスルホニル−
もしくｆｄ３−エタンスルホニル−プロピルがある。

低級アルキレンジチオ低級アルキルの例としては、２．
２−エチレンジチオ−もしくは２．２−プロピレンジテ
オ−エチル、又は３．３−もしくは２．３−エチレンジ
チオプロピルがある。

モノもしくはジヒドロキシ低級アルキルの例としては、
ヒドロキシメチル、１−もしくは２−ヒドロキシエチル
、３−ヒドロキシーモＬ　＜　ハ２．３−ジヒドロキシ
−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル−（２）、１−
ヒドロキシル２−メチル−プロピル−（２）、４−ヒド
ロキシ−もしくは２，４−ジヒドロキシブチル、５−ヒ
ドロキシ−１２，５−ヒドロキシ−もＬ＜は３，５−ジ
ヒドロキシペンチルがある。

オキソ低級アルキルの例としては、２−オキソエチル、
２−もしくは３−オキソプロピル、２−１３−もしくは
４−オキソブチル、対応したオキソペンチル、オキシヘ
キシルもしくはオキソヘプチル、又はホルミルがある。

ハロゲンの例は、原子番号３５までのハロゲン、例えば
フッ素、塩素又は臭素である。

式（Ｉ）を有する化合物の塩は、第１に、強酸、例えば
、鉱酸、との医薬として使用可能な塩あるいは医薬とし
て使用可能な酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸特に
塩化水素酸又は臭化水素酸との塩、即ちハロゲン化水素
酸塩、特に塩化水素酸塩又は臭化水素酸塩、又は硫酸と
の塩、即ち硫酸水素塩及び硫酸塩、並びに、適当な有機
酸、例えば、ジカルボン酸又は有機スルホン酸との塩、
例えば、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩又はメタンスルホン酸塩及びＮ−シクロへキシルス
ルファミン酸塩であシ、第２には、Ｒ３がカルボキシを
表わす式Ｉの化合物の分子内塩、又はそれらの薬理学的
に使用可能な金属塩、例えば、アルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属との塩、又は、アンモニアとのアンモニ
ウム塩又は適当な有機アミン、例えばモノ、ジもしくは
トリ低級アルキルアミン（例えばジエチルアミン）、モ
ノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例
えばトリエタノールアミンもしくは２−ジメチルアミノ
エタノール）、又はへテロ脂肪族アミン（例えばモルホ
リン）とのアンモニウム塩である。

式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的特性を備えている
。特に、これらの化合物は、すぐれた鵡五作−」−と、
プロスタグランジン合成の坤止作用と、明確な抗炎症性
とを備えている。埋ち、これらの化合物は、約３〜５０
■／ＫＬｉの経口投与量のフェニル−ｐ−ベンゾキノン
により惹起されたマウスの身もだえ症候群に対して特に
著効を示すことが確められている〔［薬理学実験治療Ｊ
　’Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

ｅｘｐ、７ｈｅｒ４ｐ、’　１２５．　２３７　（１９
５９ｊ）。

このモデル実験において、１．５−ビス（ｐ−メトキシ
フェニル）−３−（２−ジメトキシエチルチオ）　−１
Ｈ−１，２，４−１−リアゾール及び１．５−ピス（ｐ
−メトキシフェニル）−３−カルボキシメチル−１）１
−１．２．４−）リアゾールのＥＤ５ｏ（６０分の前処
置）はそれぞれ経口投与で３．０又は４０■／Ｋｐであ
った。

更に、これらの化合物は、約２５■／に９以上の経口投
与１において、ラットの実験的なカラギニーンー後足浮
膝に顕著な抑止作用を示す〔ジ・パスカーレほか（Ｄｉ
　ｐａｓｑｕａｌｅ　ｏＬ　ａ＋　）、薬剤及び作用（
Ａｇｅｎｌｓ　ａｎｄ　Ａｏｔｉｏｎ　）　５．　’２
５６　（１９７５）：）と共に、ラットの耳に対する実
験的なりロトン・オイル浮腫〔トネリ（’ｐｏｎｅｌｌ
ｉ　）ほか、内分泌学”Ｅｎｄｅｒｉｎｏｌｏｇｙ”、
７７、６２５　（１９６５）：Ｊ　において、約２０■
／ｍ１以上の濃度の局所投与において、明確な炎症抑止
作用を示す。

また、これらの化合物が試験管内で約２〜３０μｍｏＶ
ｔの濃度範囲において、アラキドン酸からのプロスタグ
ランジン合成に対する明確な抑止作用を示すことが、プ
ロスタグランジン［７、１２３（１９７４’）’）によ
る実験操作によって確認された。

式（ｎを有する化合物は、従って、特に疼痛−炎症性の
疾患、特にリウマチ型の慢性疾患、例えば慢性関節炎を
処置するための医薬製剤の活性物質として、特に適切で
ある。

本発明は特に、式（Ｉ）において基Ｒ，、Ｒ２が、互に
独立に、置換されていないか、又は低級アルキルもしく
は低級アルコキシ、又は隣接炭素原子（ビシナル炭素原
子）において低級アルキレン（アルキリデン）ジオキシ
、ヒドロキシ、ノ）ロゲン、低級アルカノイルオキシ、
低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル、低級ア
ルカンスルホニルアミン、モノもしくはジ低級アルキル
アミノ及び／又はトリフルオロメチルによって置換され
た、６〜１０個の炭素原子を有する了りール基、又は酸
素原子もしくはイオウ原子及び場合によっては更に窒素
原子を有する単環５員環、又は１個もしくは２個の窒素
原子を有し場合によってはＮ酸化された単環６員環のへ
テロアリール基を表わし、ｎは０、１又は２を表わし、
Ｒ３は、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル、カルバミル低級アルキル、Ｎ−モ
ノもしくハＮ，Ｎージ低級アルキルカルバミル低級アル
キル又はシアノ低級アルキルを表わすか、七ノーもしく
はジ−ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイア′
Ｉ／オキシ低級アルキル基、七ノーもしくはジ−低級ア
ルコキシ低級アルキル基、低級アルキレンジオキシ低級
アルキル基、低級アルキレンジテオ低級アルキル基、モ
ノ−もしくはジ−低級アルキルチオ低級アルキル基、低
級アルカンスルフィニル低級アルキル基、低級アルカン
スルホニル低級アルキル基もしくはオキソ基をα−位よ
りも高い位置に有するモノもしくはジヒドロキシ低級ア
ルキル、低級アルカノイルオキシ低級アルキル、モノも
しくはジ低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキレン
ジオキシ低級アルキル、低級アルキレンジチオ低級アル
キル、モノもしくはジ低級アルキルチオ低級アルキル、
低級アルカンスルフィニル低級アルキル、低級アルカン
スルホニル低級アルキル又はオキシ低級アルキルを表わ
す化合性並びにその塩に関する。

本発明は更に、式（Ｉ）において基Ｒ，　、Ｒ，が互に
独立に、置換されていないか、又は、低級アルキル、低
級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルカノイ
ルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルホニル
、ジ低級アルキルアミノ及び／又はトリフルオロメチル
によって置換されたフェニルを表わすか、置換されてい
ないか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
もしくはヒドロキシより置換されたフリル、例えば、２
−フリル、チェニル、例えば、２−チェニル、ピリジル
、例えば、２−、３−もしくは４−ピリジル又は１−オ
キシドピリジル、例えば、２−、３−もしくは４−（１
−オキシド）−ピリジルを表わし、ｎは０，１又は２を
表わし、Ｒ，は、カルボキシ低級アルキル、低級アルコ
キシカルボニル低級アルキル、カルバミル低級アルキル
又はＮ−モノもしくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバミ
ル低級アルキルを表わすか、ヒドロキシ低級アルキル基
、モノ−もしくはジー低級アルコキシ低級アルキル基、
低級アルキレンジオキシ低級アルキル基、低級アルキリ
デンジオキシ低級アルキル基もしくはオキソ低級アルキ
ル基をα−位よシも高い位置に有するヒドロキシ低級ア
ルキル、モノもしくはジ低級アルコキシ低級アルキル、
低級アルキレンジオキシ低級アルキル又はオキソ低級ア
ルキルを表わす化合物、並びにその塩、特にその医薬と
して使用可能な塩に関する。

本発明は特に、式（１）において基Ｒ，、Ｒ，が、互に
独立に、置換されていないフェニル、又は、炭素原子数
が４個以下の低級アルコキシ、例えば、メトキシ、炭素
原子数が４個以下の低級アルキルチオオ、例えば、メチ
ルチオもしくは原子番号が３５以下のハロゲン、例えば
、７ノ素もしくは塩素によって置換されたフェニルを表
わし、ｎはＯを表わし、Ｒ８は、低級アルキル部に、ま
た場合によっては、低級アルキル部及び低級アルコキシ
部に４個以下の炭素原子を含み、カルボキシ基又は低級
アルコキシカルボニル基をα−位置に有する、カルボキ
シ−又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル、例え
ば、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、メトキ
シ−もしくはエトキシカルボニルメチル又は２−（２−
カルボキシ）−プロピルを表わす化合物、並びにその塩
、特にその医薬として使用可能な塩に関する。

本発明は特に、式（Ｉｌにおいて基Ｒ，、Ｒ２が、特に
ｐ−位置に結合した、４個以下の炭素原子を含む低級ア
ルコキシ、例えば、メトキシにより置換されたフェニル
基を表わし、ｎ１ｌ−ｉｏｌｌ又は２を表わし、Ｒ３は
、低級アルキル部に、また場合によっては低級アルキル
部及び低級アルコキシ部に、４個以下の炭素原子を含み
、カルボキシ又は低級アルコキシカルボニル基をα−位
置に有している、カルボキシ−又は低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル、例えば、カルボキシメチル、１−
カルボキシエチル、メトキシ−もしくはエトキシカルボ
ニルメチル又は２−（２−カルボキシ−プロピルを表わ
すが、ヒドロキシ基、オキソ基、低級アルコキシ基又は
低級アルキレンジオキシ基をα−位よシも高い位置に有
する、炭素原子数が２〜４個のヒドロキシ低級アルキル
、例えば、２−ヒドロキシエチルもしくｕ３−ヒドロキ
シプロピル、炭素原子数が２〜４個のオキソ低級アルキ
ル、例えば、２−オキソエチル又は３−オキソプロピル
ｔ［わずか、各々のアルキル部又はアルキレン部に各々
４個以下の炭素原子を含むモノもしくはジ低級アルコキ
シ低級アルキル又は低級アルキレンジオキシ低級アルキ
ル、例えば、２−メトキシエテル、２，２−ジメトキシ
エチルペ　２，２−ジメトキシメチル、３．３−ジメト
キシプロピル又は２，２−／オキシエチルを表わす化合
物、並び にその塩、特にその医薬として使用可能な塩に関する。

本発明は特に、式（Ｉ）において基ＲＨ、Ｒ２が、互に
独立に、置換されていないフェニル、又は、４個以下の
炭素原子を含む低級アルコキシ、例えば、メトキシ、４
個以下の炭素原子を含む低級アルキルチオ、例えば、メ
チルチオ、又は原子番号が３５以下のハロゲン、例えば
、フッ素もしくは塩素によって置換されたフェニルを表
わし、ｎは０を表わし、Ｒ３は、ヒドロキシ基、オキソ
基、低級アルコキシ基もしくは低級アルキレンジオキシ
基をα−位よシも高い位置に有する、２〜４個の炭素原
子を含むヒドロキシ低級アルキル、例えば、ヒドロキシ
エチルモジくは３−ヒドロキシプロピル、２〜４個の炭
素原子を含むオキソ低級アルキル、例えば、２−オキシ
エチルもしくは３−オキソプロピル、又は、各々のアル
キル部又はアルキレン部に４個以下の炭素原子を含むモ
ノもしくはジ低級アルコキシ低級アルキル又は低級アル
キレンジオキシ低級アルキル、例えば、２−メトキシエ
チル、２．２−ジメトキシメチル、２．２−ジメトキシ
エチル、３．３−ジメトキシプロピル又は２．２−エチ
レンジオキシエチルを表わす化合物、並びに、特にその
医薬として使用可能な塩に関する。

本発明は更に、式（Ｅにおいて基Ｒ，、Ｒ，が、特にｐ
−位置に結合された、４個以下の炭素原子を含む低級ア
ルコキシ、例えば、メトキシによって置換されたフェニ
ル基を表わし、ｎは０，１又は２を表わし、Ｒ３は、低
級アルキル部に、また場合によっては低級アルコキシ部
に４個以下の炭素原子を含み、カルボキシ又は低級アル
コキシカルボニル基をα−位置に有する、カルボキシ又
は低級アルコキシカルボニル低級アルキル、例えば、カ
ルボキシメチル、ｌ−カルボキシエチル、メトキシ−１
＜Ｕエトキシカルボニルメチル、又は２−（２−カルボ
キシ）−プロピルを表わす化合物、並びに特にその医薬
として使用用能な塩に関する。

本発明は特に、実施例に示された、式（ｉ）によって示
される新規な化合物、医薬として使用可能なその塩、そ
れらのものの製造方法、それらを含む医薬用調製物、並
びにその使用に関する。

式（１）を有する化合物は、例えば式 ３ Ｙ、Ｙ。

（式において、基Ｙ、　、Ｙ、のうち一方は、脱離可能
な基Ｙを表わし、他方は水素原子を表わし、ＹいＹ４は
協働して、もう１つの結合を表わすか、Ｙ４は、脱離可
能な基Ｙを表わし、Ｙ３は水素を表わし、Ｙ、、Ｙ、は
もう１つめ結合を表わす）を有する化合物又はその塩か
ら、もう１つの結合の導入の下に、ＨＹを脱離し、必要
ならば、この毀遣方法に従って取得した異性体混合物を
その成分に分離し、式（Ｉ）の異性体を単離し、所望々
らは、この製造方法に従って取得した化合物を、式（Ｉ
）を有する別の化合物に変換し、そして／又は、この製
造方法に従って得た遊離化合物を塩に変換し、又はこの
製造方法に従って得た塩を遊離化合物もしくは別の塩に
変換することによって、それ自体としては既知の方法に
従って製造される。

脱離可能な基Ｙとしては、場合によってエステル化又は
エーテル化されたヒドロキシ基又はメルカプト基、アミ
ノ基、アンモニオ基及びスルホニウム基が挙げられる。

エステル化ヒドロキシの例としては、無機酸又は有機カ
ルボン酸でエステル化されたヒドロキシ、例えば、ハロ
ゲン（例えば、塩素もしくは臭素）又は低級アルカノイ
ルオキシ（例えば、アセトキシ）が挙げられる。エーテ
ル化ヒドロキシの例としては、低級アルコキシ基、例え
ば、メトキシもしくはエトキシが準げられる。

エステル化メルカプト基の例は、低級アルカンカルボン
酸でエステル化されたメルカプト基、例えば、アセチル
チオである。エーテル化メルカプト基又はスルホニウム
基の例は、低級アルキルチオ基又ハシ低級アルキルスル
ホニウム基、例えば、メチルチオ、エチルチオ又はジメ
チルスルホニウムである。アミン基の例は、馬−ＮＵ−
のほかに、ジ低級アルキル−、アルキレン−、アザ−、
オキサ−又はチア低級アルキレンアミノ基、例えば、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ、又はアニリノ
である。アンモニウム基の例は、前述したアミン基に対
応する第３アンモニウム基又は第４アンモニウム基、例
えば、トリ低級アルキルアンモニオ又はピリジニオであ
る。

ＨＹの脱離は、常法によシ、自然にか、又は弱く、例え
ば約４０〜２００℃に加熱して、必要ならば補助剤及び
／又は不活性溶剤の存在下に行わせる。補助剤としては
、酸性剤、例えば、鉱酸、その無水物、酸性塩、例えば
、ハロゲン化水素酸特に塩化水素酸、臭化水素酸もしく
はヨウ化水素酸、硫酸、アルカリ金属の硫酸水素塩、リ
ン酸、ポリリン酸、五酸化リン、三塩化リン、オキシ塩
化リン又は三臭化リン、有機スルホン酸、例えば、ｐ−
トルエンスルホン酸、カルボン酸又はその無水物、例え
ば、低級アルカン酸及びその無水物又はハロゲン化物、
例えば、酢酸、無水酢酸、塩化アセチル、緩衝酸溶液、
例えば、リン酸塩又は酢酸塩緩衝液、窒素含有塩基のハ
ロゲン化水素酸塩、例えば、塩化アンモニウム又は塩化
ピリジニウムが挙げられる。

しかし、多くの場合、塩基性縮合剤、例えば、アルカリ
金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又は低級
アルカノラード（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムもしくは水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムもしくはナトリウムメタノラード）、有機♀
素含有塩基、例えば、トリ低級アルキルアミン（例えば
、トリエチルアミン）又は芳香族第３塩基、例えば、ピ
リジンを用いてもよい。

式（勇の出発物質は、例えば、式（ホ）ＲＡ−ＮＨ−Ｃ
（ＹａＸＹａ）−ＲＢ　（ホ）（式において、Ｒは、式
Ｒ，−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（ＳＲ８）　−を有する基、Ｒは基
Ｒ２をそれぞれ表わすか、又は、Ｒは式Ｒ２−Ｃ（−Ｎ
Ｈ）−Ｎ（Ｒ，）−を有する基、Ｒ３は基−８Ｒ，を、
それぞれ表わし、Ｙ３、鳩は互に独立に、基Ｙ１例えば
、エステル化又はエーテル化されていてもよいヒドロキ
シ、エーテル化メルカプト、又は場合により置換された
アミンを表わすか、又は協働して、オキソ、チオキソ又
は、場合によっては置換されたイミノ、例えば、低級ア
ルキルイミノ、場合によっては置換されたアニロ又は式
＝Ｎ−Ｒ，を有する基を表わす） を有する化合物又はその塩を環化することによって、好
ましくはその場で製造される。

式（財）を有する化合物の環化け、常法に従って、中性
、酸性又は塩基性条件の下に、必要ならば前述の酸性剤
又は塩基性剤或いは不活性溶剤又は希釈剤の存在下に、
例えば、約４０〜２００℃、特に好ましくは約６０〜１
４０℃の温度範囲において加熱しながら及び／又は不活
性ガス、例えば、窒素の存在下に行う。

式（ホ）の化合物の製造には、いろいろの方法を利用す
ることができる。例えば、式（ホ）においてＲが式Ｒ，
−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（ＺＲｓ　）−（Ｄ基を表わし、ＲＢが
基Ｒ２を表わし、Ｙ３、Ｙ６は協働してオキソ基を表わ
す化合物は、式Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）−８Ｒｓν）（式にお
いて、Ｙは、前述した意味を有し、特に低級アルコキシ
、ハロゲン又はアミンを表わす）を有するイミノ化合物
、式Ｎ＝Ｃ−８Ｒ３（Ｖａ）　を有するイソテオシアイ
、−ト又はその酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸塩
を、式Ｒ，−ＮＨ−ＮＨ２（ホ）を有する置換されたヒ
ドラジンと、例えば、エタノール中において反応させる
ことによって容易に取得される式Ｒ，−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（
ＳＲ，）−ＮＨ２（ト）を有する化合物又はその塩を、
式ｙ’　−ｃ（ｙｓ　Ｘｙａ）−Ｒ２（イ）（式におい
てＹ６、Ｙ６は前述した意味を有し、Ｙ′は基Ｙを表わ
し、もしＹ３、Ｙ６が協働してオキソを宍わす場合には
、弐Ｒ，−Ｃ（＝０　）　−０−を有する基を表わす）
を有する化合物と、常法に従って、例えば、塩基性縮合
剤の存在下に反応させることによって生成される。

式（ホ）においてＲＡが弐Ｒ２−Ｃ（−ＮＨ）−Ｎ（Ｒ
，）−を有する基を表わし、Ｙ、　＋　Ｙ、がオキソを
表わし、ＲＢはＲ８５−基を表わす化合物は、弐Ｒ２−
Ｃ（−ＮＨ）−Ｙ（ＸＶＩ）　を有する化合物又はその
ノ・ロゲン化水素酸塩を、式Ｒ，−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｙ
、　）（Ｙ、　）−８Ｒ５（Ｘｉ）　を有する化合物（
式においてＹは、エステル化もしくはエーテル化ヒドロ
キシ、例えば、）・ロゲン又は低級アルコキシを表わし
、Ｙ、　＋　Ｙ、は特にオキソを表わす）と、例えば、
低級アルカノール（例えばエタノール）中において反応
させることにより生成される。

しかし、一般には、式（Ｉｌｌ）を有する中間体は単離
させない。それは式（財）、（６）の中間体を経由して
得られる式（Ｉ）の目的物質の合成が、いくつかの重要
な変形方法に従って、中間体を単離せずに行いうるため
である。式Ｒ，−ＮＨ−ＮＨ２（イ）及び式Ｒｔ　−Ｃ
（Ｙ’５）（Ｙ′６）−ＮＨ−Ｃ（ＹＱ’χＹ６”）−
８Ｒ，（肩）（式において、Ｙｊ、Ｙ、’、Ｙ、Ｉ＋　
、Ｙ、　ＴＬは、互に独立に、Ｙについて前述した意味
を有するか、又は、Ｙ、’　十Ｙ、’及び／又ｉｔ　Ｙ
、＋　Ｙ、“は、オキソ、チオキソ又は場合によって置
換されたイミノ、例えば、イミノ、低級アルキルイミノ
、アニロ又は弐Ｒ１−Ｎ＝　を有するイミノ基を表わし
、ここで式（Ｘ■）を有する化合物は、互変異性形、例
えば、式Ｒ２−Ｃ（Ｙ５’ＸＹ６’　）−Ｎ＝　Ｃ（Ｙ
）−８Ｒ３（ＸＶｉａ）もしくは式Ｒ２−ｃｃｏ＝Ｎ−
ｃ（Ｙｓ″ＩＹａ　”　）　−８Ｒｓ　（ＸＶＩｂ）の
互変異性形で存在しうる）を、成る重要な変形方法に従
って一緒に反応させることができる。この反応は、常法
に従って、例えば前述した酸性又は塩基性の縮合剤の存
在下に、必要ならば不活性の溶剤又は希釈剤の存在下に
、例えば約４０〜２００℃、特に約６０〜１４０℃の温
度に加熱し、及び／又は不活性ガス、例えば、窒素の存
布下に行われる。

中間的に生成する式（ホ）及び小）を有する中間体を介
して行われる式（Ｉ）を有する化合物の好ましい直接合
成法は、式（２）を有する化合物を式（ＸＶＩ）　（式
において、Ｙ、′及びＹ６′はオキソを表わし、Ｙ、″
及びＹＯ２はチオキソを表わす）又は弐〇〇ｌＢ）　（
式において、Ｙ、′及びＹ、′はオキソを表わし、Ｙは
反応性のエステル化ヒドロキシ、例えば、）・ロダン、
又はエーテル化ヒドロキシ、例えば、低級アルコキシ、
又はジ低級アルキルアミノを表わす）を有する化合物と
、弱酸性条件の下に、例えば、有機カルボン酸（例えば
酢酸）、アンモニウム−鉱酸塩（例えば塩化ピリジニウ
ムの酢酸溶液）、又は酸性緩衝液（例えば酢酸塩もしく
はリン酸塩緩衝液）の存在下に反応させる方法か、又は
式（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩ）の化合物を、例えば、エタ
ノール中において、約ｌθ〜５０℃の温度で縮合させ、
次に約８０〜１６０℃の温度で、例えば、沸騰キシレン
中において、環化する方法である。

同様に、式（６）及び（ホ）の中間体を介した、１−Ｒ
。

−Ｒ３−５−Ｒ，−ＩＨ−１，２，４−トリアゾールの
生成方法は、式Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−
ＮＨ−ＮＨ−Ｒ，（ＸＸ［ＩＩ）を有するアシル化チオ
セミカルバジドヲ、弐Ｒ３−４（ＸＸＩＶ）　（式にお
いテＲ，は、前述した食味を有し、Ｙは反応性エステル
化ヒドロキシを表わす）ヲ有する化合物又は脂肪族エポ
キシドと反応させることによって遂行される。

式（Ｉ）を有する化合物は、式 （式において、Ｙｌｌは、場合によっては塩形で存在す
るメルカプト基を表わし、Ｙｌ２は、反応性エステル化
ヒドロキシを表わし、Ｙｌ、は、スルホニルを表わし、
ｙｅｔは、場合によっては塩形で存在するメルカプト基
を衣わす） によって示される化合物を、−緒に烏合させ、式（■）
（式においてｎは０を表わす）を有する対応した化合物
とし、次に、必要又は所望ならば、１以上の前記追加の
反応を実施することによっても製造される。

スルホキシド、例えば、低級アルカンスルホニル、例え
ば、メタン−もしくはエタンスルホニル、又は場合によ
っては、置換されたベンゼンスルホニル、例えハ、ベン
ゼン−１Ｐ−トルエン−モジくはＰ−ブロモベンゼンス
ルホニル、又ハフルオロスルホニルである。

メルカプト基の塩形としては、例えば、ｎが１又は２を
表わす場合、その金属塩形、例えば、アルカリ金属塩形
又はアルカリ土類金属塩形、アンモニア又は有機アミン
とのそのアンモニウム塩形が挙げられる。これらの塩は
、好ましくは、関連する塩基の轟量を遊離メルカプト反
応成分に作用させることによって、その場で生成され、
単離せずに使用される。

縮合は常法に従って、特に不活性溶剤中において、必要
ならば、密閉容器内において、及び／又は、不活性ガス
、例えば、４素の下に、必要ならば例えば約θ〜１００
℃の温度に加温し、又は冷却して行なう。不活性溶剤と
しては、特に極性溶剤、例えば、低級アルカノール、ジ
低級アルキルケトン、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアルカン
カルボン酸アミド、Ｎ−低級アルキル−ラクタム又はジ
低級アルキルスルホキシドが挙げられる。必要ならば、
ＩＩ２がエーテル化くドロキシを表わす場合には、触媒
と共に、例えば、ニリチウムー四塩化パラジウムの存在
下に行う。

式（ｘｘｘｔ）を有する出発物質は、それ自体として既
知の方法によって製造することができる。

即ち、式（ＸＸＸＩ）　（式においてＹｌｌは　メルカ
プトを表わす）を有する化合物は、例えば、式Ｒ，−Ｎ
Ｈ−ＮＨ−ｃ（＝ｓ）−Ｎｎ２（ｘｘｘｖ）　を有する
チオセミカルバジドを式Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ　（ＩＸ
ｂ　ＸＹ−ハロゲン又はＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−０−）を有
する化合物と反応させて得た式Ｒ，−ＮＨ−Ｎ）Ｉ−Ｃ
（＝Ｓ　）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ。

（ｘｘｘｒｖ）を有する化合物を常法により環化させる
ことによって得られる。式（ＸＸＸＩ）においてＹｌｌ
がメルカプトを表わす化合物は、式Ｒ，−ＮＨ−ＮＨ２
（至）を有する化合物をチオホスゲン又はアルカリ金属
のロダン化物（チオシアン酸塩）と、次に式（ｔｘｂ）
の化合物と順に反応させることによって得られる。

式（Ｉ）を有する化合物は、式 又は　Ｒ，−８−８−Ｒ３（ＸＸＸＩ［ａ）（式におい
て、基Ｙｌｌ及びＹ、２のうち一方は、金属の基を表わ
し、他方は、基−８（０）ｎ−Ｙ＋ｓ　を表わし、ここ
にＹ１３は・・ロダンを表わす）を有する化合物を、−
緒に縮合させ、必要又は所望ならば、１つ以上の前記追
加反応を行うことによって製造される。

Ｒ５は、この場合、エーテル化ヒドロキシ基及び／又は
メルカプト基によシ置換された脂肪族炭化水素基を表わ
す。

金属の基の例は、式−Ｍ、−Ｍ／２又は−Ｍ−ＨｈＬを
有する基であ軌式においてＭｌは、周期律表第１Ａ族の
金属原子、例えば、リチウム又はナトリウムの原子を表
わし、ＭＩＮは、第２Ａ族及び第２Ｂ族の金属原子、例
えば、マグネシウム、カルシウム又は亜鉛の原子を表わ
し、Ｈａｔはノ・ロダン原子を表わす。

ハロゲンの例は、塩素、臭素又はヨウ素である。

反応は、常法に従って、好ましくは不活性溶剤中におい
て、必要ならば、冷却又は加温下に、及び／又は不活性
ガス、例えば、窒素の下に、例えば、−８０〜約＋６０
℃、好ましくは約−２５〜約＋４０℃の温度範囲におい
て行う。この方法の好ましい実施態様によれば、式（Ｘ
ＸＸＩ）　（式においてＹｌｌは、ハロゲンスルフェニ
ル基を表わす）を有する化合物を出発物質として使用し
、この化合物を、式（ｘｘｘｕ）　（式においてＹｉ！
は、アルカリ金属の原子又はハロゲン−アルカリ土類金
属の基を表わす）を有する化合物と、約−１０〜＋１０
℃の温度で、テトラヒドロフラン又はヘキサメチルリン
酸トリアミド中において反応させる。別の好ましい実施
態様によれば、例えば、式（ｘｘｘｔ）　（式において
Ｙｌｌは、アルカリ金属の原子を表わす）を、式Ｒ８−
８−８−Ｒｓ（ＸＸＸ［ｌｌ＋）を有する化合物と反応
させる。

式（ＸＸＸＩ）　（式においてＹｏは、式−８−Ｙ、、
の基を表わし、Ｙ８．はハロゲンを表わす）を有する出
発物質は、常法に従って、例えば式（ｘｘｘｔ）　（式
においてＹＩｔはメルカプトを表わす）を有する化合物
を、場合によっては予めヨウ素で処理した後、例えば、
テトラクロロメタン中において塩素と反応させることに
より、ハロゲン化して得られる。

式（ＸＸＸＩ）　（式においてＹｌｌは、金属の基を表
わす）は、式Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ）Ｉ−ＣＨＯ（ＸＸ
ＸＶＩ）を有する化合物と式Ｒ，−Ｎ）Ｉ−ＮＨ２（■
）を有する化合物とを反応させて得ることができる式（
ＸＸＸＩ）　（式においてｙｕは水素を表わす）を有す
る化合物を、有機金属化合物、例えば、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属−炭化水素化合物（例えば、ブチル
リチウム、フェニルナトリウムもしくは芙化ブナルマグ
ネシウム）と反応させることによって得られる。しかし
、式（ＸＸＸＩ）　（式においてＹｌｌは、・・ロダン
を表わす）を有する化合物を出発物質とし、このものを
、アルカリ土類金属、例えば、マグネシウムと反応させ
てもよい。

式（Ｉ）を有する化合物を製造する別の方法は、式（式
においてＹｌ、は、メルカプトを表わす）を有する化合
物又はその塩を、式Ｒ８−１４（ＸＸ調）を有する化合
物から誘導された隣接エポキシ誘導体と反応させて、式
（Ｉ）（式においてＲ３は、β−位置にヒドロキシ基を
有し、ｎは０を表わす）を有する化合物とし、必要又は
所望ならは、１以上の前記追加反応を行うことを特徴と
する。

式（ＸＸＸＩ）を有する化合物の塩の例としては、その
金楓塩、好ましくはアルカリ金楓塩又はアルカリ土類金
稿塩が挙げられる。

式（ｘｘｘｖＩ）を有する化合物から誘導された隣接エ
ポキシド（ｖｉＣ−エポキシド）としては、隣接脂肪族
エポキシド、例えば、α、β−エポキシ低級アルカンが
挙げられる。

反応は、常法に従って、例えば不活性溶剤（例えば、低
級アルカノール）又は第３アミド（例えば、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド）中において、必要ならば縮合剤の
存在下に、式（ｘｘｘｔ）の遊離メルカプタンを用いる
場合には、例えば、塩形成能力を有する塩基性剤、例え
ばアルカリ金属のアルコラード又は水酸化物（例えばナ
トリウムメタノラード又は水酸化ナトリウム）の存在下
に、冷却又は加熱下に、及び／又は不活性ガス、例えば
、窒素の下に行う。

式（Ｉ）を有する化合物を製造する別の方法は、式（式
においてＹｌｌは、メルカプトを表わす）を有する化合
物又はその塩を、式Ｒ３′−Ｈ（ｘｘｘＶＩ）（式にお
いてＨ，ｌはＲ８から誘導された、少くともα、β−位
置にＣ−Ｃ二重結合又はＣ−Ｃ三重結合を有する脂肪族
基を表わす）を有する化合物と反応させて、式（Ｉ）（
式においてＲ８は、α、βが共に飽和されているか、又
はどちらか一方が不飽和であり、ｎはＯを表わす）を有
する化合物とし、必要又は所望ならば、１以上の前記追
加反応を行うことを特徴とする。

式（ＸＸＸＩ）を有するメルカプタンの塩の例としては
、特にその金属の塩、好ましくは、アルカリ金属又はア
ルカリ土類金属の塩が挙げられる。

式（ｘｘＸ５Ｎ）を有する化合物の例としては、カルボ
キシ低級アルケン、低級アルコキシカルボニル低級アル
ケン、カルバミル−１Ｎ−低級アルキル−、Ｎ、Ｎ−ジ
低級アルキル−１Ｎ、Ｎ−低級アルキレン−、Ｎ、Ｎ−
（３−アザ、３−オキサもしくは３−テア）−低級アル
キレンカルバミル低級アルケン、β−位よりも高い位置
に、低級アルコキシ−１低級アルキレンジオキシー１低
級アルキルチオ−１低級アルカンスルフィニルー１低級
アルカンスルホニル−、ヒドロキシ−１低級アルカノイ
ルオキシー１低級アルキレンジチオ−もしくはオキソ基
を有するモノもしくはジ低級アルコキシ低級アルケン、
低級アルキレンジオキシ低級アルケン、低級アルカノイ
ルオキシ低級アルケン、モノもしくはジ低級アルキルチ
オ低級アルケン、低級アルカンスルフィニル−もしくは
低級アルカンスルホニル低級アルケン、低級アルキレン
ジテオ低級アルケン、モノもしくはジヒドロキシ低級ア
ルケン及びオキソ低級アルケンが挙げられる。

反応は、常法に従って、不活性溶剤、例えば、第３アミ
ド（例えばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピ
ロリドン）中において、必要ならば縮合剤の存在の下に
、冷却下又は加熱下で、及び／又は不活性ガス、例えば
、窒素下に行う。縮合剤の例には、式（ＸＶＩ）を有す
るメルカプタンを用いる場合には、有機窒素含有塩基、
例えば、ジもしくはトリ低級アルキルアミン（例えばジ
イソプロピルアミンもしくはトリエチルアミン）、又は
アルキレン−もしくはアザ−、オキサ−もしくはチアア
ルキレンアミン（例えば、ピロリジン、ピペリジン、モ
ルホリン、チオモルホリンもしくハビペラジン）がある
。

式（１）を有する新規な化合物は、式 （式においてＲ３″は、基Ｒ３に変換可能な基を表わす
） を有する化合物において、Ｒ″３を所望の基Ｒ８に変換
し、必要又は所望ならば、１以上の前記追加反応を行う
ことによっても製造される。

基Ｒ３に変換可能な基としては、カルボキシ基を含有す
る基Ｒ８及び、場合によっては更にカルボキシ基により
置換された基Ｒ３、特に１．１−ジカルボキシ低級アル
キル−もしくは１−カルボキシ−２−オキソ−低級アル
キル基、又は式−Ｃ（＝Ｏ）−０−Ｒ。

を有する基が挙げられる。これらの基の基Ｒ３への変換
は、二は化炭素の脱離によって行う。

二酸化炭素の脱離は、常法に従って、例えば酸を作用さ
せて、即ちプロトン酸、例えば鉱酸（例えば塩酸もしく
は硫酸のような鉱酸等）を作用させることによって、有
利には溶剤又は希釈剤中において、必要ならば例えば約
５０〜約２５０℃に加温して行う。

即ち、式ＩＸＬ　（式においてＲ″３は、１−カルボキ
シ−２−オキソ−もしくは１．１−ジカルボキシ低級ア
ルキル基を表わす）を有する化合物は、敵の水溶液、例
えば約１５チの濃度の塩酸及び酢酸の等量ずつを約６０
〜１００℃に加温することによって、Ｒ８が　１−カル
ボキシもしくは２−オキソ低級アルキル基を表わす式（
Ｉ）の化合物に変換することができる。

更に、式ＩＸＬ　（式においてＲ″３が基−ｃ（＝ｏ）
−０−Ｒ，を表わす）の化合物は、例えば鉱酸（例えば
塩酸のテトラヒドロフラン中溶液）と共に二酸化炭素を
除去し力から加温することによυ、式（Ｉ）を有する対
応した化合物に変換することができる。

基Ｒ８に変換可能な別の基Ｒ″ｓの例としては、少くと
も１個の、α−フェニル低級アルカノールでエーテル化
されたヒドロキシ基もしくは少くとも１個のα−フェニ
ル低級アルカノール、エステル化されたカルボキシ基、
又は、ノ・ロダン化低級アルカン酸のようなカルボン酸
、炭酸、おるいはその半エステルもしくは半アミド、に
よジエステル化された、少くとも１つのヒドロキシ基、
例えば置換基を有しうるベンジルオキシ、場合によって
はハロゲン化された低級アルカノイルオキシもしくは低
級アルコキシカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボ
ニルオキシ、ジ低級アルキルカルバモイルオキシもしく
はカルボニルジオキシを有する基Ｈ＋４が誉げられる。

これらの基には、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、
α−位よりも高い位置に、場合によってはハロゲン化さ
れた低級アルカノイルオキシ基もしくは低級アルコキシ
カルボニルオキシ基、又はカルボニルジオキシ基を有す
る、置換基を有し得るモノもしくはジベンジルオキシ低
級アルキル、場合によってはハロゲン化されたモノもし
くはジ低級アルカノイルオキシ低級アルキル、モノもし
くはジ低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル、
ベンジルオキシカルボニル低級アルキル又はカルボニル
ジオキシ低級アルキル（又はベンジルオキシカルボニル
低級アルキル基）がある。これらの基は、例えば、適当
な還元剤で処理することにより、還元的に、基Ｒ８に変
換される。

α−フェニル低級アルコキシ及ヒα−フェニルアルコキ
シ基の還元剤としては、水素化物の存在下に、例えば水
素が使用される。有利には不活性溶剤中において、必要
ならば高圧下に、そして／又は冷却又は加温下に反応を
行う。カルボン酸でエステル化すれたヒドロキシ基紘、
α−フェニル低級アルコキシカルボニルオキシ基と同様
に、ジ軽金属水素化物例えば水素化リチウムアルミニウ
ムによって還元できる。

２−ハロゲン−低級アルコキシカルボニルオキシ、例え
は２，２．２−　）リクロロもしくは２−ヨードエトキ
シカルボニルオキシ、アロイルメトキシカルボニルオキ
シ又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシは、
例えば適当なカルボン叡例工ば酢酸水溶液の存在下に、
適宜の化学的還元剤例えば亜鉛で処理することによって
脱離させうる。

アロイルメトキシカルボニルオキシは、また核性の、特
に塩形成性剤、例えばトリウムチオフェノラートで処理
することによっても開裂することができ、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシも、またアルカリ金属の
亜二チオン酸塩、例えば亜ニチオン酸ナトリウムで処理
することによっても開裂させうる。

その他の基Ｒ′１は、加溶媒分解によって基Ｒ３としう
る基、例えば、１個もしくは２個のノ・ロダン原子、２
価の官能的に変更されたオキソ基例えばイミノ、前述し
た定義に従ってエステル化もしくはアミド化されたカル
ボキシと相違する官能的に変更されたカルボキシ基、例
えばイミノエーテル基、場合によってはアミド化カルボ
キシについて前述したように置換されたアミジノ基、ハ
ロゲ／カルボニル又は置換基を有しつるフェノキシカル
ボニル（例えばフェノキシ−１ｐ−ニトロフェノキシ−
もしくは２．４−ジニトロフェノキシカルボニル）、ハ
ロゲンもしくはアリールによりｉ換されたアルカンカル
ボン酸又は炭酸半エステルから誘導された少くとも１つ
の了シルオキシ基、少くとも１つのシリルオキシ基又は
アリーレンジオキシ基（例えば１，２−フェニレンジオ
キシ基）、２個の共通に結合されたアルコキシ基（例え
ばフェノキシ基）又はビシナル結合低級アルキリデン−
又はモノもしくはジアリール低級アルキリデンジオキシ
基を有する基Ｒ“、である。

脱離可能なアシルオキシ基としては、ハロゲン低級アル
カノイルオキシ（例えば２−ハロゲンアセトキシ）、低
級アルキル基の】位置に分枝を有するか又は１−もしく
は２−位置に適宜の置換基ヲ有する低級アルコキシカル
ボニルオキシ、特ニｖｅｒｔ−低級アルコキシカルポニ
ルオキシ、ペン夛ルオキシ力ルポニルオキシ（場合によ
っては、低級アルキル、特に第３Ｍブチル、低級アルコ
キ乞ヒドロキシ、ハロゲン及び／又はニトロにより置換
されていてもよい）又は場合によっては対応した置換基
を有するジフェニルメトキシカルボニルオキシが挙げら
れる。これらの基の例は、２−クロロ−１２−ブロモー
、２−ヨウ化、２．２．２−　）リフルオロ−もしくは
２．２．２−　）リクロロアセトキシ、Ｌｅｒｔ−ブト
キシカルボニルオキシ、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ、フェナシルオキシカルボニルオキシ、２
−ハロゲン−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば
２．２．２−１−リクロロエトキシカルポニルオキシ、
２−ブロモエトキシカルボニルオキシもしくは２−ヨウ
化エトキシカルボニルオキシ、又は２−（３置換シリル
）−エトキシカルボニルオキシであシ、ここにおける置
換基は１、互に独立に、場合によっては例えば低級アル
キル、低級アルコキシ、アリール、ハロゲンもしくはニ
トロによって置換されたＣ原子数１５までの脂肪族、芳
香族置換脂肪族（アリール脂肪族）、脂環族もしくは芳
香族炭化水素基、例えば場合によって置換された対応し
た低級アルキル、フェニル低級アルキル、シクロアルキ
ル又はフェニル、例えば２−トリ低級アルキルシリルエ
トキシカルボニルオキシ（例えば２−トリメチルシリル
エトキシカルボニルオキシもしくは２−（ジ−ｎ−ブチ
ル−メチル−シリル）−エトキシカルボニルオキシ）、
又は２−　（）　ＩＪアリールシリルエトキシカルボニ
ルオキシ（例えば２−トリフェニルシリルエトキシカル
ボニルオキシ）である。

シリルオキシ基は、第１に、トリ低級アルキルシリルオ
キシ特にトリメチルシリルオキシ又はジメチル−第３級
ブチル−シリルオキシである。

１個のハロゲン原子、少くとも１個の前記アシルオキシ
基、少くとも１個のシリルオキシ基、１個のアリーレン
ジオキシ基、２個の共通に結合されたアリールオキシ基
、ビシナル−結合低級アルキリデン又はモノもしくはジ
アリール低級アルキリデンジオキシ基を有する基Ｒ′二
は、ヒドロキシを有する脂肪族基Ｒ３例えばモノもしく
は　ジヒドロキシ低級アルキルに加溶媒分解によって変
換することができる。また、１個のハロゲン原子を有す
る基ＲＩｓは、エーテル化もしくは有機エステル化ヒド
ロキシ又はエーテル化メルカプトにより置換された基Ｒ
３、例えば低級アルコキシ低級アルキル、低級アルカノ
イルオキシ低級アルキルもしくは低級アルキルチオ低級
アルキルに変換され、また２個のハロゲン原子もしくは
官能変更されたオキソ基を有する基Ｈｒｒ、は、オキシ
を有する基Ｒ３に、又ハニーチル化もしくは有機エステ
ル化ヒドロキシによって置換された基Ｒ３例えばオキソ
低級アルキル、ジ低級アルコキシ低級アルキルもしくは
低級アルキレンジオキシ低級アルキルに、加溶媒分解に
よって変換され、また官能変更されたカルボキシ基を有
する基Ｒ％は、場合によってはエステル化もしくはアミ
ド化されたカルボキシＲ３、例えばカルボキシ低級アル
キル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル又は場合
によっては脂肪族Ｎ−置換カルバモイル低級アルキルに
、それぞれ変換することができる。

加溶媒分解によジヒドロキシに変換可能な基を有する基
Ｒ″３の加溶媒分解は、例えば加水分解（水による処理
）、アルコール分解（アルキルチオる処理）、メルカプ
ト分解（メルカプタンとの反応）、有機カルボン酸もし
くはその塩との反応又はアンモニアもしくはアミン分解
（アンモニア又は有機アミンによる処理）によって行う
。

例えばハロゲン原子、少くとも１つの前記アシルオキシ
基、少くとも１つの７リルオキ７基、アリーレンジオキ
シ基、共通に結合された２つのアリールオキシ基、又は
ビシナル−結合低級アルキリデン−又はモノもしくはジ
アリール低級アルキリデンジオキシ基を有する基Ｒ“３
は、ヒドロキシによジ置換された基Ｒ８例えはモノもし
くはジヒドロキシ低級アルキルに、２個のハロゲン原子
もしくは２価の官能変更されたオキソ基を有する基Ｒ−
は、オキソ基を有する基Ｒ３例えばオキソ低級アルキル
に、官能変更されたカルボキシ低級アルキルＲ″、はカ
ルボキシ低級アルキルに、そしてイミノエーテル基を含
む、あるいは場合によシ脂肪族Ｎ−置換されたアミジン
基を有する官能変更されたカルボキシ低級アルキル基Ｒ
″３はエステル化モしくはアミド化カルボキシ低級アル
キルＲ３に、それぞれ加水分解により変換することがで
きる。

加水分解は、常法に従って、必要ならば加水分解剤及び
／又は不活性溶剤の存在下に、冷却下又は加温下に、そ
して／又は不活性ガスの下に行う。

加水分解剤の例は、酸性剤又はアルカリ性剤である。酸
性剤の例は、鉱酸、ハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸
、臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸、イオウもしくはリ
ンの酸素酸もしくはその塩、例えば硫酸、硫酸水素カリ
ウムもしくはリン酸、有機カルボン酸もしくはスルホン
酸例えば低級アルカン酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢
酸もしくはクロロ酢ｔＲ１ｐ　−）ルエンスルホン酵で
ある。塩基性剤の例は、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えは水酸化カリウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム
もしくは炭酸ナトリウムである。不活性溶剤の例は、水
溶性極性溶剤例えばアルコール（例えばメタノールもし
くはエタノール）、低級アルキレンエーテル例えばジオ
キサン、ジ低級アルキルケトン例えばアセトン、第３ア
ミン例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ンもしくはヘキサメチルリン歌トリアミド、又はジ低級
アルキルスルホキシド例えばジメチルスルホキシドであ
る。

例えば１個もしくは２個のハロゲン原子又は２価の官能
変更されたオキソを有する脂肪族の基Ｂｑは・エーテル
化ヒドロキシによジ置換された脂肪族炭化水素基Ｒ８例
えば七ノーもしくはジ低級アルコキシｆｆ１Ｍアルキル
に、また低級アルキレンジオキシ低級アルキル又はハロ
ゲンカルボニルを有する脂肪族の基Ｐ′ａは、エステル
化カルボキシヲ有する基Ｒ３例えば低級アルコキシカル
ボニルに、アルコール分解によってそれぞれ変換でき、
これらの基Ｒ″３において、有機カルボン酸によりエス
テル化されたヒドロキシ基は、エステル交換によって遊
離できる。アルコール分解は常法に従って、例えば塩基
性剤の存在下に、エステル交換の際には酸性剤の存在下
に、必要ならば冷却又は加熱下。

に、そして／又は不活性ガス例えば窒素の下に行う。酸
性剤又は塩基性剤には、例えば前述した剤が、また塩基
性剤にはそのほかに金属アルコラード例えはアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金りの低級アルコキシド（例え
ばナトリウムメトキシド）が用いられる。

例えは１個もしくは２個の・・ロダン原子又は２価の官
能変更されたオキソを有する基Ｒ″３は、エーテル化メ
ルカプトにより置換された基Ｒ３例えば低級アルキルチ
オ低級アルキルもしくは低級アルキレンジチオ低級アル
キルに、メルカプト分解によって変換させることができ
る。メルカプト分解は常法に従って、例えば塩基性縮合
剤の存在下に、又はメルカプタン成分を塩形で、例えば
アルカリ金属塩として用いて行う。

この方法の変形例によれば、低級アルカノールの全ての
反応性エステル例えばハロゲン化低級アルキルもしくは
硫ばジメチルと反応させることによって、メルカプト置
換低級アルキルチオ　を低級アルキルチオ低級アルキル
に変換することができる。

１個のハロゲン原子を有する脂肪族基Ｒ“、は、カルボ
ン酸の塩例えば低級アルカン酸アルカリ金属塩との反応
によって、有機エステル化ヒドロキシを有する基Ｒ８例
えば低級アルカノイルオキシ低級アルキルに変換するこ
とができる。

例えばハロゲンカルボニルを有する脂肪族炭化水素基Ｒ
′ｔは、アミド化カルボキシによって置換された脂肪族
炭化水素基Ｒ８例えば場合によっては脂肪族Ｎ−置換カ
ルバモイル低級アルキル基に、アミノ−もしくはアンモ
ニア分解によって有利には塩基縮合剤存在下において変
換することができる。しかし前記アシルオキシ基からア
ミノ分解によジヒドロキシ基を遊離させることができる
。

しかしハロゲン低級アルキルは、チオ尿素との反応によ
ってひと先ずイソテオウロニウム誘導体に変換させた後
、加水分解及びアルキル化によって、低級アルキルチオ
低級アルキルに変換できる。

２−置換シリルエトキシカルボニルは、有利には、アル
カリ全類のフッ化物例えばフッ化カリウムにより処理し
て開裂する。

ハロゲンを有する基Ｒ″、をモノもしくはジヒドロキシ
低級アルキルと異なった前記基Ｒ８に加溶媒分解によシ
変換することは、通常は、塩基性縮合剤例えばアルカリ
金属水酸化物又は有機第３窒素含有塩基例えばトリ低級
アルキルアミン又はへテロ芳香族塩基例えばピリジンの
存在下に、或いはまた塩形例えばアルカリ金属塩もしく
はアルカリ土類金属塩形で導入すべき基に対応する成分
を用いて行う。

出発物質は、式 ％式％ （式においてＹｌ、Ｙ２、Ｙ８、Ｙ４は、式（ＩＩ）に
ついて前述した意味を有する） を有する化合物からＢＹを脱離し、所望ならばチオ基を
酸化することによって、或いは式（式において基ｙｎ　
Ｘｙｕ　のどちらか一方は、エステル化された反応性基
を表わし、他方は塩形のメルカプト基を表わす） を有する化合物を反応させることにより、それ自体とし
ては既知の方法に従って製造することができる。

本発明の方法に従って、又は以上に説明した以外の方法
に従って得られた式（Ｉ）を有する化合物は、所望なら
ば、それ自体として既知のように、式（Ｉ）を有する別
の化合物に変換することができる。必要ならば、本発明
の方法に従って得られた異性体混合物を、個々の異性体
に分離し、また所望匁らば、本発明の方法に従って得ら
れた化合物を、式（Ｉ）を有する別の化合物に変換し、
そして／又は、本発明に従って得られた遊離化合物を塩
に変換し又は、本発明に従って得られた塩を遊離化合物
に分離する。

このように、場合によってはエーテル化もしくはエステ
ル化されたヒドロキシ基は、相互に変換することができ
る。

基ＲＩ　ＳＲ２、Ｒ３のうち少くとも１つがヒドロキシ
基を有する場合には、ヒドロキシ基は、常法に従ってエ
ーテル化する。即ち、Ｒ３の成分としてのヒドロキシは
、低級アルキル化剤例えば低級アルカノール（例えばメ
タノール）によって、酸例えば鉱酸（例えば硫酸）又は
脱水剤例えばジシクロへキシルカルボジイミドを用いて
対応の低級アルコキシ基に変換することができ、また基
Ｒ１ｓ　Ｒ２におけるヒドロキシは塩基例えばアルカリ
全類の水酸化物もしくは炭酸塩（例えば水酸化ナトリウ
ムもしくは炭酸カリウム）の存在下に、ジ低級アルキル
硫酸塩もしくはジアゾ低級アルカンを用いて、対応の低
級アルコキシ基に変換させることができる。その反対に
、エーテル、例えばＲ１％　Ｒ２の置換基としての低級
アルコキシ基は、酸、例えばルイス酸（例えば三臭化ホ
ウ素）又は鉱酸（例えばヨウ化水素酸）で処理すること
によって脱離される。

またヒドロキシは必要ならば縮合剤の存在下に、対応し
た低級アルカンカルボン酸例えば酢酸又はその反応性誘
導体例えば対称の無水物又はノ・ロダン化水素酸を含む
無水物と反応させることによって、エステル化、即ち低
級アルカノイルオキシに変換されるＯ無水物を用いる場
合は、例えば塩基性縮合剤例えば水酸化アルカリ、炭岐
アルカリ６るいは第三窒素含有塩基（例えばトリ低級ア
ルキルアミン又はピリジン）の存在下で、又酸を用いる
場合は例えばプロトン酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸又
はスルホン酸）あるいはルイス酸（例えば三フッ化ホウ
素エーテラート）の存在下で反応させる。

更に、Ｒ８の成分としての遊離カルボキシは、常法に従
って、例えばジアゾ低級アルカン又はトリ低級アルキル
オキソニウム、トリ低級アルキルカルボキシニウムもし
くはジ低級アルキルカルボニウム塩例えばヘキサクロロ
アンチモナートもしくはヘキサフルオロホスフェートで
処理することによシ、又は特に、対応のアルコール又は
反応性誘導体、例えばカルボン酸、リン酸、硫哨もしく
は炭酸の各エステル、例えば低級アルカンカルボン酸エ
ステル、トリ低級アルキル亜リンは塩、ジ低級アルキル
亜硫酸塩又はピロ炭酸塩、又は対応のアルコールの鉱酸
もしくハスルホン咳エステル、例えば塩酸エステル、臭
化水素酸エステル、硫酸エステル、ベンゼンスルホン酸
エステル、トルエンスルホン哨エステルもしくはメタン
スルホン酸エステル、又はそれから誘導されたオレフィ
ン、と反応させることによシ、エステル化カルボキシル
基にエステル化することができる。

対応のアルコールとの反応は、有利には、酸性触媒、例
えばプロトン酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、ホウ酸、ベンゼンスルホン酸及び／又はトルエンス
ルホン酸、又はルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテ
ラートの存在下に、不活性溶剤特に装入されるアルコー
ルの過剰量中において、必要ならば親水剤の存在下に、
そして／又は反応水の蒸留例えば共沸蒸留による除去の
下に、そして／又は温度を高くして行う〇対応のアルコ
ール反応性誘導体との反応は、常法に従って、カルボン
酸、リン酸、硫酸もしくは炭酸の各エステルを出発物質
として、酸性触媒、例えば前述した触媒の存在下に、不
活性溶剤、例えば芳香族炭化水素（例えばベンゼンもし
くはトルエン、又は装入されるアルコール誘導体もしく
は対応したアルコールの過剰量を用いて行う。エステル
化すべき酸は、鉱酸エステル又はスルホン酸エステルを
出発物−として、有利には塩例えばナトリウム塩もしく
はカリウム塩の形で使用する。

必要に応じて、塩基性縮合剤例えば無機塩基（例えばナ
トリウム、カリウムもしくはカルシウムの水酸化物又は
炭酸塩又は有機第３窒素含有塩基例えばトリエチルアミ
ンもしくはピリジンの存在下に、そして／又は不活性溶
剤例えは前記第３窒素含有塩基又は極性溶剤例えばジメ
チルホルムアミド中において、そして／又は高温の下に
反応を行う。

オレフィンとの反応は、酸性触媒例えばルイス酸（例え
ば三フッ化ホウ素）、スルホン酸（例工ばｐ−）ルエン
スルホン酸）、又は特に塩基性触媒（例えば水酸化ナト
リウムもしくは水酸化カリウム）の存在下に、有利には
不活性溶剤例えはエーテル（例えばジエチルエーテルも
しくはテトラヒドロフラン）中において行う。

遊離カルボキシ基は、アンモニア又は少くとも１個の水
素原子を有するアミンと、常法に従って、例えばベンゼ
ンもしくはトルエンを用いた共沸蒸留又は乾燥加熱によ
って、中間的に生成するアンモニウム塩の無水化物の下
に、アミド化カルボキシル基に変換することができる。

遊離カルボキシ基をエステル化もしくはアミド化カルボ
キシル基に前述したように変換することは、Ｒ３がカル
ボキシを含有する式ＣＩ）の化合物をひと先ず常法に従
って、反応性誘導体に変換し、例えばリンもしくはイオ
ウのハロゲン化物（例えば三塩化リンもしくは三臭化リ
ン、五塩化リンもしくは塩化チオニル）を介して酸ハロ
ゲン化物に変換し、又は、対応するアルコールもしくは
アミンとの反応によって、反応性エステル、即ち電、子
吸引構造のエステル、例えばフェノール、チオフェノー
ル、Ｐ−ニトロフェノールもしくはシアンメチルアルコ
ールを有するエステルに、又は反応性アミド例えばイミ
ダゾールもしくは３．５−ジメチルピラゾールから誘導
されるアミドに変換し、かくして得た反応性の誘導体を
、常法に従って、例えば、エステル化及びアミド化カル
ボキシル基のエステル交換又は相互変換について後述す
るようニ、対応するアルコール、アンモニア又は少くと
も１個の水素原子を有する対応するアミンと反応させ、
所望の基とするようにも行いうる。

エステル化されたカルボキシル基は、常法に従って、例
えば、塩基性剤もしくは酸性剤（例えは水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウムのような強塩基又は塩酸、硫
酸もしくはリン酸のような鉱酸の存在下で、加水分解さ
せ、遊離カルボキシル基としたり、アンモニアもしくは
少くとも１個の水素原子を有する対応するアミンと反応
させ、アミド化カルボキシル基としたシすることができ
る。

マタエステル化カルボキシル基は、常・法に従って、例
えば強塩基（例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウム）、鉱ｒＲ（例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸）
又は有機スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）
又はルイス酸（例えハ三フッ化ホウ素エーテラート）の
ような触媒を用いて、対応のアルコールの金属塩例えば
ナトリウム塩もしくはカリウム塩と反応させることによ
υ、エステル交換して、別のエステル化カルボキシル基
とすることができる。

アミド化カルボキシル基は、常法によシ、触媒、例えば
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もし
くは炭酸塩（例えばす）　ＩＪウムもしくはカリウムの
水酸化物もしくは炭酸塩）のような強塩基又は鉱酸（例
えば塩酸、硫酸もしくはリンＣＲ）を用いて加水分解す
ることによって、遊離カルボキシル基とすることができ
る。

シアンは、加水分解により、例えば塩基性粂件の下に、
カルバモイルもしくはカルボキシとし、又は酸例えば集
散の存在下にアルコール、アンモニア又は第１もしくは
第２アミンと反応させることによって、エステル化もし
くはアミド化されたカルボキシとすることができる。そ
の反対にカルバミルを加熱によって、必要ならば親水剤
例えば五酸化リンもしくはポリリン酸又はＮ、Ｎ−ジＭ
換カルボジイミド例えばＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカル
ボジイミドの存在下に無水物化してシアンとすることが
できる。

更に、場合によってはエステル形、無水物形もしくは塩
形で存在する式−Ｃ，、Ｈ２ｍ−Ｃ０ＯＨを有するカル
ボキシ低級アルキル基を還元して、式−〇ｍ＋ＩＨ２ｍ
＋　１−〇形の対応したオキソ低級アルキル基又は式−
Ｃｍ＋　Ｉ　Ｈ２ｍ＋　２０Ｈ形の　ヒドロキシ低級ア
ルキル基（式においてｍは数１〜７例えば１〜４を表わ
す）とすることができる。

還元は常法に従って、例えば軽金属もしくはジ軽金属水
素化物（例えば水素化ホウ素−エーテラートもしくは特
に水素化アルミニウムリチウムを用いて、好ましくはエ
ーテル、例えばジ低級アルキルエーテルもしくは低級ア
ルキレンエーテル（例えばジエチルエーテル、第３ブト
キシメタンもしくはテトラヒドロフラン中において、又
は好ましくはアルコールに溶解させた水素化ホウ素ナト
リウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて
、アニオン形α−位置Ｃ原子水素に逓伝する逓伝体と反
応させて行う。０価の金属もしくは原子水素を逓伝する
還元剤を用いてもよい。この原理は、微粉末状金属例え
ば亜鉛粉末を作用させて遂行しうる金属の還元に使用さ
れるが、発生期水素による還元にも使用される。発生期
水素は、卑金属に酸を作用させたシ、例えば亜鉛もしく
は鉄に酢酸を作用させた９、水をナトリウムアマルガム
に作用させたシして生成させる。これらの還元剤によっ
て、Ｒ８がヒドロキシ低級アルキル基を表わす式（Ｉ）
の化合物が得られる。カルボキシの塩形はその場合に例
えば塩基塩形例えばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土
類金属塩形であるが、アンモニアもしくは有機アミンと
のアンモニウム塩形でもよい。無水物形は例えばハロゲ
ン化水素酸との混合無水物形であるが、有機カルボン酸
例えば低級アルカン酸との混合無水物形でもよい。エス
テル形は例えば低級アルキルエステル形であるがそれ以
外の有機エステル形例えば場合により置換されたフェニ
ルエステル形でもよい。その他のエステル形としては、
ラクトン形例えばｒ−ラクトン形があり、このラクトン
形かの一位置及び（ω−２）−位置よシも低い位置にあ
る場合は、２個のヒドロキシ基を有する基Ｒ３が形成さ
れる。しかし選択還元剤を用いてオキソ段階で還元を阻
止してもよい。これらの還元剤は、場合により塩形で存
在するカルボキシ例えばモノもしくはジ低級アルキル水
素化ホウ素例えば２−　（２，３−ジメチル−ブチル）
−水素化ホウ素を還元する場合、芳香族第３窒素含有塩
基例えば千ノリンの存在下にシアン化水素又はパラジウ
ムの存在下に無水物形例えば水素を還元する場合、並び
に、エステル形、例えば電気陰性置換アルミニウムーも
しくはアルカリ金属水素化アルミニウム（例えばＮ−メ
チルピペラジノ水素化アルミニウムもしくはナトリウム
ビス（２−メトキシエトキシ）−水素化アルミニウム、
及びジブチル水素化アルミニウムを還元する場合である
。

その反対に、式（Ｉ）の化合物において式−Ｃ１１１＋
ＩＨ２ｍ＋　２−　ＯＨの基Ｒ３を式−Ｃｍ＋、Ｈ２ｍ
＋１：８−Ｏの基Ｒ３に酸化し、式−ＣｍＨ２ｍ−ＣＨ
２０Ｈ又は−ＣｍＨ２ｍ−ＣＨ−０の基Ｒ３を式−Ｃｒ
ｎ６２ｍ−ＣＯＯＨの基Ｒ３（式においてＩｎは数１〜
７、例えば１〜４を表わす）にそれぞれ酸化することが
できる。

式−Ｃｍ＋１Ｈ２ｍ＋２−ＯＨを有する基を式−Ｃｍ＋
　Ｉ　Ｈ２ｍ＋　２＝０を有する基に酸化することは、
第１及び第２アルコールを酸化してアルデヒド又はケト
ンとするために慣用される酸化剤例えば非酸化性金属化
金物（例えばピリジン中塩化クロミル、２，５−ジメチ
ルピラゾール中三酸化クロム、ピリリネン塩、テトラフ
ルオロホウ素酸ニトロンニウム又はジメチルスルホキシ
ドその他で処理して、しかし特に、アルミニウムアルコ
ラード例えばアルミニウムイソプロポキシドの存在下に
脂肪族もしくはＢＷｍ族ケトン例えばオキソ低級アルカ
ン例えばアセトン又はシクロアルカノン例えばシクロヘ
キサノンで処理して行う。

式−Ｃｎ］Ｈ２ｍ−ＣＨ２０Ｈ及び−ＣｍＨ２ｍ−ＣＨ
二〇′ｊ＆−有する基を式−Ｃ１ｌ　Ｈ２□−ＣＯＯＨ
を有する基に酸化することは、アルコール及びアルデヒ
ドの酸化に慣用される酸化剤例えば酸化性重金属化合物
（例えばマンガン−ＩＶ−、マンガン−■−、クロム−
■−１鉛−ＩＶ−１もしくはビスマス−■−化合物、特
に過マンガン酸カリウム、三酸化クロム、クロム酸又は
アルカリ金属のクロム酸塩で処理して行う。ペルオキシ
硫酸例えばクロー酸も適切である。酸化をアルコール中
で行う際は、最初に生成する敵のエステル化によって、
対応のエステルが得られる。

更Ｋ、式（Ｉ）を有する化合物において、式−Ｓ　（Ｏ
）　ｎ−（ｎは０を表わす）を有する基を対応するスル
フィニル基又はスルホニル基（ｎは１又は２を表わす）
に、また基−８（０）ｎ−（ｎはｌを表わす）を対応す
るスルホニル基（ｎは２を表わす）に、それぞれＮ−酸
化し、そして／又はへテロアリール基Ｒ７及び／又はＲ
２−（少くとも１個の遊離した環窒素原子例えばピリジ
ル基を有する）もＮ−酸化ニすることができる。好まし
くは使用する酸化剤に対して不活性な溶剤中に溶解させ
た適切な酸化剤を作用させて、必要ならば、例えば約−
３０〜＋１００℃、特に約０〜６０℃の温度に冷却又は
加熱して、密閉容器内で、そして／又は不活性ガス例え
ば窒素中において酸化を行う。適切な酸化剤は、過オキ
シ化合物例えば過酸化水素、有機ヒドロ過オキシド、例
えばｔａｒｔ−ブチルヒドロ過オキシド、有機過酸例え
ば芳香族もしくは脂肪族過カルボン酸（例えばｍ−クロ
口過オキシ安息香酸、過オキシ酢酸又は過モノフタル酸
、酸化性重金属化合物、例えばクロム−■−、マンガン
−■−又はマンガン−■−化合物（例えば三酸化クロム
、クロム酸、二酸化マンガンもしくは過マンガンばカリ
ウム、酸化性無機酸例えば窒素、〕・ロゲンもしくはカ
ルコーゲンの酸素酸又はその無水物もしくはその塩例え
ば硝酸、四酸化二窒素、二酸化セレン、メタ過ヨウ酸ナ
トリウム、及びオゾンである。

適切な溶剤には、ハロゲン化炭化水素例えばハロゲンア
ルカン（例えば四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化
メチレン、カルボン酸例えばアルカン酸（例えば酢酸）
、又はそれらの無水物がある。

この酸化法の好ましい実施態様によれば、式Ｉ（ｎ＝０
）を有するチオエーテル及び／又は基Ｒ１１Ｒ２及び／
又はヘテロアリール脂肪族基Ｒ３（置換されていない環
窒素原子を有する）を、ハロゲンアルカン例えばクロロ
ホルム中において有機過酸例えばｍ−クロロ過安息香酸
と反応させることにより、対応のスルフィニル化合物に
、又はテトラヒドロフラン中で同様に反応させることに
より、対応のスルホニル化合物（ｎ−１又は２）にそれ
ぞれ酸化することができる。

別の好ましい実施態様によれば、式（Ｉ）　（ｎ　＝０
）を有するチオエーテルを、好ましくはハロゲンアルカ
ン例えば四塩化炭素又はクロロホルム中メタ過ヨウ素酸
ナトリウムで処理することにより選択的に酸化して対応
のスルホキシド（ｎ及び／又はｍは１を表わす）とし、
又はこのスルホキシドを酢酸中退酸化水素で酸化して、
スルホン（ｎ＝２　）とし所望ならば窒素原子を酸化す
る。

その逆に、式（Ｉ）（式においてｎは１又は２を表わし
、そして／又はヘテロアリール基Ｒ１及び／又はＲ２は
Ｎ−［化されている）を有する化合物において、スルフ
ィニル基又はスルホニル基を還元し、そして／又はＮ−
１７化された環窒素においてオキシ基を還元的に除去す
ることができる。常用される還元剤例えば発生期水素も
しくは接触活性化された水素、例えば鉄又は亜鉛、及び
酸例えば塩酸、又は水素によって、ラネーニッケルの存
在下で、有利には不活性溶剤例えば低級アルカノール中
において処理することによって、又は軽金属水素化物も
しくはジ軽金属水素化物、例えばアルカリ金属の水素化
アルミニウム又は水素化ホウ素化合物例えば水素化ホウ
素ナトリウム又は水素化リチウムアルミニウムによって
、有利には不活性溶剤例えばエーテル（例えばジエチル
エーテル又はテトラヒドロフラン）中において処理する
ことによって、又はＮ−オキシド基を選択的に酸化する
ために、リン−開−化合物例えばホスフィン（例えばト
リフェニルホスフィンもしくはトリーｎ−ブチルホスフ
ィン）、リン酸エステル例えばトリ低級アルキル亜リン
酸塩、例えば亜リン酸トリメチルもしくは亜リン酸トリ
エチルで処理することによって、還元を行う。

基Ｒ，及び／又はＲ２に、場合によっては補助のＣ−置
換基を導入することができる。即ち、鉄の存在下に、又
はＮ−クロロスクシンイミドを用いて、常法に従って例
えば塩素もしくは臭素と反応させることによシ、ハロゲ
ン化する。更に、三塩化アルミニウムの存在下に、常法
に従って例えばハロゲン化アルキル、アルカノール又は
アルケンと反応させることによｐ１アルキル化する。更
に、常法により例えば硝酸／硫酸を用いて硝化し、ニト
ロ基を例えば塩化錫（ＩＩ）によってアミンに還元し、
このアミンを、テトラフルオロホウ酸及び亜硝酸ナトリ
ウム、フッ素によって、塩酸、亜硝酸ナトリウム及び塩
化（臭化）銅（Ｉ）によって、塩素（臭素に）、又は亜
硝酸ナトリウム及びヨウ化カリウムによってヨウ素に、
それぞれ置換えるか、又はこのアミンを低級アルキルメ
ルカプタン及び亜硝酸ナトリウムによって低級アルキル
チオにあるいは亜硝酸ナトリウムによってヒドロキシに
変換する。

更に、好ましくは酸性触媒を用いて、基Ｒ３において共
通に結合したジ低級アルコキシ、ジ低級アルキルチオ、
低級アルキレンジオキシ及び低級アルキレンジチオを、
オキソに加水分解することができる。

更に、式（国、）を有する化合物の加水分解について前
述したように、エステル化ヒドロキシ、例えば低級アル
カノイルオキシ又は場合によっては置換されたベンゾイ
ルオキシを有する基Ｒ８を、対応したヒドロキシを含む
基に加水分解することができる。

本発明方法に従って、式（Ｉ）の化合物を含む異性体混
合物が得られた場合、この異性体混合物は、本発明に従
って得られる立体異性体混合物と同様に、それぞれの成
分異性体に常法に従って分離することができる。

即ち、例えば本発明に従って得られた立体異性体及びジ
アステレオマーのような、異性体の混合物は、その成分
異性体の物理的性如の差異に基づいて、慣用される物理
的分離方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー、蒸留
又は相分記法によって、それぞれの成分異性体に分離す
ることができる。

エナンチオマー混合物例えばラセミ体は、光学活性溶剤
からの結晶化、光学活性固体に対するクロマトグラフィ
ー、微生物の作用、ジアステレオマー混合物を形成する
光学活性の補助化合物、例えばジアステレオマーの酸付
加塩混合物を形成する光学活性酸との反応、並びに、酸
付加塩の各ジアステレオマーへの分離によって、個別の
エナンチオマーに分解することができる。前記ジアステ
レオマーからエナンチオマーを遊離することは、適切な
る常法に従って行われる。この目的のために常用される
光学活性酸は、例えば、ＤもしくはＬ酒石酸、ジーＱ−
トルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウス
ルホン酸又はキナ酸である。

更に、得られた遊離化合物は、適当な溶剤もしくは溶剤
混合物中の遊離化合物の溶液を前記酸のうちの１種又は
その溶液又は適宜の陰イオン交換体と反応させることに
よシ、それ自体として既知のように、酸付加塩に変換す
ることができる。

また、得られた酸付加塩は、例えば塩基性終生酸物を酸
で処理した９、酸性終生酸物を塩基例えばアルカリ金属
水酸化物、金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、アンモニ
ア、又は適宜の陰イオン交換体で処理することによって
、それ自体として既知のように、遊離化合物に変換する
ことができる。

また、得られた塩は、それ自体として既知のしかたで、
別の塩に、例えば、適当な溶剤（生成した無機塩はこの
溶剤に不溶であり、従って反応混合物から析出する）に
溶解させたナトリウム塩、バリウム塩もしくは銀塩のよ
うな適当な金属塩で処理することにより、別の酸付加塩
に変換することができる。

塩を含めたこれら全部の化合物は、水和物の形でも取得
され、また結晶化に使用された溶剤を含有していてもよ
い。

本明細書の説明では、遊離化合物又はその塩という表現
には、その場合における意味及び目的に従って、対応す
る塩又は遊離化合物も含まれるものとするが、これは、
遊離形の新規な化合物とその塩形の化合物との間に、密
接な関係が存在するためである。

本発明には、任意の工程において中間体として得られた
化合物を出発物質とし、残りの工程を遂行する実施態様
、あるいは、反応条件の下に、出発物質又はその誘導体
形、場合によっては塩を生成させ使用する実施態様も含
まれる。

本発明方法には、特に有用として以上に示した化合物を
生成するような出発物質が、好ましくは使用される。ま
た本発明は新規な出発物質及びその製造方法に関する。

式（１）の化合物を有する又は医薬として使用可能なそ
の塩を含む本発明による医薬用調製物は、温血動物に腸
内投与、経口投与、非経口投与又は直腸投与又は局所使
用されるもので、薬理学的活性物質を単独に、又は医薬
として使用可能な担体と共に含有している。活性物質の
用量は、温血動物の種、年令、個体の状態並びに投与形
成に依存する。

普通の場合、体重約７　ｓ　ｙ、ｇの温血動物に経口投
与する場合の１日分の用量は、約５０〜５ｏｏｍｆであ
シ、これは有利には何回かに等分にわけて投与する。

新規な医薬用調製物は、例えば約１０％〜約８゜チ、好
ましくは約２０％〜６０％の活性物質を含有している。

腸内又は非経口投与のための本発明による医薬用調製物
は、糖衣丸、錠剤、カプセル、生薬又はアンプルのよう
な単位用量形態にあシ、それ自体として既知の方法、例
えば普通の混合、顆粒化、糖衣化、溶解、凍結乾燥など
の方法によって製造される。例えば、経口的に使用され
る医薬用調製物は、活性物質を固形担体と組合せ、得ら
れた混合物を場合によっては顆粒化し、必要又は所望な
らば、混合物又は顆粒に、適切な助剤を加えた後、糖衣
丸の心又は錠剤に打錠することによって製造される。

適切な担体としては、砂糖例えば乳糖、蔗糖、マンニッ
ト、モジくはソルビット、セルロース調製物及び／又は
リン酸カルシウム例えばリン酸トリカルシウムもしくは
リン酸水素カルシウム、結合剤例えば殿粉、例えばとう
もろこし殿粉、小麦殿粉、米殿粉、ばれいしょ殿粉、ゼ
ラチン、トラガント、メチルセルロース及び／又はポリ
ビニルピロリドン及び／又は所望ならば崩解剤、例えば
前述した殿粉、カルボキシメチル殿粉、架橋結合ポリビ
ニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩例えばア
ルギン酸ナトリウムのような充填剤が特に挙げられる。

補助物質は、特に、流量調整剤及び潤滑剤例えば珪酸、
タルク、ステアリン酸又はその塩例えばステアリン酸マ
グネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、及び／又
はポリエチレングリコールである。糖衣丸めは、場合に
よっては、耐胃液性の適切な被覆を備えている。この被
覆を形成するには、特に製砂糖溶液（必要ならば、アラ
ビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレ
ングリコール及び／又は二酸化チタンを含有する）、ま
たは適当な有機溶剤又は溶剤混合物中のラッカー溶液を
、また耐胃液性の被覆を形成するには、適当なセルロー
ス調製物例えばアセチルセルロースフタレ−トモしくは
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液
を使用する。

錠剤又は糖衣丸被覆は、例えばいろいろの活性物質の用
量を識別するための色素もしくは顔料を有してもよい。

その他の経口的に使用可能な医薬用調製物としては、ゼ
ラチン製差込みカプセル、ゼラチン及び軟化剤例えばグ
リセリンもしくはソルビトールの閉カプセルが挙げられ
る。差込みカプセルは、顆粒の形で、例えば充填剤（例
えば乳糖）、結合剤（例えば殿粉）及び／又は滑沢剤（
例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム）、場
合によっては安定剤を含有していてもよい。軟カプセル
の場合には、好ましくは適当な液例えば脂肪油、パラフ
ィン油又は液状ポリエチレングリコールに活性物質を溶
解又は懸濁させる。必要に応じ安定剤を添加してもよい
。

直腸に使用可能な医薬用調製物には、例えば生薬があシ
、これは活性物質と生薬基剤物質との組合せから成る。

生薬基剤物質としては、天然もしくは合成トリグリセリ
ド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又
は高級アルカノールが適切である。活性物質と基剤物質
との組合せを含むゼラチン−直腸カプセルを使用しても
よい。基剤物質としては、例えば液状トリグリセリド、
ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化水素が挙
げられる。

非経口投与には、特に、水溶形の活性物質、例えば、水
溶性塩の水溶液及び活性物質の懸濁液、例えば対応した
油性注射用懸濁液が適切である。

そのためには、適切な親油性の溶剤又は賦形剤例えば脂
肪油（例えばゴマ油）、合成脂肪酸エステル例えば油醒
エチルもしくはトリグリセリド、又は、増粘剤例えばナ
トリウム−カルボキシメチルセルロース、ソルビット及
び／又はデキストランを含有し、また場合によっては安
定剤を含有する水性の注射用懸濁体が使用される。

局所使用可能な医薬用調製物としては、特に、クリーム
、軟膏、ペースト、泡剤、チンキ剤及び活性物質を約０
５〜約２０％含有した溶液が皐けられる。

クリームは、水を５０チより多く含有する水中油型乳剤
である。油性基体としては特に、脂肪アルコール例えば
ラウリル−、セチル、もしくはステアリルアルコール、
脂肪酸例えばパルミチン酸もしくはステアリン酸、液体
から固体までのワックス、例えばミリスチン酸イソプロ
ピル、羊毛ろう、みつろう及び／又は炭化水素例えばペ
トロラタム又はパラフィン油を使用する。乳化剤とじて
は、主として親水性の界面活性剤、例えば対応した非イ
オン性乳化剤があり、これらの乳化剤は、例えば多価ア
ルコールの脂肪酸エステル、又はそのエチレンオキシド
アダクト（例えばポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン脂肪アルコールエーテルもしくはポリオ
キシエチレン脂肪酸エステル）、するいは対応したイオ
ン性乳化剤例エバ脂肪アルコールスルフェートのアルカ
リ金属塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸
ナトリウムもしくはステアリル硫酸ナトリウム）であり
、これらは通常は脂肪アルコール例えばセチルアルコー
ルもしくはステアリルアルコールの存在下に使用する。

水相に対する徐加物は、中でもクリームの乾燥防止剤、
例えば多価アルコール（例えばグリセリン、ソルビット
、プロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコ
ール）、保存料及び香料等である。

軟膏は、７０％以下、特に約２０〜５０％の水又は水相
を含有した油中水型浮液剤である。脂肪相は特に、炭化
水素例えばペトロラタム、バラフイ／油及び／又は硬パ
ラフィン油でアシ、これには親水性を高めるために好ま
しくは適宜のヒドロキシ化合物例えば脂肪アルコール又
はそのエステル（例エバセチルアルコール、羊毛ろうア
ルコール又は羊毛ろう）を含有させてもよい。乳化剤は
対応した親油性物質例えばソルビタン脂肪酸エステル（
スパンズ）例えば油酸ンルピタン及び／又はイソステア
リン岐ソルビタンである。水相に対する添加物は、特に
水分保持剤例えば多価アルコール（例えばグリセリン、
プロピレングリコール、ソルビット及び／又はポリエチ
レングリコール）、並びに保存料、及び香料である。

脂肪性軟膏は、水を含有せず、基体として特に炭化水素
例えばパラフィン、ペトロラタム及び／又は液状パラフ
ィン、天然もしくは部分合成油脂例えばやし脂肪酸トリ
グリセリド、又は好ましくは硬化油例えば水素化落花生
油もしくはひまし油、グリセリンの脂肪酸部分エステル
例えばモノもしくはジステアリン酸グリセリン、並びに
、軟膏について前述した吸水性改善脂肪族アルコール、
乳化剤及び／又は添加物、を含有する。

ペーストは、分泌吸収性粉末成分、例えば金部酸化物（
例えば酸化チタン又は酸化亜鉛）、タルク及び／又は珪
酸アルミニウム（この物の目的は水分及び分泌物を吸収
する働きをする）を含有したクリーム及び軟膏である。

フオーム（泡剤）は、圧力容器から投与され、エーロゾ
ルの形で存在する水中油形浮剤であシ、ハロゲン化炭化
水素例えばジクロロフルオロメタン及びジクロロテトラ
フルオロエタンのようなりロロフルオロ低級アルカンが
推進剤として用いられる。油相としては特に炭化水素（
例えばパラフィン油、脂肪アルコール（例えばセチルア
ルコール）、脂肪酸エステル（例えばミリスチン酸イソ
プロピル）及び／又は他のワックス（ろう）が用いられ
る。乳化剤には、中でも主に親水性の乳化剤例えばポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ
ｓ）と及び主に親油性の乳化剤例えばソルビタン脂肪酸
エステル（５ｐａｎｓ　）の混合物が用いられる。その
ほかに、慣用される補助物質、例えば保存料等も使用さ
れる。

チンキ剤及び溶液は、一般に水性−エタノール性の基体
を有し、この基体は、蒸発を防止するための水分保持剤
としての特に多価アルコール例えばグリセリン、グリコ
ール及び／又はポリエチレングリコールと、エタノール
により皮膚から取除かれる脂肪分を補うための脂肪補給
物質例えば低ポリ・エチレングリコールを含む脂肪酸エ
ステル即ち水性混合物中に可溶の親油性物質と、必要な
らばその他の補助物質とを含有している。

局所に使用可能な医薬用調製物を製造するには、例えば
、それ自体として既知の方法で基体又は必要ならばその
一部に活性物質を溶解又は懸濁させる。水剤として活性
物質を処理するには、活性物質を、通常は乳化前に、２
つの相のうち一方に溶解させ、懸濁剤として活性物質を
処理するには、乳化後に活性物質を基体の一部と混合さ
せた後、残シの成分に添加する。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物及び塩形成能をも
った該化合物の塩を、好ましくは炎症、特にリウマチ性
の慢性炎症性疾患、特に慢性関節炎の処置に使用するこ
とにも関する。

以下に実施例について説明するが、これらの実施例は、
本発明を限定するものではない。

実施例１ １．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−メルカプ
ト−ＩＨ−１，２，４−）リアゾール４．４１（０，０
１４モル）ｆ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液８ゴに溶解さ
せた。メタノール３〇−中のブロモアセトアルデヒドジ
メチルアセクール２．５　ｍｌ、を添加した後、還流下
に６時間７０℃に加熱した。反応溶液を水１５０ｒｎｔ
に希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。抽出液を合わ
せ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後
、蒸発漉縮させた。

メタノールからの再結晶後の残渣から、融点１０７〜１
０８℃の１．５−ビス（Ｐ−メトキシフエニ）Ｌ／）−
３−（２，２−ジメトキシエチルチオ）−１Ｈ−１，２
，４−）リアゾールを得た。

出発物質は例えば次のようにして潤製する。

ｐ−メトキシフェニルヒドラジン−ｍ［ｍ５．８２とチ
オシアン酸アンモニウム２．６ｆとをエタノール２０−
と共に２０時間抗件下に還流させつつ沸騰に至るまで加
熱する。冷却、吸引濾過、水及びエタノールによる洗浄
後、乾燥して、融点１９４〜１９６℃のｐ−メトキシフ
ェニルチオセミカルバジドをイ０た。

ｐ−メトキシフェニルチオセミカルバジド６１ｔをピリ
ジン４〇−中に懸濁させ、次に一１０℃で、ｐ−メトキ
シベンゾイルクロリド５８２を、内部温度が一５℃を超
過しないように滴下した。

次に、反応混合物を２０時間室温で攪件した後、水冷２
Ｎ塩酸３００−に汗加した。得られた沈殿物を吸引沖過
し、水及びメタノールで洗浄し、乾燥させた。融点１５
４〜１５９℃のＮ’、Ｎ３−ビス（ｐ−メトキシフェニ
ル）−チオセミカルバジドを得た。

Ｎ”−（４−メトキシフェニル：、　−Ｎ３−ベンゾイ
ルチオセミカルバジド７．５ｖを２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液７５−と共に３時間還流下に沸騰に至るまで加熱し
た。得られた清澄な溶液を冷却し、２Ｎ塩敵７５−を加
えた。得られた結晶性沈殿物を、吸引濾過し、水及びエ
タノールで洗浄し、乾燥させた。融点１７３〜１７４℃
の　１．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−メル
カプト−Ｉ　Ｈ−１，２゜４−トリアゾールを得た。

実施例２ 実施例１と同様にして、１．５−ビス（ｐ−メトキシフ
ェニル）−３−メルカプト−Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール２．２　Ｆ　（０，００７モル）と、水酸化す
）　ＩＪウム溶液の対応量と、ブロモ酢酸メチルエステ
ル１．５３　ｆとを出発物質として、融点７８〜７９℃
（石油エーテルから）の１．５−ビス（ｐ−メトキシフ
ェニル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−ＩＨ−
１，２，４−１−リアゾールを得た。

実施例３ 実施例１と同様にして、１．５−ビス（ｐ−メトキシフ
ェニル）−３−メルカプト−Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール１．５　ｒ　（０，００５モル）と水酸化ナト
リウム溶液の対応量と３−ブロモプロピオン酸０、７５
　Ｆとを出発物質として、希塩酸により反応液を酸性化
した後、融点８５〜８６℃（エタノール／水から）の１
，５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−（２−カル
ボキシエテルチオ）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール
を得た。

実施例４ 実施例１と同様にして１．５−ビス（ｐ−メトキシフェ
ニル）−３−メルカプト−Ｉ　Ｈ−１，２，４−）！ｊ
７ソール３．Ｉ　Ｐ　（０，０１モル）と水酸化ナトリ
ウム溶液の対応量と３−ブロモプロピオンアルデヒドエ
チレンアセタール１．８２とを出発物質として、融点９
４〜９６℃（エーテルから）の１．５−ビス（ｐ−メト
キシフェニル）　−ａ　−（３，３−エチレンジオキシ
グロピルテオ）　−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを
得た。

実施例５ １．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−（２，２
−ジメトキシエチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール２．５　ｆ　（０，００６２モル）ヲ、酢酸２゜
−１水１０ｍ１！及び硫酸５−の混合物に溶解させ、得
られた溶液を２０時間２０℃に保持した。この溶液を水
２００−で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液
を合わせ、水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、蒸発濃縮させた。

エーテルから結晶化し、融点８８〜８９℃の１．５−ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）−３−（２−オキソエチル
チオ）−１）Ｉ−１，２，４−）リアゾールを得た。

実施例６ １．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−（メトキ
シカルボニルメチルチオ）　−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール２．５　ｆ　（０，００６５モル）を、ＩＮ水
酸化ナトリウム溶液７ｒｎ１．と共に１．５時間攪件及
び還流下に加熱した。冷却した溶液に２Ｎ塩ば７−を加
えた。沈殿した結晶ｆ沖過し、水で洗浄し乾燥させた。

融点１８４〜１８５℃の　１．５−ビス（ｐ−メトキシ
フェニル）−３−カルボキシメチルチオ−ＩＨ−１，２
，４−トリアゾールを得た。

実施例７ 実施例５と同様にして、１．５−ビス（Ｐ−メトキシフ
ェニル）−３−（３，３−エチレンジオキシブロビルテ
オ）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール１．８２を出発
物質とし、酢酸２０ｍ／、水１０ｍｇ及び硫酸５−の混
合物により加水分解し、後処理した後、融点１０３〜１
０５℃（エーテルから）の１゜５−ビス（Ｐ−メトキシ
フェニル）−３−（３−オキソプロピルチオ）−１Ｈ−
１，２，４−）リアゾールを得た。

実施例８ トルエン３０ｙＪ中の１．５−ビス（ｐ−メトキシフェ
ニル）−３−カルボキシメチルチオ−ＩＨ−１，２，４
”）リアゾール１．１　Ｆ　（０，００３モル）及び塩
化チオニル０．５　ｄを、清澄な溶液が得られるまで、
６０〜７０℃で、攪拌下に加熱した。溶剤を減圧下に留
去し、残渣をトルエン中に再び溶解させた。この溶液を
、トルエン５〇−中のジメチルアミン１．２２の０℃に
冷却され攪拌された溶液に滴下した。次に溶液の温度を
室温まで高くした。

次に減圧下に蒸発＃縮させ、残渣を酢酸エチルと水との
間で分配させた。水で数回洗浄した後、有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過後に蒸発濃縮させた。エタノ
ールから残渣を結晶化した後、融点１７３〜１７５℃の
１．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）　−３−Ｎ、Ｎ
−ジメチルカルバモイルメチルチオ−ＩＨ−ｔ、２．４
−トリアゾールを得た（収率３０％）。

ジメチルアミンの代りにアンモニアを使用した以外は同
様の操作によって、融点１７０〜１７２℃の１，５〜ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）−３−カルバモイルメチル
チオ−ＩＨ−１，２，４−）リアゾールを得た。

実施例９ ジクロロメタン５０−中の１．５−ビス（ｐ−メトキシ
フェニル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−ＩＩ
（−１，２，４−）リアゾール３．　Ｏｙ　（０，００
７８モル）の溶液に９０％ｍ−クロ口過安息香［２，Ｏ
ｆを少しずつ加えた。３日間室温で攪拌した後に溶剤を
減圧下で留去した。残渣をシリカゲル６０（メルク社、
２３０〜４００メツシユ）１００１Ｐ上で圧力０６バー
ル下に、トルエン−酢酸エチル（容積比４：１）を溶離
剤として用いてクロマトグラフィーに付した。目的物質
含有両分を１つにし、蒸発濃縮させた。無色の油状物と
して、１．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−メ
トキシカルボニルメタンスルフィニル−ＩＨ−１、２，
４−トリアゾールを得た。’Ｈ−ＮＭＲスベク）　ル（
ＣＤＣ１８、ＴＭＳ　）　：　シｙ　りＬ／　ノド２Ｈ
，６＝４、　ａ　７　ｐｐｍ（ｍ後に得た両分）。中間
画分から、１．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３
−メトキシカルボニル−メタンスルホニル−Ｉ　Ｈ−１
，２゜４−トリアゾールを無色油状物として得た。ＩＨ
−ＮＭＲスヘクトｋ　（ＣＤＣｔａ、ＴＭｓ）：シング
レット２Ｈ，δ−４，４１ｐｐｍ　０ 実施例１０ １．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３〜メトキシ
カルボニルメタンスルフイニル−Ｉ　Ｈ−１゜２．４−
トリアシーｋ　１．５　ｆｔ　（０，００３７５−Ｔ−
ル）を、ＩＮ水酸化ナトリウム溶ｇ４ｏ−と共に２０時
間攪拌した。この溶液を獣炭で処理した後、ＩＮ塩酸４
．１−を加え、塩化メチレンで抽出した。得られた抽出
液を、’４Ａｒｌｊｌナトリウムで乾燥、濾過し、減圧
下に蒸発濃縮させた。残留した油状の１．５−ビス（ｐ
−メトキシフェニル）−３−カルボキシメタンスルフィ
ニル−Ｉ　Ｈ−１，２，４−）　ＩＪアゾールを、１．
ＯＮ水酸化ナトリウム溶液の計算量に溶解させ、得られ
た溶液を凍結乾燥した。凍結乾燥物を少量のインプロパ
ツールで懸濁し、吸引濾過シタ。１．５−ビス（ｐ−メ
トキシフェニル）−３−カルボキシメタンスルフィニル
−１）Ｉ−１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩が
二水和物として得られ、このものは１３５℃から分解下
に融解した。

同様にして、１．５−ビス（Ｐ−メトキシフェニル）−
３−メ）キシカルボニルメタンスルホニル−１）Ｉ−１
，２，４−）リアゾールを出発物質として１．５−ビス
（ｐ−メトキシフェニル）−３−カルボキシメタンスル
ホニル−ＩＩ（−１，２，４−トリアゾールのナトリウ
ム塩が得られ、このものは１３３℃が・ら分解下に融解
した。

実施例１１ Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−Ｎ３−ベンゾイルチ
オセミカルバジド７、　ｓ　ｒ　（０，０２２６モル）
とクロロ酢酸ナトリウム２．７ｔとを、２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液７５−と共に３時間還流下に沸騰に至るまで
加熱した。得られた清澄な溶液を冷却し、２Ｎ塩酸７５
　ｍｌを加えた。得られた結晶性沈殿物を吸引濾過し、
水及びエタノールで洗浄した。融点１８４〜１８５℃の
１．５−ビス（Ｐ−メトキシフェニル）−３−カルボキ
シメチルチオ−Ｉ　Ｈ−１゜２．４−）リアゾールを得
た。

実施例１２ １．５−ビス（Ｐ−メトキシフェニル）−３−メルカプ
ト−ＩＨ−１，２，４−）リアゾール２．２２（０，０
０７モル）を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５−に溶解
させた。ブロモマロン酸１．３ｖを添加して得た溶液を
室温に２４時間放置した。濃塩酸で溶液を−１に調節し
、攪拌及び還流下に１時間沸騰に至るまで加熱した。冷
却し放置した後に沈殿シた１、５−ビス（ｐ−メトキシ
フェニル）−３−カルボキシメチルチオ−ＩＨ−１，２
，４−）リアゾールを瀝取した（融点１８４〜１８５℃
）。

実施例１３ 実施例１と同様にして１，５−ビス（Ｐ−メトキシフェ
ニル）−３−メルカプト−ＩＩ（−１，２，４−トリア
ゾール２．２　ｒ　（０，００７モル）と水酸化ナトリ
ウム溶液及びクロロアセトニトリルの対応量から、１．
５−ビス（Ｐ−メトキシフェニル）−３−シアノメチル
チオ−１ｆ（−１，２，４−）リアゾールを油状物とし
て得た。

実施例１４ 実施例１及び６と同様にして、１．５−ビス（ｐ−メト
キシフェニル）−３−メルカプト−ＩＨ−１，２，４−
）リアゾールと２−ブロモプロピオン酸エチルエステル
の計′ｎ匍とを反応させて得た、融点８０〜８２℃の１
．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）　−、ａ　−（ｉ
−エトキシカルボニルエチルチオ）−１１（−１，２，
４−トリアゾールから、融点１４８〜１５０℃の１．５
−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−（，１−カルボ
キシエチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを
得た。

実施例１５ １．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−シアノメ
チルチオ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール１、７６　
ｙ　（ｏ、ｏｏｓモル）を、酢酸１０　ｍｌ及び３６チ
塩酸１０−と共に、１２時間還流下に加熱した。

次に反応混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残渣をクロ
ロホルム−エタノール混合物から結晶化し融点１８４〜
１８５℃の　１，５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−
３−カルボキシメチルチオ−ＩＨ−１，２，４−）リア
ゾールを得た。

実施例１６ １．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−シアノメ
チルチオ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール１、７６　
ｒ　（０，０５モル）を飽和メタノール性塩酸２０ｒｎ
ｔと共に圧力管内において攪拌下に１０時間１００℃に
加熱した。混合物を蒸発乾固させた後に残渣をジエチル
エーテルで数回抽出し、抽出液を濾過し、少し蒸発濃縮
した。石油エーテルを添加した後、１．５−ビス（ｐ−
メトキシフェニル）−３−メトキシカルボニルメチルチ
オ−Ｉ　Ｈ−１゜２．４−）リアゾール（融点７８〜７
９℃）を得た。

実施例１７ ジメチルホルムアミド５−中チ、オグリコール咳０、４
５　ｔ　（０，００５モル）　（７）溶液に、ナトリウ
ムメトキシド０．５４　？を添加し、混合物を室温で１
時間攪拌した。次に１．５−ビス（Ｐ−メトキシフェニ
ル）−３−メチルスルホニル−ＩＨ−１，２，４−トリ
アゾール１．　ｓ　ｙ　（ｏ、ｏｏｓモル）を添加し、
攪拌下に、２４時間１００℃で加熱した。溶剤を減圧下
に留去し、残渣に２Ｎ塩絃５づを加えた。ジクロロメタ
ンで数回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、蒸発濃縮した。残留した粗製の１．５−ビス
（ｐ−メトキシフェニル）−３−カルボキシメチルチオ
−Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾールをクロロホルム−
エタノールから結晶化した（融点１８４〜１８５℃）。

実施例１８ ベンゼン５０ｒｎｔ中の４−メトキシベンゾイルイソチ
オシアネート（ケミカル・アブストラクト（Ｃ，Ａｊ　
４４　、２５１５ｂ）　１．９３　ｔ　（０，０１モル
）に、メルカプト酢酸メチルエステル１１０２を滴下し
した。次に混合物を５時間室温で攪拌した。溶剤を減圧
下に留去した。次に４−メトキシフェニルヒドラジン１
４０ｆとベンゼン１００−とを添加した。ウォーター・
セパレーターを用いて４時間攪拌し還流沸騰させた後に
溶剤を減圧下に留去した。石油エーテルを加えて、残渣
をジエチルエーテルから結晶化させた後、融点７８〜７
９℃の１．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−メ
トキシカルボニルメチルチオ−ＩＨ−１，２，４−トリ
アゾールを得た。

実施例１９ 実施例１〜１８と同様にして、次の化合物を得た。

１、５−ビス（ｐ−クロロフェニル）　−３−（２゜２
、−ジメトキシエチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−）リ
アゾール（融点１１７〜１１８℃）。

１．５−ビス（ｐ−クロロフェニル）−３−（２−オキ
ソエテルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（融
点９６〜１００℃）。

１−（３−ピリジル）−５−フェニル−３−（２−ヒド
ロキシエチルチオ）−１Ｈ〜１．２．４−トリアゾール
（油状物）。

１．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−（２−ヒ
ドロキシエチルチオ）　−１Ｈ−１，２，４−）リアゾ
ール（融点１４０〜１４２℃）。

実施例２０ 活性物鈷、例えは３−（２，２−ジメトキシエチルチオ
）　−１，Ｓ−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−
１，２，４−）リアゾール２５〃ｌを含有する錠剤は、
次のようにして製造することができる。

１０００錠当シの組成 活性物質　２５．Ｏｒ 乳　糖　１００．７５’ 小麦澱粉　７．５２ ポリエチレングリコール６０００　５．Ｏｆタルク　５
．ｏ？ ビスアリン酸マグネシウム　１．８Ｆ 脱塩水　適量 製造 全部の固体成分を先ずメツシー幅０．６　ｍｍの篩に通
した。次に、活性物質、乳糖、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム及び澱粉の半量を混合した。

澱粉の残りの半量を水４０−に懸濁させ、この懸濁液を
、水１００ｍｔ中のポリエチレングリコールの沸騰溶液
に添加し、得られた混合物を、必要ならば水を添加した
うえで、顆粒状にした。この顆粒を３５℃で一夜乾燥さ
せ、メツシュｌｔｍ　１．２　ｍｍの篩に通し、直径約
６間の両凹面状の錠剤に打錠した。

実施例２１ 活性物質、例えば３−　（２，２−ジメトキシエテルチ
オ）　−１，５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ
−１，２，４−）リアゾール３０■を含有する咀噌錠は
、例えば次のようにして製造することができる。

１０００錠当シの組成 活性物質　３０．０９ マンニツト　２６７、（１ 乳　糖　１７９　、５ｒ タルク　２０．（１ グリシン　１２．５Ｆ ステアリン酸　１０．Ｏｒ サッカリン　１．０９ ５％ゼラチン溶液　適量 製造 全部の固体成分を先ずメツシー幅０．２５　簡の篩に通
した。マンニットと乳糖とを混合し、ゼラチン溶液を添
加して顆粒状とし、メソシー幅２マの篩に通し、５０℃
で乾燥し、更にメツシュ幅１．７閣の篩に通した。活性
物質、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マン
ニット、顆粒状乳糖、ステアリン酸及びメルクを添加し
、全体を充分に混和し、上面に割線のある直径約１０ｍ
ｍの両凹面状の錠剤に打錠した。

実施例２２ 活性物鋼、例えば３−（２，２−ジメトキシエテルチオ
）　−１，ｓ−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール１００ｑを含有する錠剤は、
次のように製造することができる。

１０００錠当りの組成 活性物質　１００．Ｏｆ 乳　糖　２４ｓ、ｓｙ トウモロコシ澱粉　１７．４Ｍ ポリエチレングリコール６０００　５　、　Ｏｆタルク
　１５．（１ ステアリン酸マグネシウム　４．０？ 脱塩水　適量 製造 固体成分を先ずメソシ二幅０．６咽の篩に通した。

次に、活性物質、乳糖、タルク、ステアリン嘔マグネシ
ウム及び澱粉の半量を充分に混和した。残りの半量の澱
粉を、水６５　ｍ７！中に懸濁させ、この懸濁液を、水
２６０ｄ中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加
し、必要ならば水を加えて、混合物を顆粒化した。この
顆粒状物を３５℃で一夜乾燥し、メツシー幅１．２　ｍ
ｍの篩に通し、直径約６咽の両凹面状の錠剤に打錠した
。

実施例２３ 実施例２０〜２２と同様にして、実施例２〜１９に記載
した式（Ｉ）で示される化合物の一つを含有した医薬用
調製物を製造した。式ＣＩ）においてＲ３がカルボキシ
を表わす化合物は、塩基との塩の形で、例えばすトリウ
ム塩としても利用できる。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、４　識別記号　庁内整理番号３１７：
００）　８２１４−４Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ） （式において、基Ｒ１及びＲ２は、互に独立に、それぞ
   れ非置換の、又は脂肪族炭化水素基、遊１ｉ７１１ヒ）
   ”Ｉ’キシ、エーテル化ヒドロキシ、エステル化ヒドロ
   キシ、場合によりＳ−酸化及び／又はエーテル化された
   メルカプト、遊離アミン、脂肪族置換アミノ、ニトロ及
   び／又はトリフルオロメチル、によって置換された、ア
   リール基又は場合によりＮ−ｉ化されたヘテロアリール
   基、を表わし；ｎは０，１又は２を表わし；Ｒ８は、場
   合によりエステル化もしくはアミド化されたカルボキシ
   基又はシアン基によジ置換されているか、又は、α−位
   よりも高い位置において、１個又は２個の、場合により
   エステル化又はエーテル化されたヒドロキシ基、１個又
   は２個のエーテル化メルカプト基、酸化メルカプト基又
   はオキソ基によって置換された、脂肪族炭化水素基を表
   わす） によって示される新規な３−メルカプト−１，２，４−
   トリアザシクロアルカジエン誘導体及びその塩。 （２）式（Ｉ）において、基Ｒ８及びＲ２は、互いに独
   立に、それぞれ炭素原子数６〜】０のアリール基又は酸
   素もしくはイオウ原子及び場合により窒素原子も有する
   単環式５員へテロアリール基又は１個もしくは２個の窒
   素原子を有するＮ−［化の６負へテロアリール基であっ
   て、これらの基は、非置換であっても、低級アルキル、
   低級アルコキシ、隣接炭素原子における低級アルキレン
   ジオキシもしくは低級アルキリデンジオキシ、ヒドロキ
   シ、ハロゲン、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル
   チオ、低級アルカンスルフィニル、低級アルカンスルホ
   ニル、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ及び
   ／又はトリフルオロメチルによつて置換されていてもよ
   く；ｎは０，１又は２を表わし；Ｒ３は、カルボキク低
   級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、
   カルバモイル低級アルキル、Ｎ−モノもしくはＮ、Ｎ−
   ジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル又はシアン低
   級アルキルを表わすか、ヒドロキシ基、低級アルカノイ
   ルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキ
   シ基、低級アルキルチオ基、低級アルキレンジチオ基、
   低級アルカンスルフィニル基、低級アルカンスルホニル
   基もしくはオキソ基をそれぞれα−位よりも高い位置に
   有する、モノもしくはジヒドロキシ低級アルキル、低級
   アルカノイルオキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級
   アルコキシ低級アルキル、低級アルキレンジオキシ低級
   アルキル、低級アルキレンジチオ低級アルキル、モノも
   しくはジ低級アルキルチオ低級アルキル、低級アルカン
   スルフィニル低級アルキル、低級アルカンスルホニル低
   級アルキル又はオキソ低級アルキルを表わす特許請求の
   範囲第１項記載の化合物及びその塩。 （３）式（Ｉ）において基Ｒ，及びＲ２が互に独立に、
   それぞれ非置換の、又は、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルカノイルオキシ、
   低級アルキルチオ、低級アルカンスルホニル、ジ低級ア
   ルキルアミノ及び／又はトリフルオロメチルによって置
   換されたフェニルを表わすか、非置換の、又は低級アル
   キル、低級アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシにより
   置換されたフリル、チェニル、ピリジル又は１−オキシ
   ドピリジルを表わし；ｎは０，１又は２を表わし；Ｒ３
   ｉｄ　、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカル
   ボニル低級アルキル、カルバモイル低級アルキル又はＮ
   −モノもしくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル低
   級アルキルを表わすか、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基、低級アルキレンジオキシ基、低級アルキリテンジオ
   キシ基もしくはオキソ基をそれぞれα−位よシも高い位
   置に有するヒドロキシ低級アルキル、モノもしくはジ低
   級アルコキシ低級アルキル、低級アルキレンジオキシ低
   級アルキル、低級アルキリテンジオキシ低級アルキル又
   はオキソ低級アルキルを表わす特許請求の範囲第１項記
   載の化合物及びその塩。 （４）　式（Ｉ）において基Ｒ１及びＲ２が、互に独立
   に、それぞれ非置換のフェニル、又は、炭素原子数が４
   個以下の低級アルコキシ、炭素原子数が４個以下の低級
   アルキルチオもしくは原子番号が３５以下のハロゲンに
   よって置換されたフェニルを表わし；ｎはＯを表わし；
   Ｒ８は、それぞれ低級アルキル部に、又は低級アルキル
   部及び低級アルコキシ部に４個以下の炭素原子を含み、
   カルボキシ基又は低級アルコキシカルボニル基をそれぞ
   れα−位に有する、カルボキシ−又は低級アルコキシカ
   ルボニル−低級アルキルを表わす特許請求の範囲第１項
   記載の化合物及びその塩。 （５）式（Ｉ）において基Ｒ１及びＲ２が、それぞれ４
   個以下の炭素原子を含む低級アルコキシにより置換され
   たフェニル基を表わし：ｎは０，１又は２を表わし；Ｒ
   ８は、それぞれ低級アルキル部に、又は低級アルキル及
   び低級アルコキシ部に、４個以下の炭素原子を含み、カ
   ルボキシ基又は低級アルコキシカルボニル基をそれぞれ
   α−位に有して、、いる、カルボキシ−又は低級アルコ
   キシカルボニル−低級アルキルを表わすか、ヒドロキシ
   基、オキソ基、低級アルコキシ基又は低級アルキレンジ
   オキシ基をそれぞれα−位よシも高い位置に有する、炭
   素原子数が２〜４個のヒドロキシ低級アルキルもしくは
   炭素原子数が２〜４個のオキソ低級アルキル又はそれぞ
   れのアルキル部又はアルキレン部にそれぞれ４個以下の
   炭素原子を含むモノもしくはジ低級アルコキシ低級アル
   キル又は低級アルキレンジオキシ低級アルキルを表わす
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその塩。 （６）式（Ｉ）において基Ｒ１及びＲ６が、互に独立に
   、それぞれ非置換のフェニル、又は、４個以下の炭素原
   子を含む低級アルコキシ、４個以下の炭素原子を含む低
   級アルキルチオ又は原子番号が３５以下のハロゲンによ
   って置換されたフェニルを表わし；ｎは０を表わし；Ｒ
   ８は、ヒドロキシ基、オキソ基、低級アルコキシ基もし
   くは低級アルキレンジオキシ基をそれぞれα−位よりも
   高い位置に鳴する、２〜４個の炭素原子を含むヒドロキ
   シ低級アルキル、２〜４個の炭素原子を含むオキソ低級
   アルキル又はそれぞれのアルキル部又はアルキレン部に
   それぞれ４個以下の炭素原子を含むモノもしくはジ低級
   アルコキシ低級アルキル又は低級アルキレンジオキシ低
   級アルキルを表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物及びその塩。 （７）式（Ｉ）においてＲ１及びＲ２が、それぞれ４個
   以下の炭素原子を含む低級アルコキンによって置換され
   たフェニル基を表わし；ｎは０，１又は２を表わし：Ｒ
   ３は、それぞれ低級アルキル部に、又は低級アルキル及
   び低級アルコキシ部に４個以下の炭素原子を含み、カル
   ボキシ又は低級アルコキシカルボニル基をそれぞれα−
   位に有する、カルボキシ−又は低級アルコキシカルボニ
   ル−低級アルキルを表わす、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物及びその塩。 （８）　１．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−
   （２，２−ジメトキシエチルチオ）　−１Ｈ−１，２゜
   ４−トリアゾール又はその塩。 （９）１．ｓ−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−メ
   トキシカルボニルメチルチオ−］　ＩＨ−１，２，４−
   トリアゾール又はその塩。 （１０）　１．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３
   −（２−カルボキシエチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−
   トリアゾール又はその塩。 （１１）　１．５−ビス（Ｐ−メトキシフェニル）−３
   −（３，３−エチレンジオキシプロビルチオ）−１Ｈ−
   １，２，４−）リアゾール又はその塩。 （１２）　１．５−ビス（Ｐ−メトキシフェニル）−３
   −（２−オキソエチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−）リ
   アゾール又はその塩。 （１３）　１．５−ビス（Ｐ−メトキシフェニル）−３
   −（３−オキソプロピルチオ）　−１Ｈ−１，２，４−
   トリアゾール又はその塩。 （１４）　１．　ｓ−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−
   ３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルチオ−ＩＨ−
   １，２，４−）　リアゾール又はその塩。 （１５）　１．５−ビス（Ｐ−メトキシフェニル）−３
   −メトキシカルボニルメタンスルホニル−ＩＨ−１，２
   ，４−１−リアゾール又はその塩。 （１６）　１．５−ビス（Ｐ−メトキシフェニル）−３
   −カルボキシメチルチオ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾ
   ール又はその塩。 （１７）　ｔ、ｓ−ビス（Ｐ−メトキシフェニル）−３
   −メトキシカルボニルメタンスルフィニル−ＩＨ−トリ
   アゾール又はその塩。 （ＩＳ）　１．Ｓ−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３
   −カルボキシメタンスルフィニル−Ｉ　Ｈ−１，２，４
   −トリアゾール又はその塩。 （１９）　］、、　］５−ビスｐ−メトキシフェニル）
   −３−シアノメチルチオ−Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリア
   ゾール又はその塩。 （２０）　１．５−ビス（ｐ−クロロフェニル）−２−
   （２，２−ジメトキシエチルチオ）−１Ｈ−１，２，４
   −トリアゾール又はその塩。 （２１）　１．５−ビス（ｐ−クロロフェニル）−３−
   （２−オキソエチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリア
   ゾール又はその塩。 （２２）１−（３−ピリジル）−５−フェニル−３−（
   ２−ヒドロキシエチルチオ）　−１ｕ　−ｔ　２．４−
   トリアゾール又はその塩。 （２３）　１．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３
   −カルボキシメタンスルホニル−Ｉ　Ｈ−１，２，４−
   トリアゾール又はその塩。 （２４）　１．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３
   −（１−エトキシカルボニルエチルチオ）−１Ｈ−１，
   ２，４−）リアゾール又はその塩。 （２５）　１．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３
   −（１−カルボキシエチルチオ）　−１Ｈ−１，２，４
   −トリアゾール又はその塩。 （２６）　ｔ、ｓ−ビス（Ｐ−メトキシフェニル）−３
   −カルバモイルメテルチオーＩＨ−１，２，４−トリア
   ゾール又はその塩。 （２７）　Ｒ５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−３−
   （２−ヒドロキシエチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−ト
   リアゾール又はその塩。 （２、特許請求の範囲第１．２．４．７．１４．１５．
   １７〜１９．２３〜２７項のうちいずれか１項記載の化
   合物を慣用の医薬補助剤と共に含有する医薬用調製物。 （２、特許請求の範囲第３．５．６．８〜１３．１６．
   ２０〜２２項のうちいずれか１項記載の化合物を慣用の
   医薬補助剤と共に含有する医薬用調製物１゜（３０）式 （式において、基Ｒ，及びＲ２は、互に独立に、それぞ
   れ非置換の、又は脂肪族炭化水素基、遊丙毘ヒドロキシ
   、エーテル化ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、場合
   によりＳ−酸化及び／又はエーテル化されたメルカプト
   、遊離了ミノ、脂肪族置換アミへニトロ及び／又はトリ
   フルオロメチル、によって置換された、アリール基又は
   場合によりＮ−酸化されたヘテロア１）−ル基を表わし
   ；ｎは０．１又は２を表わしｔＲ８は、場合によりエス
   テル化もしくはアミドイヒされたカルボキシ基又はシア
   ノ基によジ置換されているか、又は、α−位よりも高い
   位置において、１個又は２個の、場合によりエステルイ
   ヒ又はエーテル化されたヒドロキシ基、１個又は２個の
   エーテル化メルカプト基、酸化メルカプト基又はオキソ
   基によって置換された、脂肪族炭化水素基を表わす） によって示される新規な３−メルカプ ＝トリアザシクロアル力ジエン誘導体及びその塩の製造
   方法において、 ａ）式 （式において、基Ｙ１及びＹ２の一方は、脱離可能な基
   Ｙを表わし、他方は水素原子を表わし、Ｙ。 及びＹ４は共同してもう１つの結合を表わすか、あるい
   はＹ４は、脱離可能な基Ｙを表わし、Ｙ，は水素を表わ
   し、Ｙｌ及びＹ２はもう１つの結合を表わす） によって示される化合物又はその塩から、ＨＹを脱離さ
   せ、もう１つの結合を導入するか−又は、ｂ）式 （式において、”１１は、場合により塩の形で存在する
   メルカプト基を表わし、ｙ＋ｇは反応性エステル化ヒド
   ロキシを表わすか、あるいはＹｌ、はスルホニルを表わ
   し、Ｙ１２は、場合によシ塩の形で存在するメルカプト
   基を表わす）によって示される化合物を縮合し、ｎが０
   を表わす式（幻によって示される対応する化合物を生成
   させるか；又は、 Ｃ）式 ％式％） （式において、基Ｙ１１及びＹｌ２　のうち一方は金鵜
   基を表わし、他方は基Ｓ　（０）ｎ−　Ｙｔ　ｓを表わ
   し、ここにＹｌ３　はノ・ロゲンを表わす）によって示
   される化合物を縮合するか；又は、ｄ）式 （式において、Ｙｌ＋はメルカプト基を表わす）によっ
   て示される化合物又はその塩を、弐Ｅ，−　Ｈ（ＸＸＸ
   ■）によって示される化合物から誘導されたビシナルエ
   ポキシ誘導体と反応させて、ＲＢがβ−位にヒドロキシ
   基を有し、ｎが０である式Ｉの化合物を生成するか；又
   は、 ６）式 （式において、Ｙｏはメルカプト基を表わす）によって
   示される化合物又はその塩を、式８式％（） （式において、Ｒ３′は、Ｒ３　から訪専きれ、少なく
   ともα，βー位に１つのＣ−Ｃ二東結合又は１つのＣ−
   Ｃ三重結合を有する脂肪族基を表わす）で示される化合
   物と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式において、Ｒ３
   は、α、β−飽和で又はα、β−位が二重結合であり、
   ｎはＯである）を生成するか；又は、 ｆ）式 （式において、Ｒ３″は基Ｒ８に変換可能な基を表わす
   ） によって示される化合物において、Ｒ８″を所望の基Ｒ
   ３に変換し； 必要ならば、該工程に従って得られた異性体混合物をそ
   の各成分に分離して式（Ｉ）の異性体を単離し更に／又
   は所望ならば、該工程に従って得られた化合物を、式（
   Ｉｌによって示される別の化合物に変換し、更に／又は
   該工程に従って得られた遊離化合物を塩に変換し、又は
   、該工程に従って得られた塩を遊離化合物又は別の塩に
   変換することを特徴とする製造方法。 （３１）任意の工程において中間体として得られた化合
   物を出発物質として用い、残りの工程を実施するか、又
   は出発物質を反応条件の下に生成させ、又はその誘導体
   、場合によりその塩を使用することを特徴とする特許請
   求の範囲第３０項記載の製造方法。