JPS60224696A - ダウノルビシン及びドキソルビシンの類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗ａｆｌＪ性剤として有用なモルホリニル・
ダウノルビシン並びにモルホリニル・ドキソルビシンの
類縁体に関し、更に詳しくは、一般式Ｉ： 〔式中、Ｂは−ＣＮもしくは−ＯＨであり；あるいは、
Ｂは同じ炭素原子に結合する水素原子と協働して＝０で
あり−Ｒ′は、水素原子、Ｗは水酸基であり；あるいは
ＢとＷが、協働して酸素ブリッジ−〇−であり；Ｒは、
−ＣＯＣＨｍもしくは一〇〇ＣＨ＊ＯＨである。〕 で示されるダウノルビシン誘導体及びドキソルビシン誘
導体に関する。 本発明の代表的化合物は： Ｒ）？Ｂ　化合物基 ＣＯＣ山０Ｈ−０−３’−デアミノ−５′、４−無水（
アンヒドロ）　＋＋　３７−（５＃−ヒドロキシー３１
−シア／−４’ −モルホリニル）ドキソル ビシン α℃Ｈ鵞ＯＨ−ＯＨ，−ＣＮ　３’−デアミノ−３／、
−（３１，ｓ＃−ジシアノ−４１′−モルホリニ ル）ドキソルビシン Ｃ０ＣＨｔＯＨ−ＯＨ，−ＯＨ３’−デアミノ−ａ／−
（Ｓ＃−ヒドロキシ−３１−シアノ− ４９−モルホリニル）ドキン ルビシン α）ＣＨｔＯＨ−ＯＲ，＝０　３’−デアミノ−ａ／　
−（Ｓ＃　＋＋オキソー３′−シアノー４′− モルホリニル）ドキンルビ シン Ｃ０ＣＨｓ　−０−３’−デアミノ−５’、４’−無水
−３／　−（５Ｎ−ヒドロキシ−３′ −シアノ−４′−モルホリニ ル）ダウノルビシン α）ＣＨｓ　ＯＨ，−α　３′−デアミノ−ａ／　−（
３１、５１−ジシアノ−４′−モルホリ ニル）ダウノルビシン ＣＯＣＨｍ　−ＯＨ，−ＯＨ３’−デアミノ−３／　＋
＋　（５１−ヒドロキシ−３１−シアノ− ４′−モルホリニル）ダウン ルビシン Ｃ０ＣＨｓ　−ＯＨ、＝０　３’−デアミ、ノー３′−
（５′−オキソ−３′−シアノ−４′− モルホリニル）ダウンルビ シン ３′−デアミノ−３−（３’−シアノ−４′−モルホリ
ニル）ダウノルビシン及び３′−デアミノ−３′−（３
′−シアノ−４′−モルホリニル）ドキソルビシンの類
縁体はそれらのＢ−ジヒドロ誘導体と共に１９８４年８
月７日キャロルｅダプリュ・モシャ−（Ｃａｒｏｌ　Ｗ
、　Ｍｏｇｈｅｒ　）、ジョージ、エル、トング（Ｇｅ
ｏｒｇｅ　Ｌ、　Ｔｏｎｇ　）並びにニドワードＭ−ア
クトン（ＦＪｄｗ＠ｒｄ　Ｍ、　Ａｃｔｏｎ　）に対し
て発行サレタ１ｆｄ５Ｊ％許第４．４６４，５２９号に
すでに開示され、本発明の譲受人に譲渡されている。該
特許によれば、市販のダウノルビシンあるいはドキソル
ビシンは、バリー等による％　１カーボハイドレート、
リサーチ“第７巻、２９９頁、１９６８年（Ｂａｒｒｙ
、　ｅｔ　ａｇ　。 びグリーンベルブ等による１カーボハイドレート、リサ
ーチ２第３５巻、１９５頁、１９７４年（Ｇｒｅｅｎｂ
ｅｒｇ　、　ｅｔ　ａＱ、Ｃｏｒｂｏｈｙ　ｄａｔｅＲ
ｅｓｅａｒｃｈ　、　３５　、１９５　（１９７４）　
）　の方法による２、２′−オキシジアセトアルデヒド
ビス（ジエチルアセタール）の酸加水分解、あるいは、
１．４−無水エリスリトールのメタ過ヨウ素酸開裂によ
り調製した２、２−オキシジアセトアルデヒドと還元的
アルキル化条件の下で反応させている。 還元的アルキル化は、水−アセトニトリルのような混合
水性−極性有機媒体中の過剰のアルデヒドを用い、通常
は約聞７で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は、シア
ノ水素化ホウ素カリウムの存在下において行なわれてい
た。 ２．２′〜オキシジアセトアルデヒドによるダウノルビ
シンあるいはドキソルビシンのアルキル化が還元剤では
なく反応混合物中に存在するＮａＣＮを用い酸性−の下
で行うことを除いては、上記に示したように行なわれた
場合は、式Ｉの化合物が、容易に好収率で得られること
が今や判明し、これが本発明の目的である。 本発明の化合物は上記の配置な有するダウノルビシンあ
るいはドキソルビシンの飽和ｙｌＩＫおけるキラルセン
ターに加えて、配置非特定ノキラルセンターな−乃至二
以上含有していてもよい。従って、本発明の化合物は、
ジアステレオマーの形で存在し

【もよい。そのようなジ
アステレオマーは、言うまでもなく、クロマトグラフィ
ー、選択結晶化等、化合物の分離一般に適用される従来
技術により分離することができる。そのような個々のジ
アスレオマーだけで危くそれらの混合物も本発明の範晴
に含まれる。 本発明の化合物の調製は下記の実施例において例証する
。 実施例１ ＲＤ）及び３′−デアミノ−４／　、　ｓ＃−無水−３
′−（塩酸ダウノルビシン（５６ＩＩ９）の水性アセト
ニトリル溶液を２，２′−オキシビスアセトアルデヒド
（１，４−無水エリスリトールのメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムによりその場で調製された）１５当量及びシアン化
ナトリウム（ＡｃＯＨを用いてｐＨａ　３に調整）１０
当量と室温にて１時間反応させた。 この反応混合物は標準的方法を用いて後処理された後調
製用ＴＬＣＫかけると三つの主要画分即ちＡ　（ｔｚＷ
９）、Ｂ　（９Ｎ９）モしてＣ（１２呼）が得られた。 これらの画分け、ＨＰＬＣ（高速液体クロットグラフィ
）ＮＭＲ（核磁気共鳴吸収スペクトル）及びＭＳ（質量
分析）によってその特性が定められた。 両分Ａは、約２５％のオキソＭＲＤ、約２９チの無水Ｍ
ＲＤの混合物と同定され、幾つかのＨＰＬＣピーク（約
１２チ、約５チ、約７チそして約１１チ）を含有してお
り、これらはジＣＮＭＲＤと認定された。画分Ａ（ＴＭ
Ｓｐ導体としての）のＥ　Ｉ−ＭＳは、二つの主成分の
ＴＭＳＩＥＩ導体の他にも、ｍｌｅ　９２０　（ジＣＮ
ＭＲＤ＋ＴＭＳ４−ＯＨ５）及び８４８〔ジＣＮＭＲＤ
＋ＴＭＳ＊　ＣＨｓ）を示した。 ＮＤＣＩＭＳ　（陰イオン脱着化学的イオン化質量分析
）はｒｒｙ／ｅ　６４７　（ジＣＮＭＲＤ）、６３６　
（オキシＭＲＤ）及び６２０（無水ＭＲＤ）を示した。 画分Ｂは、ＨＰ　Ｌ　ＣＫよりこの化合物の（無水ＭＲ
Ｄ）の１高速ＴＬＣ”異性体９１チと低速異性体４チと
同定された。ＮＭＲスペクトルは、４．６７δ（３’−
Ｈ）　Ｋおける新しい共鳴吸収を除いては３′−デアミ
ノ−３／　＋＋　（３４→シアノ−４１−モルホリニル
）ダウノルビシンのＮＭＲと類似していた。画分ＢのＤ
Ｃｌ−ＭＳはｍ／ｅ　６２１　（無水ＭＲＤ＋Ｈ）、５
９４〔無水ＭＲＤ＋Ｈ−ＨＣＮ）な示した。ＮＤＣ１−
ＭＳはｍ／６６２０　（無水ＭＲＤ）及び５９３〔無水
−ＨＣＮ）な示した。 画分Ｃは、ＨＰＬＣにより、無水ＭＲＤの１高速ＴＣＬ
”異性体約１２％及び１低速ＴＣＬ’異性体約７６チと
同定された。Ｎ　ＭＲスペクトルは無水ＭＲＤの構造と
同等で４６０δにおける共鳴は３’−Ｈと認定すること
ができる。画分ＣのＤＣＩ−Ｍ　Ｓはｍ／ｅ６２１（無
水ＭＲＤ＋Ｈ）及び５９４〔無水ＭＨＤ十Ｈ−ＨＣＮ）
を与え、ＮＤＣＩ　−ＭＳはｒｒｙ’ｅ　６２０　（無
水ＭＲＤ）及び５９３〔無水−）ＴＣＮ）を与えた。 米国特許第４，４６４，５２９号に記載されているよウ
ナ、シアノ水紫化ホウ素ナトリウムの存在下’　Ｋおけ
る２、２′−オキシビスアセトアルデヒドによる塩酸ダ
ウノルビシンの還元的アルキル化は、３′−デアミノ−
３’−（３“−シアノ−４″−モルホリニル）ダウノル
ビシン及びＲがＣＨＯＨＣＨｓであるその類縁体並びＫ
　３’−デアミノ−３′−（４″−モルホリニル）ダウ
ノルビシン及びＲがＣＨＯＨＣＨｓであるその類縁体の
他に少量のオキソＭ　ＲＤ及び無水ＭＲＤを生じせしめ
た。 ＣＨｚＣｊ！ｔ−ＣＨｓＯＨ中でのシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによるそのような還元的アルキル化反
応からの中性画分な精製すると、本実施例中のシアン化
ナトリウムとの反応から調製した無水Ｍ　ＲＤとクロマ
トグラフィー土間−の無水ＭＲＤの二つの異性体数パー
セントが生成した。 ＣＨ２Ｃ１ｈ　ＥｔＯＡｃ中でのシリカゲルクロマトグ
ラフィーによる上記カラムからまた別の画分な精製する
ことにより、シアン化ナトリウム反応によね調製したオ
キソＭＲＤとクロマトグラフィー土間−のオキシＭＲＤ
の二つの異性体が生成した。これらジアステレオマーの
一つに対して、ＨＰＬＣは１高速ＴＬＣ”オキシＭＲＤ
約９５チを示した。 ＮＭＲスペクトルは、５．３０δ及び４．６８δ（６’
Ｂ−Ｈ及び６’Ａ−Ｈ）におけるさらなる共鳴吸収を除
き、また、２．６δ付近の５’−Ｉｈ共鳴がないことを
除いては、３′−（３′−シアノ−４″−モルホリニル
）ダウノルビシンのＮＭＲスペクトルと類似していた。 ＥＩ−ＭＳ　（ＴＭＳ誘導体としての）は、ｒｒｖ’ｅ
９０９〔オキソＭＲＤ＋ＴＭＳ４−ＣＨ３）及び８９４
〔オキソＭＲＤ＋ＴＭ８４　２ＣＨ８）を与えた。ＤＣ
Ｉ−ＭＳは、ｒｒＶ／ｅ６３７〔オキソＭＲＤ＋Ｈ）、
６】０〔オキシＭＲＤ＋Ｈ−ＨＣＮ）　を与えた。ＮＤ
ＣＩ−ＭＳはｒｒｙ’ｅ　６３６　（オキソＭＲＤ）及
び６０９〔オキソＭＲＤ−ＨＣＮ）’に与えた。残りの
ジアステレオマーに対しては、ＨＰＬＣは純度約９６チ
を示した。このＮＭＲスペクトルは上記オキソＭＲＤの
高速ＴＬＣ異性体のものと非常に類似していた。Ｅ　Ｉ
　−ＭＳ。 ＤＣＩ−ＭＳ及びＮＣＤＩ−ＭＳは上記オキソＭＲＤの
高速ＴＬＣ異性体のものとほとんど同一であることを示
した。 実施例２ 米国特許第４，４６４，５２９号に記載のごとく、ドキ
ソルビシンの還元的アルキル化によって得うれた中性画
分を精製すると無水ＭＲＡの二つのジアステレオマー数
パーセントが与えられた。ＨＰＬＣは純度的９６％及び
ジアステレオマー比３ニアを示した。ＮＭＲスペクトル
は４．６５δ及び４．５８δ〔無水ＭＲＡの二つの異性
体の３’−Ｈ）Ｋおける新しい共鳴吸収を除き、かつ、
２．７δ付近の５′−Ｈｚ共鳴がないことを除いて也３
′−デアミノ−３′−（３′−シアノ−４′′−モルホ
リニル）ドキソルビシンのＮＭＲスペクトルと類似して
いた。ＥＩ−ＭＳ（非誘導体化された）は、ｒｒ′Ｉ／
ｅ　２７　（ＨＣＮ　）を与え、ＤＣＩ−ＭＳはｒｖｅ
　６３７　（無水ＭＲＡ＋Ｈ）及び６１０〔無水ＭＲＡ
＋Ｈ−ＨＣＮ　）を与えた。 精製された無水ＭＲＡの元素分析を以下に示す。 ＣＨＮ ＣｎＨｎＨｔｏｌｚ　１／２　ＨｚＯ Ｋ対する計算値　５９，５３　５，１５　４．３４実測
値　５９，３４　５．１７　４．２９本発明の化合物は
、ジー・トング、ダブリュー、ダブリュー・リ−、ディ
ー・アール９ブラツク並びにディー・ダブリュー・へン
リーによるジエイ・メゾインナル・ケム、第１９巻、３
９５頁、１９７６年（Ｇ、Ｔｏｎｇ、Ｗ、Ｗ、Ｌｅｅ、
　Ｄ、Ｒ，Ｂｌａｃｋ　ａｎｄ　Ｄ、Ｗ。 述べられた方法により、ガラス器具内でＬ１２１０細胞
中のＤＮＡ及びＲＮＡの合成抑制剤としての試験が行な
われた。 得られた結果は表Ａ＆Ｃダウノルビシントトキンルビシ
ンを対照として示した。 表　Ａ 白血病　Ｌ−１２１０細胞 合成抑制 ＥＤ５ｏ、。わ ３′−デアミノ−３′−（３′′−シアン−５５−オキ
ソ−４′−モルホリニ　０．０５　０．０３ル）ドキソ
ルビシン　二つのジ　０．０５　０．０３アステレオマ
一異性体 ３′−デアミノ−４／、Ｓ＃−無水− （３Ｉ′−シアノ−５′−ヒドロキシ−１・７　０．４
８４′−モルホリニル）ドキンルビシン ジアステレオマー　混合物 ダウノルビシン　Ｑ、６６　０．３３ ドキンルビシン　１・５　０５８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｆｉ＋　次式： 〔式中、Ｒは−Ｃｏ　ＣＨｓもしくは−ＣＯ−ＣＨｘＯ
   ＨであＣｔＢは−ＣＮもしくは一〇Ｈ，あるいはＢは同
   じ炭素原子に結合する水素原子と協働して＝０であり＋
   　Ｒ’は水素原子、Ｒ′は水酸基であり；あるいはＢと
   Ｒ′が、協働して酸素ブリッジ−〇−である。〕 で示される化合物。 （２）Ｂがシアンであり、あるいはＢが同じ炭素原子に
   結合する水素原子と協働して＝Ｏであり、Ｒ′とＢが協
   働して一〇−である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 （３）ＲかＣ０ＣＨｓあるいはＣＯＣＨ２ＯＨである特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 （４１３’−デアミノ−３′−（３Ｎ−シアノ−５“−
   オキソー４′− ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （５１　３’−デアミノ−３′−（３Ｎ，５″−ジシア
   ノ−４′′−モルホリニル）ドキソルビシンである特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 （６１　３’−デアミノ−４／　、　５Ｎ−無水−３′
   −（３″−シアノ−５′−ヒドロキシ−４′−モルホリ
   ニル）ドキソルビシンである特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 （７１　３’−デアミノ−３′〜（３″−シアノ−５Ｎ
   −オキソ−４′−モルホリニル）ダウノルビシンである
   特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ＩＦｓＩ　３’−デアミノ−３／　＋＋　（３１、ｓ＃
   −ジシアノ−４１−モルホリニル）ダウノルビシンであ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ＋９１　３’−デアミノ−４１，５１−無水−３／　＋
   ＋　（ａ＃　−シアノ−５１−ヒドロキシ−４１−モル
   ホリニル）ダウノルビシンである特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ＱＧ　３’−デアミノ−３／−（３１１−シアノ−５′
   −ヒドロキシ−４′−モルホリニル）ダウノルビシンで
   ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （Ｉｌｌ　３’−デアミノ−３′−（３′−シアノ−５
   Ｎ−ヒドロキシ−４′−モルホリニル）ドキソルビシン
   である特許請求の範囲第３項記載の化合物。