TR201909417T4 - Efervesan ajanlara sahip antimikrobiyal bileşimler. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, bir kinolon karboksilik asit türevi antimikrobiyal ajan ve bir efervesan ajan içeren farmasötik bileşimler ile ilgilidir. Bu bileşimler gastrointestinal tolere edilebilirliği artırmıştır ve/veya gastrointestinal yan etkilere neden olma potansiyelini azalmıştır. Bu bileşimler oral uygulamaya yönelik olarak, mikrobiyal enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak üzere kullanışlıdır.

Description

TARIFNAME EFERVESAN AJANLARA SAHIP ANTIMIKROBIYAL BILESIMLER BULUSUN ALANI Mevcut bulus, burada tanimlandigi üzere bir kinolin karboksilik asit türevi antimikrobiyal madde ve burada tanimlandigi üzere bir efervesan ajan içeren bir bakteri enfeksiyonu riskinin tedavisinde, önlenmesinde veya azaltilmasinda kullanilan farmasötik bilesimler ile ilgilidir. Bu bilesimler gelismis gastrointestinal tolere edilebilirlige sahiptir. Bu bilesimler oral uygulamaya yönelik olarak, mikrobiyal enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak üzere faydalidir. ALTYAP I Antibiyotikler yaygin olarak mevcuttur, ucuzdur ve bakteriyel enfeksiyonlar ile mücadelede rutin ajanlar olarak görülür. Bununla birlikte, süre asimi ve hasta uyumlulugundaki basarisizliklar (örnegin reçete edildigi gibi tam bir antibiyotik döngüsünü tamamlamak üzere), "antibiyotiklere dirençli bakteriler" olarak bilinen antibiyotige karsi dirençli olan bakterilere yol açmistir. Bakiniz örnegin, "Antibiotics Crisi's Prompts Rethinking On Risks, Rewards, " Medscape Mar. 18, 2013. Yeni sistemik antibiyotiklerin onay sayisinin azalmasiyla birlikte "antibiyotiklere dirençli bakteriler" raporlarindaki devamli yükselis raporlari uluslararasi endiselere yol açmistir. Bakiniz id. Örnegin, metisiline dirençli Stafilokok aureus'un ("MRSA"), Amerika Birlesik Devletleri ve Avrupa'da her yil yaklasik 40.000 kisinin öldürdügü tahmin edilirken, tamamen ilaca dirençli tüberküloz, tedavi edilemeyen bel soguklugu türleri ve Yeni Delhi metalo-beta-Iaktamaz (NDM 1) mutasyonuna sahip "antibiyotiklere dirençli bakteriler" dünya genelinde daha yaygin hale gelmistir. Id. Buna göre, yeni antibiyotik ilaçlara ihtiyaç vardir. Uygun bir farmasötik tasiyici sistem genel olarak aktif bir farmasötik ilacin güvenli ve etkili bir sekilde verilmesine yönelik bir gerekliliktir. Bütün farmasötik bilesim, diger bir deyisle bir farmasötik tasiyici içinde formüle edilmis aktif farmasötik ilaç, biyoyararlanimi ve ayrica aktif ilacin farmakokinetigini ve farmakodinamigini etkileyebilir. Bu nedenle, istenen farmasötik ilaci güvenli ve etkili bir sekilde vermek üzere bir farmasötik bilesimin dikkatli bir sekilde gelistirilmesi ve üretilmesi önemlidir. Mikrobiyal enfeksiyonlarin tedavisi veya önlenmesi amaciyla antimikrobiyal ajanlarin verilmesi, özel zorluklari ortaya çikarabilir. Terapötik etkinligin saglanmasi, genel olarak antimikrobiyal ajanin, kan akisinda veya hedef organlarda, hedeflenen belirli mikrobiyal organizma veya organizmalara karsi yeterli bir süre boyunca minimum bir inhibitör konsantrasyonun üzerindeki sistemik konsantrasyonlari elde etmek üzere uygulanmasi istenir. Sonuç olarak, Aksi takdirde, in vitro olarak etkili bir antimikrobiyal profili sergileyen bir antimikrobiyal madde, in vivo uygulama ya yönelik olarak uygun sekilde formüle edilmedigi sürece etkisiz veya hatta zararli olabilir. Uygun antimikrobiyal bilesimlerin gelistirilmesinin zorlugu, oral uygulamaya yönelik bilesimlerin gelistirilmesine yönelik olarak ayrica daha karmasiktir. Örnegin, antimikrobiyal ajanlar gastrointestinal sistemin florasini etkileyebilir, özellikle ince ve kalin bagirsakta, ishal, siskinlik ve genel karin rahatsizligi gibi istenmeyen gastrointestinal yari etkilere neden olabilir. Ayrica, antimikrobiyal ajanlar, gastrointestinal sistemin yerlesik bakterileri üzerinde seçici bir baski yapabilir, bu ayrica antimikrobiyal maddeye dirençli bakterilerin ortaya çikmasina neden olur. Gastrointestinal yan etkiler, hastanin antimikrobiyal dozaj rejimine uyumunu etkileyebilir, bu nedenle ilaç etkinligini tehlikeye atar ve hastayi tekrarlayan veya daha dirençli enfeksiyonlara maruz birakabilir. Ciddi durumlarda, gastrointestinal yan etkiler, tedavinin kesilmesine veya hatta tedaviye tamamen devam edilememesine neden olabilir. Bakteriyel direncin potansiyel gelisimi daha genis bir halk sagligi sorunudur. Bazi durumlarda, antimikrobiyal ajanin gastrointestinal sistemin bakteriyel florasi üzerindeki seçici baskisi nedeniyle, antimikrobiyal tedavi alan hasta, antimikrobiyal maddeye dirençli bakteriler tarafindan kolonilesebilir. Elde edilen dirençli bakteriler yalnizca hastaya zarar veremez ayni zamanda toplum içinde daha fazla oranda yayilabilir ve olusturulabilir. Teknikte uzman kisiler tarafindan, gastrointestinal yan etkilerin ve direnç sorunlarinin, gastrointestinal sistemden kan akisina absorbe edilmeyen artik antimikrobiyal ajandan kaynaklandigina inanilir. Bu gibi durumlarda, gastrointestinal sistem içinde kalan ve bu antimikrobiyal maddenin, özellikle çekum ve kolon içine geçen antimikrobiyal maddenin, bu gastrointestinal yan etkilere ve direnç problemlerine neden olabilecegine inanilir. Ilave olarak, kan akisina absorbe edilen antimikrobiyal ajan, antimikrobiyal ajanin belirli farmakokinetigine bagli olarak, karacigerden safra yoluyla atilabilir ve tekrar gastrointestinal yan etkileri ve direnç problemlerini arttirmak üzere gastrointestinal kanal içine atilabilir. WO 2010096551, istege bagli olarak ayrica bir bazlastirici veya kristalizasyon inhibitörü veya bir bazlastirici ve bir kristalizasyon inhibitörünün her ikisini içeren bir kinolon karboksilik asit bilesigi ve bir absorpsiyon arttirici içeren farmasötik bilesimleri açiklar. US2012/065186, ayrica bir kinolon karboksilik asit ve bir siklodekstrin içeren antimikrobiyal bilesimleri açiklar. Dolayisiyla, gastrointestinal kanalda kalinti veya istenmeyen antimikrobiyal ajanin varligini en aza indiren formülasyonlarin gelistirilmesine yönelik ihtiyaç vardir. Özellikle çekum ve kolonda artik veya istenmeyen antimikrobiyal ajanlarin varligini en aza indiren formülasyonlarin gelistirilmesine yönelik ihtiyaç vardir. Ayrica, istenmeyen gastrointestinal yan etkileri ve antibiyotik direncinin gelisimini en aza indiren oral formülasyonlarin gelistirilmesine yönelik ihtiyaç vardir. Bu nedenle, mevcut bulus, burada tanimlandigi üzere bir bakteriyel enfeksiyon riskinin tedavisinde, önlenmesinde veya azaltilmasinda kullanima yönelik farmasötik bilesimler saglayarak yukarida açiklananlari ve diger Ihtiyaçlari isaret eder. Bulusun kapsami istemler ile açiklanir. Tedavi yöntemlerinin tarifindeki herhangi bir referans, insan veya hayvan vücudunun terapi ile tedavi yönteminde kullanima yönelik bu bulusun farmasötik bilesimlerini refere eder. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI SEKIL 1, kristalin D-glusitol, 1-deoksi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-diflor0piridin-2-II) -8-kI0ro-6-fl0ro-1,4-dihidro-7- (3-hidroksiazetidin-1-iI) -4-okso-3-kinoIinkarboksilatin bir toz X-isini kirinimi (XRPD) modelini gösterir SEKIL 2, kristalin D-glusitol, 1-deoksi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difloropiridin-Z-il) -8-kl0ro-6-fl0ro4-dihidro-7- (3-hidr0ksiazetidin-1-iI) -4-0kso-3-kin0linkarboksilatin bir toz X-isini kirinimi modelini gösterir SEKIL 3, kristalli D-glusitol, 1-deoksi-1-(metilamino)-, 1- (6-amino-3,5-difl0r0piridin-2-il)- 8-kloro-6-floro-1,4-dihidro-7-(3-hidroksiazetidin-1-il) -4-okso-3-kinolinkarboksilatin bir Modüle Edilmis Diferansiyel Taramali Kalorimetri (mDSC) termogramini gösterir. SEKIL 4, mevcut açiklamaya göre belirli formülasyonlara yönelik bir çözünme profilini gösterir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, kISmI olarak, bir kinolon karboksilik asit türevi antimikrobiyal ajan ve bir efervesan ajan içeren farmasötik bilesimlerin gelistirilmis gastrointestinal tolere edilebilirlige sahip oldugu sasirtici kesfe dayanir. Bu bilesimler oral uygulamaya yönelik olarak, mikrobiyal enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak üzere kullanislidir. Bulusa göre, bakteriyel bir enfeksiyon riskinin tedavi edilmesinde, önlenmesinde veya azaltilmasinda kullanima yönelik farmasötik bir bilesim saglanir, burada farmasötik bilesim asagidakileri içerir: (a) bir kinolon karboksilik asit türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri; ve (b) bir efervesan ajan; burada söz konusu kinolon karboksilik asit türevi, asagidaki bilesik (A) F COOH n N HO CI IT \ F / H2N i: mi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esterine karsilik gelir ve burada söz konusu efervesan ajan, bir sodyum bikarbonat, sodyum dihidrojen fosfat ve sitrik asit karisimini içerir. Bu tür farmasötik bilesimlerde, kinolon karboksilik asit türevi, D-glusitol, 1 -deoksi-1 - (metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difloro-2-piridinil) -8-kloro-6-floro-1,4-dihidro-7-( 3- hidroksi-1-azetidiniI)-4-okso-3-kinolinkarboksilattir. Kinolon karboksilik asit türevi, SEKIL l'de gösterilene göre büyük ölçüde bir X isini toz kirinim modeli ile karakterize edilen bir kristal D-glusitol, 1-de0ksi-1- (metilamin0)-, 1-(6-amino-3,5-difl0ro-2-piridinil) - 8-kIoro-6-fl0r0-1,4-dihidro-7- (3-hidr0ksi-1-azetidiniI)-4-okso-3-kinolinkarboksilat olabilir, burada, model bir bakir radyasyon kaynagindan (Cu-Ka 40 W, 4 mA) elde edilir. Kristal form, (i) 6.35, 12.70, 19.10 ve 20.50 derece 29'de tepe noktalarina sahip bir X isini toz kirinim modeli ile karakterize edilir, burada model, bir bakir radyasyon kaynagi (Cu-Ka, 40 W, 4 mA); (ii) 168-171°C erime noktasi; veya (iii) Sekil 3'te gösterilen diferansiyel taramali kalorimetri termogramindan elde edilir. Bulusun bu açisinin farmasötik bilesimi ayrica bir polihidroksiamin bilesigi içerebilir. Bir düzenlemede, bulusun birinci açisinin farmasötik bilesimi asagidakileri içerebilir: (a) bir asit aktif bazda 100 ila 750 mg arasinda söz konusu kinolon karboksilik asit türevi, burada söz konusu kinolon karboksilik asit türevi delafloksasin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur; ve (b) 100 mg ila 500 mg arasinda söz konusu efervesan ajan. Diger bir düzenlemede, bulusun birinci açisinin farmasötik bilesimi asagidakileri içerebilir: (a) 650 mg söz konusu kinolon karboksilik asit türevi, burada söz konusu kinolon karboksilik asit delafloksasin meglumindir; ve (b) 150 mg söz konusu efervesan ajan. Bulusun farmasötik bilesimi bir tablet veya kapsül seklinde bulunabilir. Tablet, tek katmanli bir tablettir veya iki katmanli bir tablet, bir birinci katmani ve bir ikinci katmani içerebilir. Tablet, tek katmanli bir tablet olabilir. Bu bulusta, polihidroksiamin bilesigi meglumin olabilir. Bakteriyel enfeksiyon, bir cilt enfeksiyonu, karmasik bir cilt ve deri yapisi enfeksiyonu, karmasik bir cilt ve deri yapisi enfeksiyonu veya metisiline dirençli bir Stafi'lokok aureus enfeksiyonu olabilir. Burada açiklandigi üzere, kinolon karboksilik asit türevi, asagidaki bilesik (A) 0 F COOH E N HO ci 'l \ i: HzN / F (A) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna veya esterine karsilik gelir. Bazi düzenlemelerde, kinolon karboksilik asit türevi, D-glusitol, 1 -deoksi-1 - (metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difl0r0-2-piridinil) -8-kloro-6-floro-1,4-dihidro-7-( 3- hidroksi-1-azetidiniI)-4-0kso-3-kinolinkarboksilattir. Burada açiklandigi üzere, kinolon karboksilik asit türevi, karakterize edilen kristal D- glusitol, 1-de0ksi-1 (metilamino) -, 1-(6-amino-3,5-difloro-2-piridiniI)-8-kloro-6-fl0r0-1,4- dihidro-7-(3-hidroksi-1-azetidinil)-4-0kso-3-kinolinkarboksilattir, burada model, SEKIL I'de gösterilen x-isini toz kirinim modeli ile Cu-Ka radyasyonu içeren bir bakir radyasyon kaynagindan elde edilir. Burada açiklandigi üzere, kinolon karboksilik asit türevi, D-glusitol, 1 -deoksi-1 - (metilamin0)-, 1-(6-amino-3,5-diflor0-2-piridinil) -8-kl0r0-6-flor0-1,4-dihidr0--azetidinil)- 4-okso-3-kinolinkarboksilat trihidrattir. Burada açiklandigi üzere, kinolon karboksilik asit türevi, Cu-Ka radyasyonu ile yaklasik ° C'de Ölçüldügünde, SEKIL 2'de gösterilen x-isini toz kirinim modeli ile karakterize edilen kristal D-glusitol, 1-deoksi-1-(metilamin0)-, 1- (6-amino-3,5-difloro-2-piridinil) -8- klor0-6-floro-1,4-dihidro-7- ( 3-hidr0ksi-1-azetidinil)-4-0kso-3-kinolinkarboksilat trihidrattir. Burada açiklandigi üzere, efervesan ajan, bir sodyum bikarbonat, sodyum dihidrojen fosfat ve sitrik asit karisimini içerir. Burada açiklandigi üzere, farmasötik bilesim ayrica bir polihidroksiamin bilesigini içerir. Burada açiklandigi üzere, polihidroksiamin bilesigi meglumindir. Diger bir durumda açiklama, asagidakileri içeren farmasötik bir bilesimi saglar: a) asit bazinda bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda, agirlikça yaklasik %001 ila yaklasik %50 oraninda delafloksasin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; ve (b) bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda, agirlikça yaklasik %0.1 ila yaklasik %50 oraninda bir efervesan ajan, sodyum bikarbonat, sodyum dihidrojen fosfat ve sitrik asit karisimini içeren efervesan ajan. Diger bir durumda açiklama, asagidakileri içeren farmasötik bir bilesimi sunar: a) asit bazinda bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda, agirlikça yaklasik %001 ila yaklasik %50 oraninda delafloksasin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; ve (b) bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda, agirlikça yaklasik %0.1 ila yaklasik %50 meglumin; ve (c) bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda, agirlikça yaklasik %0.1 ila yaklasik %50 oraninda bir efervesan ajan, sodyum bikarbonat, sodyum dihidrojen fosfat ve sitrik asit karisimini içeren efervesan ajan. Diger bir durumda açiklama, asagidakileri içeren farmasötik bir bilesimi saglar: (a) asit aktif bazda yaklasik 100 mg ila yaklasik 750 mg delafloksasin; ve (b) sodyum bikarbonat, sodyum dihidrojen fosfat ve sitrik asit karisimini içeren yaklasik 100 mg ila yaklasik 500 mg bir efervesan ajan. Diger bir durumda açiklama, asagidakileri içeren farmasötik bir bilesimi saglar: (a) (a) asit aktif bazda yaklasik 400 mg delafloksasin meglumin; ve (b) sodyum bikarbonat, sodyum dihidrojen fosfat ve sitrik asit karisimini içeren yaklasik 150 mg efervesan ajan. Diger bir durumda açiklama, asagidakileri içeren farmasötik bir bilesimi sunar: (a) yaklasik 450 mg delafloksasin, (b) yaklasik 199 mg meglumin; ve (c) sodyum bikarbonat, sodyum fosfat ve sitrik asit karisimini içeren yaklasik 150 mg bir efervesan ajan. Bazi durumlarda, bilesim gelistirilmis gastrointestinal tolere edilebilirlige sahiptir. Bazi durumlarda, bilesim gastrointestinal yan etkilere neden olma potansiyelini azaltmistir. Bazi durumlarda, bilesimin, gastrointestinal tolere edilebilirligi gelistirmistir veya bir mini domuz modelinde degerlendirildigi üzere gastrointestinal yan etkilere neden olma potansiyelini azaltmistir. Bazi durumlarda, bilesim, gastrointestinal tolere edilebilirligi gelistirmistir veya insanlarda degerlendirildigi üzere gastrointestinal yan etkilere neden olma potansiyelini azaltmistir. Bazi durumlarda, bilesim, bakteri direncine neden olma potansiyelini azaltmistir. Bazi durumlarda, bilesim kuru bir karisim, aköz bir solüsyon, aköz bir süspansiyon, aköz olmayan bir solüsyon, aköz olmayan bir süspansiyon veya bir emülsiyon formundadir. Bazi durumlarda, bilesim bir birim dozajdir. Bazi durumlarda, bilesim birtablet seklindedir. Bazi durumlarda, bilesim tek katmanli birtablet seklindedir. Bazi durumlarda, bilesim bir birinci katman ve bir ikinci katman içeren bir iki katmanli tablet formundadir. Bazi durumlarda, birinci katman kinolon karboksilik asit türevini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir ve ikinci katman efervesan ajani içerir. Bazi durumlarda, ikinci tabaka gecikmis bir serbest birakma tabakasidir, burada ikinci tabaka mideden asagi dogru gastrointestinal kanalda salinir. Bazi durumlarda, bilesim bir kapsül seklindedir. Bir diger örnekte açiklama, bakteriyel bir enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak üzere burada ihtiyaç duyulan bir hastaya burada açiklanan bilesimin etkili bir miktarinin verilmesini içeren bir yöntemi saglar. Bazi durumlarda açiklama, bakteriyel bir enfeksiyon riskini tedavi etmek üzere burada ihtiyaç duyulan bir hastaya burada açiklanan bilesimin etkili bir miktarinin verilmesini içeren bir yöntem saglar. Bazi durumlarda açiklama, bakteriyel bir enfeksiyonun önlenmesi amaciyla burada ihtiyaç duyulan bir hastaya burada açiklanan bilesimin etkin bir miktarinin verilmesini içeren bir yöntemi saglar. Bazi durumlarda açiklama, bakteriyel bir enfeksiyon riskini tedavi etmek üzere burada ihtiyaç duyulan bir hastaya burada açiklanan bilesimin etkili bir miktarinin verilmesini içeren bir yöntem saglar. Bazi durumlarda, yöntem gelistirilmis gastrointestinal tolere edilebilirlige sahiptir. Bazi durumlarda, yöntem gastrointestinal yan etkilere neden olma potansiyelini azaltmistir. Bir diger örnekte açiklama, gastrointestinal yan etkilere neden olma potansiyelini azaltirken, bakteriyel bir enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak üzere burada ihtiyaç duyulan bir hastaya burada açiklanan bilesimin etkili bir miktarinin verilmesini içeren bir yöntemi saglar. Bir diger örnekte açiklama, bakteri direncine neden olma potansiyelini azaltirken, bakteriyel bir enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak üzere burada ihtiyaç duyulan bir hastaya burada açiklanan bilesimin etkili bir miktarinin verilmesini içeren bir yöntemi saglar. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Ekli bulunan istemlerde açiklandigi üzere mevcut bulusta, sasirtici bir sekilde, bir kinolon karboksilik asit türevi antimikrobiyal ajan ve bir efervesan ajan kombinasyonunun, istenen bir antimikrobiyal faaliyet dengesi sagladigi ve gastrointestinal toleransi arttirdigi ve ayrica bakteriyel direnç potansiyelini azaltabilecegi kesfedilmistir. Teori ile sinirli olmaksizin, nihai ilaç ürünü formülasyonu, çözünürlük, stabilite ve toleransin karmasik bir etkilesiminin sonucu olabilir. Mevcut bulus, bir kinolon karboksilik asit türevi ve bir efervesan ajan içeren farmasötik bilesimler ile ilgilidir. Bu bilesimlerin gelismis gastrointestinal tolere edilebilirlige sahip oldugu kesfedilmistir. Bu bilesimler oral uygulamaya yönelik olarak, bir mikrobiyal enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak üzere kullanislidir. Mevcut açiklama bir kinolon karboksilik asit türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri ve bir efervesan ajan içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Bu bilesimler oral uygulamaya yönelik olarak, enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak üzere kullanislidir. Bu bilesimler oral yoldan verildiginde hastanin gastrointestinal toleransini arttirmistir. Mevcut açiklama, mevcut bulus kullanilmadiginda neyin elde edilebilecegi ile kiyaslandiginda, gelismis gastrointestinal toleransi olan bilesimler saglar. Bulusun güvenli ve iyi tolere edilen bilesimlerini saglamasi nedeniyle gelismis gastrointestinal hasta toleransi önemlidir. Bir farmasötik bilesimin etkili olmasi yeterli degildir, etkinligin uygun bir güvenlik ve tolerans seviyesinde elde edilmesi önemlidir. Bu nedenle, bu tarifnamenin bilesimleri, teknikte bir avantaj saglar. Bir örnekte açiklama, burada açiklanan bir bilesimin iyilestirilmis gastrointestinal tolere edilebilirlige sahip oldugu bir bilesime ihtiyaci olan bir hastada bakteriyel enfeksiyon riskini tedavi etme, önleme veya azaltma yöntemi ile ilgilidir. Bir örnekte açiklama, burada açiklanan bir bilesime ihtiyaç duyan bir hastada bakteriyel enfeksiyon riskini tedavi etme, önleme veya azaltma yöntemi ile ilgilidir, burada söz konusu bilesim gastrointestinal yan etkilere neden olma potansiyelini azaltir. Yukarida belirtilen gastrointestinal yan etkiler, ishal, siskinlik, bulanti, kusma, karin agrisi, dispepsi, gegirme, siskinlik, gastrit ve genel karin rahatsizligi arasindan seçilir. Bir örnekte açiklama, burada açiklanan bir bilesime ihtiyaç duyan bir hastada bakteriyel enfeksiyon riskini tedavi etme, önleme veya azaltma yöntemi ile ilgilidir, burada söz konusu bilesim, gastrointestinal yan etkilere neden olma potansiyeline sahiptir ve söz konusu bilesim, bakteriyel dirence neden olma potansiyeline sahiptir. Yukarida belirtilen gastrointestinal yan etkiler, ishal, siskinlik, bulanti, kusma, karin agrisi, dispepsi, gegirme, siskinlik, gastrit ve genel karin rahatsizligi arasindan seçilir. Mevcut bulus, bir bilesim ile ilgilidir, burada söz konusu kinolon karboksilik asit türevi asagida bulunan bilesige (A), 0 F COOH /QN N H2N / F (A) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna veya esterine karsilik gelir. Diger durumlarda, mevcut açiklama, bir bilesim ile ilgilidir, burada söz konusu kinolon karboksilik asit türevi, D-glusitol, 1-deoksi-1-(metilamin0) -, 1- (6-amino-3,5-diflor0-2- piridinil)-8-kl0ro-6-floro-1,4-dihidro-7- ( 3-hidr0ksi-1-azetidiniI)-4-okso-3- kinolinkarboksilattir Diger düzenlemelerde, mevcut bulus, bir bilesim ile ilgilidir, burada söz konusu kinolon karboksilik asit türevi, kristal bir D-glusitol, 1 -deoksi-1 - (metilamino)-, 1-(6-amin0-3,5-diflor0-2-piridinil) -8-kloro-6-fl0r0-1,4-dihidr0-7-( 3- hidroksi-1-azetidinil)-4-okso-3-kin0linkarboksilattir. Diger düzenlemelerde, mevcut bulus, bir bilesim ile ilgilidir, burada söz konusu kinolon karboksilik asit türevi, karakterize edilen kristal D-glusitol, 1-de0ksi-1 (metilamino) -, 1-(6-amino-3,5-difloro-2- piridiniI)-8-kl0ro-6-flor0-1,4-dihidr0-7-(3-hidr0ksi-1-azetidiniI)-4-okso-3- kinolinkarboksilattir, burada model, SEKIL I'de gösterilen x-isini toz kirinim modeli ile Cu-Ka radyasyonu içeren bir bakir radyasyon kaynagindan elde edilir. Diger durumlarda, mevcut açiklama, bir bilesim ile ilgilidir, burada söz konusu kinolon karboksilik asit türevi, D-glusitol, 1-deoksi-1-(metilamino) -, 1- (6-amin0-3,5-difl0ro-2- piridinil)-8-kloro-6-flor0-1,4-dihidr0-7- ( 3-hidroksi-1-azetidiniI)-4-okso-3- kinolinkarboksilat trihidrattir. Diger düzenlemelerde, mevcut bulus, bir bilesim ile ilgilidir, burada söz konusu kinolon karboksilik asit türevi, kristal bir D-glusitol, 1 -deoksi-1 - (metilamino)-, 1-(6-amin0-3,5-diflor0-2-piridinil) -8-kl0r0-6-fl0ro-1,4-dihidro-7-( 3- hidroksi-1-azetidiniI)-4-okso-3-kinolinkarboksilat trihidrattir. Diger durumlarda, mevcut açiklama, bir bilesim ile ilgilidir, burada söz konusu kinolon karboksilik asit türevi, Cu- Ka radyasyonu ile yaklasik 25 ° C'de ölçüldügünde, SEKIL 2'de gösterilen x-isini toz kirinim modeli ile karakterize edilen kristal D-glusitol, 1-deoksi-1-(metilamino)-, 1- (6- aminc-3,5-difloro-2-piridinil) -8-kloro-6-flor0-1,4-dihidr0-7- ( 3-hidr0ksi-1-azetidiniI)-4- okso-3-kinolinkarboksilat trihidrattir. Diger durumlarda açiklama, söz konusu efervesan ajanin, su veya bir gastrointestinal akiskan ile temas ettiginde karbon dioksit saldigi bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Diger durumlarda mevcut açiklama, söz konusu bilesimin gastrointestinal toleransta ölçülebilir bir gelisme sagladigi bir bilesim ile ilgilidir. Diger durumlarda mevcut açiklama, söz konusu gastrointestinal toleransin bir hayvan modelinde ölçüldügü bir bilesim ile ilgilidir. Diger durumlarda mevcut açiklama, söz konusu gastrointestinal toleransin bir mini domuz modelinde ölçüldügü bir bilesim ile ilgilidir. Diger durumlarda mevcut açiklama, söz konusu gastrointestinal toleransin insanlarda ölçüldügü bir bilesim ile ilgilidir. Diger durumlarda, mevcut açiklama, burada açiklandigi üzere bir bilesime ihtiyaç duyan bir hastaya verilmesini içeren bir bakteriyel enfeksiyon riskini tedavi etme, önleme veya azaltma amaçli bir yöntem ile ilgilidir. 1. Tanimlar Burada kullanilan "hasta" ifadesi, insan veya hayvan (bir hayvan söz konusu oldugunda, bir memeli durumunda) denek anlamina gelir. "Memeli" ifadesi, bir insan, fare, siçan, gine domuzu, köpek, kedi, at, inek, domuz veya maymun, sempanze, maymun veya al yanakli maymun gibi insan olmayan bir primati içerir. Bir örnekte, memeli bir insandir. Hasta genellikle burada açiklanan bilesimlere veya yöntemlere ihtiyaç duyan bir kisidir. "Ihtiyacinda" ifadesi, hastanin bir enfeksiyona, örnegin bir mikrobiyal enfeksiyona sahip oldugu veya bununla teshis edildigi veya hastanin bir yaralanma, tibbi veya cerrahi prosedür nedeniyle bir enfeksiyona yakalanma riski altinda oldugu veya mikrobiyal maruziyeti veya hastanin bu tür hastaliklara maruz kalabilecek bir konumda olabildigi anlamina gelebilir. Bu tür enfeksiyonlar, örnegin bir deri enfeksiyonu, nozokomiyal pnömoni, post-viral pnömoni, karin enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, bakteriyemi, septisemi, endokardit, kulakçik ve karinciga iliskin sant enfeksiyonu, vasküler erisim enfeksiyonu, menenjit, cerrahi veya invazif tibbi prosedürlere bagli enfeksiyon, peritonit enfeksiyon, kemik enfeksiyonu, eklem enfeksiyonu, metisiline dirençli Staff/olrak aureus enfeksiyonu, vankomisine dirençli Enterokok enfeksiyonu, Iinezolide dirençli organizma enfeksiyonu, tüberküloz, kinolona dirençli Gram pozitif enfeksiyon, siprofloksasine dirençli metisilin dirençli (MRSA) enfeksiyonu, bronsit, komplike cilt ve deri yapisi enfeksiyonu (CSSSI), komplike olmayan bir cilt ve deri yapisi enfeksiyonu (uSSSl), toplum kaynakli solunum yolu enfeksiyonu ve çoklu ilaca dirençli (MDR) Gram negatif bir enfeksiyondan dolayi olabilir. Bu tarifnamede kullanildigi haliyle, "önleme" ifadesi, örnegin, hasta bir enfeksiyona yatkin oldugunda veya bir enfeksiyona yakalanma riski altindayken bir enfeksiyonun tamamen veya neredeyse tamamen durmasi anlamina gelir. Bu tarifnamede kullanildigi haliyle, "riskini azaltma" ifadesi, örnegin, hasta bir enfeksiyona yatkin oldugunda veya bir enfeksiyona yakalanma riski altinda oldugu zaman, meydana gelen bir enfeksiyon olasiligini veya olasiliginin azaltilmasi anlamina gelir. Burada kullanildigi üzere, "tedavi" ifadesi, örnegin, örnegin, enfeksiyonu olan bir hastadaki bir enfeksiyonun semptomlarini veya etkilerini hafifletmek, iyilestirmek veya önlemek, engellemek, durdurmak, semptomlari hafifletmek veya iyilestirmek anlamina gelir. Burada kullanildigi üzere, "etkili miktar" ifadesi, örnegin anti-mikrobiyal faaliyet gibi örnegin anti-enfektif faaliyet oldugu üzere biyolojik faaliyetin açiga çikarilmasi amaciyla bir hastaya yeterli derecede verilen, farmasötik olarak etkin bir bilesik, diger bir deyisle, örnegin bir kinolon karboksilik asit türevi veya farmasötik olarak etkin bir bilesik gibi bir etkin ilacin bir miktari anlamina gelir. "Profilaktik olarak etkili miktar" ifadesi, farmasötik olarak aktif bir bilesik, diger bir deyisle bir mikrobik enfeksiyon riskini önlemek veya azaltmak amaciyla yeterli derecede bir alici hastaya verilen bir kinolon karboksilik asit türevi anlamina gelir. Burada kullanildigi üzere, "farmasötik olarak kabul edilebilir" ifadesi, makul bir fayda/risk orani ile orantili olarak asiri toksisite, tahris, alerjik tepki veya diger bir problem veya komplikasyon olmayan insan ve hayvanlarin dokulari ile temas halinde kullanima yönelik olarak uygun olan saglam tibbi irdeleme kapsaminda olan bilesikler, materyaller, bilesimler, tasiyicilar ve/veya dozaj formlarini refere eder. Burada kullanildigi üzere, "farmasötik olarak kabul edilebilir" ifadesi, açiklanan bilesiklerin türevlerini refere eder, burada ana bilesik, asit veya baz tuzlari yapilarak modifiye edilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, aminler, alkali veya karboksilik asitler gibi asidik kalintilarin organik tuzlari gibi bazik kalintilarin mineral veya organik asit tuzlari bulunur. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar arasinda, örnegin toksik olmayan inorganik veya organik asitlerden olusturulan ana bilesigin konvansiyonel toksik olmayan tuzlari veya kuaterner amonyum tuzlari bulunur. Örnegin, bu tür konvansiyonel toksik olmayan tuzlar, bunlar ile sinirli olmamak üzere, 2-asetoksibenzoik arasindan seçilen inorganik ve organik asitler, 2-hidr0ksietan sülfonik, asetik, askorbik, benzen sülfonik, benzoik, bikarbonik, karbonik, sitrik, edetik, etan disülfonik, etan sülfonik, fumarik, glukoheptonik, glukonik, glutamik, glikolik, glikolyarsanilik, heksilsresorinik, hidrabamik, hidrobromik, hidroklorik, hidroiodik, hidroksimaleik, hidroksinaftoik, izetik, Iaktik, laktobiyonik, lauril sülfonik, maleik, malik, mandelik, meglumin, metan sülfonik, niasilik, nitrik, oksalik, pamoik, pantotenik, fenilasetik, fosforik, poligalakturonik, propiyonik, salisilik, stearik, subasetik, süksinik, sülfamik, sülfanilik, sülfürik, tanik, tartarik, toluen sülfonik ve örnegin glisin, alanin, fenilalanin, arginin vb gibi yaygin olarak meydana gelen amin asitlerden türetilenleri içerir. Bu bulusun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, konvansiyonel kimyasal yöntemler ile bazik veya asidik bir parçayi içeren bir ana bilesikten sentezlenebilir. Genel olarak, bu tür tuzlar, bu bilesiklerin serbest asit veya baz formlarinin, uygun baz veya asitin stoikiometrik bir miktarini, suda veya organik bir solvent içerisinde veya ikisinin bir karisimi içerisinde reaksiyona sokulmasi ile hazirlanabilir. Bir örnekte, aköz olmayan ortamlar, örnegin eter, etil asetat, etanol, izopropanol veya asetonitril, mevcut bilesiklerin tuzlarini olusturmak amaciyla yararlidir. Uygun tuzlara ait listeler, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990) içerisinde bulunur. Örnegin, tuzlar, bunlarla sinirli olmamak üzere, mevcut bulusun alifatik amin içeren, hidroksil amin içeren ve imin içeren bilesiklerin hidroklorür ve asetat tuzlarini içerebilir. Ilave olarak, mevcut tarifnamenin bilesikleri, örnegin bilesiklerin tuzlari, hidratlanmis veya susuz (anhidröz) formda veya diger solvent molekülleri ile solvatlar halinde mevcut olabilir. Kisitlayici olmayan hidrat örnekleri arasinda monohidratlar, dihidratlar vb. bulunur. Kisitlayici olmayan solvat örneklen' arasinda etanol solvatlari, aseton solvatlari vb. bulunur. Burada kullanildigi üzere, "farmasötik olarak kabul edilebilir" ifadesi, açiklanan bilesiklerin türevlerini refere eder, burada ana bilesik bir karboksilik asidin bir alkol esteri veya bir alkolün bir karboksilik asit esteri ile modifiye edilir. Bu tarifnamenin bilesikleri ayrica esterler ayrica, örnegin farmasötik olarak kabul edilebilir esterler olarak hazirlanabilir. Örnegin, bir bilesik içindeki bir karboksilik asit, fonksiyon grubu karsilik gelen estere, örnegin bir metil, etil veya baska estere dönüstürülebilir. Ayni zamanda, bir bilesik içindeki bir alkol grubu, karsilik gelen esterine, örnegin bir asetat, propiyonat veya diger bir estere dönüstürülebilir. Mevcut açiklamada, özellikle faydali esterler, Ci-Cö alkil alkol esterleri, diger bir deyisle C1-C6 düz, dallanmis ve siklik alkil esterleri, fenil ester ve benzil esterdir. Bu esterlerin örnekleri arasinda metil ester, etil ester, n-propil ester, izopropil ester, n-bütil ester ve benzerleri bulunur. Burada kullanildigi üzere, "birim dozaj" veya "birim dozaj formu" ifadesi, bütünüyle uygulanmasi amaçlanan tek bir farmasötik bilesim dozu anlamina gelir. Bir birim dozaj veya birim dozaj formu, bir ilacin önceden ölçülen aktif miktarini vermek üzere uygun bir formdur. Burada kullanilan tüm yüzdeler ve oranlar, aksi belirtilmedikçe agirlikça verilir. Tarifname boyunca, bilesimlerin spesifik bilesenleri içeren, kapsayan veya bunlara sahip olan olarak tanimlandigi durumlarda, bilesimlerin ayni zamanda esas olarak belirtilen bilesenlerden olustugu veya bunlardan olustugunu düsünülür. Benzer olarak, yöntemlerin veya islemlerin belirli islem adimlarina sahip olan, bunlari içeren veya kapsayan olarak tanimlandigi durumlarda, prosesler ayrica esas olarak belirtilen islem adimlarindan olusur veya bunlardan olusur. Ayrica, belirli eylemlerin gerçeklestirilmesi amaciyla adim sirasinin veya dizinin, bulus isler halde oldugu sürece önemsiz oldugu anlasilmalidir. Ayrica, iki veya daha fazla adim veya eylem ayni anda gerçeklesti rilebilir. 2. Mevcut bulusun bilesimleri Bu tarifnamenin bilesimleri, asagidaki bilesenlerin tümünü veya bir kismini içerir. Bilesimler, bilesenlerin karistirilmasindan önce veya sonra tanimlanabilir. Uygun bilesimler, örnegin Eds. R. C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Pharmaceutical Press (2006); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990); ve Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000`de açiklanir. Bu tasiyici bilesenlerin birçoguna yönelik islevsel bir kategorinin saglanmasina ragmen, bu tür bir islevsel katergori, teknikte siradan uzmanliga sahip bir kisinin, bir bilesenin birden fazla islevsel kategoriye ait olabilecegini ve belirli bir bilesenin seviyesinin ve diger bilesenlerin varliginin bir bilesenin islevsel özelliklerini etkileyebilecegini kabul edecek olmasi nedeniyle bilesenin islevini veya kapsamini sinirlama amaci tasimaz, a. Kinolon Karboksilik Asit Türevi Mevcut tarifnamenin bilesimleri, bir antimikrobiyal bilesik olarak, diger bir deyisle mevcut farmasötik bilesimin aktif farmasötik bileseni olarak veya API olarak, bir kinolon karboksilik asit türevi (alternatif olarak, digerleri arasinda, bir piridinkarboksilik asit türevi veya bir piridon karboksilik asit türevi olarak bilinir) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir. Açiklama ayrica, bu tarifnamenin bilesiklerinden herhangi birinin sentezlenmesine yönelik yöntemleri saglar. Açiklama ayrica, bu tarifnamenin bilesiklerinden bir veya daha fazlasinin etkili bir miktarini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bilesimleri saglar. Mevcut açiklama ayrica bu bilesikleri, tasiyicilari ve farmasötik bilesimlerin yapilmasina yönelik yöntemleri saglar. Kinolin karboksilik asit türevleri, sentezleri, formülasyonlari ve kullanimi dahil olmak üzere, 5 Aralik 2000 tarihinde düzenlenen U.S. Patent No. 6,156,903, to Yazaki et al. ve 13 Kasim 2001 ve 11 Aralik 2001 tarihli düzeltme sertifikalari; U.S. Patent No. 6,133, Yazaki et al. 17 Ekim 2000 tarihinde düzenlenen 284,; U.S. Patent No. 5,998, , 7 Aralik 1999 tarihinde düzenlenen 436, to Yazaki et al. ve 23 Ocak 2001, 30 Ekim 2001 ve 17 Aralik 2002 tarihli düzeltme sertifikalari; Abbott Laboratories'e 19 Ekim 2006 tarihinde yayinlanan PCT Application No. WO 2006/110815, Abbott Laboratories'e 20 Nisan 2006 tarihinde yayinlanan PCT Application No. WO 20061042034, Abbott Laboratories'e 9 Subat 2006 tarihinde yayinlanan PCT Application No. WO 2006/015194, Wakunaga Pharmaceutical C0., Ltd.`ye 17 Mayis 2001 tarihinde yayinlanan PCT Application No. WO 01/34595 ve Wakunaga Pharmaceutical C0., Ltdfye 27 Mart 1997 tarihinde yayinlanan PCT Application No. WO 97/11068'de açiklanir. Mevcut açiklama, bir bakteriyel enfeksiyon riskinin tedavisinde, Önlenmesinde veya azaltilmasinda kullanima yönelik bir bilesim ile ilgilidir, burada söz konusu kinolon karboksilik asit, bilesik (A): F COOH E N Cl F HO N` \ / H2N i: iA). veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esterine karsilik gelir. Yukarida belirtilen kinolon karboksilik asit türevi, bilesik (A), ayrica, kamuya açiklanmis olan RX-3341, ABT-492 ve WQ 3034 kod adlarina sahip olan USAN, delafloksasin ve ayni zamanda, digerlerine ek olarak, 1-(6-amino-3,5-difloro-2-piridinil)-8-kl0r0-6-flor0- 1,4-dihidr0-7-(3-hidroksi-1-azetidinil)-4-okso-3- kuinolinkarboksilik asit veya 1-(6-amino- 3,5-difloro-2-piridiniI)-8-klor0-6-floro-1,4-dihidro-7-(3-hidroksyazetidin-1-il)-4-0kso -3- kinolinkarboksilik asit kimyasal isimleri ile bilinir. Bilesime ait bu karboksilik asit formu, CAS Kayit Numarasi 189279-58-1ie karsilik gelir. Ayrica, yukarida isaret edilen, WO 2006/042034 ayrica D-glusitol, 1-deoksi-1- (metilamino)-, 1-(6-amin0-3,5-difloro-2- piridinil) -8-kloro-6-flor0-1,4-dihidro-7-(3-hidroksi-1-azetidinil) -4-okso-3- kinolinkarboksilat olarak bilinen bu bilesigin 1-de0ksi-1- (metilamino)-D-glusitol tuzunu ve D-glusitol, 1-de0ksi-1-(metilamino) -, 1- (ö-amino-3,5-difl0r0-2-piridiniI)-8-kl0r0-6- fl0r0-1,4-dihidr0-7-(3-hidr0ksi-1-azetidiniI)-4-okso-3-kin0linkarboksilattrihidrat olarak bilinen bu bilesigin 1-deoksi-1-(metilamino)-D-glusit0l tuzunun trihidratini açiklar. 1- deoksi-i- (metilamino) -D-glusitol tuzu ve 1-de0ksi-1- (metilamino) -D-glusitol tuzu trihidrat, sirasiyla CAS Kayi Numaralari 352458-37-8 ve 883105-02-0ia karsilik gelir. 1- Deoksi-1-(metilamino)-D-glusitol, CAS Kayit Numarasi 6284-40-8'e karsilik gelir. 1- Deoksi-1-(metilamino)-D-glusitol ayrica meglumin adiyla bilinir. Delafloksasinin meglumin tuzu olan D-glusitol,1-deoksi-1-(metilamin0)-. 1-(6-amino-3,5-difloro-2- piridinil)-8-klor0-6-floro-1,4-dihidro-7- ( 3-hidr0ksi-1-azetidiniI)-4-okso-3- kinolinkarboksilat, ayrica defloksasin meglumin olarak bilinir. Delafloksasinin meglumin tuzunun trihidrati olan D-glusitol,1-deoksi-l-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difl0r0-2- piridinil)-8-kl0r0-6-flor0-1,4-dihidr0-7- ( 3-hidroksi-1-azetidiniI)-4-okso-3- kinolinkarboksilat trihidrat, ayrica defloksasin meglumin trihidrat olarak bilinir. WO 2006/042034, ayrica, Sekil 2'de (bakiniz WO 2006/042034) gösterilen x-isini toz kirinim modeli ile Cu-Ka Cu-Karadiasyon ile yaklasik 25°C'de ölçüldügünde 1-deoksi-1- (metilamino)-D-glusitol tuz trihidratin kristalli birformu ve Cu-Ka radyasyonu ile yaklasik 25°C'de ölçüldügünde, burada açiklanan x-isini toz kirinim modeli ile karakterize edilen 1-deoksi-1-(metilamino) -D-glusitol tuzunun kristalli bir formunu açiklar. Bu 1-deoksi-1-(metilamin0)-D-glusit0l tuzlari mevcut bulusta yararlidir. Ayrica, bakiniz AR. Haight et al. "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751- 756. Ilave olarak, yukarida belirtilen bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari olan delafloksasin, potasyum tuzu ve tris tuzunu içerir. Tris, IUPAC adi 2-Amino-2- hidroksimetiI-propan-I, 3-di0l tarafindan bilinen tris (hidroksimetil) aminometana yönelik yaygin bir kisaltmadir. Bazi durumlarda, kinolon karboksilik asit türevi, bilesimin agirlikça yaklasik %0.01 ila yaklasik %50'sini içerir. Diger düzenlemelerde, kinolon karboksilik asit türevi. bilesimin agirlikça yaklasik %025 ila yaklasik %20'sini içerir. Diger düzenlemelerde , kinolon karboksilik asit türevi, bilesimin agirlikça yaklasik %05 ila yaklasik %10'unu içerir. Diger düzenlemelerde, kinolon karboksilik asit türevi, bilesimin agirlikça yaklasik %1 ila yaklasik %5'ini içerir. Kinolon karboksilik asit türevinin agirlik yüzdesi, ana bilesigin aktif agirlik bazinda belirlenir. Diger bir ifadeyle, teknikte uzman bir kisi tarafindan iyi bilinen uygun düzenlemeler ve hesaplamalar aktif agirlik bazini belirlemek amaciyla kolay bir sekilde yapilabilir. Kisitlayici olmayan bir örnek olarak, ana serbest karboksilik asit delafloksasin, diger bir deyisle 1-(6-amino-3,5-difloro-2-piridinil)-8-kl0ro-6-floro-1,4- dihidr0-7-(3-hidroksi-1-azetidinil)-4-0kso-3-kinolinkarboksilik asidin kullanilmasi halinde, saglanan aktif bilesik miktari ayni olmasina ragmen, bilesigin moleküler agirliginin yaklasik 21.9 artacak olmasi nedeniyle, sodyum tuzu gibi bir tuzun kullanilmasi halinde, agirliginin ayarlanmasi gerekir. Bazi durumlarda, kinolon karboksilik asit türevi, burada açiklanan farmasötik bilesimlerde, yaklasik 0.1 mg ila yaklasik 1500 mg miktarinda bulunur. Bazi durumlarda, kinolon karboksilik asit türevi, burada açiklanan farmasötik bilesimlerde, yaklasik 100 mg ila yaklasik 750 mg miktarinda bulunur. Bazi durumlarda, kinolon karboksilik asit türevi, burada açiklanan farmasötik bilesimlerde, yaklasik 250 mg ila yaklasik 500 mg miktarinda bulunur. Bazi durumlarda kinolon karboksilik asit türevi, burada açiklanan farmasötik bilesimlerde yaklasik 300 mg miktarinda bulunur. Bazi durumlarda, kinolon karboksilik asit türevi, burada açiklanan farmasötik bilesimlerde yaklasik 400 mg miktarinda bulunur. Bazi durumlarda, kinolon karboksilik asit türevi, burada açiklanan farmasötik bilesimlerde yaklasik 450 mg miktarinda bulunur. Bazi durumlarda, kinolon karboksilik asit türevi, burada açiklanan farmasötik bilesimlerde yaklasik 0.1 ila yaklasik 10 mg, yaklasik 10 mg ila yaklasik 20 mg, yaklasik 20 mg ila yaklasik 50 mg, yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg, yaklasik 100 mg ila yaklasik 200 mg, yaklasik 200 mg ila yaklasik 500 mg, yaklasik 500 mg ila yaklasik 1000 mg veya yaklasik 1000 mg ile yaklasik 1500 mg arasinda bir miktarda bulunur. Bazi durumlarda, kinolon karboksilik asit türevi, burada açiklanan farmasötik bilesimlerde yaklasik 5 mg, yaklasik 10 mg, yaklasik 15 mg, yaklasik 20 mg, yaklasik 25 mg, yaklasik 50 mg, yaklasik 75 mg, yaklasik 100 mg, yaklasik 125 mg, yaklasik 150 mg, yaklasik 175 mg, yaklasik 200 mg, yaklasik 225 mg, yaklasik 250 mg, yaklasik 275 mg, yaklasik 300 mg, yaklasik 325 mg, yaklasik 350 mg, yaklasik 375 mg, yaklasik 400 mg, yaklasik 425 mg, yaklasik 450 mg, yaklasik 475 mg, yaklasik 500 mg, yaklasik 525 mg, yaklasik 550 mg, yaklasik 575 mg, yaklasik 600 mg, yaklasik 625 mg, yaklasik 650 mg, yaklasik 675 mg yaklasik 700 mg, yaklasik 725 mg, yaklasik 750 mg, yaklasik 775 mg, yaklasik 800 mg, yaklasik 825 mg, yaklasik 850 mg, yaklasik 875 mg, yaklasik 900 mg, yaklasik 925 mg, yaklasik 950 mg, yaklasik 975 mg, yaklasik 1000 mg, yaklasik 1025 mg, yaklasik 1050 mg, yaklasik 1075 mg, yaklasik 1100 mg, yaklasik 1125 mg, yaklasik 1150 mg, yaklasik 1175 mg, yaklasik 1200 mg, yaklasik 1225 mg, yaklasik 1250 mg, yaklasik 1275 mg, yaklasik 1300 mg, yaklasik 1325 mg, yaklasik 1350 mg, yaklasik 1375 mg, yaklasik 1400 mg, yaklasik 1425 mg, yaklasik 1450 mg, yaklasik 1475 mg veya yaklasik 1500 mg oraninda bir miktarda bulunur. Farmasötik etken maddenin dozu ve farmasötik bilesimin uygulanma sekli, amaçlanan hastaya veya denege ve hedeflenen mikroorganizmaya, örnegin hedef bakteri organizmasina bagli olacaktir. Asagida açiklandigi üzere, farmasötik olarak aktif olan farmasötik ajanin, genel olarak mikron araliginda, diger bir deyisle mikronizasyonda, küçük ve homojen bir parçacik boyutuna ögütülmesi avantajlidir. Ögütme, teknikte uzman bir kisi tarafindan iyi bilinen standart teknikler kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bir örnekte, farmasötik olarak aktiflige yönelik olarak faydali parçacik büyüklügü araliklari genel olarak yaklasik 0.01 mikron ile yaklasik 100 mikron arasindadir. Diger bir örnekte, farmasötik olarak aktiflige yönelik olarak faydali parçacik büyüklügü araliklari yaklasik 0.1 mikron ila yaklasik 20 mikron arasindadir. Diger bir örnekte, farmasötik olarak aktiflige yönelik olarak faydali parçacik büyüklügü araliklari yaklasik 0.5 mikron ila yaklasik 5 mikron arasindadir. b. Efervesan Ajan(lar) Bu tarifnamenin bilesimleri bir efervesan ajani içerir. Teori ile sinirli kalmaksizin, efervesan ajanin bazi durumlarda antimikrobiyal bilesigin mideden ince bagirsaklara ve dolayisiyla kan tabakasina sürülmesine yardimci olabilecegi tahmin edilir. Bunun sebeplerinden biri midenin yüksek asit ortaminda olmasidir, Tipik olarak bazik bir materyalin tuzu veya bazik bir materyalin tuzu ile asidik bir materyalin tuzu veya karisimi olan efervesan ajan, karbon dioksit kabarciklari olusturmak üzere mide asidi, diger bir deyisle bu durumda tabletin parçalanmasina ve antimikrobiyal maddenin mideden kan dolasimina hareketine veya absorbe edilmesine yardimci olabilen efervesan ile reaksiyona girebilir. Net etkinin, gastrointestinal sistemdeki serbest antimikrobiyal bilesik miktarini azalttigi, dolayisiyla istenmeyen gastrointestinal yan etkilere yönelik potansiyelin azaldigi veya antibiyotik direncinin gelismesine katkida bulunduguna inanilir. Tarifname, farmasötik bir bilesim ile ilgilidir, burada söz konusu efervesan ajan, sodyum bikarbonat, sodyum dihidrojen fosfat ve sitrik asit içerir. Bazi örneklerde, tarifname bir farmasötik bilesim ile ilgilidir, burada söz konusu efervesan ajan, sodyum bikarbonat, sodyum dihidrojen fosfat monohidrat (ayrica sodyum fosfat monobazik monohidrat olarak bilinir) ve anhidröz sitrik asidi içerir. Bazi durumlarda, efervesan ajan, burada açiklanan farmasötik bilesimlerde, yaklasik 0.1 ila yaklasik 1500 mg miktarinda bulunur. Bazi durumlarda, efervesan ajan, burada açiklanan farmasötik bilesimlerde, yaklasik 100 mg ila yaklasik 750 mg miktarinda bulunur. Bazi düzenlemelerde, efervesan ajan, burada açiklanan farmasötik bilesimlerde, yaklasik 250 mg ila yaklasik 500 mg miktarinda bulunur. Bazi durumlarda, efeniesan ajan, burada açiklanan farmasötik bilesimlerde, yaklasik 0.1 ila yaklasik 10 mg, yaklasik 10 mg ila yaklasik 20 mg, yaklasik 20 mg ila yaklasik 50 mg, yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg, yaklasik 100 mg ila yaklasik 200 mg, yaklasik 200 mg ila yaklasik 500 mg mg, yaklasik 500 mg ile yaklasik 1000 mg veya yaklasik 1000 mg ila yaklasik 1500 mg arasinda bir miktarda mevcuttur. Bazi durumlarda, efervesan ajan, burada açiklanan farmasötik bilesimlerde, yaklasik 5 mg, yaklasik 10 mg, yaklasik 15 mg, yaklasik 20 mg, 25 mg, yaklasik 50 mg, yaklasik 75 mg, yaklasik 100 mg, yaklasik 125 mg, yaklasik 150 mg, yaklasik 175 mg, yaklasik 200 mg, yaklasik 225 mg, yaklasik 250 mg, yaklasik 275 mg, yaklasik 300 mg, yaklasik 325, yaklasik 350 mg, yaklasik 375 mg, yaklasik 400 mg, yaklasik 425 mg, yaklasik 450 mg yaklasik 475 mg, yaklasik 500 mg, yaklasik 525 mg, yaklasik 550 mg, yaklasik 575 mg, yaklasik 600 mg, yaklasik 625 mg, yaklasik 650 mg, yaklasik 675 mg yaklasik 700 mg, yaklasik 725 mg, yaklasik 750 mg, yaklasik 775 mg, yaklasik 800 mg, yaklasik 825 mg, yaklasik 850 mg, yaklasik 875 mg, yaklasik 900 mg, yaklasik 925 mg, yaklasik 950 mg, yaklasik 975 mg, yaklasik 1000 mg, yaklasik 1025 mg, yaklasik 1050 mg, yaklasik 1075 mg, yaklasik 1100 mg, yaklasik 1125 mg, yaklasik 1150 mg, yaklasik 1175 mg, yaklasik 1200 mg, yaklasik 1225 mg, yaklasik 1250 mg, yaklasik 1275 mg, yaklasik 1300 mg, yaklasik 1325 mg, yaklasik 1350 mg, yaklasik 1375 mg, yaklasik 1400 mg, yaklasik 1425 mg, yaklasik 1450 mg, yaklasik 1475 mg ve yaklasik 1500 mg oraninda bir miktarda bulunur. c. Su Bir örnekte, mevcut bulusun bilesimleri, yaklasik %0,1 ila yaklasik %99,9 su, ayrica diger örneklerde yaklasik %1 ila yaklasik %99 su, diger düzenlemelerde yaklasik %5 ila yaklasik %95 su ve diger düzenlemelerde yaklasik %10 ila yaklasik %90 su içerir. Bir bilesimin tanimlanmasinda, su miktari, %100'lük bir nihai bilesim veya hacim saglamak üzere yeterli oldugu anlamina gelen "q.s." veya "0.8." olarak düzenlenebilir. d. Seker/er ve Seker Alkol/eri Bu tarifnamenin bilesimleri, ayrica bir Iiyofil haline getirildiginde, ayrica bir seker, bir seker alkolü veya bunlarin karisimlarini içerebilir. Teori ile kisitli olmaksizin, bu sekerlerin ve seker alkollerinin Iiyofilizasyon islemi sirasinda Iiyofilin olusumunda yardimci olduguna inanilir. Tipik olarak, Iiyofil, bilesimin örnegin dondurularak kurutma gibi uygun kosullar altinda kurutulmasiyla yapilir. Kisitlayici olmayan seker örnekleri arasinda mannoz, sakaroz, dekstroz ve bunlarin karisimlari bulunur. Burada kullanilan seker alkollerinin kisitlayici olmayan seker örnekleri arasinda sorbitol, mannitol, ksilitol ve bunlarin karisimlari bulunur Bir örnekte, bilesimler yaklasik %O.1-50 oraninda bir seker veya seker alkolünü içerir. 6. Polihidroksi Amin Bilesik Bir örnekte, mevcut tarifnamenin bilesimleri bir polihidroksi amin bilesigini içerir. Polihidroksi amin bilesigi, mevcut bulusun bilesimlerinin polihidroksi bilesiginden ayridir ve bunlari kapsamaz. Polihidroksi amin bilesigi, genel olarak 2 veya daha fazla hidroksi sübstitüente ve en az bir amin (sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis) sübstitüente sahip düz, dallanmis veya siklik bir bilesiktir. Diger durumlarda, polihidroksi amin bilesigi meglumindir. Meglumin CAS Kayi Numarasi 6284-40-8le karsilik gelir ve ayrica meglumin, USP; 1-Deoksi-1- (metilamino) -D-glusitol, N-metiI-D-glukamin; glusitol, 1-deoksi-1-(metilamino)-, D-(801); Sorbitol, 1- deoksi-1-metillamino- (600; 1-Deoksi-1-(metilamino)-D-glusitol; 1-Deoksi-1- metilaminosorbitol; D-(-)-N-Metilglukamin; Meglumin; Metilglukamin; Metilglukamin; N- MetiI-D(-)-glukamin; N-MetiI-D-glukamin; N-Metilglukamin; N-Metilsorbitilamin; NSC 52907; N80 7391 olarak bilinir. Ayni zamanda D-Glusitol, 1-deoksi-1-(metilamin0)- (9C1) CA Endeks Adina sahiptir. Meglumine yönelik bir kimyasal formül asagidaki gibidir: Bir durumda, polihidroksi amin bilesigi, bilesimin agirlikça yaklasik %0.1 ila yaklasik %50'sini içerir. Diger durumlarda, polihidroksi amin bilesigi, bilesimin agirlikça yaklasik %025 ila yaklasik %20'si arasinda bulunur. Diger düzenlemelerde , polihidroksi amin bilesigi, bilesimin agirlikça yaklasik %0.5 ila yaklasik %10'unu içerir. Diger düzenlemelerde, polihidroksi amin bilesigi, bilesimin agirlikça yaklasik %1 ila yaklasik %5'ini içerir. f. Selatlastirici Ajanlar Bu tarifnamenin bilesimleri ayrica bir selatlastirici ajani içerebilir. Bu selatlastirici ajanin, ayrica selatlastirici özelliklerine sahip olabilen daha önceden burada açiklandigi üzere efervesan ajandan ayri oldugu ve bunu içermedigi anlasilmalidir. Siklodekstrin, polihidroksi amin bilesigi veya burada açiklanan diger bilesenlerin ayrica selatlastirici özelliklere sahip olabilmelerine ragmen, selatlastirici ajani burada ayrica siklodekstrin, polihidroksi amin bilesigi veya burada açiklanan diger bilesenlerin herhangi birini hariç tutar sekilde açiklanir. Burada yararli olan bir selatlastirici ajan örnegi, etilendiamintetraasetik asit veya ayrica bunun bir tuzu olarak bilinen EDTA'dir. Yararli tuzlar örnegin bir sodyum tuzu, bir potasyum tuzu, bir kalsiyum tuzu, bir magnezyum tuzu ve bu tuzlarin karisimlarini içerir. Bir tuz karisiminin veya karisik bir tuzun bir örnegi, EDTA'nin monosodyum monokalsiyum tuzudur. Ayrica distadyum EDTA olarak bilinen EDTA'nin disodyum tuzunun burada yararli oldugu kesfedilmsitir. Kolaylik saglamak üzere, disodyum EDTA ilk önce bu tarifnamenin bilesimlerinin formüle edilmesinde kullanilmak üzere aköz bir solüsyon halinde ayri olarak hazirlanabilir. Bir durumda, disodyum EDTA, bilesimin agirlikça yaklasik %0.0010 ila yaklasik %0.107unu içerir. Diger düzenlemelerde, disodyum EDTA, bilesimin agirlikça yaklasik %0.0050 ila yaklasik %0.050'sini içerir. Diger düzenlemelerde, disodyum EDTA, bilesimin agirlikça yaklasik %0.010 ila yaklasik %0.020'sini içerir. Diger örneklerde, disodyum EDTA, bilesimin yaklasik %0.010'unu veya bilesimin yaklasik %0.011'ini veya bilesimin yaklasik %0.012'sini veya bilesimin yaklasik %0.013'ünü veya bilesimin yaklasik %0.014'ünü veya bilesimin yaklasik %0.015'ini veya bilesimin yaklasik %0.016'sini veya bilesimin yaklasik %0.017'sini veya bilesimin yaklasik %0.018'ini veya bilesimin yaklasik %0.019'unu veya bilesimin yaklasik %0.020'sini içerir. Burada açiklanan disodyum EDTA'nin bu agirlik yüzdeleri, etilendiamintetraasetik asit bazindadir. G. pH Degistirici/er ve Bilesim/erin pH'i Mevcut tarifnamenin bilesimleri ayrica bilesimin pH degerini degistirmek veya ayarlamak üzere çesitli materyalleri içerebilir. Bu tür materyaller, asitleri, bazlari, tampon sistemlerini vb. içerir. Bu tür pH degistiricilerin kisitlayici olmayan örnekleri, örnegin hidroklorik asit ve sodyum hidroksit içerir. Diger faydali materyallerin örnekleri arasinda trietanolamin, sodyum karbonat ve Iisin bulunur. Ayrica, yukarida açiklandigi üzere polihidroksi amin bilesigi, bir pH degistirici olarak kullanilabilir. Daha öncelikli olarak, polihidroksi amin bilesigi, meglumin, bir pH degistirici olarak kullanilabilir. Bazi düzenlemelerde, pH degistirici, bilesim içerisinde 1-5 mg, 5-50 mg, 50-100 mg, 100- 200 mg veya 200-500 mg miktarinda mevcuttur. Mevcut tarifnamenin bilesimleri, bilesimin bir hasta veya denege uygulanmasina yönelik olarak uygun olmasi amaciyla bir pH'a sahip olmalidir. Bilesimler yaklasik pH 7 ila yaklasik pH 11 arasinda bir pH'a sahiptir. Diger örneklerde, bilesimler yaklasik pH 8 ila yaklasik pH 10 arasinda bir pH'a sahiptir. Diger örneklerde, bilesimler yaklasik pH 8,5 ile yaklasik pH 9,5 arasinda bir pH'a sahiptir. Diger örneklerde, bilesimler yaklasik pH 8,8 ila yaklasik pH 9,2 arasinda bir pH'a sahiptir. Diger örneklerde, bilesimler yaklasik 9.0 pH'a sahiptir. h. Ilave Bilesenler Mevcut tarifnamenin farmasötik bilesimleri, etkili miktarda bir kinolon karboksilik asit türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve bir efervesan ajan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyicida çözünmüs veya dagitilmis bir veya daha fazla ilave ajani içerir. "Farmasötik veya farmakolojik olarak kabul edilebilir" ifadeleri, örnegin bir insan gibi bir hayvana uygulandiginda yan, alerjik veya diger istenmeyen reaksiyonlar üretmeyen moleküler varliklar ve bilesimleri refere eder. Etkili bir miktarda kinolon karboksilik asit türevi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve bir efervesan ajan içeren bir farmasötik bilesimin hazirlanmasi, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Printing Company, 1990 ile örneklendirildigi üzere mevcut açiklamanin isiginda, teknikte uzman kisilerce bilinecektir. Ayrica, hayvan (örnegin insan) uygulamasina yönelik olarak, preparatlarin, Gida ve Ilaç Idaresi Biyolojik Standartlar Ofisinin gerektirdigi üzere sterilite, pirojenlik, genel güvenlik ve saflik standartlarini karsilamasi gerektigi anlasilacaktir. Mevcut tarifnamenin bilesimleri ayrica farmasötik formülasyon alaninda bilinen çok çesitli eksipiyanlardan seçilen bir veya daha fazla ilave bileseni içerebilir. Tabletin veya kapsülün istenen özelliklerine göre, mevcut bulusun bilesimlerinin hazirlanmasindaki bilinen kullanimlarina bagli olarak herhangi bir sayida bilesen, tek basina veya kombinasyon halinde seçilebilir. Burada kullanildigi üzere "farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici", teknikte siradan uzmanliga sahip birinin bilecegi üzere (bakiniz, örnegin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 1329), herhangi bir ve tüm solventler, dispersiyon ortamlari, kaplamalar, sürfaktanlar, antioksidanlar, koruyucular (örnegin, antibakteriyel maddeler, antifungal ajanlar), izotonik maddeler, absorpsiyon geciktirici ajanlar, tuzlar, koruyucular, ilaçlar, ilaç stabilizatörleri, jeller, baglayicilar, eksipiyanlar, parçalanma maddeleri, yaglayicilar, tatlandirici maddeler, lezzet verici maddeler, boyalar, bu tür materyaller ve bunlarin kombinasyonlarini içerir. Herhangi bir konvansiyonel tasiyici, etkin içerik ile uyumsuz olmadigi sürece, terapötik veya farmasötik bilesimlerde kullanilmasi düsünülür. Bu tür içerikler, bunlar ile sinirli olmamak üzere, solventler (örnegin etanol), dispersiyon ortami, kaplamalar (örnegin enterik polimerler), izotonik ajanlar, absorpsiyon geciktirici ajanlar, tuzlar, ilaçlar, ilaç stabilizatörleri, jeller, plastiklestiriciler, baglayicilar, eksipiyanlar, parçalayici maddeler, yaglayicilar, tatlandirici maddeler, lezzet verici maddeler, boyalar, renklendiriciler mumlar, jelatin; koruyucular (örnegin, antibakteriyel ajanlar ve metil paraben, sodyum benzoat ve potasyum benzoat gibi antifungal ajanlar); antioksidanlar (örnegin, bütile hidroksianisol ("BHA"), bütile hidroksitolüen ("BHT") ve E vitamini ve tokoferol asetat gibi E vitamini esterleri);sürfaktanlar; bu tür materyaller ve bunlarin kombinasyonlari gibi UV absorplayicilari içerir. Örnek niteligindeki selüloz eterleri arasinda hidroksialkil selülozlar ve karboksialkil selülozlar bulunur. Örnek niteligindeki selüloz eterleri arasinda hidroksietil selülozlar, hidroksipropil selülozlar, hidroksipropilmetiI-selülozlar, karboksi metilselülozlar ve bunlarin karisimlari bulunur. Eksipiyanlardan herhangi biri, formülasyonda yaklasik 0 mg ila yaklasik 1500 mg miktarinda mevcut olabilir. Bazi durumlarda, bir eksipiyan, formülasyon içerisinde, yaklasik 0 mg ila yaklasik 5 mg, yaklasik 5 mg ila yaklasik 10 mg, yaklasik 10 mg ila yaklasik 20 mg, yaklasik 20 mg ila yaklasik 50 mg, yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg, yaklasik 100 mg ila yaklasik 200 mg, yaklasik 200 mg ila yaklasik 500 mg, yaklasik 500 mg ila yaklasik 800 mg, yaklasik 800 mg ila yaklasik 1000 mg veya yaklasik 1000 mg ila yaklasik 1500 mg arasinda bir miktarda mevcuttur. Bazi örneklerde, mikrokristalin selüloz formülasyonda yaklasik 0 mg ila yaklasik 200 mg veya yaklasik 200 mg ila yaklasik 500 mg miktarinda bulunur. Bazi örneklerde, formülasyonda yaklasik 0 mg ila yaklasik 500 mg miktarinda su bulunur. Bazi örneklerde, bir baglayici, formülasyonda yaklasik 0 mg ile yaklasik 100 mg veya yaklasik 0 mg ila yaklasik 200 mg miktarinda bulunur. Bazi örneklerde, dagitici, formülasyonda yaklasik 0 mg ila yaklasik 100 mg veya yaklasik 0 mg ila yaklasik 200 mg miktarinda bulunur. Bazi örneklerde, bir film kaplama, bir tablette yaklasik 0 mg ila yaklasik 20 mg veya yaklasik 0 mg ila yaklasik 200 mg miktarinda bulunur. Bazi örneklerde, formülasyonda, yaklasik 0.1 mg ila yaklasik 20 mg miktarinda bir yaglayici bulunur. Diger örneklerde, formülasyonda yaklasik 0.5 mg ila yaklasik 10 mg miktarinda bir yaglayici bulunur. Bazi örneklerde, bir enterik kaplama, formülasyonda yaklasik 0 mg ila yaklasik 20 mg veya yaklasik 0 mg ila yaklasik 200 mg miktarinda bulunur. Bazi örneklerde, tablette yaklasik 1 mg ila yaklasik 30 mg miktarinda bir plastiklestirici bulunur. Bir örnekte, mevcut tarifnamenin bilesimleri bir tasiyiciyi içerir. Tasiyici, farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesimde bir dekstroz solüsyonu veya tuzlu su olabilir. Bir tasiyiciyi içeren bilesim, bir hastaya, bir iv. torbasi araciligiyla uygulanabilir. 3. Isleme Mevcut tarifnamenin bilesimleri, konvansiyonel ekipman ve kuru granülasyon veya islak granülasyon gibi karistirma teknikleri kullanilarak yapilir. Burada açiklanan bilesimleri yapmak üzere kullanilan tekniklere ait örnekler, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Editor: Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA 18042'de saglanir. 4. Gastrointestinal Tolere edilebilirlik Mevcut tarifnamenin bilesimleri, gelismis gastrointestinal tolere edilebilirlige sahiptir. Mevcut tarifnamenin bilesimleri, gelismis gastrointestinal tolere edilebilirlige sahiptir. Sinirlayici olmayan gastrointestinal yan etkiler arasinda ishal, siskinlik, bulanti, kusma, karin agrisi, dispepsi, gegirme, siskinlik, gastrit ve genel karin rahatsizligi bulunur. Bu tarifnamenin bilesimlerinin gastrointestinal tolere edilebilirligi, asagidaki Örneklerde açiklanan çesitli modeller kullanilarak degerlendirilebilir. . Enfeksiyon Riskini Tedavi Etme, Önleme veya Azaltma Yöntemleri ve Dozlari Bazi örneklerde, burada açiklanan bilesimler, mikrobik enfeksiyonlarin (örnegin bakteriyel enfeksiyonlarin) tedavisinde faydalidir. Mevcut tarifnameye ait bilesimler, örnegin bir cilt enfeksiyonu, karmasik bir cilt ve deri yapisi enfeksiyonu (CSSSI) gibi bir cilt ve deri yapisi enfeksiyonlari, komplike olmayan cilt ve deri yapisi enfeksiyonu (uSSSI) ve akut bakteriyel cilt ve deri yapisi enfeksiyonu (ABSSSI), pnömoni ve toplum kaynakli solunum yolu enfeksiyonu gibi diger solunum yolu enfeksiyonlari, nosokomiyal (hastaneden kapilan) bir pnömoni, toplu kaynakli bir pnömoni, hastaneden kapilan bir pnömonive post-viral bir pnömoni, bir karin enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, bakteriyemi, septisemi, endokardit, kulakçik ve karinciga iliskin sant enfeksiyonu, vasküler erisim enfeksiyonu, menenjit, cerrahi veya invazif tibbi prosedürlere bagli bir enfeksiyon, periton enfeksiyonu, kemik enfeksiyonu, eklem enfeksiyonu, metisiline dirençli bir Stafilokok aureus (MRSA) enfeksiyonu, vankomisine dirençli Enterokok enfeksiyonu, linezolide dirençli bir organizma enfeksiyonu, tüberküloz, kinolon dirençli Gram pozitif enfeksiyon, siprofloksasin dirençli metisilin dirençli (MRSA) enfeksiyonu, bronsit, komplike olmayan bel soguklugu ve çoklu ilaca dirençli (MDR) Gram negatif bir enfeksiyon gibi mikrobiyal bir enfeksiyonun riskinin tedavi edilmesi, önlenmesi veya azaltilmasina yönelik olarak faydalidir. Etkin bilesik dozu ve uygulama sekli, örnegin enjeksiyon, intravenöz damla, istenen hastaya veya denege ve hedeflenen mikroorganizmaya, örnegin hedef bakteri organizmasina bagli olacaktir. Dozlama stratejileri, L.S. Goodman, et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 201-26 (5th ed. 1975) içerisinde açiklanir. Bilesimler, uygulama kolayligi ve dozajin tek biçimliligine yönelik olarak birim dozaj formunda formüle edilebilir. Birim dozaj formu, tedavi edilecek olan denegin üniter dozajlarina yönelik uygun fiziksel olarak ayri birimleri refere eder; her birim, gerekli farmasötik tasiyici ile birlikte istenen terapötik etkiyi üretmek üzere hesaplanan önceden belirlenmis bir miktarda etkin bilesigi içerir. Tarifnamenin birim dozaj formlarina yönelik özellikler, bireylerin tedavisine yönelik etkin bir bilesik olan etkin bilesigin kendine has özelliklerine ve elde edilecek terapötik etkiye ve bireylerin tedavisine yönelik bu tür etkin bir bilesigi birlestirme teknigine ait sinirlamalara dogrudan bagimlidir. Bu tarifnamenin bilesimleri, kuru bir karisim, aköz bir solüsyon, aköz bir süspansiyon, aköz olmayan bir solüsyon, aköz olmayan bir süspansiyon veya bir emülsiyon formunda yapilir. Farmasötik bilesimler ayrica bir tablet veya kapsül seklinde olabilen birim dozaj formlarinda yapilir. Tablet, birden fazla katman içeren çift katmanli bir tablet olabilir. Bir örnekte, çift katmanli tablet bir birinci ve bir ikinci katmani içerir. Bazi durumlarda, birinci katman kinolon karboksilik asit türevini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir ve ikinci katman alüminyum bilesigini içerir. Bazi örneklerde, çift katmanli tabletteki ikinci katman gecikmeli veya sürekli veya kontrollü bir serbest birakma katmanidir. burada ikinci katman mideden asagi dogru gastrointestinal kanalda salinir. Alternatif olarak, kinolon karboksilik asit türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri ve alüminyum bilesigi ayri birim dozaj formlari olarak uygulanir. Bazi örneklerde, kinolon karboksilik asit türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri ve alüminyum bilesigi ayri birim dozaj formlari olarak uygulandiginda, ilk önce kinolon karboksilik asit türevi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri uygulanir ve alüminyum bilesigi, ikinci olarak ve kinolon karboksilik asit türevinin iki saati içerisinde uygulanir. Diger örneklerde, kinolon karboksilik asit türevi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri ve alüminyum bilesigi ayri birim dozaj formlari olarak es zamanli sekilde uygulanir. Mevcut tarifnamenin yöntemleri ile birlikte, farmakogenomikler (diger bir deyisle bir bireyin genotipi ile bir bireyin yabanci bir bilesige veya ilaca yaniti arasindaki iliskinin incelenmesi) düsünülebilir. Terapötiklerin metabolizmasindaki farkliliklar farmakolojik olarak etkin ilacin dozu ve kan konsantrasyonu arasindaki iliskiyi degistirerek ciddi toksisiteye veya terapötik basarisizliga yol açabilir. Dolayisiyla, bir doktor veya klinik tedavi uzmani, bir ilacin uygulanip uygulanmayacaginin belirlenmesinin yani sira, ilaçla tedavinin dozajinin ve/veya terapötik rejiminin uyarlanmasinin belirlenmesinde ilgili farmakogenomik çalismalarinda elde edilen bilgilerin uygulanmasini düsünebilir. Genel olarak, etkin bir miktarda aktif bilesik dozaji, günde yaklasik 0.1 ila yaklasik 100 mg/kg vücut agirligi araliginda olacaktir. Bir örnekte, miktar yaklasik 1.0 ila yaklasik 50 mg/kg vücut agirligi/gün oraninda olacaktir. Uygulanan miktar ayni zamanda, hastanin genel saglik durumu, saglanan bilesigin nispi biyolojik etkinligi, ilacin formülasyonu, formülasyondaki eksipiyanlarin varligi ve türleri, uygulanma yolu ve tedavi edilecek, önlenecek veya riski azaltilacak enfeksiyon gibi bu tür degiskenlere bagli olacaktir. Ayrica, istenen kan seviyesini veya doku seviyesini hizli bir sekilde elde etmek üzere uygulanan baslangiç dozajinin yukaridaki üst seviyenin üzerine çikarilabilecegi veya baslangiç dozajinin en uygun halinden daha küçük olabilecegi anlasilmalidir. Bazi örneklerde, burada açiklanan bilesimler, doz basina yaklasik 0.1 mg ila yaklasik 1500 mg oraninda bir etkin bilesik dozunu içerir. Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan bilesimler, doz basina yaklasik 100 mg ila yaklasik 750 mg oraninda bir etkin bilesik dozunu içerir. Bazi örneklerde, burada açiklanan bilesimler, doz basina yaklasik 250 mg ila yaklasik 500 mg oraninda bir etkin bilesik dozunu içerir. Bazi örneklerde, burada açiklanan bilesimler, doz basina yaklasik 300 mg oraninda bir etkin bilesik dozunu içerir. Bazi örneklerde, burada açiklanan bilesimler, doz basina yaklasik 400 mg oraninda bir etkin bilesik dozunu içerir. Bazi örneklerde, burada açiklanan bilesimler, doz basina yaklasik 450 mg oraninda bir etkin bilesik dozunu içerir. Bazi örneklerde, burada açiklanan bilesimler, doz basina yaklasik 0.1 ila yaklasik 10 mg, doz basina yaklasik 10 mg ila yaklasik 20 mg, doz basina yaklasik 20 mg ila yaklasik 50 mg, doz basina yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg, doz basina yaklasik 100 mg ila yaklasik 200 mg, doz basina yaklasik 200 mg ila yaklasik 500 mg, doz basina yaklasik 500 mg ila yaklasik 1000 mg veya doz basina yaklasik 1000 mg ila yaklasik 1500 mg arasinda bir etkin bilesik dozunu içerir. Bir hastaya uygun uygulamaya yönelik olarak bir birim doz olarak formüle edilebilir olan dozlarin kisitlayici olmayan örnekleri: yaklasik 5 mg, yaklasik 10 mg, yaklasik 15 mg, yaklasik 20 mg, yaklasik 25 mg, yaklasik 50 mg, yaklasik 75 mg, yaklasik 100 mg, yaklasik 125 mg, yaklasik 150 mg, yaklasik 175 mg, yaklasik 200 mg, yaklasik 225 mg, yaklasik 250 mg, yaklasik 275 mg, yaklasik 300 mg, yaklasik 325 mg, yaklasik 350 mg, yaklasik 375 mg, yaklasik 400 mg, yaklasik 425 mg, yaklasik 450 mg, yaklasik 475 mg, yaklasik 500 mg, yaklasik 525 mg, yaklasik 550 mg, yaklasik 575 mg, yaklasik 600 mg, yaklasik 625 mg, yaklasik 650 mg, yaklasik 675 mg yaklasik 700 mg, yaklasik 725 mg, yaklasik 750 mg, yaklasik 775 mg, yaklasik 800 mg, yaklasik 825 mg, yaklasik 850 mg, yaklasik 875 mg, yaklasik 900 mg, yaklasik 925 mg, yaklasik 950 mg, yaklasik 975 mg, yaklasik 1000 mg, yaklasik 1025 mg, yaklasik 1050, mg, yaklasik 1075 mg, yaklasik 1100 mg, yaklasik 1125 mg, yaklasik 1150 mg, yaklasik 1175 mg, yaklasik 1200 mg, yaklasik 1225 mg, yaklasik 1250 mg, yaklasik 1275 mg, yaklasik 1300 mg, yaklasik 1325 mg, yaklasik 1350 mg, yaklasik 1375 mg, yaklasik 1400 mg, yaklasik 1425 mg, yaklasik 1450 mg, yaklasik 1475 mg ve yaklasik 1500 mg oranlarini içerir. Yukarida belirtilen dozlar, mevcut bulusa ait bilesiklere, mevcut bulusa ait yöntemlere göre uygulanmak üzere faydalidir. Yukarida bulunan dozlar, mevcut tarifnamenin kinolon karboksilik asit türevlerini, özellikle delafloksasin adiyla bilinen bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, esterlerini ve ön ilaçlarini uygulamak üzere özellikle yararlidir. Teknikte siradan uzmanliga sahip biri tarafindan anlasildigi üzere, genel olarak, bir farmasötik etkin maddeye yönelik dozajlar açiklandiginda, dozaj ana veya aktif kisim temelinde verilir. Bu nedenle, birtuzun, hidratin veya ana veya etkin parçanin baska bir formunun kullanilmasi halinde, bilesigin agirligina karsilik gelen bir ayarlama yapilir, buna ragmen, doz hala verilen ana veya etkin kisim temelinde refere edilir. Kisitlayici olmayan bir örnek olarak, ilgili ana veya etkin kisim, molekül agirligi 250 olan bir monokarboksilik asit ise ve asidin monosodyum tuzunun ayni dozajda verilmek üzere saglanmasinin istenmesi halinde, daha sonra monosodyum tuzunun molekül agirliginin yaklasik 272 olacagi kabul edilerek bir ayar yapilir (diger bir deyisle, eksi 1H veya 1.008 atomik kütle birimleri ve ayrica 1 Na veya 22.99 atomik kütle birimleri). Bu nedenle, 250 mg ana veya etkin bilesik dozu, ayrica yaklasik 250 mg ana veya etkin bilesik verecek olan yaklasik 272 mg monosodyum tuzuna karsilik gelecektir. Söz konusu diger bir yol ile, yaklasik 272 mg monosodyum tuzu, ana veya aktif bilesigin 250 mg dozuna esdeger olacaktir. Bir örnekte, tarifnameye ait bilesimler, ihtiyaci olan bir hastada enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak amacina yönelik olarak bir ilacin üretiminde faydalidir. Diger bir örnekte, delafloksasin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, ihtiyaci olan bir hastada enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak amacina yönelik olarak bir ilacin üretiminde faydalidir. Bu tür enfeksiyonlar, örnegin bir cilt enfeksiyonu, karmasik bir cilt ve deri yapisi enfeksiyonu (CSSSI) gibi bir Cilt ve deri yapisi enfeksiyonlari, komplike olmayan cilt ve deri yapisi enfeksiyonu (uSSSI) ve akut bakteriyel cilt ve deri yapisi enfeksiyonu (ABSSSI), pnömoni ve toplum kaynakli solunum yolu enfeksiyonu gibi diger solunum yolu enfeksiyonlari, nosokomiyal (hastaneden kapilan) bir pnömoni, toplu kaynakli bir pnömoni, hastaneden kapilan bir pnömonive post-viral bir pnömoni, bir karin enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, bakteriyemi, septisemi, endokardit, kulakçik ve karinciga iliskin sant enfeksiyonu, vasküler erisim enfeksiyonu, menenjit, cerrahi veya invazif tibbi prosedürlere bagli bir enfeksiyon, periton enfeksiyonu, kemik enfeksiyonu, eklem enfeksiyonu, metisiline dirençli bir Staff/okok aureus (MRSA) enfeksiyonu, vankomisine dirençli Enterokok enfeksiyonu, Iinezolide dirençli bir organizma enfeksiyonu, tüberküloz, kinolon dirençli Gram pozitif enfeksiyon, siprofloksasin dirençli metisilin dirençli (MRSA) enfeksiyonu, bronsit, komplike olmayan bel soguklugu ve çoklu ilaca dirençli (MDR) Gram negatif bir enfeksiyona bagli olabilir. Bazi örneklerde (bulusa göre olmayan), farmasötik bilesim: asit bazinda bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda; agirlikça yaklasik %001 ila yaklasik %80 oraninda bir kinolon karboksilik asit türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu; ve bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda, agirlikça yaklasik %0.1 ila yaklasik %50 oraninda bir efervesan ajani içerir. Bazi örneklerde (bulusa göre olmayan), farmasötik bilesim: asit bazinda bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda; agirlikça yaklasik %1 ila yaklasik %60 oraninda bir kinolon karboksilik asit türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu; ve bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda, agirlikça yaklasik %01 ila yaklasik %50 oraninda bir efervesan ajani içerir. Bazi örneklerde (bulusa göre olmayan), farmasötik bilesim: asit bazinda bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda; agirlikça yaklasik %10 ila yaklasik %50 oraninda bir kinolon karboksilik asit türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu; ve bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda, agirlikça yaklasik %0.1 ila yaklasik %50 oraninda bir efervesan ajani içerir. Bazi örneklerde (bulusa göre olmayan), farmasötik bilesim: asit bazinda bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda; agirlikça yaklasik %001 ila yaklasik %80 oraninda bir kinolon karboksilik asit türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu; ve bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda agirlikça yaklasik %0.1 ila yaklasik %50 meglumini; ve bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda, agirlikça yaklasik %0.1 ila yaklasik %50 oraninda bir efervesan ajani içerir. Bazi örneklerde (bulusa göre olmayan), farmasötik bilesim: asit bazinda bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda; agirlikça yaklasik %001 ila yaklasik %80 oraninda bir kinolon karboksilik asit türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu; ve bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda agirlikça yaklasik %1 ila yaklasik %40 meglumini; ve bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda, agirlikça yaklasik %0.1 ila yaklasik %50 oraninda bir efervesan ajani içerir. Bazi örneklerde (bulusa göre olmayan), farmasötik bilesim: asit bazinda bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda; agirlikça yaklasik %001 ila yaklasik %80 oraninda bir kinolon karboksilik asit türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu; ve bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda agirlikça yaklasik %10 ila yaklasik %30 meglumini; ve bilesimin toplam agirligi ile karsilastirildiginda. agirlikça yaklasik %0.1 ila yaklasik %50 oraninda bir efervesan ajani içerir. Örnek olarak delafloksasinin kullanilmasi, bazi düzenlemelerde, mevcut tarifnamenin yöntemlerinde faydali bir bilesimin bir örnegi, yaklasik 300 mg delafloksasin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir. Diger örneklerde, mevcut tarifnamenin yöntemlerinde yararli olan bir bilesimin bir örnegi yaklasik 400 mg delafloksasin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir. Diger örneklerde, mevcut tarifnamenin yöntemlerinde yararli olan bir bilesimin bir örnegi yaklasik 450 mg delafloksasin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir. 6. Örnekler Asagida bulunan örnekler, düzenlemeleri daha fazla oranda mevcut bulusun kapsaminda açiklar ve gösterir. Örnekler yalnizca açiklama amaciyla verilmistir ve mevcut bulusun sinirlamalari olarak yorumlanmamalidir. Içerikler kimyasal, USP veya CTFA adi ile tanimlanir. Asagidaki formülasyonlar, teknolojide siradan uzmanliga sahip birine asina olan karistirma teknikleri ve ekipmanlari kullanarak hazirlanir. Açiklanan formülasyonlar, örnegin bir cilt enfeksiyonu, karmasik bir cilt ve deri yapisi enfeksiyonu (CSSSI) gibi bir cilt ve deri yapisi enfeksiyonlari, komplike olmayan cilt ve deri yapisi enfeksiyonu (uSSSI) ve akut bakteriyel cilt ve deri yapisi enfeksiyonu (ABSSSI), pnömoni ve toplum kaynakli solunum yolu enfeksiyonu gibi diger solunum yolu enfeksiyonlari, nosokomiyal (hastaneden kapilan) bir pnömoni, toplu kaynakli bir pnömoni, hastaneden kapilan bir pnömonive post-viral bir pnömoni, bir karin enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, bakteriyemi, septisemi, endokardit, kulakçik ve karinciga iliskin sant enfeksiyonu, vasküler erisim enfeksiyonu, menenjit, cerrahi veya invazif tibbi prosedürlere bagli bir enfeksiyon, periton enfeksiyonu, kemik enfeksiyonu, eklem enfeksiyonu, metisiline dirençli bir Stafilokok aureus (MRSA) enfeksiyonu, vankomisine dirençli Enterokok enfeksiyonu, Iinezolide dirençli bir organizma enfeksiyonu, tüberküloz, kinolon dirençli Gram pozitif enfeksiyon. siprofloksasin dirençli metisilin dirençli (MRSA) enfeksiyonu, bronsit, komplike olmayan bel soguklugu ve çoklu ilaca dirençli (MDR) Gram negatif bir enfeksiyon gibi mikrobiyal bir enfeksiyonun riskinin tedavi edilmesi, önlenmesi veya azaltilmasina yönelik olarak bir hastaya oral yoldan uygulanma konusunda faydalidir. Daha öncelikli olarak, açiklanan fcrmülasyonlar, hastaya uygulanacak cerrahi veya invazif tibbi prosedür nedeniyle enfeksiyon riskinin azaltilmasi veya önlenmesi amacyla yararlidir ve bu tür bir durumda, formülasyon, cerrahi veya invaziv tibbi prosedürden hemen önce veya yaklasik 1 saat önce uygulanabilir. ÖRNEK 1 Asagidaki, delafloksasin ve bir efervesan ajan kombinasyonunu içeren örnek bir formülasyondur. Bu örnege ait çift katmanli tablet, standart formülasyon ve tabletleme teknikleri kullanilarak yapilmistir. Tablo 1, 400 mg Delafloksasin Çift Katmanli Tabletin bir kantitatif bilesimini saglar. TABLO 1 Içerik mg/tablet Ilaç Katmani, Granül Içi (Islak Granülasyon) Delafloksasin (Meglumin tuzu)(1 577.2 Selüloz, Mikrokristalin, Avicel PH 1019) 287.8 Povidon 30. Krospovidon, NF, Kollidon CL 50. Su, USP (3) 170. Su, USP (4) q.s. (100'e varan) Ilaç Katmani, Ekstra granüllü Krospovidon, NF, Kollidon CL 50. Magnezyum stearat, NF 5.0 Ilaç Katman Toplami 1000 Tamponlama Katmani, Granül Içi (Kuru Granülasyon) Sodyum bikarbonat, toz, USP 140. Sodyum fosfat monobazik, monohidrat, USP 5,5 Sitrik asit, anhidröz, toz, USP 5,5 Selüloz, Mikrokristalin, Avicel PH 101 247 Magnezyum stearat, NF 0,8 Tamponlama Katmani, Ekstra granüllü Magnezyum stearat, NF 1,2 0/0 WI W 41.23 .56 2.1 3.6 Yok Yok 3.6 0.36 71.5 .0 0.39 0.39 17.6 0.06 0.086 Tamponlama Katmani, Granül Içi (Kuru Granülasyon) Tamponlama Katman Toplami 400 28.5 Çift Katmanli Tablete yönelik Toplam 1400 100 (1) 400 mg serbest aside esdeger (%693 tuz dönüsümüne bagli olarak). Gerçek degerler, analiz sertifikasindan (CoA) saflik ve kalinti çözücü içerigine bagli olarak biraz degisebilir. 2) Kesin miktar, API'nin safligina bagli olarak ayarlanacaktir. (3) Baglayici solüsyonu (PVP solüsyonu) hazirligi ve granülasyona yönelik. Kurutma islemi sirasinda çikarilir. (4) Kurutma islemi sirasinda çikan, granülasyona yönelik azami ilave su. Tablo 2, her bir bilesenin toplam miktarlarini gösteren (diger bir deyisle, bilesenlerin granülasyon veya tabaka ile ayrilmadigi) 400 mg Delafloksasin Çift Katmanli Tabletinin basitlestirilmis bir Kantitatif Bilesimini saglar. TABLO 2 Içerik mgltablet % w/w Delafloksasin (Meglumin tuzu)") 577,2 41.23 Selüloz, Mikrokristalin, Avicel PH 101(2) 535 38.2 Povidon 30. 2.1 Krospovidon, NF, Kollidon CL 100. 7.14 Sodyum bikarbonat, toz, USP 140. 10.0 Sodyum fosfat monobazik, monohidrat, USP 5,5 0.39 Sitrik asit, anhidröz, toz, USP 5,5 0.39 Magnezyum stearat, NF 7,0 0.50 Toplam 1400 100 (1) 400 mg serbest aside esdeger (%693 tuz dönüsümüne bagli olarak). Gerçek degerler, analiz sertifikasindan (CoA) saflik ve kalinti çözücü içerigine bagli olarak biraz degisebilir. 2) Kesin miktar, API'nin safligina bagli olarak ayarlanacaktir. Yukarida bulunan bilesim, bir hastaya oral yolla verilmesi amaciyla mikrobiyal enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak üzere kullanislidir. ÖRNEK 2 Asagidaki, delafloksasin ve bir efervesan ajan kombinasyonunu içeren örnek bir formülasyondur. Bu örnege ait tek katmanli tablet, standart formülasyon ve tabletleme teknikleri kullanilarak yapilmistir. Tablo 3, 400 mg Delafloksasin Tek Katmanli Tabletin bir kantitatif bilesimini saglar. TABLO 3 Içerik mgltablet % wlw Ilaç Granülasyonu Delafloksasin (Meglumin tuzu)") 577,2 46.18 Selüloz, Mikrokristalin, PH 1019`) 262,8 21.02 Povidon 30,0 2.40 Krospovidon, NF 75,0 6.00 Su, USP (3) 170. Yok Su, USP (4) q.s. (100'e varan) Yok Toplam Ilaç Granülü 945 75.6 Tamponlama Harmani Sodyum bikarbonat 140. 11.2 Sodyum fosfat monobazik, monohidrat 5,5 0.44 Sitrik asit, Anhidröz 5,5 0.44 Krospovidon, NF 25,0 2.00 Selüloz, Mikrokristalin, PH 101 124 9.92 Toplam Tamponlama Harmani 300 24 37 Içerik mgltablet % wlw Ilaç Granülasyonu Magnezyum stearat 5,0 0.40 Nihai Tablet Agirligi 1250 100 (1) 400 mg serbest aside esdeger (%693 tuz dönüsümüne bagli olarak). Gerçek degerler, analiz sertifikasindan (CoA) saflik ve kalinti çözücü içerigine bagli olarak biraz degisebilir. 2) Kesin miktar, API'nin safligina bagli olarak ayarlanacaktir. (3) Baglayici solüsyonu (PVP solüsyonu) hazirligi ve granülasyona yönelik. Kurutma islemi sirasinda çikarilir. (4) Kurutma islemi sirasinda çikan, granülasyona yönelik azami ilave su. Tablo 4, her bir bilesenin toplam miktarlarini gösteren (diger bir deyisle, bilesenlerin granülasyon veya katman ile ayrilmadigi) 400 mg Delafloksasin Tek Katmanli Tabletinin basitlestirilmis bir Kantitatif Bilesimini saglar. TABLO 4 Içerik mg/tablet % wlw Delafloksasin (Meglumin tuzu)(1) 577,2 46,18 Selüloz, Mikrokristalin, PH101<2 387 31.0 Povidon 30.0 2.40 Krospovidon, NF 100. 8.00 Sodyum bikarbonat 140. 11.2 Sodyum fosfat monobazik, monohidrat 5,5 0.44 Sitrik asit, Anhidröz 5,5 0.44 Magnezyum stearat 5.0 0.40 Toplam 1250 100 Delafloksasin miktari, serbest asit olarak %100'Iük teorik bir potansiyele dayanir (°/069,3'lük tuz dönüsümüne bagli olarak). Kesin miktar, analiz sertifikasindan (CoA) saflik ve kalinti çözücü içerigine bagli olarak biraz degisebilir. Içerik mgltablet 2) Kesin miktar, API'nin safligina bagli olarak ayarlanacaktir. % wlw Yukarida bulunan bilesim, bir hastaya oral yolla verilmesi amaciyla mikrobiyal enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak üzere kullanislidir. ÖRNEK 3 Asagidaki, delafloksasin ve bir efervesan ajan kombinasyonunu içeren örnek bir formülasyondur. Bu örnege ait tek katmanli tablet, standart formülasyon ve tabletleme teknikleri kullanilarak yapilmistir. 450 mg tek katmanli tablet, tablet çözünmesini gelistirir ve 400 mg çift katmanli bir tablet ile karsilastirildiginda genel tablet agirligini azaltir. Tablo 5, 450 mg Delafloksasin Tek Katmanli Tabletin bir kantitatif bilesimini saglar. TABLO 5 Içerik Ilaç Granülasyonu Delafloksasin (Meglumin tuzu)m Mikrokristalin Selüloz, PH 101<2) Povidon Krospovidon Su, USP (3) Su, USP (4) Toplam Ilaç Granülü Ekstragranüllü Sodyum bikarbonat Sodyum fosfat monobazik, monohidrat Sitrik asit, Anhidröz Krospovidon mgltablet (450 mg) 649,4 295,8 33.8 84,0 191,3 60. 1063 140. ,5 ,5 ,0 °/o WIW 47.40 21.59 2.47 6.13 Yok Yok 77.6 102 0.40 0.40 1.82 39 Içerik mg/tablet (450 mg) % wlw Ilaç Granülasyonu Mikrokristalin Selüloz, PH 101 121,0 8.83 Magnezyum stearat 10. 0.73 Toplam ekstragranüllü 307 22.4 NIHAI TABLET 1370 100 Delafloksasin miktari, serbest asit olarak %100'Iük teorik bir potansiyele dayanir (%69,3'lük tuz dönüsümüne bagli olarak). Kesin miktar, analiz sertifikasindan (CoA) saflik ve kalinti çözücü içerigine bagli olarak biraz degisebilir. 2) Mikrokristalli selülozun kesin miktari, API'nin safligina bagli olarak ayarlanacaktir. (3) Baglayici solüsyonun hazirligi ve granülasyona yönelik. Kurutma islemi sirasinda çikarilir. (4) Granülasyona yönelik ilave su, 100 mg üst limitli granülasyon bitis noktasina bagli olarak nihai miktar. Bu su kurutma islemi sirasinda giderilir. Tablo 6, her bir bilesenin toplam miktarlarini gösteren (diger bir deyisle, bilesenlerin granülasyon veya katman ile ayrilmadigi) 450 mg Delafloksasin Tek Katmanli Tabletinin basitlestirilmis bir Kantitatif Bilesimini saglar. TABLO 6 Içerik mg/tablet % wIw Delafloksasin (Meglumin tuzu)") 649,4 47.40 Mikrokristalin Selüloz, PH 101<2) 416,8 30.42 Povidon 33.8 2.47 Krospovidon 109 7.96 Sodyum bikarbonat 140. 10.2 Sodyum fosfat monobazik, monohidrat 5,5 0.40 Sitrik asit, Anhidröz 5,5 0.40 Magnezyum stearat 10. 0.73 Toplam 1370 100 Içerik mgltablet % wlw Delafloksasin miktari, serbest asit olarak %1 OO'Iük teorik bir potansiyele dayanir (%69,3'lük tuz dönüsümüne bagli olarak). Kesin miktar, analiz sertifikasindan (CoA) saflik ve kalinti çözücü içerigine bagli olarak biraz degisebilir. 2) Mikrokristalli selülozun kesin miktari, APl'nin safligina bagli olarak ayarlanacaktir. Yukarida bulunan bilesim, bir hastaya oral yolla verilmesi amaciyla mikrobiyal enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak üzere kullanislidir. Özellikle, bu bilesim, 300 mg'lik bir intravenöz delafloksasin meglumin formülasyonuyla neredeyse ayni olan bir AUC'un elde edilmesinde basarili olmustur. Özellikle, bu bilesim, Örnek l'deki Çift Katmanli Tablet bilesimine kiyasla daha yüksek bir ilaç içerigini ancak daha düsük tablet agirligini içerir. ÖRNEK 4 50 rpm bir kürek hizinda, 30 mM heksadeciltrimetilamonyum bromür (HTAB) ile çözünme ortami olarak pH 6.8 oraninda olmak üzere 900 mL 50mM Sodyum Fosfat Tampon içerisinde, USP çözünme Aparati 2 kullanilarak fgerçeklestirilen bir çözünme çalismasina ait sonuçlar SEKIL 4ite gösterilir. Test sicakligi 37.0 ± 0.5 ° C olmustur. Numuneler 7.5, 15, 30, 45, 60 dakika ve her ilave 15 dakikada bir 250 rpm daha yüksek bir kürek hizinda çekilmistir. Örnekler HPLC ile analiz edilmistir ve salinan ilaç miktari ölçülmüs ve etiketteki doza karsi hesaplanmistir. Spesifik olarak, SEKIL 4, Örnek 3'te açiklandigi üzere 450 mg Delafloksasin Tek Katmanli Tabletin çözünmesini, Örnek 2ide açiklandigi üzere 400 mg delafloksasin meglumin, 400 mg Delafloksasin Tek Katmanli Tableti içeren bir kapsülü ve Örnek 1'de açiklandigi üzere 400 mg Delafloksasin Çift Katmanli Tableti karsilastirir. Burada açiklanan bilesimler, Tablo 7'de gösterildigi üzere bir kapsüldeki delafloksasin meglumin formülasyonu ile karsilastirildiginda karsilastirilabilir bir çözünme profili sergilemistir. Spesifik olarak, Örnek 1"de açiklanan 400 mg Delafloksasin Çift Katmnali Tablet ve Örnek 2ide açiklanan 400 mg Delafloksasin Tek Katmanli Tablet, bir kapsüldeki delafloksasin API'si ile karsilastirildiginda tatmin edici bir çözünme profili sergilerken, Örnek 3'te açiklanan 450 mg Delafloksasin Tek Katmanli Tablet, bir kapsül içerisindeki delafloksasin API ile karsilastirildig üzere gelismis bir çözünme profili 41 (çözünen miktara bagli olarak) göstermistir. Önemli olarak, burada açiklanan bilesimler, API'nin bagirsak içine absorpsiyonunun ilk adimi olan konvansiyonel tabletlerden çok daha hizli bir sekilde çözünürler. TABLO 7 Delafloxacin Tabletlerinin Çözünme Profili Süre Kapsül içinde Çift katmanli Tek katmanli Tek katmanli (dakika) API, 400 mg tabletler, 400 mg tabletler, 400 mg tabletler, 450 mg Çözünen % (etikette belirtilen %) 0 0 0 0 0 7.5 86 40 69 70 87 56 75 77 89 65 79 79 45 89 68 82 81 60 90 78 82 83 75 94 95 86 98 (sonsuz) Çözülen miktar, mg 0 O 0 0 0 7.5 344 160 276 315 348 224 300 346.5 356 260 316 355.5 45 356 272 328 364.5 60 360 312 328 373.5 75 376 380 344 441 Klinik maruziyet (AUC) 24,3 17.6 18.0 24.0 ÖRNEK 5 Bu bulusun bilesimleri, preklinik bir hayvan çalismasinda mini-domuzlara uygulanan klinik öncesi bir hayvan çalismasinda degerlendirilmistir. Test formülasyonlari. yaklasik dört aylik ve arastirmanin baslangicinda 10-128 kilogram agirliginda olan, saf olmayan erkek Gottingen mini domuzlarina oral uygulama beslenmesine yönelik dozaj solüsyonlari olarak formüle edilmistir. Grup Atamalari ve doz seviyeleri Tablo 8'de saglanmistir. TABLO 8 Delafloksasin Delafloksasin Doz #1 Doz # 2 Hayvanlarin Meglumin Tuz Meglumin Tuz Hacmi Hacmi Sa isi Grup Dozu Konsantrasyonu y (mg/kg/gün) (mglmL) (mL/kg) (mL/kg) Erkek 1. Kontrol O 0 5.0 - 3 (araç) 2. 432 86.4 5.0 - 3 Delafloksasin meglumin tuzu 3. 432 86.4 5.0 1 3 Delafloksasin tablet/gün meglumin tuzu +efervesan* 150 30 * Grup 3`teki hayvanlara test ürünü formülasyonundan hemen sonra 1 efervesans tablet verilmistir. Grup 1 ve 2'deki hayvanlara, art arda yedi gün boyunca araç kontrolü veya delafloksasin meglumin tuzu ile günde bir kez doz verilmistir. Grup 3'teki hayvanlara ard arda yedi gün boyunca günlük olarak delafloksasin meglumin tuzu, ardindan efervesan tedavisi verilmistir. Mortalite ve klinik gözlemler günlük olarak ve dozlamanin tamamlanmasindan sonraki on üç gün boyunca degerlendirilmistir. Delafloksasin meglumin tuzu ve efervesans (diger bir deyisle efervesan ajan) kombinasyonunu alan hayvanlar, anormal diski kivaminin siddeti, insidansi, baslangici ve çözülmesinde ince gelismeler oldugunu göstermistir. Örnegin, Grup 1'deki hayvanlar, dozaj asamasi sirasinda seyrek diskiya sahip olmustur, burada Grup 3'teki hayvanlar yalnizca, anormal diski kivaminin en az siddete sahip kategorisi olan yumusak diski sergilemistir. Grup 3'te çalisma boyunca anormal diski tutarliligi göstermeyen ayri hayvanlar var olmustur. Doz tamamlandiktan sonra, anormal diski kivami, Grup 3'te, Grup 2'den biraz daha hizli sekilde çözülmüstür. Plazma maruziyeti kontrol grubu disindaki gruplarda tutarli olmustur. ÖRNEK 6 Mevcut bulusun bilesimleri, bir klinik deneyde insan deneklere uygulanmistir. Deneklere, delafloksasin meglumin API (serbest asit bazli kapsül basina 400 mg delafloksasin) ve efervesan ajan içeren çift katmanli tabletler uygulanmistir, yukarida bulunan Örnek 1'e bakiniz. Bu dokuz (9) günlük klinik denemede asagidaki dozaj rejimi takip edilmistir. 1. ve 2. günlerde, deneklere günde iki kez plasebo uygulanmistir (BID). 3. günde, deneklere iki katmanli tablet uygulanmistir. 4 ila 9. günlerde, deneklere, on iki saat araliklar ile açlik kosullari altinda, çift katmanli tablet günde iki kez uygulanmistir. Farmakokinetik/farmakodinamik (PK / PD) parametrelerinin belirlenmesi amaciyla ilaç kan seviyeleri, ishal insidansi (standart Bristol diski çizelgesi kullanilarak, kendiliginden raporlu ve klinik degerlendirme) ve yan etki raporlamasi dahil olmak üzere çalismanin seyri boyunca çesitli degerlendirmeler ve incelemeler yapilmistir. Klinik arastirmalarda, bir efervesan tabet ile delafloksasin uygulanmasi, Sekil 9'da gösterildigi üzere efervesan bir ajanin yoklugunda delafloksasin uygulanmasi ile karsilastirildiginda, azaltilmis yan etkilerin gözlemlenmesi ile sonuçlanmistir. Spesifik olarak, Tablo 9, efervesan ajan içermeyen delafloksasin bilesimleri ile karsilastirildiginda, (diger bir deyisle, delafloksasin meglumin içeren bir kapsül olan Rejim A ve delafloksasin potasyum içeren bir kapsül olan Rejim B) bir efervesan ajan (diger bir deyisle, Rejim C) ve çift katmanli bir delafloksasine yönelik gelismis özellikleri gösterir. Genel olarak bu deneyde en sik olarak bildirilen Tedavi ile Ortaya Çikan Yan Etkiler (TEAE'Ier), ishal en sik bildirilen TEAE (% 11.7), akabinde karin agrisi (% 5.0) olmak üzere, gastrointestinal bozukluklar (% 16.7) olarak siniflandirilmistir. Ishal sikayeti bildiren deneklerin en yüksek yüzdesi, oral delafloksasin meglumin tuzu çift katmanli tableti alan denekler daha az ishal (%50) vakasi bildirmis olmakla birlikte, oral delafloksasin meglumin tuzu kapsüllerini veya oral delafloksasin potasyum tuzu kapsüllerini (her biri %150 oraninda) almistir, En yaygin olarak bildirilen TEAE olan karin agrisi, oral delafloksasin potasyum tuzu kapsüllerini alan denekler (% 10.0), akabinde oral bir delafloksasin meglumin tuzu çift katmanli tableti alan denekler (% 5.0) tarafindan bildirilmistir. TABLO 9 Iki veya Daha Fazla Denek ile Raporlanan GI Olumsuz Etkiler (Güvenlik Nüfusu) Oral Delafloksasin 400 mg Meglumin Potasyum Meglumin Salt Çift Ortalama Tuzu (A1) Tuzu (B1) Katmanli Tablet (ci) n=20 n=20 n=20 n=60 Gastrointestinal 5 (%250) 3 (%150) 2 (%100) 10 bozukluklar (%167) Ishal 3 (%150) 3 (%150) 1 (%50) 7 (%117) Karin agrisi 0 2 (%100) 1 (%50) 3 (%50) Bulanti 0 1 (%50) 0 1 (%17) AUC (O-inf) 24.6 ± 6.5 11.6 ± 2.4 17.8 ± 5.2 - (ug*saat/mL)2 î Rejim A: 400 mg delafloksasin meglumin tuzu (4 x 100 mg kapsül) Rejim B: 400 mg delafloksasin potasyum tuzu (4 x 100 mg kapsül) Rejim C: Bir ortalama deger olarak bildirilen 400 mg delafloksasin meglumin tuzu çift katmanli tablet (1 x 400 mg tablet)2 Delafloksasinin farmakokinetik (PK) analizine yönelik kan örnekleri her denekten tüm gruplarda toplanmistir. Plazma bilesim verilerinde Phoenix® WinNonIin® versiyon 6.1 (Certara, St. Louis, Missouri) kullanilarak bölmeli olmayan PK analizi yapilmistir. AUC'Ier, dogrusal yamuk kurali kullanilarak, onlara yuvarlanan ortalama arti veya eksi standart sapma olarak hesaplanmistir. TAEA, TEAE gösteren deneklerin sikligi ve yüzdesi olarak bildirilir. Tablo 9'de gösterilen maruz kalma (diger bir deyisle, AUC) ve TEAE verileri, ayrica burada açiklanan bilesimlerin avantajlarini gösterir. Örnegin, Rejim C, Rejim A'ya kiyasla %30 daha az maruz kalma gösterirken, Rejim C alan hastalar, Rejim A'yi alan hastalara göre daha az GI yan etkisi bildirmistir. Delafloksasin meglumin dozunun Rejimler A ve C'de ayni kalmis olmasi nedeniyle, bu, Rejim C ile karsilastirildiginda Regimen C alan hastalarin bagirsaklarinda daha büyük bir ilaç yüzdesi bulundugunu göstermistir. Bagirsakta daha büyük bir ilaç yüzdesinin daha yüksek TEAE oranlari ile sonuçlanmasi beklenir, ancak bu durumda tam tersi gözlemlenmistir. Bu veriler, açiklanan efervesan formülasyonlarin GI yan etkilerini azaltmadaki derin etkisini ortaya koyar. Ilave olarak, Rejim B, Rejim C'ye göre yaklasik %35 oraninda daha az maruz kalma sergilemistir; bu, Rejim B alan hastalarin, Rejim C ile karsilastirildiginda, bagirsakta daha az ilaca sahip oldugu anlamina gelir. Bununla birlikte Rejim B, aslinda, Rejim C ile karsilastirildiginda arti yan etkilerin gözlemlenmesi ile sonuçlanir. Yeniden, bu veriler, talep edilen efervesan formülasyonlarinin derin ve beklenmedik etkisini gösterir. Teoriye bagli kalmak istenmeksizin, bulus sahipleri, burada açiklanan bilesimler çözüldükçe açiga çikan hava kabarciklarinin, efervesan ajan içermeyen bir tablete kiyasla hastanin midesinde daha düsük bir kalma süresine yönelik olarak saglanan ilaç granüllerinin mideden bagirsaklara geçmesine yardimci oldugunu ortaya koyar. Midede bu azalmis kalma süresinin, burada açiklanan bilesimlerin gösterdigi sasirtici derecede azalmis Gl yan etkileriyle sonuçlanacagi kabul edilir. Yukarida belirtilen bilesimler, bir mikrobiyal enfeksiyon riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak amaciyla bir hastaya oral yoldan saglanmak üzere faydalidir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (11)

ISTEMLER
1. Bir bakteriyel enfeksiyon riskinin tedavi edilmesi, önlenmesi veya azaltilmasinda kullanima yönelik bir farmasötik bilesim olupi özelligi farmasötik bilesimin asagidaki unsurlari içermesidir: (a) bir kinolon karboksilik asit türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri; ve (b) bir efervesan ajan; burada söz konusu kinolon karboksilik asit türevi, asagidaki bilesik (A) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esterine karsilik gelir ve burada söz konusu efervesan ajan, bir sodyum bikarbonat, sodyum dihidrojen fosfat ve sitrik asit karisimini içerir.
2. Istem 1”e göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi söz konusu kinolin karboksilik asit türevinin, D-glusitol, 1-deoksi-1-(metilamin0)-, 1-(6- azetidiniI)-4-okso-3-kinolinkarboksilat olmasidir.
3. Istem 2'ye göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi kristal D- floro-1,4-dihidro-7-(3-hidroksi-1-azetidinil)-4-okso-3-kin0linkarboksilat olan söz konusu kinolin karboksilik asit türevinin, SEKIL 1'de gösterilene göre büyük ölçüde bir X isini toz kirinim modeli ile karakterize edilmesidir, burada, model bir bakir radyasyon kaynagindan Cu-Koi 40 W, 4 mA elde edilir.
4. . Istem 3'e göre farmasötik bilesim olup, özelligi söz konusu kristal formun, (i) kirinim modeli ile karakterize edilmesidir, burada model, bir bakir radyasyon gösterilen diferansiyel taramali kalorimetri termogramindan elde edilir.
5. . Istemler 1 ila 2'den herhangi birine göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi ayrica polihidroksiamin bilesigini içermesidir.
6. . Istem 1'e göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi asagidaki uinsuru içermesidir: (a) bir asit aktif bazda 100 ila 750 mg arasinda söz konusu kinolon karboksilik asit türevi, burada söz konusu kinolon karboksilik asit türevi delafloksasin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur; (b) 100 mg ila 500 mg arasinda söz konusu efervesan ajan.
7. . Istem 1'e göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi asagidaki uinsuru içermesidir: (a) 650 mg söz konusu kinolon karboksilik asit türevi, burada söz konusu kinolon karboksilik asit delafloksasin meglumindir; ve (b) 150 mg söz konusu efervesan ajan.
8. . Istem 1 ila 7 veya 11'den herhangi birine göre kullanima yönelik bir farmasötik bilesim olup, özelligi bir tablet veya kapsül seklinde olmasidir.
9. . Istem 8'e göre kullanima yönelik bir farmasötik bilesim olup, özelligi tabletin, bir tek katmanli tablet veya bir birinci katmani ve bir ikinci katmani içeren bir çift katmanli tablet olmasidir.
10. 10. Istem 9'a göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi tabletin tek
11. 11.Istem 57e göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi polihidroksiamin bilesiginin meglumin olmasidir. .Istem 1'e göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi bakteriyel enfeksiyonun tek katmanli bir deri enfeksiyonu olmasidir. istem 1'e göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi bakteriyel enfeksiyonun karmasik bir cilt ve deri yapisi enfeksiyonu olmasidir. Istem 1'e göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi bakteriyel enfeksiyonun karmasik olmayan bir cilt ve deri yapisi enfeksiyonu olmasidir. Istem 1'e göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi bakteriyel enfeksiyonun metisiline dirençli bir Staff/okok aureus enfeksiyonu olmasidir.