JPS6314794A - アンスラサイクリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の商用〕 本発明は、アンスラサイクリン化合物である３′−デア
ミノ−３′−＜ｉ＋−＋：ルホリニル）−１３−デＡ−
キソー１０−ヒドロキシカルポールカルミノマイシン よびその酸付加塩に関する。

抗腫ｗＡｆＩの新規アンスラ−ＩＪ゛イクリン化合物と
して、３′　−デアミノ−３’　　　（４−モルホリニ
ル）−１３−デオキソカルミノマイシン（以下Ｍ−Ｒ２
０Ｘという）および３′　−デアミノ−３’−（４−モ
ルホリニル）−１３−デＡ：ｔソー１０ーヒドロキシカ
ルミノマイシン（以下Ｍ−Ｒ２（’）Ｘ２という）が創
成され、既に特許出願されている（特願昭６０−７１９
６＋；ｊ）。これら＋１いずれも抗ｌ！ＩＦ瘍付物質と
して非常に有用であり、その押止学的性質並びに生理粘
性ｉｔ，ＩＩ記の通りである。１〜願昭６０−７１９６
月の明細（１において、Ｍ　−　Ｒ　２　０　Ｘまたは
Ｍ　−　Ｒ　２　０　Ｘ　２　ＬＬ、１３−チオ：１−
ソカルミノマイシン（以下Ｒ　２　０　Ｘとい））まｌ
：、−１，１：　１３−デ′Ａ−１−ソー１０−ヒト［
−１′１−シカルミノマイシン（以下［で２０×２とい
う）を七ル小すニル止１することにより製）盾され−て
−いる。

本発明との−・人（５１先に、本発明のＭ　−Ｒ２０Ｘ
３の合成＋１只１’ｌとイｒすｔ’＋る１３−デΔ１−
ソー１０−１てド［］−］１−シカルボニルカルミノン
イシン以下、Ｒ２０×３という）をストレプＩヘミレス
・セルＬ／　２１　Ｊｌ／ビゲスＭ　［１３０−Ａ　’
Ｉ　’７’）　度に’１．株３王−３７３株（［ｅ　ｒ
　ｒｎ　　ＩＩ　Ｐ　−１６５Ｙ号）の１１″１養物中
に見出し′Ｃ特Ｊ［出願している（特開昭６０８３（１
０４；公報参照）。

〔発明の１頭片） 本発明は、Ｍ　−Ｒ２０ＸまたはＭ　−Ｒ２０Ｘ　２の
合成中間体どして石川な新規）ｌンスラリ−イタリン化
合物Ｍ　−Ｒ２０Ｘ　３をｌ！ｄ　Ｉｉｊ　’Ｊ−るも
のである。

？ｌ／Ｉ−わＬ）本発明にＪ、るＭ　−Ｒ２０Ｘ　３は
、次式了゛示さンするもの−（・ル）る。

本発明は、この化合物のｌ　ｔ＋Ｉ加塩にも閂Ｊ−る。

（発明の具１ホ的ハ（１明） Ｎ４ＬＲ上■３ １）　化学（１４造 本発明によるＭ−Ｒ２０Ｘ３は、前記の式（Ｉ）で示さ
れろ化学構造を有する。

本発明は、こ、のＭ−Ｒ２０Ｘ　３の酩飼加１２１をも
１、’、ｉｊ　（ｉｊ　Ｊルも（７）　Ｔ”　アル。ソ
（７）　！ｌ：：含ノＭ！？　トシＴ　ｉｊ２、Ｊｎｏ
り、何１酸、リン酸などの無機倉Ｉ２、あるい（ま西１
酸、乳酸、プロピΔン配、マレイン酸、Ａレイン酸、パ
ルミザシ内徒、ツノ［ン酌、−１ハク酸、酒ｆｊ耐、−
フンル酎、）ｊルタミン酸、パンｈ　Ｔン酸、う［”ノ
リルスル小ン酸／ｒどの右ｉ耐、がある。

２）　押止学的↑１１ｖり 、Ｍ−１１１ＩＸ３の理化学的１ノ１質は、下記の通り
（゛ある。

ｍ［’貞：１７１へ・１７３°Ｃ （Ｃ＝０．０１５、メタノール中） （３）紫外部・可視部吸収スペノノトル（メタノール中
） ２５７＜／Ｉ／１５） ５２Ｂ　（１１７） （４）赤外粍！吸収スペク１−ル（ＫＢｒ）　　（ｃｍ
−１）　　：１７２０．１６２０ （５）ノ゛ＩＩ　ｌ−ン核磁気共鳴スペクトル（重クロ
ロ１１＼ルムーΦメタノール中）ニ １　、　　（１７（Ｉｌｌｌｍｌ　　（３Ｈ１Ｉ　、ｔ
Ｊ−６，（’）１１７、ＩＩ　−１４） １．２０　　　　　（３１−１、（１、Ｊ−６，３Ｉｔ
　ｉ、Ｉｆ−６’） １．５／Ｉ　　　　　（１１−１、ｍｌ　１１−１３Ｆ
−））１、ｆｌｌ　　　　　　　（１１１、ｍ、ｌ１１
　３　ｂ）１　、　７２−２．　３０　　（４ｌ−Ｌ　
　ｍ、　　ｉｔ　−２’　　、Ｌｌ　−８） ２、３５〜２．５５（５１−１、ｒｎ、１１−３″　、
１１−　！１″　、１−１−３′　） ３．６２　　　　　　（／Ｉｆ−１、ｍ、ＩＩ−２″　
、ｌ−’Ｉ　−６”　　） ３．６４　　　　　　（１Ｈ１ｂ　ｒ　ｓ　、　　！−
１−／１　’　　）、１．Ｏｎ　　　　　　（１１−１
、（１、Ｊ＝６．　３１−１７゜＋１−５’） １１６　　　　　　（１１１、Ｓ、１−１−．１］５．
１５　　　　　　（ＩＬＩ、　ｂｒｓ、Ｉｆ−７）５、
　／Ｉ　／Ｉ　　　　　（１１１、ｂｒｓ、１ｍ　　１
’　　）７．２６　　　　　　（ＩＨｌｄ、、Ｉ＝８．
　　ＯＩＩ’、Ｈ−３） ７　　、　６４　　　　　　　　　　　（１トｌ　　、
　　ｄｄ　　Ｘ　　Ｊ＝８．０゜８．０１−１２、ｌ−
１−２） ７．８１　　　　　（１１−１、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ。

なお、本物質は極めて不安定であるので、（１）、（２
）、（３）および（４）の測定は迅速に行ない、測定終
了後も分解のないことを確認した。

また、（５）の記ｊボ中に付した番号は、下記の倹素に
付された番号に結合している水素原子を示す。

（６）薄層クロマトグラフィーのＹｌｌ（ヌルタネ１シ
リカゲルＴＩ−Ｃ）１／　−トロ０Ｆ２５４使ＪＴ］）
ウロ［１ホルム：メタノール−１ｏ：１Ｒｆ＝（’）、
３ Ｍ二＠’　５：艷−−リ：　　３−ｇ２−艷“ノ溝本発
明のＭ　−Ｒ２ｒ）　Ｘ　３は、微生物の培養によって
１９られるＲ２０Ｘ３のアミノ基をモルホリニル基に転
化することによって製Ｊｕすることができろ。

＠−２−ＯＸ３ Ｒ２０Ｘ　３は公知物質であり、前記の特開昭ｆｉＯ−
８３（”）＋１号公報に記載された方法にＪ、すｉｌＩ
！Ｊ）告１ろことができる。

Ｒ２０Ｘ３は、また、アタヂノマジ］う・ロ１ヌＡピｔ
５ｔ？Ｔ１０２９−ＡＶ１　（双手、Ｒ２０株という）
の培養物Ｊ、り取１」７することｔ）できる（後配参考
例’ｊ　照）　。’、＝　Ａ；、Ｒ２］’ｌ１、ｌ１ｒ
ｌ　和５８’ｒ７月５１］にＴ業技術院微生物Ｔ２技術
１１１１究所に寄託されで、微Ｔ研条寄第９４５目（微
Ｔ研菌寄第７１３８号）の番号を１９でおり、イの蘭学
的性質は特開＋＋Ｈ１６０−３８３０１”；’ｉ公＋１
１に詳記されている。

７−秀ノー基の」ノ１小」旦ル」（外−斬一化本発明の
Ｍ　−Ｒ２０Ｘ　３は、Ｒ２０Ｘ３またはその酸イ’ｔ
　ｈｎ　！ｉｘど次の式（ＩＴ）で示される２、２′−
オキシジアゼトアルデヒドとを反応させる方法（以下Ａ
法という）よ１．：はＲ２０Ｘ　３またはこの酸付加１
魚ど式（ＩＩＩ　）　７−示されるビス−（２−ハロ］
チル）−［−デルとをＩＢ２ハロゲン化水素剤の共存下
で反応させる方法（以下方法という）により製）告Ｊる
ことができる。

（式中×は、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）Ａ法に
おいて、この化合物（ＩＴ）は、メソＴリスリトールか
ら文献（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔ、ｅ　Ｒｅ５ｅａｃｈ
　Ｖｏ１３５゜１９５〜２０２　（１９７４）　）に記
載の方法により製造することができる。

１’？　：２０　Ｘ　３また（１その酸イ］加塩と式（
ＩＴ）の化合物との反応１．１、溶媒中で実ｈトＩろこ
とがぶつうである。使用し１ｑる溶媒とｌ、て（，１、
ア１？１−二］〜リル、メタノール、「タノール、水、
り［１０小ルｌい９７７０口メタン、ｌ！Ｑ　Ｉ＝化炭
素、ベン１！ン、ジＡキリン、デトラヒド［ｌフラン等
の甲独または混合物がある。この反応は、通常、ｊＷ元
剤例えば水素化ホウ素ツートリウム（Ｎ　ａｌｉ　ｌ−
ｌ　４　）　、シアノ水素化ホウ素ナトリウｂ　（Ｎ　
ａＩＩ　Ｌｌ　３　ｃＮ　）等の（ｆ７］下で行イｒう
ことが望ましい。還元剤の使用品（ｌ臨界的でなく、Ｒ
２０Ｘ３１１１１ｚにｆ・ｌＴ’ｚｌ＞、／、：（ども
１モル、好ましくは１・〜５モル、のＨＩで使用するこ
とができる。

また式（ＩＴ）の化合物の使用量は、Ｒ２０Ｘ　３１モ
ルに対して１．５モル以ト、好ましくは５七ル以十、特
に好ましくは８〜１５モル、の割合で用いるのが右利で
ある。

醍応温度は、一般に使用溶媒の凝固Ｌ’：ｊ乃〒５０℃
の範囲内、１１に室温口近のｎ＋２１’Ｊ、が適してい
る。

ト記陵応条１′ｉ下で（，１，７７ミノ１，１を１ル小
リニル是に１’／ｌ化りる反応は、約１０分間乃〒２ｎ
ｈ間で終了ざＩＪることが７・・きる１、 １１１１＜’　Ｉコミ３　イーＣ１Ｒ２ｒ）　Ｘ　３ま
Ｉｔ　１．１　コ（７）　Ｍイｉｆ　ｌ＋ｎ　１７３ど
化合物（１■）とを脱ハｒｌゲン化水素剤の共存下でに
応さ１ｊる条１′１）ま本質的ｔこ【ま１１間昭５７−
１６３３’Ｊ）　３　￥３公報記載の１つのど同一であ
る。

１７２　（’ｌ　Ｘ　３ど式（’Ｉｆ）または式（Ｉｆ
）の化合物との反応ひｉＩ！られる反応況合物からＭ　
−ｒ＜　２０　Ｘ３を甲Ｈ１・精製ｊるには、アンスラ
リイタリン・グリコシトの誘力体ヅ１）告の分野−Ｃ゛
用いられる公知のＮｆｔ　￥！　７−１、例λばシリカ
ゲル等を用いるクロマトグラフィー、によりこれを行う
ことができる。

このようにして４’Ｊられる式（■）で示されるＭ　−
Ｒ２（１Ｘ　３は、で−れ自体公知の方法に従ってその
酸（ｊｌ加１蕩、例λば前記のよう＜ｒ無）幾酸或いは
有機酸で処即づ−ることにＪ、り酸付加塩に変えること
がＴ″さる。

Ｍ二［リーＱ入Ｊ１眺 Ｍ　−、Ｒ２０Ｘ　３　Ｌｔ、Ｍ　−Ｒ２０Ｘ　Ｊｌ二
ハＭ　−Ｒ２０Ｘ２の合成中間体どしてず１用である。

Ｍ　　−Ｒ２０Ｘ　　３　　コ、　リ　Ｍ　　−Ｒ２（
）　Ｘ　　十　ｌと　は　Ｍ　　−Ｒ２（Ｉ　Ｘ　２を
１【する方法は、次の通りＣある。

ＩＪイｊ゛わち、Ｍ−Ｒ２０Ｘ３にアＩ了トン、シメブ
ルホルｌいアミド、）ノＩ？１・二１〜リルｑのＪｉ　
／’　＋　＋　ｌヘン１１１溶媒を加えて、゛全Ｃ晶に
て少くとｆ’＞　１０分撹拌づるか、或いはＮ４−１で
２０　Ｘ　３をアンモニ）７水溶液Ｖｉｔ　ｌ−リフ１
ル１ルアミン例えば１・り王デル？ミン雪に溶解し、こ
れに７１？１〜ン、ジメヂル小ルムアミド、７１′！１
〜二１〜リル等の非ブ１−１１〜ン性溶媒を少％　くと
も）ノンモニア水溶液叉はトリアルー１−ルアミンにス
・１して２倍ｊｄ加λ、室間で少＜１　＜ども１０分Ｋ
ｌ　ｌ’ｔ’することにＪ：　ｌ′］　、　Ｍ　−Ｒ２
（’ｌ　Ｘ　２お３Ｊ、びＭ−Ｒ２０×を１うることが
できる。

なお、Ｍ　−Ｒ２０Ｘ　３を中−１・すｒ’ｉシ１！Ｊ
る（二とイＴく１−記の方法ニＪ：　Ｖ）　Ｍ　−Ｒ２
（Ｉ　Ｘ　２　ｄ）　Ｊ、（トＭ−Ｒ２０Ｘを（９るこ
とｂ可能である。１ｈわら、Ｎ１〜Ｒ２０Ｘ３製造詩の
アミノ基の七ルホリニル基への転化反応を適当な溶媒中
、例えばメタノール、／／セｌ〜二ｌ−リル、り［１０
小ルムーメタノールＵ液中、で行い、これを濃縮後、或
いはこ４１に直接上８１１１１２人をｊ内月ＩＪること
に」：す、Ｍ−Ｒ２０ＸおＪ：ｒＰＭｌ＜２（ＩＸ２を
ｊｒＩ口ことができる。

なお、このＪ、う（こして冑られるＭ　−Ｒ２０Ｘ　Ａ
ｊＪ、びＭ　−、Ｒ２０Ｘ　２の理化学的性質および主
な生理活４］１１：Ｉ、次の通りである。

△、　理化学的性質 ａ、　　Ｍ−Ｒ２（’）Ｘ （１）外観：赤褐芭粉末 （２）元本分析： ＣＬ４　　　　　ｕ　　　　Ｏ 分析稙（χ）　　６７．９８　　６，３１　　２．４０
　２８．３１ｉｔ　　Ｃ−１ｉ　　ＩＪ白　（％）　　
　　　　６３，２６　　　　　　６，１９　　　　　　
２．４６　　　　　２８．０９（３）分子昂：５６９．
６ （４）口１［貞：１／１３−１４／Ｉ″Ｃ（分解）（Ｃ
＝０．０５、メタノール中） （６）紫タト部ｉｊＪ視部吸収スペクトル２３’ｌ　（
６Ｂ３）、２５２　（５４５）、２９２　（１５８）、
４６４　（２０５）、／１９２　　（２６１）、５０８
　（１９／Ｉ）　　、５２４　　（１８１）、５７　！
′１　（１Ｂ）２３／Ｉ　　（７８３）　　、２５２　
　（６１２）　　、２９２　　（１９２）、／１ｆｉ６
　　（２３］　　、４９２　　（３１５＞、５１（’）
（２２７）　　、２２６（４２２）、２４３（６！’ｉ
３）　、２９０　　（１６６）、５２ｆｌ　　（１２６
）　　、５６２　　（１９２）、５９６　（１６２）（
７）赤外吸収スペク１〜ル（Ｋ　Ｂｒ　）３３５０．１
６００ｃｍ’ （８）プロ１〜ン核磁気Ｊ（鳴スペク１ヘル〈申りロロ
ホルム中）（位置を示す数字（こついて（よ、前記Ｍ−
Ｒ２０Ｘ３のイわを参照されたい） １．０９　　　（３Ｎ、１゛、Ｊ＝７．９Ｌｌｚ、Ｈ−
１３＞ １．４０　　　（３１−１、ｄ、、−３＝６．／ｌＨｚ
、。

＋１−６’） １　、　５〜２．　７　　（１１Ｌｌ、ｍ、＋１−８、
ｔｌ　−１３、ＩＩ　−２’　　、ｌ−１−３″　　、
１１　５″　、ＩＩ　−３”） ２．５８　　　（１１−１、（１、Ｊ＝１９．０ｌ−１
ｚ。

ｔ−１−１０ａ　） ２．９７　　　　（ｌｔｉ、ｂｒｓ、／Ｉ’　　−０１
１）３．２７　　　　（ＩＬＩ、ｄ、Ｊ＝１９．０ｔ−
１ｚ。

Ｌｌ　−１０ｂ　） ３．６７　　　　　　　　（’ＩＮ　　、　　ｍ、　　
　１ｍ　　２”　　　、　　Ｈ−６″　　）３．７０　
　　（１１１、ｂｒｓ、ｌ−１−４’）／１．１３　　
　　（１１−１、ｑ、６．／Ｉｔ−１７゜ｌ−１−５’
） ４．２０　　　　（１１−１、ｓ、９−Ｏｌ−１）５−
．２３　　　（１１−１、ｄ、Ｊ＝３．８Ｌｌｚ。

Ｈ−７） ５．５２　　　　（ＩＩ−１、ｄ、Ｊ＝２．９１−１７
．１−１−１’） ７．３１　　　　（ＩＩ−１、ｄ、Ｊ−８，３Ｈ，’、
ＩＩ　−３） ７．７２　　　　（ｉｌｌ、ｄｃｌ、Ｊ−８，３１１７
゜８．３Ｎ、’、１ｌ−２） ７．８９　　　　（１１１、ｄ、Ｊ−１１，３１１１゜
Ｈ−１） １２．２２　　　　（Ｉｌｌ、Ｓ、４−Ｏｌ−１）１２
．９５　　　　　（１Ｎ、ｓ、６−ＯＮ）１３．５５　
　　　（１１１、ｓ、　　１　１−Ｏｆｆ）（９）Ｒｆ
ｌ直（メルクネ１シリカゲルプレー１へ６０Ｆ２５４使
用） ９Ｍ　　ｆｔ１ｐ−系　　　　　　　　　　　ｇ−ｆ、
　ｆｉタロロホルム：メタノール １０　　　・　　１　　　　　　　　　（１，４２クロ
ロボルム：メタノール：Ｆｌｉ酸 １０　　　°　　１　　　：１　　　　０．６１り【−
１０ボルム：メタノール：トすＴチルアミン １０　　　°　　１　　　：１　　　０．７２（１０）
溶解性 酸性水、ｊＭＭ竹水、メタノール、Ｔタノール、プロパ
ツール、アｔ？　ｌ−ン、Ｆｉｔ　Ｍ−１チル、り１゛
１０ホルムに可溶。

水、へ１リン、シクロベキ４Ｊ″ン、ジエチル−Ｔ　−
チル、石油王−テルに不溶。

［）、　　Ｍ　−Ｒ２０Ｘ　２ （１）外観：褐色粉末 （２）元素分析： Ω　　　！：ｊ　　　　ｕ　　　　。

分析値（％）　６１，３２　　６，３０　　２．２６　
３０．１２計筒植（％）　６１．５３　　６．０２　　
２．３９　３０．０６（３）分子量：５８５．６ （４）融　点：１５５−１５７℃（分ＦＩｌｉ′）（５
）　＊外部可視部吸収スペクトル ２３４　（８２１）、２５２　（４７８）、２９ｎ　（
１５３）、４６８　（２４１）、／１８０　（２６３＞
、４９２　（２９５）、５１４　（２１６）、５２６　
（１９６）、５１”３２　（１７） ２３４（ｆ１０５）、２５２　　（／１７９）　　、２
９０　（１５５）、／１６８　（２／′Ｉ６）、４８０
　　（２７３）、’１９２　　（２０７）　　、５１２
　　（２１／Ｉ）、５２６　　（１４１３）２４２　　
（８３１）、　２９２　　（１４９）　　、５３４　　
（２１２）、５６４　　（２８（１）　　、（６）比旋
光度 Ｃ１］Ｃ１３） （７）赤外吸収スペクトル（Ｋｎｒ） ３３００　ｃｍ−１，１５６５ｃｍ−’（８）プＩＴＩ
　ｌ〜ン核磁気共鳴スペク１−ル（；ｆｉりｌ−１１１
ホルム中）（位買を示げ数字については、前記Ｍ　−Ｒ
２０Ｘ　３のそれを参照されたい）１．１２　　　（３
１］、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈ７゜１、／ＩＩ　　　、　　（
３＋１、ｄ　、　　ＬＪ　＝　６　、　４　Ｉ−Ｉ　Ｚ
　％）Ｉ−６’、）　　　・ １　、７５〜１．９２（４１］、ｍ、ｌ−１−１３、＋
１−２”） ２．１５　　　　　（ｉｌｌ、（１（１、Ｊ＝１４．８
．３．０ｌ−１ｚ、Ｈ−８ａ） ２．２６　　　　　　　　（ｌｔｌ　　、　　ｄ、　　
　Ｊ＝１　４．　　８Ｈｚ。

１１−８　ｂ　） ２．４０．２．５．３　　（５１−１、ｍ、Ｈ−３″　
、♀ Ｌｌ　−５”　　、＋１３’　　） ２．７６　　　　（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝／１．５＋−１２
゜１０−０１−１　＞ ２　、　９７　　　　（１１１、ｂｒｓ、４’　　−０
１−１＞３．６．２　　　　（４Ｈ，ｍ、Ｈ−２″　、
１（−６”）３．７０　　　、（１１−１、ｂｒｓｌ　
１−１−４’、）３．９７　　　　（ＩＮ、ｓ、９−０
１−１＞／１．Ｃ８（１１−１、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈ２゜
１１−５’） ４．０’ｌ　　　　（１１１、ｄ、Ｊ＝／１．５ｌ−＋
７゜５．１３　　　　　（１１−１、ｄ、Ｊ−３，０ｌ
ｌｚ。

１１−　７　＞ ５．５１　　　　　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ−３，２，！−１
２，１−１１’） ７．３２　　　　　（１１−１、ｄ、、）−８，（Ｎ１
ｚ、７．７２　　　　（１１］、ｄｄ、Ｊ＝８．０゜Ｂ
、０Ｌｌｚ、１１２） ７．９０　　　　（ＩＮ、（１、Ｊ＝８．（１１１２゜
＋１−　１　） １２．１５　　　　（ＩＨｌｓ、４−ＯＮ）１２．８５
　　　　（１１−１、Ｓ、６−　ＯＬＪ　）１３．７３
　　　　（ＩＮ、ｓ、１ｌ−ＯＬＩ）（９）溶解性 酸性水、塩基ｆ１水、メタノール、■タノール、プロパ
ノ−１１へ７１２トン、醋酸ｆｆチル、クロロホルムに
可溶。

水、へ二１句ン、シクロベキ４Ｊン、ジー「チル］−−
チル、石油エーテルに不溶。

（１０）Ｒｆ’　Ｉｆｆ　（メルク社シリカゲルプレー
ト６０Ｆ２５４４φ川） −りｌ　　ｊｔｉｊ　　＄　　　　　　　　　　　ｊｌ
ｊｆ（Ｍり口【１ホルｌい：メタノール １（’）　　　　：　　　１　　　　　　　０．４０つ
ｎ　ＩＴＩホルム：メタノール：酢酸１０　　　　　１
　　　１、　　　０．５９クロロホルノ、：メタノ−ル
ー：１〜すＴチルアミン １０　　°　１’＋　１　０．７２ Ｂ、　生理活性 ａ、　抗肺瘍性 Ｃ１）「１マウスに対してＰ　３８８白血病細胞の懸濁
ＭＩＸ１０６ケ／マウスを腹腔内に移植し、移植後にす
１１目と５０目とにＭ−Ｒ２０ＸまたはＭ　＝　ｎ　２
　（Ｉ　Ｘ　２を静脈内に投与１）だ。３０日間観察を
行ない、生理含塩水を投！ｊした対照群のマウスの１１
．存■数を１００とした延命率（％）で効果を示り゛と
、下記の表の通りであった。また、同表中に１１治療係
数についても示した。

ｂ、　急竹毒↑／Ｃ（Ｌ　ｒｌ、、ｏ）Ｍ　−Ｒ２０Ｘ
　Ｊ５　Ｊ：　ヒＭ　−Ｒ２０Ｘ　２　（１’）　Ｉ　
Ｃ，’、　Ｒマウス静脈内ン１岨による１−０５ｏは次
の通【つであった。

Ｍ−Ｒ２０Ｘ　　　　　　　　　　　１２．３Ｍ−Ｒ２
０Ｘ２　　　　　　　　　　３．５５実−蒲一例１ Ｒ２０Ｘ３’８（１＃＋９をメタノール３ｃｃに溶解さ
せ、これに２．２’　　−７１−キシジアセトアルデヒ
ド１７０ｓ＋ｇと還元剤シアノ水素化ホウ素プ１〜リウ
ム１０ｍｇどを加えて、室温で１時間反応ざ１！た。

この反応混合物に、水１００ｃｃを加え、クロ［′１ボ
ルム１００ｃｃににす３回抽出した。クロロホルム抽出
液を水で洗浄した後、シリカゲルカラムク［１７１へグ
ラフィーにより分餠を行なった。すなわち、まずりロロ
４＼ルム：メタノール−５０：１の系で展開し、次いで
溶媒系をクロ「］］ホルム：メタノールー１０：に変え
て展開した。Ｒ２（ＩＸ３はこのクロロホルム：メタノ
ール−１０：１の溶媒系で溶出され、これを濃縮するこ
とにより、Ｍ　　−２０Ｘ　　３　　　１　６　ｍ９　
を１９Ｉこ　。

実施例２ Ｒ２（Ｉ　Ｘ　３　　ｆｌ　０１１＋９をメタノールｉ
ｃｅに溶解さ１！、２．２’−、）ＩニシジアセＩ・’
Ｅノルデ゛ヒト１７０１１＋！ｌＦとシアン水素化ホウ
素す１−リウノＡ　１　（１＃Ｉ！Ｆを加λて室温で１
時間撹拌し、これに２　、８’、／６　’）’ンモニア
水２０　ｔｔ　ｌを添加した。これにｒ１１ｉＩＪアセ
トン６ＣＣを添加して、１時間撹拌した。この溶液に水
１００ｃｃを添加し、これをり［１［１ホルムで抽出し
た。ノノロロホルム層をｌＢ２水ｉＬ淵縮濃縮クロ目ホ
ルム：メタノール−５０：１０系了゛シリカゲルカラム
クロマトグラフイーを行イ「つて、Ｎ１−［り２０Ｘ２
６．０＃Ｉ！？、Ｍ−Ｒ２０Ｘ　　１．５ｍｙを冑た。

参−考一例］ｌＲ２０Ｘ３のＩ！Ｊ造）Ｒ２’０株を用
い−Ｃ下記に示づプｊ払１．ｍ　Ｊ：すＲ２０Ｘ’３を
製造した。

以下において「％」は［ｗ／ｖ％１′ｃある。

（１）　種母の調製 使用した培地は、下記の絹′成の成分を１リツ１−ルの
水に溶解１ノてｒ）１１７．２に調整したものである。

ポリペプトン　　　　　　　　　１％ モラセス　　　　　　　　　　　１％ 肉１：１ス　　　　　　　　　　　１％上記培地１００
ｄを５００　ｍｌ！三角フラス］に分注殺菌し、Ｒ２０
株をスラントより１白金耳接種し、２７℃にて５日間ロ
ータリシェーカー（２（１０ｐｐｍ）で培養したものを
種母とした。

（２）　　　培　　肴 使用した培地は、下記の組成の成分を１リツトルの水に
溶解してｐＨ６，５に調整したものである。

ブドウ糖　　　　　　　　　　　０．５％１−ンスチー
プリカー　　　　１．５％大豆粉　　　　　　　　　　
　１．５％ンル１〜−ス　　　　　　　　　４．０％乾
燥酊川用　　　　　　　　　０．２５炭酸カルシウム（
沈降ｔ’ｌ）　　　０．４％−Ｌ　Ｈ＋！培地２５リッ
１−ルを５０リットル容ジャーフ７／−メンタ−に入れ
た殺菌したものへ、上記秤用３本分を接種した。通気ａ
　１　ｖ、ｖ、ｍ　、回転数２００／分、２７℃で７日
間培養を行った。

（３）　　Ｒ２０Ｘ３の採取 培養後、培養液のａｌｌを１Ｎアンモニア水にて１０．
０に調整し、これをｔ濾過することにＪ、す、菌体とン
戸液に分離した。ン戸液を、４Ｎ塩酸により１））１２
．０に調整し、生じた沈殿を遠心分離して、Ｒ２０Ｘ３
粗粉末７．８ｇを得た。この粗粉末をクロロホルム−メ
タノール−水（１００：１０：０．１）の溶媒系を用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、Ｒ２
０Ｘ３の溶出画分を濃縮した。濃縮残渣に１％重炭酸ナ
トリウム溶液を添加し、これにクロロホル！、を加えて
Ｒ２０Ｘ３以外の成分を抽出し、さらに水層をり１］ロ
ホルムで洗浄したのち、４−塩酸にてｐ　ｌ−１を２と
し、Ｒ２０Ｘ３をｎ−ブタノールで抽出した。

ブタノール層を数回水洗浄した後、濃縮して、Ｒ２（’
）Ｘ３　２．３ｇを得た。こうして得られたＲ２０　Ｘ
　３の物理化学的性質は以下の通りであって、特開昭６
０−８３００号公報および、Ｉｏｕｒｎａｌ０［＾ｎ１
ｉｂｉｏｔｉｃｓ、３−９　（３０）、　４７３（１９
８６）のデータとよく一致した。

（１）融点＝１６５°〜１６６℃（分Ｍ）（Ｃ＝０．１
、メタノール中） （３）紫外部・可視部吸収スペク、トル２３４　（６０
１）　、２５７　（！Ｉ　１０）１．４９５　（２２５
）、５３０　（１５９）・（４）赤外吸収スペクＩ・ル
（ＫＢｒ）：１７１０．１６００　（ｃ＋＋＋−１）（
５）薄層クロマトグラフィーの挙動（メルク礼シリカゲ
ルＴＬ０　６０Ｆ２５４　） クロロホルム：メタノール：酢Ｗ１：　　水　　Ｒｆ８
０　　　　：　　　２０　　　：　　０．５：　　０．
５　０．４（６）プ１］Ｉ・ン核磁気共鳴スペクトル（
重りロＯホルムー小メタノール中）： １．１３　　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０１１ｚ。

ＩＩ　−１４） １．３０　　　（３１−１、ｄ１Ｊ＝６．３１１２゜＋
１−６’） １．５５　　　　（１１−１、ｍ、ｌｌ−１３ａ＞１．
８０　　　　　　　　（１ト１　、　　ｍ　、　　　Ｈ
−１３ｂ　　）１、　　７０　〜２．　　３５　　（４
ト１　、　ｒｒｌ　　、　　ｌｌ−２’　　　、ト１−
８　） ３．７０　　　　（ＩＮ、ｂｒｓｌ　Ｈ−４’　　）４
．１９　　　　　　　　（１Ｎ　　、　　Ｓ、Ｈ−１０
＞４．２３　　　　　（１１−１、ｑ、Ｊ＝６．３Ｌｌ
ｚ。

１−１−５’） ５．１０　　　　（ｌｌｌｂｒｓ、ｌ−１−７）５．４
７　　　　　　　　（１ト１　、　　ｂｒｓ、　　　Ｈ
−１’　　　）７．１４．　　　　（Ｉ　Ｈｌ　ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ１１−１−３　”） ７．５６　　　　　　　、（１ト１　、　　ｄｄ、　　
　Ｊ＝８．　　０Ｈ２゜８．０Ｈｚ、ｌ−１２） ７．６０　　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０ｌ−１ｚ。

Ｈ−１） Ｌ煮−Ｉ！Ａ２ Ｍ−Ｒ２０Ｘ３　１６＃Ｆを、アセトン３ｃｃに溶解し
、室温で４１１間撹拌した。これを濃縮し、り■［１ホ
ルム：メタノール− ゲルカラムクロマトグラフィーを行ｔｒって、Ｍ−Ｒ２
０Ｘ２　　２．１１ｍ９おＪ、びＭ−Ｒ２０Ｘ２、Ｏｔ
ｎｙを得た。

１煮１−剣 Ｍ−Ｒ２０Ｘ３　　１６＃Ｉ９をジメチルホルムアミド
３ｃｃに溶解し、室温で４時間撹拌した。これを真空濃
縮ｌ）、クロ［１ホルムニメタノール−５０＝１の系で
シリカゲルカラムクロマ］ーグラフィーを行なって、Ｍ
−Ｒ２０Ｘ２　　４．５１Ｒ９を得た。

参Ａー例ー生 Ｍ−’Ｒ２０Ｘ３　　１６何に２．８％アンモニア水を
Ｑ，５ｃｃ添加し、これにアセトン３ｃｃを滴下した。

これを室温で４時間撹拌して、濃縮した。

これをり［１０ホルム：メタノール−５０＝１の系でシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、Ｍ−Ｒ２
０Ｘ２　　３．８ｒＩｒｇおよびＭ−Ｒ２０Ｘ１、Ｏｔ
ｎｇを得た。

手続補正書 昭和６２年７り月／日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次式（ I ）で示されるアンスラサイクリン化合物また
   はその酸付加塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）