JPS60226880A - ６，９‐ジ置換‐９ｈ‐プリン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、中枢神経障害たとえばてんかんの治療におい
て有用な１群の新規化合物、それらを含有する医薬組成
物、およびそれら・の製造法、および哺乳動物における
中枢神経障害たとえばてんかんの治療法に関する。

米国特許第４，１８９，４８５号は、なかんず（、式（
１） 〔式中　Ｒ１は水素または０１〜３アルキルであり、Ｈ
Ｉ′″はｃｌ−３アルキルまたはアリルであり、そして
ＲｌＩおよびＲ２１＆は共にハロゲンである〕の化合物
がコク７ゾクム感染に対し活性を有することを開示して
いる。特定的に開示されているものは、Ｒ１が水素であ
り　Ｒ１ａがメチルでありＲ２ａが塩素であり、モして
Ｒ２がフッ素または塩素である化合物、そしてＲ１およ
びＲｌａが共にメチルである対応の化合物である。

米国４Ｉ許第３．８６２．１８９号は、なかんずく、Ｒ
１およびＨｌ　ａが水素または０１〜６アルキルであり
、そし【Ｒ２およびＲ２ａが共にハロゲンである化合物
が抗アンギナおよび気管支拡張活性を有することを開示
している。しかしながら　ＮＲＩＲｌ　＆がアミノ基で
ありそしてフェニル環がメタおよびパン位において塩素
によりジ置換されて＾る化合物は例示されているけれど
も、そのような化合物の特定の例は例も示されていない
。

ドイツ特奸出願第２，２６４，７２７号は、式（Ｉｔ）
〔式中　Ｒ３およびＲ′はハロｒ／である〕の化合物が
抗コク７ゾウム活性を有することを開示している。Ｒ３
が塩素でありモしてＲ４が塩素またはフッ素である化合
物が特定的に開示されている。

１群の新ｆｉ９−ペンシルプリンが中枢神経障害たとえ
ば精神および神経障害の治療において活性であり、モし
て抗痙傘剤として、たとえばてんかんの治療において特
に有用であることが今や発見された。加えて、本発明の
化合物は抗精神病活性を有する。

しかしながら、本化付物は、インビボでコクシジウム症
の治療において僅かしかまたは全く活性を有しないよう
である。

“てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ　）　”なる語は、
運動（痙＠　）　［ｍｏｃｏｒ　（ｃｏｎｖｕｌｓｉｏ
ｎ　）　）　、感覚、自律性または精神起源の異常現象
の突発性および遷移性エピソード（ｅｐｉｓｏｄｅｓ　
）　Ｃ発作（５ｅ１ｚｕｒｅｓ　）］の発現を共通に有
する１群の浸注中枢神経系（ＣＮＳ）障害についての集
合的名称である。発作は殆んど常に、異常そして過度の
ＥＥｆ）放出（ａｔｓｃｈａｒｇｅ　）である。

感受性患者におけるてんかん発作は予告なしに生じるの
で、予防処置は有効な医薬の連続的投与によってのみ可
能である。これは医の品質につき重要な髪求、即ち望ま
しくない副作用のないことあるいは相対的にないことを
徒出し、そして慢性毒性の不存在な心安とする。

てんかんの治療のための医療において使用される多（の
医薬のうち化合物５，５−ゾンエニルヒダントイン（フ
ェニトイン）は１９６８年に医療罠おいてこの目的のた
めに導入され、その多くの欠点にもかかわらず、最もし
ばしば使用される医薬として留まり工いる〔ジュリウス
・エイ・ビダ（Ｊｕｌｉｕｓ　Ａ、　Ｖｉｄａ　）によ
り１ｌＩＩｉ果された著作“アンチコンパルサンツ（Ａ
ｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ　）　’　、アカデミツ
ク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　）　、　
ｉ　９７ムおよび、グツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ　）お
よびギルマン（（）ｉｌｍａｎ　）のデ・ファーマコロ
ゾカル・ベイシス・オブ・セラビューティックス（Ｔｈ
ｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏ−１ｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　
ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　）　”　、　６版へ
４４８〜４７４頁、参照、それら著作は共に引用として
ここに合体する〕。

従って、本発明は式（Ｉｆｆ） Ｒ５／６ ＼、 〔式中、Ｒ５は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ６
は水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソフロビル、フクロゾロビル
、シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルであり、
モしてＲ７はフェニル環の６−または５−位に結合する
水素またはフッ素である〕の化合物を提供する。

適当には、基ＮＲ５Ｒ’はアミノ、メチルアミノ、エテ
ルアミノ、ツメチルアミノ、ジメチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、シフ目ノロピルアミノ、
シクロゾロビルメチルアミノ、Ｎ−メチルシクロプロビ
ルアミノ、Ｎ−メチルエチルアミノ、シクロペンチルア
ミノ、ヒドロキシメチルアミノ、メトキシメチルアミノ
およびＮ−メトキシメチル−Ｎ−メチルアミノから選択
される。

本発明の好ましい態様においては、式（ＩＶ）〔式中、
Ｒ５およびＲ６は上記に限定した如くである〕の化合物
またはそれらの酸付加塩が提供される。

特に好ましい式（ＪＴ）の化合物は、Ｒ６およびＲ６が
共に水素であるかまたはＲ５が水素でありモしてＲ６が
メチルであるものである。

本発明の好ましい化合物は、次のものおよびそれらの酸
付加塩を包含する： ９−（２−フルオロペンシル）−６−メチルアミノ−９
Ｈ−プリン、 ６−ジメチルアミノ−９−（２−フルオロペンシル）−
９Ｈ−プリン、 ６−シクロペンチルアミノー９−（２−フルオロペンシ
ル）−９Ｈ−プリン、 ６−ニチルアミノー９−（２−フルオロペンシル）−９
Ｅ−プリン、 ９−（２−フルオロペンシル）−６１ソゾｏピルアミノ
ー９Ｈ−プリン、 ６−シクロゾロビルメチルアミノ−９−（２−フルオロ
ペンシル）−９Ｈ−プリン、 ９−（２−フルオロペンシル）−６−（Ｎ−メチル７ク
ロノロピルアミノ）−９Ｈ−プリン、９−（２−フルオ
ロベンジル）−６−（Ｎ−メチルエチルアミノ）−９Ｈ
−プリン、 ９−（２−フルオロペンシル）−６−ブロビルアミノー
９Ｈ−プリン、 ６−ジエチルアミノ−９−（２−フルオロペンシル）−
９Ｈ−プリン、 ６−シクロペンチルアミノ−９−（２−フルオロペンシ
ル）−９Ｈ−プリン、 ６−７クロゾロビルアミノー９−（２，６−ジフルオロ
ペンシル）−９Ｈ−プリン、 ９−（２，６−ジフルオロペンシル）−６−シメチルア
ミノー９Ｈ−プリン、 ９−（２，５−ジフルオロペンシル）−６−メチルアミ
ノ−９Ｈ−プリン、 ６−アミノ−シー（２−フルオロペンシル）−９Ｒ−プ
リン ６−アミノ−９−（２，６−ジフルオロペンシル）−９
Ｈ−プリン、 ６−アミノ−９−（２，５−ゾフルオＵペンシル）−９
Ｈ−プリン、 ９−（２−フルオロペンシル）−６−とドロキシメチル
アミノ−９Ｈ−プリン、 ９−（２−フルオロペンシル）−６−（Ｎ−メトキシメ
チル−Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プリン、９−（２−
フルオロペンシル）−６−メドキシメチルアミノー９Ｈ
−プリン。

式（ＩＩＩ）の化合物の適当な酸付加塩は、有機酸およ
び無機酸の両方とで形成されるものを包含する。

そのような酸付加塩は通常医薬的に受容しうるものであ
る。

従って、好ましい塩は、塩酸、硫酸、クエン酸、イセチ
オン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コ
ハク酸、シュウ酸、７マール酸、マレイン酸、ラクトビ
オン酸、オキず口酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成される
ものを包含する。

本発明は抜だ、上記に限定した如き式（ＩＩＩ）の化合
物またはそれらの医薬的に受答しうる塩の第１の医療使
用を提供する。好ましくは、これは人間における中枢神
経系障害、特にてんかんの治療のためでありうる。本発
明の化合物はフェニトイン様活性を有し、そして大発作
てんかんの治療に特に有用である。

更に他の態様においては、本発明は医薬的に受答しうる
担体との混合における式（ＩＩＩ）の化合物からなる医
業製剤を提供する。

本発明の組成物中に存在する医薬的に受容しうる担体は
、医薬を投与する目的のために推奨される物質である。

それらは他の点では不活性でありまたは医薬的に受答し
うる、そして活性成分と相容性である液体または固体の
物質でありうる。

それら医薬組成物は経口または非経口で投与し、坐剤と
して使用し、あるいは軟膏、クリームまたは粉末として
局所に適用しうる。しかしながら、本組成物の経口およ
び非経口投与が好ましい。

経口投与のためには、微細な粉末または顆粒は希釈剤、
分散化剤および（または）界面活性剤を含有しえ、そし
て水またはシロップ中の頓服水剤、乾燥状態においてカ
プセルまたはテシエ（５ａｃｈｅｔ、ｓ）、あるいは水
またはシロップ中の懸濁剤中において存在しうる。望ま
しいかまたは心安な場合、香料、防腐剤、懸濁化剤、濃
化剤または乳化剤を色性し５る。

非経口投与のためには、本化合物は抗酸化剤またはバッ
ファーな言有しうる滅菌水性注射溶液中において存在し
５る。

先に述べた如く、遊離塩基またはそれらの塩は他の銹導
体と組合せないその純粋な形において投与しえ、その場
合カプセルまたはテシエが好ましい担体である。

別途に、本活性化合物は、純粋な形で、たとえば錠剤等
のように圧縮された有効単位投薬形として存在し５る。

包含し５る他の化合物は、たとえば、医薬的に不活成な
成分、たとえば固体および液体の希釈剤たとえば錠剤ま
たはカプセル剤のための乳糖、デンプンまたはリン酸カ
ルシウム；軟カプセルのためのオリーブ油またはオレイ
ン酸エチル；そして懸濁剤または乳剤のための水または
植物油；滑沢剤たとえばタルクまたはステアリン酸マグ
ネ７ウム；ｒル化剤たとえばコロイド性粘土；濃化剤た
とえばトラガントゴムまたはアルギン酸ナトリウム；そ
して他の治療的に受答しうる補助成分、たとえばそのよ
うな製剤中の担体として有用である軟択剤、防腐剤、バ
ッファーおよび抗酸化剤である。

分離した単位で提供される錠剤または他の存在形は、そ
のような投薬において有効な量またはその倍数の量の式
（Ｊｌｌ）の化合物、たとえば５Ｉｖがら５００雫まで
、通常約１０雫から２５０Ｉｎ９までの単位を便宜に含
有しうる。

本発明の医薬組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物を医薬的
に受容しうる担体と混合することによりｌｓ造しうる０
通常の医菓賦形楽が、必要により混合されうる。

本発明は、無毒比治療何効鎗の式（１）の化合物または
医薬的に受容しうる塩、あるいは上記に限定した如き組
成物の投与による哺乳動物における中枢神経障害特にて
んかんの治療法を提供する。

好ましくは、哺乳動物は人間である。

治療の開始に先立ち、問題の哺乳動物は一般的に、中枢
神経障害、特罠てんかんのあることが同定されてきた。

従って、本発明の好ましい態様においては、必要な人間
に対し無毒註治療有効緻の式（ＩＩＩ）の化合物または
医薬的に受容しうる塩、あるいは上記に限定した如き組
成物を投与することからなる、人間におけるてんかんの
治療法が提供される。

上記に示した如く、式（ＩＩＩ）の化合物は一般に、人
間または動物の患者に対し経口、非経口（皮下＼皮内、
筋肉内および静脈内を包゛含する）および腸内から選択
される経路で投与することによるそのような障害の治療
において有用である。化合物の有効量の大きさは、治療
を受ける哺乳動物（たとえば、ネコ、イヌまたは人間）
、含まれるてんかんの型、たとえば大発作、果発作（ｆ
ｏｃａｌ　５ｅｉｚｕ−ｒｅｓ　）および精神運動痙挙
、治療される状態の重篤さ、および投与経路を包゛含す
る多数の因子に依存し、そして終極的にはｖＬ＃する医
師の裁量による。療養の胃効注および受容性の評価にお
いて彼を案内するものとして、医師は治療の進行につれ
ての受容者の全体的な状態における変化にたよりうる。

そのような有効量は、一般に１日６回投与される０、６
から１５Ｔｖ／ｋｇ動物または人間愛ｄ者体重までの範
囲内、好ましくは０．５から７＃ｖ／ｋｇ体重までの範
囲内１そして最も好ましくは１から２９／ｋ１９体重ま
での範囲内でありうる。体重７０に９の平均人間のため
には、１．ＯσＱ７に９において用量は７０１１ｆであ
る。特に指示しない限り、すべての重量は式（ｆｉｌ）
の塩酸塩として計算される。他の塩については、数値は
比例して修正しなければならない。所望の用量は、１日
を通じて通油な間隔で投与される２から４回までの下位
用量として好適に存在しうる。

本発明はまた、式（Ｉｌｌ）の化合物の製造法を提供し
、その方法は次のものからなる： １）　”ｆ　ミ７　ＨＮＲ５Ｒ’　ヲ式（Ｖ）　ノ化合
物ｃ式中、Ｒ５、Ｒ’およびＲ７は上記に限定した如く
であり、モしてＸは除去される基である〕と反応させる
： ２）式（Ｖｌ）の化合物を式（■）の化合物（Ｖｌ）　
Ｃｖｎ） 〔式中、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ７およびＸは上記に限定した如
（である〕と反応させる； ６）式（Ｖｌ） 〔式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記に限定した如くで
あり、そしてＸｌおよびＸ２は等しいかまたは異ったも
のであり、そして各々は水素、／％ロデン、０１〜４ア
ルキルチオまたはアラルキルチオ基であり、ただしｘｌ
およびＸ２の少なくとも１つは水素以外のものである〕
の化合物を還元する；４）Ｒ５が水素、メチルまたはエ
チルであり、モしてＲ６が水素、メチル、エチル、プロ
ピルまたはフクロノロビルメチルであるが、Ｒ５および
Ｒ６の少なくとも１つが水素以外のものである式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を形成させることが必要であるとき、式（
［） 〔式中　Ｒ７は上記に限定したｙ口くであり；Ｙ２は基
Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＳＲ’またはＣＯＲ’であり、そ
のＲ８はＣ６〜１ｏアリール、ｃｌ−４アルキルまたは
はＣ１〜１゜アリールアルキルであり、ｎ＝１〜６、モ
してＲ９は水素、シクロプロピル、メチルまたはエチル
であり、そしてＹ３は基Ｒ５、−（ＣＨ，）ｍＳＲ８ａ
または−ＣＯＲ”　０であり、そのｍは１または２であ
り、Ｒ８ａはＣ１−４アルキルであり、モしてＲＩＯは
水素またはメチルであり、ただしＹ３が基Ｒ５であると
きにはＹ２はＲ６ではない〕の化合物を還元する；５）
　Ｒδが水素でありモしてＲ６がメチル、エチルまたは
プロピルである式（Ｉｌｌ）の化合物を形成させること
が必要であるとき、式（Ｘ）の化合物またはその互変異
性塩（ＸＩ） ａｌ− （Ｘ）　軛） 〔式中、Ｒ１１はメチル、エチルまたはプロピルであり
え、モしてＲ７は上記に限定した如くである〕を塩基触
媒転位させる； ６）Ｒ５が水素である式（ＩＩＩ）の化合物を形成させ
ることが必要であるとき、 （１）式に＜１１） ［Ｒ６およびＲ７は上記に限定した如（であり、モして
Ｒｌｍは水素、Ｃ１〜ｌＯアルキル、Ｃ６〜、。アリー
ルまたはＣ１−１４アリールアルキルである〕の化合物
を塩基触媒加水分解し、 （１）式（ＸＩ［） 〔式中　Ｒ７は上記に限定したｇｏ　＜であり、モして
Ｒ１３はｃｌ−４ジアルキルアミノカニであり、そして
Ｒ１４は水素、あるいはメチル、エチルまたはシクロゾ
ロビル基である〕の化合物を還元する；７）式（ｌ［［
）の１化付物２式（１［［）の他の化付物に随意に変換
する。

１）式（ｖ）の化合物とモノ置換またはゾ＃換アミンと
の反応は、任君の適当な電媒中で生じえ；好ましくは、
これは慣性電媒たとえば０１〜４アルカノール、水また
はアセトニトリルでありうる。適当な場曾には、アミン
は共溶媒として使用しうる。

反応は、極端でない態度、たとえはＵ〜１８０’Ｃ！。

適当には１５〜１２０’Ｏ，そして便宜には室温で行わ
れる。

適当な除去される基Ｘは、ノ１０ｒン、Ｃ１〜６アルキ
ルチオ、Ｃ１〜１ｏアリールチオ、Ｃフル１２アラルキ
ルチオまたは０１〜４アルキル、フェニル、ベンシル、
フェネチルまたはナフチルメチル、置換スルホニルまた
はスルフィニルを包含する。好ましい除去される基は、
ハロゲンたとえば塩素、Ｃ１〜６アルキルチオＮ　Ｃ６
〜ｌＯアリールチ第１Ｃγ〜１２アラルキルチオまたは
置換スルホニルを包含する。

式（Ｖ）の化合物は、式（ｆｆ） 〔式中、ＸおよびＲ７は上記に限定した如（である〕の
化合物を、たとえば、適当な酸触媒たとえはエタンスル
ホン酸の存在において、米国４１１第３，９３６，４５
４号中に記載されたと同様の条件下に、オルトヤ酸アル
キルで処理することにより合成しえ、あるいは式（ｘＶ
） の化合物から、この技術分野において熟練している者に
よく知られた方法〔たとえば、デ・ジャーナル・オシ・
ゾ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ　（Ｊ−Ａｍ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、８３．６３３（１９６１
）ｌに従い製造し５る。式（ＸＩＶ）　１７）　化合物
は、米国特許第３，８６２，１８９号中に記載された条
件下に、適当に置換されたベンシルアミンと５−アミノ
−４，６−ジクロロビナミジンとの反応により適当に製
造しうる。

２）式（ｖｌ）の化付物と式（１１１）の化合物との反
応は＼米国特ｉｆＦ第３，９３６，４５４号中に記載さ
れた如く、二極性アプロチック溶媒たとえはジメチルホ
ルムアミド家たはジメチルスルホキティド中、塩基たと
えば炭酸カリウム、ナトリウムヒドリド、水酸化ナトリ
ウムまたは金属アルコキテイドの存在において過当に遂
行しうる。反応は２５°から１８０℃まで、適当には５
０〜１５０℃の範囲内、そして便宜には５０〜１００℃
の温度において生じる。

除去される基Ｘは、適当にはノ為ロｒン、あるいはＣ１
〜番アルキルまたはＣフル１２アシルキルスルホネート
基、たとえばメシルオキシまたはトフルオキシである。

式（Ｖｌ）の化合物は、リスター（Ｊ、　Ｈ，Ｌｉ５ｔ
ｅｒ　）によるフユーズドーピリミジンズ（Ｆｕｓｅｄ
　Ｐｙｒｉｍｉ−ａｉｎｅｓ　）　第１１部、クイレー
・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉ
ｅｎｃｅ　）　１９７１　第８章中に記載された方法に
従い合成しうる。

６）式（Ｖｍ）の化合物の還元は、アルカノールｍ液中
、ラネーニッケルで、尚められた温度たとえば５０〜１
００　”Ｏにおいて処理すること罠より、あるいは４移
金属７！！ｌｌ媒たとえばパラジウムまたはラネーニッ
ケル上、水素分解することにより適当に遍成しうる０接
触水素化は、憔注俗媒たとえばアルカノール中、１１ｆ
［′Ｈにアルカノエート塩たとえば酢酸ナトリウムの存
在において過当に行われ、あるいは有機または無機酸、
好ましくは水性酢酸または氷酢酸または塩酸中、極端で
ない温度、適当には０〜１００℃の範囲内、しかし便宜
には室温において行われる。

式（Ｖｊｌ）の化合物は、式（ＩＡ） 〔式中、ｘ、ｘｌ、Ｘ２およびＲ”　＋！上記に限定し
た如（である〕の化合吻を適当に置換されたアミンと、
上記変法１）に関して記載したと同様の条件下に反応さ
せることにより適当に製造される。

式（ＶＩＡ）の化＠ｒ物は、式（ＶＩＢ）の化合物から
、上記に限定した如き変法２）に関し記載したと同様の
条件下に４当に製造される。

４）Ｙ２および（または）　ｙ３かそれぞれ基−ＣＯＲ
’および（または）　−ＣＯＲ”である式（ＩＸ）の化
合物の還元は、ヒドリド還元剤たとえばリチウムアルミ
ニウムヒドリドの存在において過当に生じる。

そのような反応は、萬められた温度において、不活！１
：浴媒たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーブル
またはジオキサン中で便宜に生じる。Ｙ３および（また
は）　ｙ２が−（ＣＨ２）ｎＳＲ８であるとき、還元は
極注浴媒中、関められた温度において適当に遂行しえ、
あるいはｎ　＝　１のとき、不活性溶媒たとえはグリコ
ールエーテル中、錯ヒドリドたとえばナトリウムボロヒ
ドリドとの反応により適当に遂行し５る。

Ｙ２および（または）　ｙ３がそれぞれｔｊＣＯＲ’お
よび（または）　ＣＯＲ”である式（［）の化合物は、
Ｒ５およびＲ６の１方または両方が水素である式（２）
の過当な化合物のこの技術分野においてよ（知られてい
る技術に従うアシル化により製造しうる。

Ｙ２および（または）　ｙ３がそれぞれ−ＣＨ２ＳＲ８
および（または）　−ＣＨ２ＳＲ’ａである式（Ｗ）の
化付物は、Ｒ５およびＲ６の１方または両方が水素であ
る式（ｌ［［）の化合物をホルムアルデヒドの存在にお
いてアルキル−、アリール−またはアラルキル−チオー
ルと反りもさせることにより適当に製造される。

５）式（Ｘ）または（匁）の化合物の転位は、水性、ア
ルカノール註筐たは水アルカノール注溶液中、適当には
塩基たとえば水酸化す）　ＩＪウムの存在において、そ
して５〜１００””Ｃ％便宜には１５〜８０′Ｃの範囲
内の温度、そして好ましくは￥謳において適当に生じる
。そのような転位は、この技術分げにおいて熟練してい
る者にはシムロス転位（Ｄｉｍｒｏｔｈ　ｒｅａｒｒａ
ｎｇｅｍｅｎｔ　）として知られており、そしてフユー
ズｒ・ビリミジンズ、第ｕ部、Ｊ、Ｈ。

リスター、ウイレー・インターサイエンス１９７１．６
１６〜６１６貞およびドイツ％許出ｗ４第２．Ｂ６６．
５７５号中に記載されている。式（Ｘ）または（ＸＩ）
の化合物は　Ｒ５およびＲ６が両方共水素である式（ｉ
ｌｌ）の化合物を、極性溶媒中、アルキル化剤と反応さ
せることにより便宜に製造される。反応はＤ〜１０ｃｒ
′０の範囲内の温度、そして便宜には室温において正常
に行われる。アルキル化剤は、過当にはアルキルハライ
ド、アルキルベンゼンスルホネートまたはトシレート、
またはアルキルスルフェートであり、そして便宜にはア
ルキルノーライドである。ｍ媒は過当には極性アプロチ
ック的媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルアセトアミドである。

６）１）　式（Ｍ）のアミドの加水分解は、それらを、
適当には有機共電媒の存在において、そして０〜ｉ５０
’Ｏｓ好ましくを工２０〜１００℃の範囲内の温度にお
いて、水性塩基たとえば水酸化ナトリウムまたはナトリ
ウムアルコキサイド、またはアミンと反Ｌ６させること
により適当に製造しうる。式（Ｊｌｌ）のアミドは、武
（ＩＩＩ）の化合物からこの技術分野において熟練して
いる者にはよく知られている方法、たとえばＲ５がメチ
ルである式（ＩＩＩ）の化合物の酸化により適当に、ｌ
Ｉ！ｌ！造しうる。

＃）式ＣＸｍ）の化合物の還元は、４！ｉｕｇ媒たとえ
はアルカノール、または二極性アノロチツク溶媒たとえ
ばジメチルスルホキサイド中、適当には５０°〜２００
℃、しかし便宜には１００から１５０℃までの範囲内の
温度において、ナトリウムボロヒビリドまたは他の金楓
ヒドリド試楽と反応させることにより適当に達成し５る
（たとえば、米国特Ｉｖｆ第４．５６１．６９９号参照
）。式（ＸＩＩ［）　ノアミドは、式（ＩＩＩ）　（Ｒ
５＝Ｒ６＝Ｈ）の化合物から、この技術分封において熟
練している者にはよく刈られている争件下に、瀘当にｄ
造しうる（たとえは、ヨーロッパ特許出願第８２３０５
０７２．９号参照）。

式（ｉｌｌ）の１化合物の式（１）の他の化合物への随
意の変換は、たとえば式（１）の化合物への変形および
引続く上記変法４）に記載した如き還元；あるいは式（
Ｘ）または（ＸＩ）の化合物を与えるためのアルキル化
と引続（変法５）に記載したＪＯサクムロス転位を包含
する。６−アミノ官能基からアルキル基を除去すること
が望ましいとき、これはＮ−アルキル基をＮ−アシル基
に酸化して式（■）のアミドを得、引続いて上記変法６
）１）に記載した如く加水分解することにより適当に達
成される。

Ｒ６およびＲ６が両方共水素である式（ＩＩＩ）の化合
物＆Ｎ−アルキル化することか望ましいとき、これはた
とえはアミンをアミトリアセタールたとえばジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタールと反応させて式（ＸＩＩ
［）の化合物を得、引続いて変法６）ｌ）に記載した如
（還元することにより達成しうる。

別途に、ｌＲ５およびＲ６が水素である式（１）の化合
物は公知方法により還元的にアルキル化しえ、あるいは
活性化／アルキル化／加水分解の連続反応に付丁ことが
できる。典型的には、そのような連続反応は、たとえば
酢ば、あるいはメタン−、エタン−、トルエン−スルホ
ン酸の適当な誘導体との反応によるアミドまたはスルホ
ンアミドの形成、引続（塩基たとえば炭鍍ナトリウムま
たはカリウム、あるいはナトリウムヒドリドの存在にお
けるアルキル化、モして６−泣にモノｙｔＡアミノ基を
担った武（Ｉｌｌ）の化合物を生成させるためのアシル
誘導体の引続く加水分解からなる。

更に他の内部変換は、たとえばＲ６が水素である式（１
）の化分物乞好ましくは室温においてホルムアルデヒド
で処理することによる、６−アミノ基のヒ１０キ７メチ
ル化を包含する。対応のメトキンメチル−誘導体は、つ
いで、ヒドロキシメチル化合物を強酸たとえばｌ！Ｎ塩
酸中、メタノールと反応させることにより製造しうる。

別途に、メトキンメチル訪導体は、適当な未置換または
モノ置換アミノ基をホルムアルデヒドと加熱することに
より１１４ｍしうる。この反応は、約５０℃で、そして
塩基たとえば希水識化ナト替りムの存在において、適当
に行われる。

式（Ｖ）および（Ｖｌｌｌ　）〜（ＸＩＩＩ）のｇｒ現
中間体は、本発明の更に他のｄ様を形成する。

以下の実施例で本発明を説明する。それら実施列は、本
発明を限定することを意図するものではな＾Ｏ 例　１ ノー９Ｈ−プリン ＋Ａ）　５−アミノ−４−クロＩ：ｆ−６−（２−フル
オロヘンシルアミノ）ピリミシン ５−アミノ−４，６−シクロロビリミシン（１２，６１
？、７６．８ミリモル）、２−フルオロ−ペンシルアミ
ン（９６％ン（１０，１］　＃、７６．７ミリモル〕、
１−シタノール（１５０＃＋７）およびトリエチルアミ
ン（８，０，９，７９，２ミリモル）の混合物を、攪拌
しつつ２４時間還流した。暗色ｍ液を冷却して固体を得
、それをブフナー濾過器上に採取し、そしてシクロヘキ
サンで洗滌した。白色固体を水（５０１１Ｌｌ）中に分
散し、採取し、そして乾燥して５−アミノ−４−クロロ
−６−（２−フルオロベンシルアミノ）ビリミシン１５
．９７．９（理論量の８２％）を得た、融点２１８〜２
２１’（。

エタノールからの１部分の再結晶は、分析検体を与えた
、融点２２０〜２２６℃。

元素分析Ｉｆｆ　：　ＣｘｘＨ１ｏＣ２ＦＮ４（分子＠
　２５２．６８　）として 計算１直　：Ｃ５２，２８Ｈ６，９９Ｎ２２．１７測定
１１［：　Ｃ５２，５９Ｉ（５，９９Ｎ　２２．０７Ｔ
Ｌｃ：酢ｒＲエチルーシクロヘキサン（１：２）（Ｂ）
６−クロロ−９−（２−フルオロベンシル）−９Ｈ−プ
リン ５−アミノ−４−クロロ−６−（２−フルオロベンシル
アミノ）ピリミジン（１２，５５ｇ、４９．７ミリモル
）、オルトヤ酸トリエチル（１００ｍＡりオヨヒエタン
スルホン＃（９０’ｌｌを室温で４１時間攪拌した。溶
液を真空中で回転蒸発した。残留固体を酢酸エチル（２
０Ｑｍ）に浴かし、そして５％水註重炙醒ナトリウム（
５０Ｍ）、水（４ｘ　５　Ｑ　ｒｎｌ　）　、食塩水（
５０Ｉｎｌ）で１畝欠洗滌し、ついで硫酸マグネシウム
で乾燥した。浴液を真壁中で回転蒸発して残渣を得、そ
れを採取しそしてシクロヘキサンで洗滌して６−クロロ
−９−（２−フルオロベンシル）−９Ｈ−プリン１２．
４１．９（理論量の９５％）を得た、融点９６〜９Ｂ’
０゜シクロヘキテンー酢戚エチルθ）もの再結晶は、分
析検体を与えた、融点９７〜９９℃。

元素分析直’　Ｃ１ｐＨｐ＋ｃｌ、ＦＮ□（分子普２６
２．６７　）として 計算１直　：Ｃ５４，８７Ｈ３，０７Ｎ２１．３３測定
値：Ｃ５４，９６Ｈ３，０４Ｎ２１．１５ＴＬＣ：酢酸
エチル＝シクロヘキ丈／（１：２）（Ｃ）９−（２−フ
ルオロベンジル）−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン ６−クロロ−９−（２−フルオロベンシル）−９Ｈ−プ
リン（５，００，９，１９，０ミリモル）、エタノール
（４０ｍ）および４０％水性七ツメチルアミン（Ｉ　Ｑ
ｍ／）の溶液を、室温で１５時間攪拌した。反応混合物
を回転蒸発して、揮発物を除去した。ｔＡ直を水（７０
ｍｌ）中に分散し、そして固体を採取した。酢酸エチル
〔ノーリツ）　（Ｎｏｒｉｔｅ）からの再結晶は、９−
（２−フルオロベンシル）−６−メチルアミノ−９Ｈ−
プリン２．８６．９　（理論量の５８％）を与えた、融
点１５１〜１５６℃。

元素分析値”　ｘ３Ｈｉ２ＦＩＪ５（分子址２５７．２
７　）として 計算値：Ｃ６０，６９Ｈ４，７０Ｎン７．２２測定直：
Ｃ６０，８３Ｈ４，６７Ｎ２７．２５１ｒＬＣ：酢酸エ
チル ｆＤ）９−（２−フルオロペンシル）−６−メチルアミ
ノ−９狂−プリン塩酸塩　。

温エタノール（５００ｄン中の９−（２−フルオロペン
シル）−６−メチルアミノ−９Ｈ−ｆリン（６６，０ｇ
、１４（）ミリモル）の両液に、エタノール（５０属）
中の１２Ｍ塩ば（１５ｍＪ）を加えた。生成した混合物
を真空中で回転蒸発して揮発物ケ除去した。白色残置を
エタノール−水から再結晶して、９−（２−フルオロペ
ンシル）−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン塩酸４３７
．１１Ｊ９（理論ｔの９０％）を与エタ、融点２５５〜
２５９’Ｃ（先に、約２４５℃で湿潤）。

元系分析値：ｃ１３Ｈ１２ＦＮ５Ｈｃｔ（分子１ｍ　２
９３．７３５）として １寞婢Ｉ直　：Ｃ５６，１５Ｈ４，４６Ｎ２３．８４測
定値：Ｃ５６，１７Ｈ４，５１Ｎ２３．８３ＴＬｃ：（
６ｐｘ、チル−ｘｐ）−ル（２０：５）。

例２〜１４ 例’ｌ　ｆＪｓら１４までの化合物を、例１に使用した
と正確に同様の方法により、適当に置換した出発物質を
使用してＳ造した。

式（Ｉｎ）の化合物　Ｍ’ＥＳ　ＥＤ５ｏ（ｔｒｑ／Ｊ
　）４ＨＣ２Ｈδ　Ｈ４，９±０．５ １２　Ｈシクロプロピル　６−Ｆ　４．０　１２．５２
７　ＨＨ６−Ｆ　９．０ ２８　ＨＨ５−Ｆ　５．Ｕ ２９　ＨＣＨ２０ＨＨ４，０ フエニトイン（シランチン〕　１０±２　２０±６例１
５ ｔＡ）６−クロロ−９−（２，５−ジフルオロベンジル
）−９旦−プリン ６−クロロプリン”　（５，００，９，６２，６ミリモ
ル）、ジメチルスルホキサイド（７５ｄ）、無水炭酸カ
リウム（５，００Ｎ、　３６．２ミリモル）および２，
５−ジフルオロベンジルブロマイド（２゜５−ジフルオ
ロトルエンおよびＮ−プロモサクシンイミドから常法３
で展進）　（６，４７，９，３，１，２ミリモル）の混
合物を、室温で６９時間攪拌した。

反応溶液を固体から傾斜し、氷水中に注入し、そして酢
酸（０，５ｄ）でｐＨ５Ｋｌ！２性化した。混合物をジ
クロロメタン（４ｘ１００ｍ）で抽出し、そして合せた
抽出液を水（５Ｘ５０ｍ／）で洗滌し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、そして真空中で回転蒸発した。残渣をジ
クロロメタン（５０ｄ）に溶カシ、そり、てシｌＪ力ｒ
ル６０（５０Ｊｉ’）（４０〜６０μ専、２３０〜４０
０メツシユ、イー・メルク（Ｂ、　Ｍｅｒｃｋ　）　Ａ
９３８５　）に加えた。この混合物を真空中で回転蒸発
し、そして残留固体を、酢酸エチル：シクロヘキサン１
：１で湿めらせたシリカゲル６０（４０〜６６μｍ、２
３０〜４００メツシユ、イー・メルク４９３８５　：］
のカラム上に導入した。カラムを、酢酸エチル：シクロ
ヘキサン／１：２で、６フラツシユ・クロマトグラフィ
・技術″２を使用して溶出した。高Ｒｆの主要成分を含
有する両分を合せ、そして真壁中蒸発して、６−クロロ
−９−（２，５−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−プリン
３．５０．９　（理論量の４０％）を得、それはＴＬＣ
分析で単一スポットのみを示した。

ｌモノトビメリー（Ｊ、　Ａ、　Ｍｏｎｔ、ｇｏｍｅｒ
ｙ　）、デ・ジ（１９５６） ２スチル（Ｗ、　Ｃ，５ｔｉｌｌ　）、カーノ（Ｍ、　
Ｋａｈｎ　）Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、４６．２９２
３（１９７８）ヤエラシ（Ｃ，Ｄｊｅｒａｓａｉ　）、
ケミカル・レビュー　（Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、　）、４
３．２７１　（１９４８）（Ｂｉｑ−＜２．ｓ−ジフル
オロベンジル）−６−メチルアミノ−９旦−プリン塩酸
塩 ６−クロロ−９−（２，５−ジフルオロベンジル）−９
且−プリン（３，５０ｇ、１２．５ミリモル）、エタノ
ール（５０ｄ）および水性モノメチルアミン（２０１Ｌ
ｌ）の溶液を、室温で１５時間攪拌した。

反応混合物を回転蒸発して、揮発物を除去した。

残渣をＨ２Ｏ（７Ｄｄ　）に分散し、そして固体を採取
した。温エタノール（５Ｃ１ｔｅ）中に溶かしたこの生
成物に、エタノール（５１）中の１２Ｍｍ＆（１５ｄ）
を加えた。生成した混合物を真空中で回転蒸発して、揮
発物を除去した。白色残渣をエタノール−水から再結晶
して、９−（２，５−ジフルオロベンジル）−６−メチ
ルアミノ−９旦−プリン塩酸塩２．６２　ｇ　（理論量
の６７％）を得た、融点２６５〜２６８℃。

元素分析値：　ｃ１３ａ１１Ｆ、Ｎ５ｕｃｌ（分子量３
１１．７２７　）として 計算値：　Ｃ５０，０８Ｈ３，８８Ｎ　２２．４７測定
値：　Ｃ５０，１７Ｈ３，９０Ｎ　２２．４３ＴＬＣ：
酢酸エチル−エタノール（２０：３）例１６ ローシクロプロビルアミノー９−（２−フルオロベンジ
ル）−９Ｈ−ゾリン（５，００ｇ、１７．６ミリモル）
、０．５Ｎ酢酸ナトリウムｐ）１４バツフアー（１００
ｄ）およびテトラヒドロフラン（１００１）の溶液に、
臭素（２１）を加えた。１０分後に、臭素の追加部分（
２創）を加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、そして
水中の亜硫散ナトリウム（１２ｇ）の泥状物を加えて、
過剰の臭素を還元した。溶液を酢酸エチル（３Ｘ４００
ｍ）で抽出し、合せた抽出液を食塩水で洗滌し、乾燥（
ｍ酸マグネシウム）シ、そし−Ｃ真空中で回転蒸発した
。残渣を、６−シクログロビルアミノー９−（２−フル
オロベンシル）−９Ｈ−プリン（６，２０＃、２１．９
ミ’Ｊモル）に対する別の反応からの生成物と組合せ、
そしてメタノール中に溶かした。

コノ浴液ヲ、シリカゲル６０（２０Ｉｉ）〔４０〜６６
μｍ、２５０〜４００メツシユ、イー・メルク（Ｅ、　
Ｍｅｒｃｋ　）　／１６９３８５　］に加え、そして真
空中で蒸発した。残留固体を、クロロホルム中の１％メ
タノールで湿潤させたシリカゲル６０　［４０〜６３μ
ｍ、２５０〜４００メツシユ、イー・メルク（Ｅ、　Ｍ
ｅｒｃｋ　）／％９３８５　］のカラム（２０α×４０
億）上に導入した。カラムを、連続的にジクロロメタン
中の１チメタノール（２Ｊ　）、ジクロロメタン中の２
％メタノール（１））そして最後にジクロロメタ７９６
％メタノールで、”フラッシュ・クロマトグラフィ技術
″２を使用して溶出した。生成物を含有する両分を合せ
、真空中で回転蒸発し、そしてエタノールから貴結晶し
て、６−アミノ−９−（２−フルオロベンジル）−９旦
−プリン５．００９　（理論量の５２％）を得た、融点
２３７．５〜２３８．５０℃を得た。

元素分析値：　Ｃｌ２ＨＩＯＦＮ５　（分子量２４３．
２５　）として計算値：　Ｃ５９，２５Ｈ４，１４Ｎ　
２８．７９測定値：　Ｃ５９，１１Ｈ４，０１Ｎ　２８
．７８ＴＬＣ：メタノール：ジクロロメタン（１：９）
例１７ 薬理活性 （１）　ラットにおける抗痙−活性 本発明の（・くつかの化合物の抗痙隼活性を、ウッドバ
リー（Ｌ、　Ａ、　Ｗｏｏｄｂｕｌ−ｙ　）およびダベ
ンボにより記載された標準最高電気ショック試験（ＭＥ
ｓ）により決定した。

例　化合物　融点℃ ２．６−シメチルアミノー９−（２−１３７−１３９フ
ルオロベンジル）−９Ｈ−プリン ６．６−シクロゾロビルアミノ−９−１３３−１３４（
２−フルオロベンジル）−９旦− プリン ４．６−ニチルアミノー９−（２−フル　１４３−１４
３．５オロベンジル）−９Ｈ−プ リ　ン ５、　９−（２−フルオロベンジル）−９８−１００６
−イツプロビルアミノー９Ｈ− プリン ６、　６−（シクロプロピルメチルアミ　１９９−２０
１））−９−（２−フルオロベンジ ル）−９Ｈ−プリン塩酸塩 ７、　９−（２−フルオロベンジル）−１００−１０３
６−（Ｎ−メチルシクロプロピル アミン）−９Ｈ−プリン ８、　９−（２−フルオロベンジル）−１５５−１５６
−６−（Ｎ−メチルエチルアミノ） −９Ｈ−プリン塩酸塩 ９、　９−（２−フルオロベンジル）−２００−２０４
−６−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリ ン塩酸塩 １０．６−ジメチルアミノー９−（２−７１６８−１７
１ルオロペンシル）−９ａ−プリン塩 酸塩 １１、　６−シクロペンチルアミノ−９−１６０−１６
３（２−フルオロベンジル）−９旦 一プリン塩酸塩 １２、　６−シクロブロビルアミノー９−　２３７−２
４０（２，６−ジフルオロベンジル） 一９Ｈ−プリン塩酸塩 １３、９−（２，６−ジフルオロベンジ　２８２−２８
５ル）−６−メチルアミノ−９！！− プリン塩酸塩 １４、９−（２，６−ジフルオロベンジ　２２０−２２
５ル）−６−ジメチルアミノ−９旦 一ゾリン塩酸塩 本発明の２つの化合物および米国特許 第４．１８９．４８５号中に開示された１化合物のイン
ビボ活性を、ヨーロッパ特許第００２１２９３１　ＨＣ
Ｈ３ｙ　４００　２１５ ２ＣＨ３ＣＨ，Ｆ　４００　Ｅ１１５ −―−−―−−伽一−−−−−−―−−＋−−＋−−―
−−−―−−―−−−−−―−―−−＋−−−―−−Ｃ
Ｈ３ＣＨ３Ｃ１４００５１５ １１１１１ＬＤ　５ｏ−化合物１はラットにおいてＬＤ
５．約１０００ダ／に９（経口）を有する。

例１８ ９旦−プリン ガラス張りステンレス鋼反応容器中の６−クロロ−９−
（２−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン（１０，００
＆、３８．０７ミリモル）およびアンモニア飽和エタノ
ール（３００ｄ）の混合物ヲ、４８時間加熱（１２０℃
）した。反応混合物を冷却し、そして固体をブフナー濾
過器上に採取した。

エタノールからの再結晶は、６−アミノ−９−（２−フ
ルオロベンジル）−９Ｈ−プリン７．１１９（理論量の
７６％）を与えた、融点２４６〜２４５℃。

元素分析値：　Ｃｌ２Ｈ１０ＦＮ５　（分、子！　２４
３．２５　）として 計算値：　Ｃ５９，２５Ｈ４，１４Ｎ　２８．７９測定
値：　Ｃ５９，１９Ｈ４，１５Ｎ　２８．７６ＴＬＣ：
酢酸エチル 例１９ 乾燥ジメチルスルホキサイド（１０ｓｕ）中のナトリウ
ムヒドリド（鉱油中の６０．２％分散液）（０，１２９
ｇ、５．２５ミリモル）の攪拌した分散液）に、６−メ
チルアミノプリン’　（０，４４２１！、２．９６ミリ
モル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。

２−フルオロベンジルブロマイド（９８％）（０，５７
５１１，２，９８ミリモル）を加え、そして溶液を２４
時間撹拌した。反応混合物を水（１００１１Ｌｅ）で希
釈し、そし又ジクロロメタン（４Ｘ２５Ａ）で抽出した
。合せた抽出液を水（５ｘ２０ｍ）で洗滌し、ガラスク
ールに通して濾過し、そして真空中回転蒸発した。残渣
をジクロロメタン（２５ｉｕ）中に溶かし、そしてシリ
カゾル６０（１５ｇ）［：４０〜６３μｍ、２３０〜４
００メツシュ、イー・メルク（Ｂ、　Ｍｅｒｃｋ　）ｉ
９３８５］に加えた。この混合物を真空中で蒸発し、そ
して残留固体を酢酸エチルで湿潤させたシリカゲル６０
０カラムに導入した。カラムを、酢酸エチルで、１フラ
ツシユ・クロマトグラフィ技術”２を使用して溶出した
。生成物を含有する画分を合せ、そして真空中で回転蒸
発して、生成物０．３４０．９　（理論量の４４チ）を
得た。融点１４５〜１４８℃。それら固体を数１の酢酸
エチル中に分散し、そして採取して、９−（２−フルオ
ロベンジル）−６−メチルアミノ−９月−プリン（融点
１５０〜１５２℃）　０．１７０　＃　（理論量の２２
％）を得、それは例１で製造したものと同一であった。

４エリオフ　（Ｇ、　Ｂ、　Ｅｌｉｏｎ入ｆｙ＃　（Ｗ
、　Ｂｕｒｇｉ　）およそヒツチングズ（Ｇ、　Ｈ，Ｈ
ｉｔｃｈｉｎｇａ　）、デ・ジャーナル・オプ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・□ ソサエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏａ、　）
、７４．４１１（１９５２） 例２０ ノー９Ｈ−プリン 囚　６，８−ジクロロ−９−（２−フルオロベンジル）
−９旦−プリン ６．８−ジクロロ−９Ｍ−ゾリン５　（３，０，９，１
５，９ミリモル）、２−フルオロベンジルブロマイド（
３，０，９，１５，９ミリモル）、無水炭酸カリウム１
５．５，９．２３．９ミリモル）およびジメチルホルム
アミＶ＜６０ｔｘｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌
した。暗色溶液を水（４００１１Ｌｅ）で希釈し、そし
て酢酸エチル（６ＸＩＤＤｉｕ）で抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてシ
リカゾル６０（４０〜６６μｍ、イー・メルク（Ｅ、　
Ｍｅｒｃｋ　）／％９３８５　）に加えた。この混合物
を真空中で回転蒸発し、そして残、＋、＋１　ＬＬ　、
ｘ　ｆし　シ蛸　−＋＋＃−Ｊ＋１ムー７／　４　轡　
１　−１９−　シｂｔ−せたシリカゾル６０〔４０〜６
６μｍ１イー・メルク（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ　）４９３８
５　〕のカラム（５ｃＩＩＬｘ２０ｃＷＬ）に加えた。

カラムを、酢酸エチル；ヘキサン／１：１で、′フラッ
シュ・クロマトグラフィ技術”２を使用して溶出した。

適当な両分を合せ、真空中で回転蒸発し、そして白色残
渣をヘキサンから再結晶して、６，８−ジクロロ−９−
（２−フルオロベンジル）−９Ｉ（−プリン２．１９（
理論量の４５％）を得た、融点１０４〜１０５′０゜元
素分析値：０１２Ｈ７Ｃ１２ＦＮ４（分子量２９７．１
２　）として 計算値：　Ｃ４８，５１Ｈ２，３７Ｎ　１８．８６測定
値：　Ｃ４８，５３Ｈ２，３９Ｎ　１８．８６ＴＬＣ：
酢酸エチル：ヘキサン（１：２）（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、８０．６６７１、（１９５８） （Ｂ）８−クロロ−９−（２−フルオロベンジル）−６
−メチルアミノ−９Ｈ−プリン ６．８−ジク四ロー９−（２−フルオロベンジル）−９
旦−プリン（１，５０ｇ、５．０４ミリモル）、４０％
水性メチルアミン（５ｄ、）およびエタノール（１５ｓ
ｕ）の混合物を、密封フラスコ中、室温で２時間攪拌し
た。反応混合物を、同様の反応（１，５ミリモルスケー
ル）からの物質と合せ、そして真空中で回転蒸発した。

残留固体を酢酸エチル：メタノールに溶かし、シリカゾ
ル６０〔４０〜６６μｍ、イー・メルク（Ｅ、　Ｍｅｒ
ｃｋ　）　４９５８５］に加え、そして真空中で回転蒸
発した。乾燥固体を、酢酸エチル：ヘキサン／１：６で
湿めらせたシリカゾル６０（４０〜６６μｍ１イー・メ
ルク（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ　）／１６９３８５　）のカラ
ム（５ｃｌｒＬＸ２５ｃｍ）に加えた。カラムを、酢酸
エチル：ヘキサン／１：６で、１フラツシユ・クロマト
グラフィ技術″２を使用して溶出した。適当な両分を合
せ、そして真空中で回転蒸発した。酢酸エチル−ヘキサ
ンからの白色固体の再結晶は、８−クロロ−９−（２−
フルオロベンジル）−６−メチルア碇ノー９Ｈ−プリン
０．８０９　（理論量の４２チ）を与えた、融点１８１
．５〜１８２℃。

元素分析値：　Ｃ１５Ｈ１ＩＣ／ＦＮ５　（分子量２９
１．７２　）として 計算値：　ｃ　５３．５３　Ｈ３，８０Ｎ　２４．０１
測定値：　０５３．４１　Ｈ３，８４Ｎ　２３．９３Ｔ
ＬＣ：酢酸エチル １ｃ１９−（２−フルオロベンジル）−６−メチルアミ
ノ−９Ｈ−プリン ８−クロロ−９−（２−フルオロベンジル）−６−メチ
ルアミノ−９旦−プリン（０，２００Ｊｉｌ。

０．６９ミリモル）、無水酢酸ナトリウム（０，１２５
９，１，５２ミリモル）、５チパラジウム炭素（３０■
）およびエタノール（２５ｄ）の混合物を、水素の存在
において、２〜６気圧で、室温において４時間振盪した
。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空中で回転蒸発
した。白色残渣を酢酸エチル（５０ｙ）に溶かし、水（
３ｘ２０ｙ）で洗滌し、そして乾燥（Ｍｇ５ｏ、　）　
シた。酢酸エチル溶液を回転蒸発し、モして残渣を酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶して９−（２−フルオロペ
ンシル）−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン（融点１５
２．５〜１５４°Ｃ）０．１０３ｇ（理論量の５８チ）
を得、それは例１で製造したものと同一であった。

例２１ 囚　２，６−ビス−メチルチオー９−（２−フルオロベ
ンジル）−９Ｈ−プリン ２．６−ビス−メチルチオー９Ｈ−プリン６（３，２０
ｇ、１５．１ミリモル）、２−フルオロベンジルブロマ
イド（３，１４１１，１６，６ミリモル）、無水炭酸カ
リウム（２，５＆、１８．３ミリモル）およびジメチル
ホルムアミド（２０ｄ）の混合物を、室温で６６時間攪
拌した。反応混合物を水（１００１１Ｌｅ）で希釈し、
そして酢酸エチル（４Ｘ１００ｄ）で抽出した。酢酸エ
チル抽出液を合せ、そして水（２５ｄ）で洗滌し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして真空中で回転乾燥した。

残留油を酢酸エチルに溶かし、シリカダル６０［４０〜
６６μｍ１イー・メルク（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ　）　Ａ６
９３８５　）に加え、そして真空中で回転蒸発した。残
留固体を、酢酸エチル：ヘキサン／１：４で湿めらせた
シリカゾル６Ｄ〔４０〜６６μｍ１イー・メルク（Ｅ。

Ｍａｒ’ｃｋ　）　Ａ　９３８５　：）のカラムに導入
した。カラムを６フラツシユ・クロマトグラフィ技術″
２を使用して溶出した。

主要成分を含有する画分を合せ、そして真空中回転蒸発
した。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶は、２，６−
メチルチオ−９−（２−フルオロベンジル）−９Ｈ−プ
リン２．２０　ｇ（理論量の４５％）を与えた、融点１
１０．０〜１１０．５℃。

元素分析値：　Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ４８２　（分子１ｔ３
２０．４１）として 計算値：　Ｃ５２，４８Ｈ４，０９Ｎ　１７．４９測定
値：　Ｃ５２，５４Ｈ４，１１Ｎ　１７．４９ＴＬＣ：
酢酸エチル−ヘキサン（１：２）６ノｘル（Ｃ，Ｗ、　
Ｎｏｅｌｌ　）およびロビンス（Ｒ。

Ｓａｃ、　）、８１．５９９７（１９５９）ｌＢ＋９−
（２−フルオロベンジル）−６−メチルアミノ−２−メ
チルチオ−９Ｈ−ゾリン２．６−ビス−メチルチオー９
−（２−フルオロベンジル）−９旦−プリン（１，５０
Ｎ、　４．６８ミリモル）、４０％水性メチルアミン（
３０ｍ）および水（２０ｙ）の溶液を、２００ｍＪ容ス
テンレス鋼反応容器中で、１６０℃において４時間加熱
した。冷却した反応混合物を真空中で回転蒸発し、そし
て残留固体を酢酸エチル−シクロへキサンから再結晶し
て、９−（２−フルオロベンジル）−６−メチルアミノ
−２−メチルチオ−９Ｈ−プリン０．８４　＆　（理論
蓋の５９％）を得た、融点１５４〜１５５℃。

元素分析値：　Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ５Ｂ　（分子量３０２
．３５７）として 計算値：　ｃ　５５．６１　Ｈ４，３３Ｎ　２５．１６
測定値：　Ｃ５５，１８Ｈ４，６９Ｎ　２２．８３ＴＬ
Ｃ：メタノール−ジクロロメタン（１：９）（Ｃ１９−
（２−フルオロベンジル）−６−メチルアミノ−９Ｈ−
プリン ９−（２−フルオロベンジル）−６−メチルアミノ−２
−メチルチオ−９旦−プリン（０，１００ｇ、０．５１
ミリモル）、ラネーニッケル触媒（４ｇ）およびエタノ
ール（１０ｄ）の混合物を１８時間還流した。混合物を
濾過し、そして触媒をエタノール（７５ｍｇ）および水
（７５ｍ６）で洗滌した。濾液および洗液を合せ、そし
て真空中回転蒸発した。白色残渣を酢酸エチル−シクロ
ヘキサンカラ再結晶して９−（２−フルオロベンジル）
−６−メチルアミノ−９且−プリン（融点１５６〜１５
４℃）　０．０３６．９　（理論量の４１チ）を得、そ
れは例１で製造したものと同一であった。

例２２ （Ａ＋　９−（２−フルオロベンジル）−６−ホルムア
ミド−９旦−プリン 無水ギ酸（５ｄ）、無水酢酸（１０ｄ）およびジクロロ
メタン（５０ｍ）の水冷溶液に、４−ジメチルアミノピ
リジン（０，７５ｇ、　６．１７ミリモル）を少量ずつ
加えた。溶液を窒素雰囲気下に攪拌しながら、室温にも
っていった。この攪拌した溶液に、６−アミノ−９−（
２−フルオロベンジル）−９旦−ゾリン（１，５０１！
、６．１７ミリモル）を加えた。６６時間後に、反応混
合物をジクロロメタン（４００ｄ）で希釈し、そして水
（５０ｍＡ）、５チ重炭酸ナトリウム（５０ｄ）、水（
５０ｄ）で洗滌し、そして乾燥（Ｍｇ５Ｏ＋　）　した
。溶液を真空中で回転蒸発し、そして残渣を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶して、９−（２−フルオロベンジ
ル）−６−ホルムアミド−９互−プリン１．５０ｇ　（
理＠ｔ）９　ｏ％　）　ヲｅｔ、：、融点２０１〜２０
２℃。

元素分析値：　Ｃｘ３ＨｘｏＦＮ５０　（分子量２７１
．２６　）として 計算値：　Ｃ５７，５６Ｈ３，７２Ｎ　２５．８２測定
値：　Ｃ５７，５５Ｈ３，７４Ｎ　２５．８２ＴＬＣ：
酢酸エチル−ヘキサン（１：２）ＴＥ０１−（２−フル
オロベンジル）−６−メチルアミノ−９旦−プリン 窒素下に、テトラヒドロフラン（２０ａｄ）中のリチウ
ムアルミニウムヒドリ１”（０，０４ＯＮ。

１．０５ミリモル）の攪拌した泥状物に、テトラヒドロ
フラン（２０ｄ）中の９−　（２−フルオロベンジル）
−６−ホルムアミド−９Ｈ−プリン（０，２０３！９，
０．７５ミリモル）の泥状物を加えた。反応混合物を室
温で２０時間攪拌し、ついで２時間還流した。反応混合
物を冷却し、水（３耐）および１Ｎ水酸化ナトリウム（
５ｄ）で反応停止させ、ついで６０分間攪拌した。固体
を濾過により除去し、そして水（２０ｄ）およびエタノ
ール（２０ｍＡ）で洗滌した。濾液および洗液を合せ、
そして真空中回転蒸発した。残渣を酢酸エチル（１５０
ｄ）に溶かし、水（３ｘ２０ｗＬＩ３）で洗滌し、乾燥
（Ｍｇ８０４　）　シ％そして真空中回転蒸発した。白
色残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、９−（
２−フルオロペンシル）−６−メチルアミノ−９旦−ゾ
リン（融点１５１〜１５３℃）０．０５９　ｇ（理論量
の２０％）を得、それは例１で製造したものと同一であ
った。

例２３ ノー９１−プリン １Ａ１６−フェニルチオメチルアミノ−９−（２−フル
オロベンジル）−９Ｈ−プリン ６−アミノ−９−（２−フルオロペンシル）−９旦−ゾ
リン（０，５１０ｇ、２．１０ミリモル）、エタノール
（１５ｄ）、ベンゼンチオール（０，９３，９，８，４
８ミリモル）および水性ホルムアルデヒド（水中６６〜
６８％）（１ｄ）の混合物を、攪拌しつつ２３時間還流
した。反応混合物を真空中で回転蒸発し、そしてジクロ
ロメタン５０１に溶かした。この溶液を、シリカゲル６
０（１５ｇ）〔４０〜６６μｍ１イー・メルク（Ｅ、　
Ｍｅｒｃｋ　）Ａ９３８５　）に加え、そして蒸発乾固
した。固体を酢酸エチル：シクロヘキサン／１；１で湿
めらせたシリカゾル６００カラム（４ａｎ×１８ｃＩＩ
Ｌ）に導入した。カラムを、酢酸エチル：シクロヘキサ
ン／２：１で、“フラッシュ・クロマトグラフィ技術′
２を使用して溶出した。適当な両分を合せ、そして蒸発
して油を得、それをシクロヘキサン下に結晶化させた。

シクロヘキサン−酢酸エチルからの再結晶は、６−フェ
ニルチオメチルアミノ−９−（２−フルオロペンシル）
−９Ｈ−プリン０．３０７　ｇ（理論量の４０％）を与
えｔこ、融点１６５〜１３５．５℃。

元素分析値：　ＣｘｏＨｘ６Ｆ’Ｎ５８　（分子量３６
５．４２　）として 計算値：　Ｃ６２，４４Ｈ４，４１Ｎ　１９．１７測定
値：　Ｃ６２，６６Ｈ４，４６Ｎ　１９．１６ＴＬｃ：
酢９エチルーシクロヘキサン（１：１）（Ｂ＋９−（２
−フルオロベンジル）−６−メチルアミノ−９旦−プリ
ン ６−フェニルチオメチルアミノ−９−（２−フルオロベ
ンジル）−９旦−プリン（０，２７５ｇ、０．７５ミリ
モル）、ナトリウムボロヒドリド（０，０７２，９，２
，０ミリモル）および１．２−ジメトキシエタン（２５
ｍｇ）の溶液を、２時間還流した。冷却した反応混合物
を、メタノール（１０ｄ）、アセトン（３１１Ｌｅ）お
よび酢酸（０，５ｄ）で希釈した。揮発物を、真空中回
転蒸発により除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｄ）
に溶かし、そして水（３０ｄ）、５％炭酸水素ナトリウ
ム（２Ｘ２０ｄ）、水（２０ｍ）で洗滌し、乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）シ、そして真空中回転蒸発した。残渣ヲ酢酸エ
チル−シクロヘキサンから再結晶して、９−（２−フル
オロベンジル）−６−メチルアミノ−９旦−プリン（融
点１５４〜１５５℃）０．１０７　ｇ（理論量の５５％
）を得、それは例１で製造したものと同一であった。

例２４ （Ａｌ　９−（２−フルオロベンジル）−１−メチルア
ゾニウムヨウダイド ローアミノ−９−（２−フルオロベンジル）−９旦−プ
リン（１，ＤＤ、９．４．１２ミリモル）、ヨウ化メチ
ル（１鰹）およびジメチルホルムアミド（１０ａｃｇ）
の混合物を、暗所で、室温にお（・て２４時間攪拌した
。反応混合物をエタノール（４０ＭＪ）で希釈し、そし
て６時間攪拌した。白色固体をブフナー濾過器上に採取
し、そしてエタノールで洗滌した。水からの再結晶は、
９−（２−フルオロベンジル）−１−メチルアデニウム
ヨウダイド１９８ＩＩ（理論量の６２チ）を与えた、融
点２９０°Ｃ（分解）。

元素分析値：　Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ、Ｉ　（分子量３８５
．１８　）として 計算値：　Ｃ４０，５３Ｈ３，４０Ｎ　１８．１８測定
値：　ｃ　４０．４９　Ｈ３，４１Ｎ　１８．１０ＴＬ
Ｃ：酢酸エチル ｌＢ＋９−（２−フルオロベンジル）−６−メチルアミ
ノ−９Ｈ−プリン ９−（２−フルオロベンジル）−１−メチルアデニウム
ヨウダイド（０，２０ｇ、０．５２ミリモル）およびメ
タノール中の１０％水酸化ナトリウム（６０ｍｇ）の混
合物を、室温で２．５日間攪拌した。

反応混合物を回転蒸発して揮発物を除去した。残渣を氷
水（１００ｍ）中に分散させ、そして２時間攪拌した。

白色固体を採取し、水で洗滌し、そして真空中乾燥して
、９−（２−フルオロベンジル）−６−メチルアミノ−
９旦−プリン（＃Ｉｉ点１５１〜１５６℃）　０．１１
　＃　（理論量の８３％）を得、それは例１で製造した
も°のと同一であった。

例２５ ｔＡｌ　９−（２−フルオロベンジル）−６−（Ｎ−メ
チルホルムアミド）−９Ｈ−プリン５０チ水性酢酸（２
０ｉｕ）中の６−ジメチルアミノ−９−（２−フルオロ
ベンジル）−９Ｈ−ゾリン（１，ＯＪｉ’、６．６８ミ
リモル）の溶液を室温で攪拌し、その間６つの部分の過
マンガン酸カリウム（０，５８２，９，３，６８ミリモ
ル；　０．２９０　ｇ、１．８４ミリモル；および０．
２９０　ｇ、　１．８４ミリモル）を２０分間隔で加え
た。更に６０分の後、暗色泥状物をメタノール（６０１
Ｂ）で希釈し、セライト５４５パツドに通して濾過し、
そして真空中回転蒸発した。暗色残渣を酢酸エチル（１
５０１）で浸出し、そして濾過して淡黄色溶液を得、そ
れをシリカゾル６０（：４０〜６６μｍ、イー・メルク
（ＥｏＭｅｒｃｋ　）　／１６９３８５　）に加えた。

この混合物を真空中回転蒸発し、そして残留固体を酢酸
エチルで湿めらせたシリカゾル６０（４０〜６６μ鴇、
イー・メルク（Ｌ　Ｍｅｒａｌｔ　）　４９３８５）の
カラム（２，５ｃＩｎｘ　２０　ｃｍ　）に加えた。カ
ラムを酢酸エチルで、６フラツシユ・クロマトグラフィ
技術”２を使用して溶出した。適当な画分を合せ、そし
て真空中回転蒸発した。白色の固体残渣を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して、９−（２−フルオロベンジル
）−６−（Ｎ−メチルホルムアミド）−９旦−プリン０
．２８２　＃　（理論量の２７％）を得た、融点１４２
．５〜１４３．５℃。

元素分析値：Ｃ１４Ｈ□２ＦＮ、Ｏ（分子量２８５．２
８　）として 計算値：　ｃ　５８．９４　Ｈ４，２４Ｎ　２４．５５
測定値：　Ｃ５８，８４Ｈ４，２６Ｎ　２４．５０１Ｂ
＋９−（２−フルオロベンジル）　−６−ｈ、ｌチルア
ミノ−９旦−プリン ９−（２−フルオロベンジル）−６−ＣＮ−メチルホル
ムアミド−９Ｈ−プリン（０，２０ｇ、０．７０ミリモ
ル）、ｌ　タンール（１０ＷＬｅ）オよび１Ｎ水性水酸
化ナトリウム（５ｄ）の溶液を、室温で２．５時間攪拌
した。反応混合物を回転蒸発して揮発物を除去し、そし
て残渣を水（１０ｍ＃）中に分散させ、そして１５時間
攪拌した。白色固体を採取し、水で洗滌し、そして酢酸
エチル−シクロヘキサンから再結晶して、９−（２−フ
ルオロベンジル）−６−メチルアミノ−９旦−プリン（
融点１５３〜１５４℃）０．１５６ｇ（理論量の８６％
）を得、それは例１で製造したものと同一であった。

例２６ （Ａ１６−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−９−（
２−フルオロベンジル）−９Ｈ−ゾリン６−アミノ−９
−（２−フルオロベンジル）−９旦−ゾリン（２，００
ｇ、８．２２ミリモル）およびジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール（６０ｄ）の混合物を、撹拌しつつ１
時間還流した。反応混合物を冷却し、そして白色固体を
採取し、そしてシクロヘキサンで洗滌して、６−（ジメ
チルアミノメチレンアミノ）−９−（２−フルオロベン
ジル）−９１−プリン１．８０　＃　（理論量の７６％
）を得た、融点２１０〜２１２°Ｃ０元素分析値：　Ｃ
ｘ５Ｈｘ５ＦＮａ　（分子量２９８．３２　）として 計算値：　Ｃ６０，３９Ｈ５，０７Ｎ　２８．１７測定
値：　Ｃ６０，２９Ｈ５，１１Ｎ　２８．０９ＴＬＣ：
エタノールー酢酸エチル（１：３）（Ｂ１９−（２−フ
ルオロベンジル）−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン ６−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−９−（２−フ
ルオロベンジル）−９旦−プリン（０，１５０，９，０
，５０ミリモル）、ジメチルスルホキサイド（６１）、
メタノール（６滴）およびナトリウムボロヒドリド（０
，０４５ｇ、１．１９ミリモル）の溶液を、攪拌しつつ
１００℃で２時間加熱した。

反応溶液を冷却し、そして氷水（２５ｄ）で希釈し、そ
して水浴上で１時間攪拌した。酢酸エチル−シクロヘキ
サンからの再結晶は、９−（２−フルオロベンジル）−
６−メチルアミノ−９旦−ゾリン（融点１５１〜１５６
℃）’　０．０８４．９　（理論量の６５％）を与え、
それは例１で製造したものと同一であった。

例２７および２８ 例２７および２８の化合物は、例１８に記載したと全く
同様の方法に従い製造した。

！　化合物　融点（’０） ２７６−アミノ−９−＜２．６−ジ　２７６−２８０フ
ルオロベンジル）−９旦−ゾ　（ｏｆｆ、）リン塩酸塩 ２８６−アミノ−９−（２，５−ジ　２９８−３０１フ
ルオロベンジル）−９旦−ゾ　（ｏｆｆ、）リン塩酸塩 例２９ ６−アミノ−９−（３−フルオロベンジル）一９Ｈ−プ
リン（０，８４７ｇ、６．４８ミリモル）、水性ホルム
アミド（６６〜６８％）（０，２８２ｇ、６．４８ミリ
モル）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（５滴）およびテト
ラヒドロフラン（３，０ｄ）の混合物を、室温で２１時
間攪拌しｔこ。反応混合物を真空中回転蒸発し、そして
残渣を水（５１）中に泥状化して、生成物０．８０２．
９　（理論量の８４％）を得た、融点１２０℃（再固化
し、そして２２２℃で再溶融する）。酢酸エチル／ヘキ
サンからの再結晶は、９−（２−フルオロベンジル）−
６−ヒドロキシメチルアミノ−９旦−プリンの分析検体
を与え、それは６−アミノ−９−（２−フルオロベンジ
ル）−９旦−ゾリン（約０．０３０当量）およびビス（
９−（２−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリニルアミノ
）−メタン（約０．１１　ｇ当量）を夾雑した。

元素分析値：　Ｃ１３Ｈ□２ＦＮ５０．０．０３０　（
ＣｌｇＨｌｏＦＮＪＯ，１１９（Ｃ２ａＨｚｏＦ２Ｎｘ
ｏ）’　０−２　Ｈ２Ｏ（分子量２９９．７９７　）と
して 計算値：　Ｃ５７，［１３）（４，４３Ｎ　２５．８１
測定値：　Ｃ５７，０６Ｈ４，４５Ｎ　２５．６１ＨＰ
ＬＣ：スペルコＣ１逆層カラム、Ｈ２０／メタノール（
６５：３５）中Ｑ、Ｑ　１Ｍ　ＮＨ４Ｈ２ＰＯいＵＶ検
出２５６　ｎｍ 例６０ ９−（２−フルオロベンジル）−６−メチルアミノ−９
旦−プリン（５，０ｇ、１９．４ミリモル）、水酸化ナ
トリウム（０，８０＃、２０ミリモル）、水（１１）お
よびテトラヒドロフラン（１００ｙ）の混合物を加熱し
て、固体を溶解させた。攪拌した反応混合物を２５℃に
冷却し、そして水性ホルムアルデヒド（６６〜６８％）
（１０ｄ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、そし
て追加の水性ホルムアミドヒｈ（１０ｍ）を加えた。反
応混合物を５０℃で１０分間加熱し、つ（・で１．５時
間かかつて２５℃に冷却した。追加の水酸化ナトリウム
（０，５０ｇ、１２．５ミリモル）を加え、そして攪拌
を５時間継続した。反応混合物の−を１２Ｎ塩酸で７に
調節し、ついで揮発物を真空中で回転蒸発して、９−（
２−フルオロベンジル−６−メチルアミノ−９旦−プリ
ンおよび９−（２−フルオロペンシル）−６−ＣＮ−メ
トキシメチル）−Ｎ−メチルアミン）−９旦−プリンの
油状混合物６．２ｇを得た。油を同様の反応からの生成
物と合せ（全量７．９　ｇ）、そしてメタノール（Ｉ　
Ｄ。

ＩＩＬｅ）中の塩酸（１２Ｎ）　（２０ＷＬＩＶ）＋７
）溶液に溶かした。１時間後に、反応混合物を濾過し、
そしてメタノール（１０ａｕ）中の水酸化カリウム（８
７％）（２＃、３０．３ミ’）リットル）の溶液で中和
した。この溶液を真空中回転蒸発し、残留油を酢酸エチ
ルに浴かし、そしてシリカゾル６０〔イー・メルク（Ｅ
、　Ｍｅｒｃｋ　）　／１６９３８５．４０〜６６μｍ
〕に加えた。混合物を真空中回転蒸発し、そして残留固
体を酢酸エチル：ヘキサン／１：１で湿らせたシリカゲ
ル６０〔イー・メルク（ＬＭＢｃｋ　）　Ａ　９５８５
．４０〜６６μｍ〕のカラム（５ｃｍＸ２０ｃＩｎ）に
加えた。カラムを酢酸エチル：ヘキ？ン／１：１で、６
フラツシユ・クロマトグラフィ技術”〔スチル（ｗ、ｃ
、　５ｔｉ１１）、力−ン（Ｍ、　Ｋａｈｎ　）および
ミトラ（Ａ、　Ｍｉｔｒａ　）、ず・ジャーナル・オグ
・ジ・オーガ声ツク・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、）、４６．２９２３　（１９７８））を使用
して溶出した。適当な画分を合せ、真空中回転蒸発し、
そして残留油をペンタンから結晶化して、９−（２−フ
ルオロベンジル）　−６−（Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−
メチルアミノ）−９Ｈ−プリン２．４　＆　（理論量の
２６％）を得た、融点６４．５〜６５．０℃。

元素分析値：Ｃ１δＨ１，ＦＮ５０（分子量３０１．３
２８）として 計算値：　Ｃ５９，７９Ｈ５，３５Ｎ　２３．２４測定
値：　Ｃ５３，８４Ｈ５，３６Ｎ　２３．２０例６１ ９−（２−フルオロベンジル）−６−ヒトロキシメチル
アミノー９ｕ−プリン（５，０１１，１１，０ミリモル
）およびメタノール（６Ｄｄ）の攪拌した混合物に、１
２Ｎ塩酸（２，０ｄ）を加えた。１時間後に、溶液をメ
タノール（１０ｄ）中の水酸化カリウム（８７チ）　（
２，ＯＮ、３０．３ミリモル）の溶液の滴下により中和
した。反応混合物を冷却し、そして生成した固体を濾過
により採取した。

濾液を真空中回転蒸発して、固体を得た。合せた固体を
酢酸エチルに溶かし、シリカゲル６０〔イー・メルク（
Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ　）　／％９３８５．４０〜６３μｍ
〕に加え、そして真空中回転蒸発した。残渣を酢酸エチ
ル／ヘキサンの１：１混合物で湿めらせたシリカゾル６
０〔イー・メルク（Ｌ　Ｍｅｒｃｋ）４９３８５．４０
〜６１ＦＩＬＥのカラム（５（ＩＩＩＸ２０　ｃｍ　）
に加え、モして７フラツシユ・クロマトグラフィ技術”
〔スチル（ｗ、　ｃ、　５ｔｉ１１）、力−ン（Ｍ、　
Ｋａｈｎ　）およびミトラ（Ａ、　Ｍｉｔｒａ　）、ブ
ト　リ　−　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、４３　、
　２９２３（１９７８））を使用して溶出した。適当な
両分を合せ、真空中回転蒸発し、そして酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶して、９−（２−フルオロベンジル）
−６−メトキシ−メチルアミノ−９且−ゾリン２．１　
、？　（理論量の６６．４％）が生成した、融点１５１
．０〜１５１．５℃。メタノールからの再結晶は、分析
検体１．４ｇ（理論量の４４．４　％　）を与えた、融
点１５１．０〜１５１．５℃。

元素分析値：　Ｃｘ４Ｈ１４ＦＮ５０　（分子量２８７
．３０１　）として 計算値：　Ｃ５８，５３Ｈ４，９１Ｎ　２４．３８測定
値：　０５８．４４　Ｈ４，９６Ｎ　２４．５６ＴＬＣ
：酢酸エチル 例６２ 錠剤 ９−（２−フルオロベンジル）−６２５即−メチルアミ
ノ−９Ｈ−プリン塩酸 塩 コーンスターチ　４５■ ポリビニールピロリドン　６１ｖ ステアリン酸　１２１ｖ ステアリン酸マグネシウム　２１ｖ 乳　糖　適量　金倉６００ダ ９−（２−フルオロベンジル）−６−メチルアミノ−９
旦−プリン塩酸塩を微細に粉砕し、そして粉末化賦形薬
乳糖およびコーンスターチと緊密に混合した。この粉末
を精製水および変性アルコールに溶かしたポリビニール
ピロリドンの溶液で湿めらせて顆粒を形成させた。この
顆粒を乾燥し、そして粉末化ステアリン酸およびステア
リン酸マグネシウムと混合した。調合物をついで、重量
各３００ｍ９の錠剤に圧縮した。

例３６から３６までにおいて、活性成分は９−（２−フ
ルオロベンジル）−６−メチルアミノ−９旦−プリン塩
酸塩である。

例３６ カプセル剤 活性成分　２５〜 コーンスターチ　４５〜 ステアリン酸　１２■ 乳糖　適量 微細に粉砕した活性成分を、粉末化賦形薬乳糖およびコ
ーンスターチおよびステアリン酸と混合し、そして硬殻
ゼラチンカプセル中に充填した。

例６４ 坐剤 活性成分　２５〜 カカオ脂　１，９７５■ カカオ脂を加熱溶融し、そして活性成分を混合により分
散させた。塊をついでＮ量各約２．０００即の坐剤に形
成した。

例６５ 注射剤 活性成分　２５ダ 塩化ナトリウム　０．９％ 防腐剤　０．１％ 塩酸または水酸化ナトリウム 必要に応じ一調節のため 注射用水　適量　全量２〜６１ 活性成分、塩化ナトリウムおよび防腐剤を注射用水の１
部に溶かした。溶液の−を塩酸または水酸化ナトリウム
で調節した。注射用水を最終容量まで加え、そして溶液
を充分に混合した。溶液を０．２２μｍ膜濾過器に通し
て滅菌し、そして滅菌容器に無菌充填した。

例６６ シロップ剤 活性成分　１５ツ グリセリン　５００１ｎ９ シヨ糖　３，５００Ｉｎ９ 香料　適量 着色料　適量 防腐剤　０．１％ 精製水　適量　全量５ｄ 活性成分およびショーを、グリセリンおよび１部分の精
製水に浴かした。防腐剤を別の１部分の熱精製水に溶か
し、ついで着色料を加え、そして溶かした。２つの溶液
を混合し、そして冷却し、ついで香料を加えた。精製水
を最終容量まで加えた。生成したシロップを光分に混合
した。

代理人　浅　村　皓 手続補正書（自船 昭和　６０年　５月　２牛日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第　７０７５９　号 ３、補正をす６者　医薬製剤 事件との関係　特許出願人 住　所 ４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和　年　月　日 ６、補正により増加する発明の数 明細書の浄書（内容に変更なしｙ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ＩＩＩ） 〔式中、Ｒ５は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ６
   は水素、メチル、ヒドロキクメチル、メト中ジメチル、
   エチル、ｎ−７’ロピル、イソプロピル、シクロゾロビ
   ル、シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルであり
   ；そしてＲ７はフェニル環の６−または５−位に結合す
   るフッ素または水素である〕の化合物、またはそれらの
   酸付加塩。 （２）　式（ｍＡ） Ｒ’　、Ｒ６ａ 〔式中、Ｒ６ａは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル
   、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルまた
   はシクロプロピルメチルであり、セしてＲ５およびＲ７
   は特許請求の範囲＠１項において限定した如くである〕
   のものである、特許請求の範囲第１項に従う化合物また
   はそれらの酸付加塩。 〔式中、Ｒ５およびＲ６は特許請求の範囲第１項にお＾
   て限定した如くである〕のものである、特許請求の範囲
   第１項に従う化合物、・またはそれらの酸付加塩。 （４）　Ｒ５が水素であり、モしてＲ６が水素またはメ
   チルである、特許請求の範囲第６項に従う化合物。 （５）　次のものからなる群から選択される、特許請求
   の範囲第１項に従う化合物、およびそれらの酸付加塩： ９−（２−フルオロペンシル）−６−メチルアミノ−９
   Ｈ−プリン、 ６−ジメチルアミノ−９−（２−フルオロベンシル）−
   ９Ｈ−プリン、 ６−シクロプロビルアミノー９−（２−フルオロベンシ
   ル）−９Ｈ−プリン、 ６−ニチルアミノー９−（２−フルオロベンシル）−９
   Ｈ−プリン、 ９−（２−フルオロベンシル）−６−インフ日ヒルアミ
   ノー９Ｈ−プリン、 ６−シクロプロビルメチルアミノー９−（２−フルオロ
   ベンシルクー９Ｈ−ノリン、 ２−（２−フルオロベンシル）−６−（Ｎ−メチルシク
   ロゾロピルアミノ）−９Ｈ−プリン、９−（２−フルオ
   ロベンジル）−６−（Ｎ−メチルエチルアミノ）−９Ｈ
   −プリン、 ９−（２−フルオロベンシル）−６−７’ロビルアミノ
   −９Ｈ−プリン、 ６−シメチルアミノー９−（２−フルオロベンシル）−
   ９Ｈ−プリン、 ６−シクロペンチルアミノ−９−（２−フルオロベンシ
   ル）−９Ｈ−プリン、 ６−シクロペンチルアミノー９−（２，６−ジフルオロ
   ペンシル）−９Ｈ−プリン、 ９−（２，６−ジフルオロペンシル）−６−ツメチルア
   ミノ−９Ｈ−プリン、 ９−（２，５−ジフルオロペンシル）−６−メチルアミ
   ノ−９Ｈ−プリン、 ６−アミノ−９−（２−フルオロベンシル）−９Ｈ−プ
   リン、 ６−アミノ−９−（２，６−ジフルオロペンシル）−９
   Ｈ−プリン、 ６−アミノ−９−（２，５−ジフルオロペンシル）−９
   Ｈ−プリン、 ９−（２−フルオロベンジル）−６−ヒトロキシメチル
   アミノー９Ｈ−プリン、 ９−（２−フルオロベンシル）−６−（Ｎ−メトキシメ
   チル−Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プリン、９−　（２
   −フルオロベンシル）−６−メドギシメチルアミノー９
   Ｈ−プリン。 （６）９−（２−フルオロベンシル）−６−メチルアミ
   ノ−９Ｈ−プリンである特ｗ！Ｆ請求の範囲第１項に従
   う化合物、またはその酸付加塩。 （７）６−アミノ−９−（２−フルオロベンシル）−９
   Ｈ−プリンである、特許請求の範囲第１項に従う化合物
   、またはその酸付加塩。 （８）中枢神経系障害の治療における使用のための、式
   （１）の化合物。 （９）医薬的に受答しうる担体との混合における式（Ｉ
   ＩＩ）の化合物からなる医薬製剤。 ＩＩＩ　式（ＩＩＩ）の化合物の製造法において、ａ）
   アミノＨＮ　Ｒ５Ｒ’を式ｆｆ）の化合物〔式中、Ｒ５
   、Ｒ’およびＲ７は、上記に限定した如くであり、そし
   てＸは除去される基である〕と反応させ； ｂ）式（ｖｌ）の化合物を式（ＶＪＩ）の化合物（Ｖｌ
   ）　（鴇） 〔式中、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ７およびＸは、上記に限定した
   如くである〕と反応させ； Ｃ）式（１１） 〔式中、Ｒ５、’Ｒ’およびＲ７は上記に限定した如く
   であり、そしてＸｌおよびＸ２は等しいかまたは異った
   ものであり、そして各々は水素、ノ・ロデン、ｃｌ−４
   アルキルチオまたはアルキルチオ基であり、ただしＸｌ
   およびＸ２の少な（とも１つは水素以外のものである〕
   の化合物を還元し； ａ）　Ｒ５が水素、メチルまたはエチルであり、モして
   Ｒ６が水素、メチル、エチル、プロピルまたはシクロプ
   ロピルメチルであるが、ＨｓおよびＲ６の少なくとも１
   つが水素以外のものである式（ＩＩＩ）の化合物を形成
   させることが必要であるとき、式（［） ％式％ 〔式中　Ｒ７は上記に限定した如くであり；Ｙ２は基Ｒ
   ６、−（ＣＨ２）ｎＳＲ８またはＣ’ＯＲ’であり、そ
   のＲ８はＣ６〜１０アリール、Ｃ１〜４アルキルまたは
   ０１〜１０アリールアルキルであり、ｎ−１〜６、モし
   てＲＱは水素、シクロプロピル、メチルまたはエチルで
   あり、そしてＹ３は基Ｒ５、−（ＣＨ２）ｍＢＲｓａま
   たはＣＯＲ１０であり、その出は１または２であり、Ｒ
   ８＆は０１〜４アルキルであり、モしてＲＩＯは水素ま
   たはメチルであり、ただしＹ３が基Ｒ５であるときには
   Ｙ２はＲ６でない〕の化合物を還元し； ｅ）　Ｒ５が水素でありモしてＲ６がメチル、エチルま
   たはプロピルである式（Ｉ［ｌ）の化合物を形成させる
   ことが必要であるとき、式（Ｘ）の化合物またはその互
   変異注塩ＣＪＪ） （Ｘ）　（ＸＩ） 〔式中、Ｒ１１はメチル、エチルまたはプロピルであり
   え、モしてＲ７は上記に限定した如くである〕を塩基触
   媒転位させ； ｆ）　Ｒ５が水素である式（１）の化分？Ｉを形成させ
   ることが必要であるとき、 （リ　式（ｎ） 〔式中、ＲｕおよびＲ７は上記に限定した如（であり、
   モしてＲ１２は水素、Ｃ□〜、。アルキル、０６〜．０
   アリールまたはＣ１−１４アリールアルキルである〕の
   化合物を塩基触媒加水分解し； （ｉｔ）　式（ＸＩ） 〔式中　Ｒ７は上記に限定した如くであり、そしてＲ１
   ３はＣ１〜４ジアルキルアミノ基であり、モしてＲ１４
   は水素、あるいはメチル、エチルまたは７クロノロビル
   基である〕の化付物を還元し、そして、その後随意に式
   （ＩＩＩ）の１化合物を式（ＩＩＩ）の他の化合物に変
   換することからなる方法。 αυ　式（ｖ）および（ｖＩ）〜ＣＸｍ）の新規中間体
   。