JPS60218308A - 静細胞剤‐脱毛症を阻止する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、静細胞剤−脱毛症を阻止する薬剤に関する。

従来技術 静細胞剤の化学療法により著しく負荷される副作用は、
静細胞剤によって惹起される脱毛症（禿頭病）である。

従って、この併発症を静細胞剤の化学療法の際に阻止す
るか又は少なくとも減少させる方法が久しく試みられて
いる。しかし、このために使用される治療法（例えば、
コールドキャップ）の効果は、依然として不満足なもの
である。

従って、静細胞剤−脱毛症を薬剤により阻止することは
、患者にとって大いに負担が軽くなりかつ重要な療法的
進歩となるであろう。

作用 ところで、意外々ことに、作用物質としての一般式１： ％式％ 〔式中、Ｍｋｌはアミン基によって置換されていてもよ
いフェニル基、グアニジノ基もしくは１．２）ｉ［３個
のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を有するグアニジノ基を含有
するＣ１〜Ｃ６−アルキル基を表わすか又はＡ１１ｋ１
は基Ｒ４，Ｒ２及びＲ６によって置換されている０１〜
Ｃ６−アルキル基を表わし、この場合基Ｒ１，Ｒ２及び
Ｒ３は、同一か又は異なり、水素原子、ヒドロキシ基、
メルカプト基、スルホ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キルアミノ基、０１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ基、Ｃ２
〜Ｃ６−アルカノイルアミノ基、カルＩキシ基、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ−カルブニル基、カルダキシメチルア
ミン基、カルダキシメチルアミノカルダニル基、フェニ
ル基中忙アミノ基を含有していてもよいフェニルアミノ
基又はシクロアルキル基のＣＨ２基を窒素−もしくは酸
素原子によって代えてあッテモヨいシクロアルキルアミ
ン基を表ワし、Ｍｋ２は水素原子であるか又はＳ−Ｍｋ
ｌを表わすか；或いは２つの基ＡＪ、に１とＡＡｋ２は
硫黄原子と一緒になってＣＨ２−員からの飽和５員環を
形成し、その際環員はＮＨ基又はＣＯ基であってもよ（
、この５員環は基Ｒ５，Ｒ６及びＲ７によって置換され
ており、この場合基Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は、同一か又は
異なり、水素原子、０１〜Ｃ４−アルキル基、カルジキ
シ基、アミノ基又はＣ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノ基
であるか：或いはＡ１．に１は水素原子であるか又はア
ミン基、モノー〇、〜Ｃ４−アルキルアミノ基もしくは
り一０１〜Ｃ４−アルキルアミノ基を含有していてもよ
いＣ１〜Ｃ６−アルキル基であり、Ａｌｋ２は基−８０
３Ｈ又は基ｃ　（ｙ　）−ＮＲ８Ｒ２を表わし、但し、
Ｙは基−ＮＲ１ｏ又は硫黄原子でありかつ基Ｒ８，Ｒ２
及びＲ１０はそれぞれ水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキ
ル基であり、この場合基Ｒ８、Ｒ２又はＲ１０はフェニ
ル基であってもピリジル基であってもよい〕で示される
少なくとも１つの化合物；或いは作用物質としての少な
くとも１つの次の化合物：２−メルカプト−エチル−ホ
スホン酸、アミドチオ燐酸、５−（２−アミノエチル）
−チオ燐酸、Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）−
エチル−チオ燐酸、グアニルチオ尿素、α−リボン酸、
α−リボン酸アミＰ（この場合、作用物質として当ては
まる化合物は、その塩の形で生理的に認容性の酸ないし
はカチオンと一緒に存在していてもよい。）を使用する
ことによるかないしはこのような化合物を組合せること
により静細胞剤を用いる化学療法によって惹起される脱
毛症を阻止することができるかないしは著しく減少させ
ることかできることが見い出された。

本発明は、特許請求の範囲に定義された対象に関する。

本発明で使用するには、殊に次の化合物がこれに該当す
る： １、式：アルキル−ＳＨの化合物及びそのジスルフィド
〔前記式中、アルキルは、スルホ基、カルゼキシ基、カ
ルボ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、カルジキシメチルア
ミノ基又はカルボキシメチルアミノカルぽニル基によっ
て置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキル基、殊に０１〜
Ｃ４−アルキル基、　１） 特にＣ１〜Ｃ２−アルキル基である〕、例えば２−メル
カプト−酢酸、２−メルカプト−プロピオン酸、３−メ
ルカプト−プロピオン酸、３−メルカプト−２−メチル
−プロピオン酸、２−メルカプト−酪酸、２−メルカプ
ト−酪酸−エチルエステル、（２−メルカプト−エチル
アミノ）−酢酸、Ｎ−（２−メルカプト−プロピオニル
）　−７＋）シン、２−メルカプト−エタンスルホン酸
（Ｎａ−塩）、３−メルカプト−ｎ−プロパンスルホン
酸（Ｎａ−塩）、３−メルカプト−２−メチル−ｎ−プ
ロパンスルホン酸（Ｎａ−塩）。

２、　式：アルキル−ＳＨの化合物及びそのジスルフィ
ド〔前記式中、アルキルは同一か又は異なる基Ｒ１，、
Ｒ／及びＲＳ　ｃ但し、Ｒ／ｌ及び幅は、ヒドロキシ基
、メルカプト基、アミノ基、０２〜Ｃ６−アルカノイル
アミノ基、スルホ基、カルゼキシ基又はＣ１〜Ｃ４−ア
ルコキシカルボニル基ヲ表わし、Ｒ′５は、水素原子、
ヒドロキシ基又はメルカプト基である）によって置換さ
れているＣ１〜Ｃ６−アルキル基、殊にＣ１〜Ｃ４−ア
ルキル基、特に０１〜Ｃ３−アルキル基である〕。式：
アルキル−３Ｈ中でアルキル基が２個の置換基を含有す
る場合には、一方の置換基は、殊にカルゼキシ基又はＣ
５〜Ｃ４−アルコキシカルゼニル基（％に、ＳＩ（基に
対してω位で）であり、他方の置換基は、殊にアミノ基
又はＣ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノ基（特に、カルボ
ニル−又はアルコキシヵルダニル基がＳＨ基に対してω
位にある場合、カルボニルー又はアルコキ、ジカルボニ
ル基に対して隣接した位置で）である。その例は、シス
ティン、システィンメチルエステル、システィンエチル
エステル、２．３−ジヒドロキシ−１，４−ジメルカプ
ト−ブタン、２，３−ジメルカプトプロノミノール、２
．３−−ｕメルカプト−コハク酸、２−アミノ−牛−メ
ルカプト−酪酸、２　、３−）メルカプト−ｎ−フロノ
ξンスルポン酸（Ｎａ塩）、Ｎ−アセチル−システィン
である。

３、式：アルキル−８Ｈの化合物及びそのジスルフィド
〔前記式中、アルキルはフェニルアミノ基（フェニル核
中でアミンによって置換されていてもよい）又はＣ５〜
Ｃ７−シクロアルキルアミノ基（但し、シクロアルキル
基のＣＨ２単位は、窒素−又は酸素原子によって代えら
れていてもよい）によって置換されているＣ１〜Ｃ６−
アルキル基、殊にＣ１〜Ｃ４−アルキル基、特にＣ１〜
Ｃ２−アルキル基である〕、例えばＮ−フェニル−シス
テアミン、Ｎ−ピペリジル−（４）−システアミン。

４、　式；アルキル−８Ｈの化合物及びそのジスルフィ
ド〔前記式中、アルキルはグアニジノ基（但し、グアニ
ジノ基の遊離ＮＨ２基及び／又は遊離イミノ基は、Ｃ１
〜Ｃ４−アルキル基（全部で３個までのアルキル基）に
よって置換されていてもよい）を含有する０１〜Ｃ６−
アルキル基、殊に０１〜Ｃ４−アルキル基、特にＣ１〜
Ｃ２−アルキル基である〕及びその酸付加塩、例えば（
２−メルカプトエチル）−グアニジン、（３−メルカプ
ト−７’ロビル）−グアニジン、Ｎ−（２−メルカプト
エチル）−Ｎ′−メチル−グアニジン。

５　フェニル項中で（特に、２又は４位で）アミン基に
よって置換されているチオフェノール及びそのジスルフ
ィド、例えば０−アミノチオフェノール。

６、式：アルキル−Ｓ　−５ｏ５Ｈの化合物及びその塩
（殊に、アルカリ金属塩）〔前記式中、アルキルはアミ
ノ基（特に、２位で）を含有するＣ−Ｃ−アルキル基、
殊に０１〜Ｃ４−アルキル基、６ 特にＣ１〜Ｃ２−アルキル基である〕、例えば５−（２
−アミノ−エチル）−チオ硫酸（例えば、ナトリウム塩
の形で）。

７、式：　Ｒ′４−８−Ｃ（Ｙ）−ＮＨ２の化合物〔前
記式中、Ｙは基＝ＮＨ又は硫黄原子であり、Ｒ′４は水
素原子であるか又はアミン基（特に、２位で）を含有す
る０２〜Ｃ６−アルキル基、殊に０２〜Ｃ４−アルキル
基、特に０２〜Ｃ３−アルキル基であり、基−Ｃ（−Ｎ
Ｈ）−ＮＨ２のＮＨ２基及び／又はＮＨ基は、全体で１
．２又は３個のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を含有していて
もよく、この場合さらにＮＨ基又はＮＨ２基はフェニル
基又はピリジル基を含有してもよい〕及びその酸付加塩
ないしはそのカチオン（アルカリ金属、ＮＨ４）との塩
（この場合、この塩はカル・々ミン酸誘導体である）、
例えば５−（２−アミノ−エチル）−インチオ尿素、５
−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−メチル−イソチオ尿素
、５−（２−アミノ−エチル）−ＮＩ　Ｎ’−ジメチル
−イソチオ尿素、５−（２−アミノ−エチル）−Ｎ、Ｎ
−ジメチル−インチオ尿素、チオ尿素、１−メチル−３
−イソプロピル−チオ尿素、１−イソプロピル−３（２
−ピリジル）−チオ尿素、フェニルチオ尿素、ジチオカ
ルバミン酸（例えば、アンモニウム塩として）、ジエチ
ルジチオカルバミン酸（例えば、ナトリウム塩として）
。Ｒ′４が水素原子である場合には、この化合物は、勿
論互変異性体形Ｃ５（ＮＨ２）２で存在することもでき
る。

〔式中、ＸはＣＨ２基又はＮＨ基であり、５員環のＣＨ
２単位は硫黄原子に隣接した位置でＣＯ基であってもよ
く、基Ｒ’、　、　Ｒ′６及びＲ′７は、それぞれ同一
か又は異なり、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、カルゼキシ基
、アミノ基又はＣ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノ基を表
わす〕で示される化合物、例えばチオプロリン、２，２
−ジメチル−チアゾリジン−４−カルミン酸、ホモシス
ティンチオラクトン、Ｎ−アセチル−ホモシスティンチ
オラクトン。

この場合には、殊に２位に１又は２個のＣ１〜Ｃ４−ア
ルキル基を有していてもよくかつ４位にカルゼキシ基を
有していてもよいチアゾリジン（Ｘ＝ＮＨ）が重要であ
るか又は３位にアミノ−又は０２〜Ｃ６−アルカノイル
アミノ基を有する５員環のチオラクトン（Ｘ−ＣＨ２）
が重要である。

式１中に現われるアルキル基、モノアルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基は、直鎖状
であっても分枝鎖状であってもよく；この現われるアル
キル基は、〒般に１〜４個の炭素原子、特に１，２又は
３個の炭素原子からなる。

本発明によるチオ化合物は、この化合物が少なくとも１
個の第一アミノ基を包含する場合、有利に有機又は無機
酸とのその塩の形で使用することかできる。しかし、第
一アミノ基が分子中に存在するカルぎキシル基と一緒に
内部塩を形成する場合には、この化合物の塩は、例えば
無機酸又はｐ−）ルオールスルホン酸又はトリクロル酢
酸であることができる強酸の使用下でのみ得ることがで
きる。

アミン官能での塩形成に使用することができる酸は、一
般に塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸１、．９ヒ１；”ｏ
ゲン燐酸、ｐ−ドルオールスルホン酸、ジヒＰ口桂皮酸
、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、トロパ酸、蓚酸、
リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、３−ヒドロ
キシ酪酸、フマル酸、ウンデシレン酸、フェニル酢酸、
モノクロル酢酸、トリクロル酢酸、グリコール酸、ニコ
チン酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸、クエン酸、パントテン酸及びクロトン酸から選
択されている。

本発明によるチオ化合物が酸基を含有する場合（例えば
、ジチオカルノ々ミン酸誘導体、チオ硫酸誘導体）には
、生理的に認容性の塩基性化合物との相当する塩を使用
することもできる。

この場合には、カチオンとして例えば次のものがこれに
該当する：ナトリウム及びアンモニウム。

本発明によるチオ化合物は、例えば次の静細胞剤によっ
て誘発される脱毛症の場合に予防作用する：オキサザホ
スホリン（例えば、シクロホスファミド、イフオスファ
ミド、トロンォスファミド、スルフォスフアミド；ベル
ギー国特許明細書第５５４８８８号、同第７００７１１
号、西ドイツ国特許公開公報第２１０７９３６号、参照
）、活性化された安定化オキサザホスホリン（西ドイツ
国特許公開公報第３１３３３０９号、ベルギー国特許明
細書第８９２５８９号、欧州特許出願第００８３４３９
号、西ドイツ国特許出願第Ｐ　３４０７５８５．２号、
参照）、アＰリアミシン、シスプラチン、ポドフィロト
キシン誘導体、例えばミトポ１シト、エトポジ　（ド（
４′−デメチルエビポドフイルオトキシンー９−（４，
６−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド）又は
ポドフイル酸−（２−エチル−ヒドラジ）′）。

ニトロソ尿素（例えば、Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（２−ク
ロルエチル）−Ｎ−ニトロン尿素、Ｎ−（２−クロル−
エチル）　−Ｎ／−シクロヘキシル−Ｎ−ニトロソ−尿
素、Ｎ−（２−クロル−エチル）−Ｎ’−（４−メチル
−シクロヘキシル）−Ｎ−二トロソー尿素、ベルギー国
特許明細書第８５５０４３号）。

本発明によるチオ化合物の投与は、特にこの化合物の溶
液の形で、しかも皮下に行なわれる。

場合によっては、例えば経口又は非経口的投与も可能で
ある。

本発明による硫黄化合物に対する溶剤としては、例えば
次のものがこれに該当する：水及び他の生理的に認容性
の、水と混合可能な有機溶剤、例えばエタノール、イソ
プロノミノール、グリセリン、ポリアルキレングリコー
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及び
これらの薬剤の混合物。溶剤混合物としては、例えば次
のものがこれに該当する：エタノールー水混合物（エタ
ノール１０〜５０重量部を有する）グリセリ、ンー水混
合物（グリセリン４０重量部を有する）。

本発明による化合物は、製薬学的組成物及び調製剤を得
るのに適当である。製薬学的組成物ないしは医薬品は、
作用物質として１種類又はそれ以上の本発明による化合
物を、場合によっては他の薬理作用ないしは製薬学的作
用を有する物質との混合物で含有する。医薬品の製造は
、公知方法で行なわれ、この場合には、公知の常用の製
薬学的助剤ならびにその他の常用の担持剤及び稀釈剤を
使用することができる。

この種の担持剤及び助剤としては、例えば次の刊行物中
に製薬学、化粧術及び関連分野に対する助剤として推奨
されているかないしは記載されているような物質がこれ
に該当する＝ゝゝウルマンス・エンツイクロヘティー・
テア・テヒニツ−／　’Ｌ　ｙ−ヒエミー（Ｕｌｌｍａ
ｎｎａ　ＥｎｃｙｋｌｏｐｊＬｄ−ｉｅ　ｄｅｒ　ｔｅ
ｃｈｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）“、第４巻（１
９５３年）、第１頁〜第３９頁；１ジヤーナル・オブ・
ファーマシューテイカル・サイエンシーズ（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅ
ｎｃｅｓ）“。

第５２巻（１９６３年）、第９１８頁以降：ノ１−・フ
ァウ・チェツチューリンデンノ々ルト（）１．ｖ。

Ｃｚｅｔｓｃｈ　−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ　）　、”ヒ
ルフスシュトツフエ・フユア・ファルマツイー・ラクト
・アンクレンツエンデ・ゲビーテ（Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆ
ｆｅ　ｆｕｒＰｈａｒｍａｚｉｅ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅ
ｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ　）　；　’ファルマツ
オイテイツシエ・インドウストリー（Ｐｈａｒｍ　、　
Ｉｎｄ　、　）　”、第２号、１９６１年、第７２頁以
降；ドラトル・バー・ペー・フィードラ−（Ｄｒ　、　
Ｈ，Ｐ、　Ｆｉｅｄｌｅｒ　）、ルキシコーン・デア・
ヒルフスシュトツフエ・フユア・ファルマツイー、コズ
メテイーク・ラクト・アングレンツエンデ・ゲピーテ（
Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅｆｕ
ｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　、　Ｋｏａｍｅｔｉｋ　ｕｎ
ｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅＧｅｂｉｅｔｅ　）　”、
カンドール社（Ｃａｎｔｏｒ　ＫＧ、、ヴユルテンベル
ク近郊アウレンドルフ在）刊、１９７１年。

その例は、ゼラチン、天然糖、例えば蔗糖又は乳糖、レ
シチン、ペクチン、澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉）
、アラビアゴム、アルギン酸、チロース、タルク、石松
属（Ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ）、珪酸（例えハ、コロイド
状）、セルロース、セルロース誘導体（例えば、セルロ
ースヒドロキシ基が部分的に低級飽和脂肪族アルコール
及び／又は低級飽和脂肪族オキシアルコールでエーテル
化されているようなセルロースエーテル、↑例えばメチ
ルオキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシグロビルメチルセルロース）、ステアリン酸塩、
１２〜２２個のＣ原子を有する、殊に飽和された脂肪酸
（例えば、ステアリン酸）のマグネシウム塩及びカルシ
ウム塩、乳化剤、油脂、殊に植物性油脂（例えば、落花
生油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、トウモ
ロコシ・油、麦芽油、ヒマワリ実油、タラ肝油、飽和脂
肪酸Ｃｌ２Ｈ２４０□〜Ｃｌ８Ｈ３６０２のモノ−、ジ
ー及びトリグリセリドならびにそれらの混合物）、製薬
学的Ｖ＠Ｅ’、　容性の］価又は多価アルコール及びポ
リグリコール、例えばポリエチレングリコールならびに
それらの誘導体、脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸（２〜２
２個のＣ原子、殊に１０〜１８個のＣ原子）と、場合に
よってはエーテル化されていてもよいグリコール、グリ
セリン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリット、
ソルビット、マツニット等のような１価脂肪族アルコー
ル（１〜２０個のＣ原子）又は多価アルコールとのエス
テル、ベンジルベンゾエート、ジオキソラン、グリセリ
ンホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｃ
１〜Ｃ１２−アルコールとのポリグリコールエーテル、
ジメチルアセトアミド、ラクトアミド、ラクテート、エ
チルカルボネート、シリコーン（殊Ｋ、中粘度のジメチ
ルポリシロキサン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム
、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム、炭酸マグネシウム
等である。

他の助剤としては、分解を生ぜしめる（所謂発泡剤）次
のような物質もこれに該当する：横架橋したポリビニル
ピロリドン、ナトリウムカルボキシメチル澱粉、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース又は微結晶性セルロー
ス。同様に、例えば次のような公知の被覆剤を使用する
ことができる：ポリアクリル酸エステル、セルロースエ
ーテル等。

溶液を得るためには、例えば水又は生理的に認容性の有
機溶剤、例えばエタノール、１，２−プロピレングリコ
ール、ポリグリコール及びその誘導体、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、脂肪アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分
エステル、パラフィン等が当てはまる。注射可能な溶液
又は懸濁液には、例えば次のような非毒性の非経口的に
認容性の稀釈剤又は溶剤がこれに該当する＝１，３−ブ
タンジオール、水、リンゲル液、等張性食塩溶液又は合
性七ノーもしくはジグリセリド又は脂肪酸例えばオレイ
ン酸を含めて硬化した油。

調製剤を得るためには、公知の常用の溶解助剤ないしは
乳化剤を使用することができる。溶解助剤及び乳化剤と
しては、例えば次のものがこれに該当する；ポリビニル
ピロリドン、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビ
タントリオレエート、ホスファチド、例えばレシチン、
アカシア、トラガカント、ポリオキシエチル化ソルビタ
ンモノオレエート及びソルビタンの他のエトキシル化脂
肪酸エステル、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエ
チル化オレオトリグリセリド、リノール化オレオトリグ
リセリド、脂肪アルコール、アルキルフェノールもしく
は脂肪酸のポリエチレンオキシド−縮合生成物又は１−
メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリト
ン−（２）。この場合、ポリオキシエチル化とは、当該
物質がポリオキシエチレン鎖ヲ含有し、この鎖の重合度
が一般に２〜４０、殊に１０〜２０であることを意味す
る。

このようなポリオキシエチル化物質は、例えばヒドロキ
シル基含有化合物（例えば、モノ−もしくはジグリセリ
ド又は不飽和化合物、例えば油酸基を含有するようなも
の）を酸化エチレンと反応させることによって得ること
ができる（例えば、グリセリド１モル当り酸化エチレン
４０モル）。

オレオトリグリセリドの例は、オリーブ油、落花生油、
ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油である〔ド
ラトル・バー・ぺ−・フィードラ−（Ｄｒ　、Ｈ，Ｐ　
、Ｆｉｅｄｌｅｒ　）、１ルキシコーン・デア・ヒルフ
スシュトツフエ・フユア・ファルマツイー、コズメテイ
ーク・ラント・アングレンツエンデ響ゲビーテ（Ｌｅｘ
ｉｋｏｎ　ｄｅｒＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　ｆｕｒ　Ｐ
ｈａｒｍａｚｉｅ　、　Ｋｏｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄａｎ
ｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ　）”、１９７１
年、第１９１頁〜第１９５頁、をも参照）。

更に、貯蔵剤、安定剤、緩衝剤、例えば燐酸水素カルシ
ウム、コロイド状水酸化アルミニウム、甘味剤、染料、
酸化防止剤及び錯形成剤（例工ば、エチレンジアミノテ
トラ酢酸）等を添加することは可能である。場合によっ
ては、作　（用物質分子を安定化するために生理的に認
容性の酸又は緩衝液を用いて約３〜７０−範囲に調節す
ることができる。一般に、できるだけ中性ないし弱酸性
（ｐＨ５まで）の声価が好ましい。

酸化防止剤と１．ては、例えばメタ重亜流酸ナトリウム
、アスコルビン酸、カルス酸、ガルス酸−アルキルエス
テル、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログア
ヤレット酸、トコフェロールナラびにトコフェロール＋
協力剤（重金属を錯形成によって結合する物質、例えば
レシチン、アスコルビン酸、燐酸）が使用される。

協力剤を添加することは、トコフェロールノ酸化防止作
用を著しく上昇させる。

貯蔵剤としては、例えばソルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸エステル（例えば、低級アルキルエステル）、安
息香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルア
ルコール、フェノール、クレゾール、ベンズエトニウム
クロリド及びホルマリン誘導体がこれに該当する。

本発明による化合物を製薬学的及び生薬学的に取扱うこ
とは、常用の標準法により行なわれる。例えば、作用物
質及び助剤ないしは担持剤は、攪拌又は均質化（例えば
、常用の混合装置を用いて）によって良好に混合され、
この場合には、一般に２０〜８０℃、特に２０〜５０℃
の温度で、殊に室温で作業される。更に、次の標準的作
業が指摘される：ズツカー（５ｕｃｋｅｒ　）、フック
ス（Ｆｕｃｈｓ　）、シュバイザー（５ｐｅｉｓｅｒ　
）、翳ファルマツオイテイツシエ・テヒノロギ−（Ｐｈ
ａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ
　）　”、テイーメ社（’Ｔｈｉｅｍｅ　−Ｖｅｎｌａ
ｇ　、　’／　ユツットガ／Ｉ／　）在）刊、１９７８
年。

作用物質ないしは医薬品の投与は、有毛の頭皮上に行な
われる。

また、殊に他の医薬品−作用物質、なかんずく血管収縮
神経剤を添加することも可能であるかないしは有利であ
る。

調製剤中での本発明による作用物質の化合物の含有量は
、一般に調製剤１を当り２０〜１００■、特に４０〜８
０＋＋ｖである。これは、式Ｉの化合物がこのような調
製剤中に存在する場合にも当てはまる。

本発明による硫黄化合物は、懸濁液中、例えば水中、油
、乳、クリーム又は例えばゲル（例えば、親水性ゲル）
中で使用することもできる。

本発明による硫黄化合物を含有する製薬学的調製剤に付
加的に殊に血管収縮神経作用する薬剤を添加することは
望ましい。このような薬剤としては、次のものがこれに
該当する：コルチゾン、デキサメタソン、ベータメタソ
ン、トリアムキノロン、ヒｒロコルチソン。血管収縮神
経作用する薬剤と硫黄化合物との割合は、例えば次のと
おりである：血管収縮神経作用する物質０．０１〜０．
１重量部対本発明による硫黄化合物４〜１０重量部。血
管収縮神経作用する物質は、チオ化合物を含有する溶液
中に０．０１〜０．１重量％、特に０．０２〜０．０８
重量幅の濃度で存在することができる。

本発明による調製剤の声価は、例えば５．０〜９．３、
特に８〜９、殊に８．６であることができる。声価の調
節は、例えば燐酸塩緩衝液（ＮａＨ２ＰＯ４／　Ｎａ２
ＨＰＯ４）、アルカリ金属水酸化物（ＮａＯＨ、ＮａＨ
ＣＯ３／Ｎａ２ｃｏ３−緩衝液）を用いて行なうことが
できる。

本発明による調製剤には、殊に常用の製薬学的に使用可
能な洗浄剤（イオン性及び非イオン性）を添加すること
もできる。この種の界面活性剤としては、例えば次のも
のがこれに該当する：ソルビタンの脂肪酸エステル及び
そのエトキシル化生成物（例えば、ポリオキシエチレン
（２０）−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチ
レン（２０）−ソルビタンモノオレエート）、酸化エチ
レンの液状のアルキル置換及びアシル置換されたポリ付
加生成物、脂肪アルコールスルフェート（例えば、ナト
リウムアセチルステアリルスルフェート）、グリセリン
の脂肪酸エステル（例えば、グリセリンモノステアレー
ト）。この種の界面活性剤は、例えばバー・ぺ−・フィ
ードラ−（Ｈ、Ｐ　、　Ｆｉｅｄｌｅｒ　）、“レキシ
コーン・デア会ヒルフスシュトッフェ・フェア・ファル
マツイー・コズメテイーク・ラント・アングレンツェン
デ・ゲビーテ（Ｌｅ　−ｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｉｌｆ
ｓａｔｏｆｆｅ　ｆｕｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　、Ｋｏ
−ａｍｅｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇ
ｅｂｉｅｔｅ　）“、カンドール社（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃ
ａｎｔｏｒ　ＫＧ、ヴユＡ／テンベルグ近郊のアウレン
ドルフ在）刊、第１３２頁、第３２４頁及び第６０５頁
〜第６０７頁、にも記載されている。本発明によるチオ
化合物を水−油一乳濁液の形で使用する場合には、例え
ば界面活性剤としては、殊にグリセリンの脂肪酸エステ
ル及ヒ／又はソルビタンの脂肪酸エステルがこれに該当
する。

界面活性剤は、単独物質としてか又は製薬学的調製剤の
混合物として例えば３〜１０重量係、特に５〜７重量係
の量で存在することができる。

本発明による硫黄化合物の投与は、例えばゲル剤、クリ
ーム剤の形で行なうことができるか又は液状の形で行な
うことができる。液状の使用形としては、例えば次のも
のがこれに該当する：油性又はアルコール性溶液ないし
は水溶液ならびに油性又はアルコール性もしくは水性懸
濁液及び乳濁液、殊に油−水一乳濁液。この調製剤の形
は、例えば作用物質２〜１０重量係を含有する。

本発明による作用成分の単独用量は、例えば皮膚上への
局所投与に対する医薬形（例えば溶液、ローション剤、
乳濁液等の形で）の際に２〜ｌｏ％の溶液５０〜１ｏｏ
Ｔｎｌ、特に７０７ｄであることができる。

この場合には、例えば次のようにして実施することがで
きる： チオ化合物２〜１０重量係を含有する溶液を用いて例え
ばガーゼを湿潤しく５０〜１００＋＋＋ｌ、頭の大きさ
、頭髪の性質等に応じて）、同時に適当な頭帯（例えば
、公知のＮヒポクラテス頭部二頭帯“の種類により）を
当て、最後に不透過性層（最も簡単には例えば浴用帽子
）で覆う。

静細胞剤の用量が高い場合には、チオ化合物の高い濃度
が選択され、頭帯は屡々交換される（この場合には、勿
論常に新しい溶液が使用される）。毎日、例えばイフォ
スファミド５０〜６０■／Ｋｆを与える場合には、チオ
化合物は、上記方法で既にイフオスアミドを投与する１
時間前に投与され、この処置は、静細胞剤を注射してか
ら６時間後まで継続される（帯の交換、例えば全部で２
時間）。

マウスに対する本発明による化合物の急性毒性［ＬＤ５
０■／Ｖ４によって表わされる；ミラー　（Ｍｉｌｌｅ
ｒ　）及びティンター（Ｔａ１ｎｔｅｒ）による方法：
１プロシーデインダス・オブ・ザ・ソサイエテイ・フォ
ー・エクスペリメンタル・ノ々イオロジー・アンド・メ
デイシン（Ｐｒｏｃ　、　Ｓｏｃ。

Ｅｘｐｅｒ　、　Ｂｉｏｌ　、　ａ　、　Ｍｅｄ　、　
）“、第５７巻（１９４４年）第２６１頁〕は、例えば
腹腔内投与において４００１１９／Ｋｆよりも高い。

医薬は、人体医学において単独で使用することができる
か又は他の薬理作用を有する物質との混合物で使用する
ことができる。

本発明による硫黄化合物の作用は、例えば動物実験によ
る試験においても確認することができる。静細胞剤によ
って誘発される脱毛症を研究するために特に使用できる
動物実験による対象は、若いラットである。このような
試験において、本発明による化合物ないしは本発明によ
る化合物の種々の組合せ物を経皮投与する場合、静細胞
剤、殊にオキサザホスホリン（イフオスファミド、シク
ロホスファミド）及び活性化された安定化オキサザホス
ホリンの投与後に生後１１日口のラットで規則的に観察
することかできる脱毛を阻止することができることが見
い出された。

実施例 作用は、例えば次の試験から判明する：１、生後１１日
口のラットを試験前にその毛皮を石鹸及び熱い水で背に
対して洗浄することによって徹底的に脱脂する。引続き
、適当に折畳んだ１片のガーゼを２−メルカプト酢酸２
．６４重量％（ｌ　ＨＮａＯＨで中和された）及び水中
のシスティン１０重量係の溶液で湿潤させ、尾の背半分
上に適用し、かつゴム・々ンド及びテープ　；ノ々ンド
（Ｔｅ５ａｂａｎｄ　）の層によって覆う。それによっ
て、液密で空気不透過性の所謂閉塞帯が生じる。皮膚科
学的療法の経験によれば、それによって皮膚中への作用
物質の浸透が促進される。

この閉塞帯を静細胞剤の投与前に１．５時間作用させる
。次に、若い動物に公知の静細胞剤１イフオスフアミド
〃を腹腔内投与しく１００■／′Ｋｇ）、先に記載した
ように前記の硫黄化合物を用いての経皮治療を２時間以
上にわたって続ける。対照動物の場合には、′イフオス
ファミド“の投与により全体的な脱毛が生じ、硫黄化合
物で経皮治療したラットの場合には、尾の背半分の毛は
そのままである。

２、生後１１日口のラットを１．５時間システアミン塩
酸塩１０重量係及び水中の２−メルカプト酢酸２．６４
重量％　（ＩＨＮａＯＨで中和された）の溶液で（上記
１．の記載と同様に）経皮（尾の背半分）治療する。上
記１．と同様に引続き１イフオスフアミド“を投与しく
　１００　ｑ／Ｋｇ、腹腔内）、引続き２時間以上にわ
たって上記溶液で経皮治療する。対照動物（全体的脱毛
）とは異なり、経皮治療した動物の場合、毛は、相当す
る皮膚個所でそのままである。

閉塞帯の代りに、先に記載した試験の場合には、動物に
相当する溶液を刷毛で塗ることができる（′静細胞剤の
投与前及び投与後の処置時間は同じである）。この方法
は、前記の記載と同じ結果を導くが、簡単に実施するこ
とができる。

この場合には、適当な刷毛を使用することが必ず必要で
あり；例えば、頭部が特殊な発泡材料からなるＮ平型塗
布機〃が有効であることが証明された。それによって、
若い動物の皮膚の全ての損傷は排除される。これに対し
て、一般的な刷毛を使用する場合には、プラスチック又
は天然の刷毛の毛による表皮の外傷が予想される。

システィン及びナトリウムメルカプトアセテートの水溶
液は、次のようにして得られた＝２−メルカプト酢酸２
．６４Ｆ（分析のために）をＩＨＮａＯＨ２５ｍ／に溶
解し、次にこの溶液にシスティン１０１（生化学的目的
のために）を添加し、かつ脱塩水で１ｏｏｆにする。こ
の溶液を製造直後に経皮投与する。

生薬学的調製剤の製造例： １．　ナトリウムメルカプトアセテート３１（純粋な２
−゛メルカプト酢酸をｌＨＮａＯＨで中和することによ
って得られた）及びシスティン１０２を燐酸塩緩衝液１
００．ｍ７　（ｐＨ８，０）に溶解する。

２．２−メルカプト−酢酸２　ｍｌを若干の水に溶解し
、コノ溶液をｌＨＮａＯＨでｐＨａ、　ＯＫもたらし、
蒸留水で１ｏ０７ｄにする。

３、トウモロコシ澱粉５ｔを熱いグリセリン／Ｈ２〇−
混合物１００１１Ｌｌ（り°リセリン４０重量％）に溶
解し；４５℃への冷却後、この溶液にシスティンｌｏｔ
及びナトリウムチオグリコレート２〜３２を添加し、か
つ物質が溶解するまでガラス棒で攪拌する。

第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　静細胞剤−脱毛症を阻止する薬剤において、該薬
   剤が作用物質として一般式■： ｕｋ−８−Ｍｋ２１ 〔式中、Ｍｋｌはアミノ基によって置換されていてもよ
   いフェニル基、グアニジノ基もしくは１，２又は３個の
   ０１〜Ｃ４−アルキル基を有するグアニジノ基を含有す
   る０１〜Ｃ６−アルキル基を表わすか又はＭｋｌは基Ｒ
   １，Ｒ２及びＲ３によって置換されている０１〜Ｃ６−
   アルキル基を表わし、この場合基Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は
   、同一か又は異なり、水素原子、ヒドロキシ基、メルカ
   プト基、スルホ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルア
   ミノ基、Ｃ１〜Ｃ４−、ジアルキルアミノ基、０２〜Ｃ
   ６−アルカノイルアミノ基、カルどキシ基、Ｃ１〜Ｃ４
   −アルコキシーカルゼニル基、カルゼキシメチルアミン
   基、カルゼキシメチルアミノカルゼニル基、フェニル基
   中にアミン基を含有していてもよいフェニルアミノ基又
   はシクロアルキル基のＣＨ２基を窒素−もしくは酸素原
   子によって代えてあってもよいジクロアルキルア°ミノ
   基を表わし、Ａｌｋ　２は水素原子であるか又は５−Ａ
   Ｐ、に、を表わすか；或いは２つの基Ｍｋ１とＡｌｋ２
   は硫黄原子と一緒になってＣＨ２−員からの飽和５員環
   を形成し、その際環、員はＮｕ基又はＣＯ基であっても
   よく、この５員環は基Ｒ５，Ｒ６及びＲ７によって置換
   されており、この場合基Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は、同一か
   又は異なり、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、カル
   ヂキシ基、アミノ基又はＣ２〜Ｃ６−アルカノイルアミ
   ノ基であるか；或いはＭｋｌは水素原子であるか又はア
   ミン基、モノー〇１〜Ｃ４−アルキルアミノ基もしくは
   り−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基を含有していてもよ
   いＣ−Ｃ−アルキル基であり、Ｍｋ２は基−６ Ｓ　Ｏ３Ｈ又は基Ｃ（Ｙ　）−ＮＲ８Ｒ２を表わし、但
   し、Ｙは基−ＮＲ１ｏ又は硫黄原子でありかつ基Ｒ８゜
   Ｒ２及びＲｌｏはそれぞれ水素原子又はＣ１〜Ｃ４−ア
   ルキル基であり、この場合基Ｒ８，Ｒ，又はＲｉ。 はフェニル基であってもピリジル基であってもよい〕で
   示される少なくとも１つの化合物を含有するか；或いは
   該薬剤が作用物質として少なくとも１つの次の化合物：
   ２−メルカプト−エチル−ホスホン酸、アミドチオ燐酸
   、５−（２−アミノエチル）−チオ燐酸、Ｓ−２−（３
   −アミノプロピルアミノ）−エチル−チオ燐酸、グアニ
   ルチオ尿素、α−リボン酸、α−リボン酸アミドを含有
   し、この場合作用物質として当てはまる化合物はその塩
   の形で生理的に認容性の酸ないしはカチオンと一緒に存
   在していてもよいことを特徴とする、静細胞剤−脱毛症
   を阻止する薬剤。 ２、一般式１中でＡ１．に２が水素原子であり、かつＭ
   ｋｌがカルダキシ基又はカルＮ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキ
   シ基を含有しかつ付加的にカルダキシ基又はカルボアル
   コキシ基に隣接した位置でアミノ基又はＣ２〜Ｃ６−ア
   ルカノイルアミノ基を含有していてもよい０１〜Ｃ６−
   アルキル基である、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３、作用物質を常用の生理的に認容性の担持剤、助剤及
   び／又は稀釈剤と一緒に含有する、特許請求の範囲第１
   項又は第２項に記載の薬剤。 ４、作用物質が溶液で存在し、この場合溶剤が水、エタ
   ノール又はグリセリンであるかないしはこれらの薬剤の
   混合物である、特許請求の範囲第１項から第３項までの
   いずれか１項に記載の薬剤。 ５、特許請求の範囲第１項及び／又は同第２項に記載さ
   れた作用物質の１種類又は数種類以外に少なくとも１種
   類の血管収縮神経剤が添加されている、特許請求の範囲
   第１項から第４項までのいずれか１項に記載の薬剤。 ６、特許請求の範囲第１項及び／又は同第２項による作
   用物質がシスティン及び／又はメルカプト酢酸である、
   特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項に
   記載の、薬剤。