JPS60218321A - 消化管収縮運動促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトおよび動物の消化管の収縮運動促進剤に
関する。

消化管は、胃、十二指腸、小腸などからなり、口から摂
取した食物の消化に重要な役割をになっている。この消
化が円滑になされるためには消化管の収縮運動が必要で
ある。健康人においては、自律神経系および消化管ホル
モンが効果的に働き、食物摂取直後のみならず、従来、
消化管の収縮運動はないものとされていた空腹時にも消
化管の収縮が規則正しくなされている。

この空腹時の運動は、胃、十二指腸、小腸と伝達され、
その運動により消化管の掃除をし、次の食物摂取にそな
えるという大切な働きをしている（伊藤漸、遺伝、用、
　２９．１９７９　）。

現代人は、社会で、家庭でストレスを受け、特に４０代
、５０代の働きざかシの人間の消化管にかかわる病気が
増大し、現代病の一つとして重要な社会問題となってい
る。このような人の中には、空腹感が少なく、消化管の
収縮運動が正常人よシも極めて低いため、病的に体重が
減少する人が多い。消化管収縮運動促進剤は、消化管の
機能の低下した人に対し、正常な消化管運動を導くこと
によシ健康体を維持させること゛が期待される。

空腹時の消化管の収縮運動促進物質として、モチリン（
ｍｏｔｉｌｉｎ　）が知られている。この物質は、１９
６６年Ｊ、　Ｃｒ、　Ｂｒｏｗｎが豚の十二指腸粘膜か
ら抽出した２２個のアミノ酸からなるペプチド（Ｊ、　
Ｃｒ、　Ｂｒｏｗｎ　ａｔ　ａｔ、、　５０．３３３．
１９６６　）であり、すでに化学合成もなされている（
Ｅ。

Ｗｕｎｓｃｈ　ａｔ　ａｌ、、　Ｚ、　Ｎａｔｕｒｆｏ
ｒｓｃｈ、　２８０．２３５゜１９７３　）。しかしな
がら、天然から抽出および化学合成による本物質の供給
は満足すべきものでなく、多量供給は困難である。

本発明はエリスロマイシンおよび９−ジヒドロエリスロ
マイシンが強い消化管収縮運動促進活性をもつという知
見に基いている◎ 本発明の目的は、効果が優れ、副作用が少なく、安価に
供給できる消化管の収縮運動促進剤を提供することにあ
る。

本発明による消化管収縮運動促進剤は、エリスロマイシ
ンまたは９−ジヒドロエリスロマイたは賦形剤と共存さ
せてなるものである。

本発明化合物のエリスロマイシンおよび９−ジヒドロエ
リスロマイシンは公知の化合物であシ、その製造法も公
知である。エリスロマイシンは、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ　＆　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、　２．２８１（１
９５２）　に記載されているように、放線菌が生産する
抗生物質であシ、特にグラム陽性細菌に強い抗菌作用を
示す低毒性の１４員環マクロライド抗生物質であシ、化
学療法剤として用いられている。また、９−ジヒドロエ
リスロマイシンは、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　ｓｏａ
、、　７９．６０６２　（１９５７）に記載されている
ようにエリスロマイシンの誘導体である０このように両
化合物は抗菌活性をもつことは知られているが、しかし
、両化合物が強い消化管収縮運動促進作用をもっことは
まだ知られていない。

本発明に用いられる化合物は抗菌活性を有するが、抗菌
活性と消化管収縮運動促進活性が直接の関係を有しない
ことは、たとえば９−ジヒドロエリスロマイシンよシ強
い抗菌活性を示す１６負環マクロライＰ抗生物質ロイコ
マイシン（Ｔ、　Ｈａｔａ　＠ｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｌｅａ、　Ａ６．８７゜１９５３　）、
シンカマイシン（Ｅ、　ＧＫｕｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ、
。

Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｌｍ、　Ａｃｔａ、旦、　６０１．１
９６０　）　、タイロシｙ　（Ｊ＋Ｍ、　Ｍｅ　Ｇｕｉ
ｒｅ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｎｔｉｂｌｏｔｌｃｑ＆　Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、　１１．３２０．１９６１　
）　、アセチルスピラマイシン（Ｓ、　Ｐｉｎｎｅｒｔ
−８ｉｎｄｉｃｏ　ｅｔ　ａｌ、。

Ａｎｔｌｂｌｏｔｉｅｓ　Ａｎｎ、　−１９５４１５５
，７２４）　、リョサマイシン（Ｔ、　０ｓｏｎｏ　ａ
ｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｌｏｔｉｅｓ。

Ａ２０．１７４．１９６７）　オ！ヒ１２員ｍマクロラ
イ？抗生物質メチマイシン（Ｎ、　Ｍ、　Ｄｏｎｉｎ　
ａｔ　ａｔ、。

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　Ａｎｎ、　−１９５３７５４
，７９）が消化管収縮運動促進作用を示さないことから
も明らかである。

本発明の消化管収縮運動促進薬剤はエリスロマイシン、
９−ジヒドロエリスロマイシンまたはそれらの薬理学的
に許容される塩および副成分を含む乳剤、水利剤、錠剤
、水溶剤、粉剤、粒剤、カプセル剤、丸剤などの種々の
形態に製ル、エチル炭酸エステル、グリコペプトン酸塩
、ステアリン酸塩、プロピオン酸エステル、プロピオン
酸エステルのラウリル硫酸塩、ラクトビオン酸塩があげ
られる。副成分としては一般に用いられる賦形剤、崩壊
剤、滑沢剤、結合剤、分散剤、可塑剤などが用いられる
。これらの副成分の例としては、賦形剤として乳糖、ぶ
どう糖、白糖などが、崩壊剤としては、澱粉、アルギン
酸ナトリウム、寒天末、カルボキシメチルセルローズカ
ルシウムなどが、滑沢剤としてステアリン酸、マグネシ
ウム、メルク、流動パラフィンなどが、結合剤としては
、単シロップ、ゼラチン溶液、エタノール、ポリビニル
アルコールなどが、分散剤としてメチルセルロース、エ
チルセルロース、七ランクなどが、可塑剤としてグリセ
リン、澱粉などがあげられる。

製剤化の方法は、一般に医薬品の製造分野で行なわれて
いる方法を用いることができる。

本発明の消化管収縮運動促進薬剤は、静脈内投与、経口
投与、皮下投与などの化学療法剤として用いられる投与
法で投与できるが、１日あたシの投与量の範囲は約０．
１〜１０■／に２（静脈内投与）である。経口投与の量
は一般にその５〜１０倍である。

消化管収縮運動測定法は次に示す方法で行なった（伊藤
漸９日本平滑筋学会雑誌、１３．３３゜１９７６　）。

体重１０〜１５にノの雑種成犬をあらかじめ全身麻酔下
に開腹し、胃体部、両前庭部、十二指腸、空隔等の唆膜
面にそれぞれの輪状筋の収縮運動が測定できる方向に、
フォース・トランスジューサー（ｆｅｒｃｅ　ｔｒａｎ
ｓｄｕｃｅｒ）を慢性縫着した０導線は背部から引出し
、皮膚に固定しておく。

実験はこうした手術から恢復する約５日後から開始でき
るが、一般にこのようにして準備されたイヌは約６か月
間は実験に供することができる。フォース・トランスジ
ューサーの原理は、縫着した部分の消化管が収縮し、ト
ランスジューサーの曲げの歪がかかると、その力に比例
した波形をペン書きオシログラフ上に記録するものであ
シ、本方法によシ収縮の性質と大きさを測定できる。

イヌは実験用ケージの中で飼育し、トランスジューサー
の導線をポリグラフに接続すれば直ちに収縮波形を記録
できる。消化管の収縮運動はその収縮、Ｑターンから食
後の時期と空腹の時期に二大別される。実験は空腹期で
、胃に空腹期収縮のおきていない休止期に行なった。す
なわち、あらかじめ上大静脈内に留置したシリコンチュ
ーブを介し、約１０秒かけて試料を注射した。

薬剤は生理食塩水にとかし、全量を１０１とし、約１０
秒かけてゆつくシ靜注した。

消化管収縮運動促進効果は下記の実験例に示されている
。

実験例１ 前記の方法で消化管収縮運動測定用に準備したイヌにエ
リスロマイシン１．０７＃／に９を静脈内投与した。投
与時（第１図の矢印）の胃体部（１）、両前庭部（２）
、十二指腸（３）および９腸上部（４）の収縮反応を測
定した結果を第１図に示す。極めて強い収縮力をもつ収
縮運動が各部−斉に起こシ、しだいに減衰していった。

この反応の収縮力は正常状態で認められるイ８の消　１
化管収縮運動のうちで最も強い収縮運動に匹敵　ｊする
。

実験例２ 前記の方法で消化管収縮運動測定用に準備したイヌニ、
エリスロマイシンおよび９−ジヒＰロエリスロマイシン
をそれぞれＯ，ｚ１ｖ／Ｋｙ靜に内注射しく第２図の矢
印）、両前庭部（５，７）の収縮運動を測定した。積分
計は一定の巾の間を上下するよう調節されてあシ、単位
時間の運動量はこの軌跡の長さくモーターインデックス
）として計算できる（第２図６，８）。第２図に示すよ
うに薬剤投与後、両前庭部の収縮が活発であることがわ
かる。

実験例３ 前記の方法で消化管収縮運動測定用に融備したイヌに、
各種マクロライＶ抗生物質を静脈内に注射し、両前庭部
の収縮運動を測定した。第２図に示すように、モーター
インデックスは運動量として計算できるので、エリスロ
マイシン１．０〜／Ｋｙに対する両前庭部の運動量を１
０００単位としたときの各種マクロライＰ抗生物質のの 活性は次通シであった。

エリスロマイシン　１．０　１０００ ９−：）ヒドロエリスロマイシン　１．０　６５０オレ
アンｒマイシン　１．０　１００ ピクロマイシン　１・０１５ メチマイシン　３．００ ロイコマイシン　ａｏ、ｏ　。

ランカマイシン　２．００ タ　イ　ロ　シ　ン　２５．０　０ プロタイロノライＦ　２．０　０ アセチルスピラマイシン　２５．０　０ジヨサマイシン
　２５．０　０ このようにエリスロマイシンおよび９−：）ヒドロエリ
スロマイシンに強い収縮運動促進活性を認めた。

【図面の簡単な説明】

ｉｌ［１１！イヌにエリスロマイシン１．０１１’９／
に！を静脈内投与したときの消化管収縮運動を示し、符
号１は内体部、２は両前庭部、３は十二指腸、４は９腸
上部を表わす。 第２図はイヌにエリスロマイシンおよび９−ジヒｒロエ
リスロマイシン各０．２　■／にｙ　ヲ静脈内投与した
ときの内的庭部の収縮運動を示し、符号５および７はそ
れぞれエリスロマイシン投与時の両前庭部およびモータ
ーインデックス、６および８は９−ジヒＰロエリスロマ
イシン投与時のそれぞれ両前庭部およびモーターインデ
ックスを表わす。 特許出願人　大　村　智

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 エリスロマイシンまたは９−ジヒｒロエリスハ 剤と共存させてなる消化管収縮運動促進剤。