JPS602302B2

JPS602302B2 - シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリルトシレ−トおよびその製法

Info

Publication number: JPS602302B2
Application number: JP58008626A
Authority: JP
Inventors: エドワ−ド・ジヤ−ムス・ヘスラ−
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1975-01-31
Filing date: 1983-01-21
Publication date: 1985-01-21
Also published as: JPS58192897A; US3978042A; DE2601399C2; JPS51101114A; JPS58192862A; DE2601399A1; JPS6011720B2; JPS6320438B2

Description

【発明の詳細な説明】本発明はシトシンアラビノシド及びその製法に関する
。

シトシンアラビノシドは１一８−Ｄーアラビノフラノ
シルシトシンとしても知られており、既知の抗白血病剤
である。

従って、この化合物及び他の重要なシトシンヌクレオ
シドの経済的かつ安全な合成は、人類に対する多大な貢
献である。○ｒ袋１とＳａｎｃｈｅｚに付与されたアメ
リカ特許３，６５８，７８８号の発明により、シトシン
ヌクレオシド、特にシトシンアラビノシドを製造す
るための新規方法が提供された。この方法では中間体で
あるアミノオキサゾリンを製造し、ついでこれをシアノ
ビニル化してシクロシチジン塩とする。シクロシチジン
塩をついでアンモニア水溶液で処理してシトシンヌク
レオシドを形成する。しかし、この合成経略には困難が
伴う。シアノビニル化工程において使用される求電子試
薬の多くは高価すぎて商業ベースでは使用できない。採
算の取れる試薬は他の重大な欠点を有する。例えばシア
ノアセチレンは爆発のおそれがあり極度に危険である。
今や、シトシンアラビノシドを製造するための新規方
法が発見された。

その合成は中間体であるアミノオキサゾリンを経て進行
するが、この中間体の単離工程は必要ではない。更に、
前述した重大な問題重点のない新規シアノピニル化剤が
発見された。本発明には、これらアミノオキサゾリンと
シアノビニル化剤を製造するための新規方法も含まれる
。

シクロシチジントシレートを製造するための方法は、
ａ不活性溶媒中でＤ−アラビノースをシアナミド、又
はシアニド＋アンモニア水溶液と反応させててＤーアラ
ビノースのアミノオキサゾリンを製造し；ｂこのアミ
ノオキサゾリンをシスー３−（トリメチルアンモニウム
）ーアクリロニトリルトシレートを接触させる；ことか
らなる。

第２の発明は、触媒量の塩基が存在する実質上の無水条
件下の不活性中性溶媒中でＤ−アラビノースとシアナミ
ドとを反応させることからなるＤーアラピノースのアミ
ノオキサゾリンの製法である。

第３の発明は、Ｄーアラビノースのアミノオキサゾリン
をシスー８一（トリメチルアンモニウム）−アクリロニ
トリルトシレートと反応させることからなる、式１：の化合物の製法である。

第４の発明は、ナトリウムメトキシドと等しいかそれよ
り強い塩基性の塩基を−４０℃ないしそれより低い温度
にある不マ舌性有機溶媒中でインキサゾールを接触させ
ることからなる、シスー１ーシアノー２ーヒドロキシェ
チレンのアニオンの選択的製法である。

添加時におけるインキサゾール温度が重要であることも
発見された。インキサゾールが周囲温度にあるならば、
該シスアニオンの収率を適切なものにするためには有機
溶媒温度が−４０ｑｏ以下であることが必須条件である
。しかし、インキサゾールをその添加前に冷却するなら
ば、反応溶液を更に高温に維持することもできる。第６
の発明は、シス−８−（トリメチルアンモニウム）−ア
クリロニトリルトシレートである。中間体であるアミノ
オキサゾリンを経てシトシンアラビノシドに至る類似
経路が０匁ｅｌとＳａｍｈｅｚに付与された前記特許の
明細書に示されている。

シトシンアラビノシドのアミ／オキサゾリンの製造に
関しては、０ｒｇｅｌとＳａｎｃｈｅｚに付与された特
許の明細書の第４欄第６３行〜第６欄第１１行の開示内
容を参考のため本明細書に述べる。該アミノオキサゾリ
ンを製造するための新規で一層好ましい方法が発見され
た。この方法では、触媒量の塩基が存在する実質上の無
水条件下の不活性中性溶媒中で○ーアラビノースとシア
ナミドとを反応させてＤ−アラビノースのアミノオキサ
ゾリンを形成する。水性系中で実施するよりも実質上の
鰻水系が好ましい。従って、シアナミドがアンモニアと
シアンとを含む普通の水性系よりも好ましい。シアナミ
ドは、固体のカルシウムシアナミド又はシアナミド水
溶液として商業的に入手できる。しかし、このカルシウ
ムシアナミドは、塩酸添加後に抽出精製することによ
り、遊離シアナミド‘こかえることができる。無水シア
ナミドは、含水シアナミドを塩化カルシウムと接触させ
た後に酢酸エチルで抽出することにより別途製造できる
。この反応で用いられる溶媒は、反応温度で液体である
ジアルキルアミド、ジアルキルスルホキシド等の不活性
中性有機溶媒であることが好ましい。

かかる溶媒の例は、ジメチルホルムアミド〜ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド〜ジェチルホルムア
ミド、ジェチルアセトアミド等である。オキサゾリンの
収率を高め、反応時間を短縮するためには、触媒量の塩
基を存在させることが好ましい。

用いることができる塩基は、カリウムトリチウム、ナト
リウム等の金属の炭酸塩：カリウム、リチウム、ナトリ
ウム等の金属の重炭酸塩：及びアンモニアである。ピリ
ジン、ルチジン、トリヱチルアミン等の有機塩基も又使
用できる。最も好ましい塩基は重炭酸カリウムである。
重炭酸カリウム等の団体物質を使用する時には徴粉にす
ることが好ましいことが発見されている。易流動性乾燥
物質の方がより高い収率をもたらすと思われる。固体触
媒を使う時の触媒量は、Ｄ−アラピノール１５０夕当た
り約１０〜３０夕である。

液体触媒を用いるならば、触媒量はＤーアラビノースの
約０．１〜１．ぴ昔モル量である。本反応は約３０〜１
３０℃の温度で実施すると便利である。

この温度城の下限は反応時間に幾分左右される。温度が
低くてもオキサゾリンは形成されるが、温度が低い程、
反応速度は遅い。上記温度城の上限は、オキサゾリンの
所望収率に左右される。例えば、温度の上昇につれてオ
キサゾリンは一層容易に減成する。反応時間は温度に左
右される。

しかし、９ぴ０７５分で好収率のオキサゾリンが適当な
時間で得られることが発見された。このオキサゾリンは
「シア／ビニル化剤であるシスー６一（トリメチルア
ンモニウム）ーアクリロニトリルトシレートとの反応
によりシクロシチジン塩にかえられる。

このオキサゾリンは、所望ならば単離することなく該ア
クリロニトリルと直接に反応させることができる。この
オキサゾリンは結晶化という標準法により単離し、シア
ノビニル化法によりシクロシチジン塩にかえることがで
きる。このシアノビニル化は、該アミノオキサゾリンを
シス−８一（トリメチルアンモニウム）−アクリロニト
リルトシレートと反応させることにより実施される。

満足すべき収率でシクロシチジン塩を得るためには、ジ
アルキルアミド、例えばホルムアミド類、アセトアミド
類及び反応温度で液体である池アミド類、等の不活性中
性溶媒中で反応を行わねばならない。かかる溶媒の例は
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエ
チルホルムアミド等である。反応時間は反応温度に左右
される。約３０〜１００℃の温度域が一般に好ましい。
約４０〜６０午０の温度域が収率、反応時間から考えて
一層好ましい。この反応は、流動窒素雰囲気中で実施す
るのが好ましい。これら条件下で、該シクロシチジン塩
は白色結晶物質として回収される。窒素等の不活性・流
動性気体を用いないならば、該シクロシチジン塩は黄色
結晶物質として回収される。分析すればこれら物質が同
一であることが示される。観察される色の違いの原因は
明らかではないが、トリメチルアミンが結晶に色を与え
ると考えられる。窒素を反応容器中を通過させるとこの
トリメチルアミンが追い出され、白色結晶物質が単機さ
れる。前述の、０笹ｅｌとＳａｍｈｅｚの特許明細書に
示される通り、該シクロシチジン塩は、室温ないしそれ
よりわずかに高温、例えば２５〜７ｙｏで水酸化ナトリ
ウム、アンモニア水溶液等の希塩基と接触させることに
より容易にシトシンアラピノシド１こかえられる。こ
れにより、実質上定量的な収率のシトシンアラビノシ
ドと副生物であるトシ酸とが生ずる。これらは、マクロ
網状樹脂、ＤｏｗｅｘＭＳＣ−１等の強酸樹脂で容易に
分離される。該シトシンアラビノシドはついで常法に
よって更に精製される。シス−８−（トリメチルアンモ
ニウム）ーアクリロニトリルトシレートは次の通りに
して製造される。

不３舌性中性溶媒中でインキサゾールをナトリウムメト
キシド‘こ等しいかそれより強い塩基性の塩基と約一４
０二０なし、しそれ以下の温度で接触させることにより
インキサゾールをシスー１ーシアノー２−ヒドロキシェ
チレンのアニオンに選択的にかえる。

前述通り、添加時のインキサゾールの温度は重要である
。例えば、インキサゾールを周囲温度で反応溶器に入れ
るならば、容器内の温度は‐４ぴ○以下でなければなら
ない。しかし、インキサゾールを反応容器に入れる前に
−２ぴ０にまで冷却するならば、反応温度は−２０℃以
下に維持できる。該シスアニオンの選択的製造には、イ
ンキサゾール予冷と反応容器温度維持との様々な組合せ
を利用できる。該不活性中性溶媒は反応温度で液体であ
る。

かかる溶媒の例はＣ２〜８鎖式エーテルとＣ４〜８濠式
エーテルである。ジエチルヱーテル、ジプロピルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド等が
該当する。１，２ージメトキシェタンとテトラヒドロフ
ランも適当である。適当な強度の塩基の例はｔーブトキ
シド、ｔーアミルオキシド、イソプロボキシド、メトキ
シド、ェトキシド等である。

一般にそのカチオンはＮａ、Ｋ、Ｌｉ等の金属である。
好ましい塩基−溶媒系はカリウムｔ−ブトキシドーテト
ラヒドロフランである。温度は満足すべき反応速度が得
られる限りいくら低くてもよい。

インキサゾールを実質上予冷却しないとすれば、一４０
ｑＣより実質上高い反応温度は避けるべきである。望ま
しくない程度にまでトランス異性体が生成されるからで
ある。該１−シアノ−２−ヒドロキシェチレンアニオン
は、トシルハラィド、無水トシル酸等の標準試薬との反
応によりトシル酸塩にかえられる。

高収率を維持するためには、反応温度は初めは該シスア
ニオンの製造に使用される温度ないしそれ以下のレベル
に維持しなければならない。追加溶媒は全く必要ないが
１ーシアノー２ーヒドロキシェチレンの塩が溶解する溶
媒を添加することはできる。かかる溶媒の例はアセトニ
トリルである。反応創生物は、該シス−８−トシルオキ
シアクロリロニトリルを、塩基水溶液と組み合せた酢酸
エチル、トルェン又はベンゼンで抽出することにより分
離される。精製後に上記シス−８ートシルオキシアクリ
ロニトリルをトリメチルアミンと立体特異的に反応させ
、シスーＢ一（トリメチルアンモニウム）アクリロニト
リルトシレートを形成する。

反応温度は一般に約５〜５０午０である。該反応は、該
シス−ａ−トシルオキシアクリロニトリルから創生物を
分離するための前述の抽出工程で用いられる溶媒中で実
施できる。以下は本発明の実施例であり、本発明の範囲
を限定するものではない。

温度は℃による。実施例１ ○ーアラビノースのオキサゾリンシアナミド溶液（１１０の‘、約６１夕のシアナミドを
含む）、４２夕のＣａＣ１２・が２０及び４２０私の酢
酸エチルを振とうし、ついで水相を捨てた。

有機相を４０の‘のＮａＣ１２５％水溶液で逆洗した。
酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、渡過し、小
量になるまで真空濃縮し、１００の‘のィソプロパノー
ルを加え、真空濃縮により乾園ごせた。約４５０で共漉
させてイソプロパノールと共に水を除いた。

生成物を冷却・固化させて白色固体（４０．９７夕）を
得た。高真空下で１時間乾燥後にも重量は減少しなかっ
た（４０．８７夕）。これは、酢酸エチル／水（２５：
１）の酢酸エチルで１回抽出して得られたシアナミドの
約６７％に対応する。Ｄーアラビノース（９０．０夕、
６００ミリモル）、シアナミド（３１．０夕、７４０ミ
リモル、１．２３当量）及び粉砕軍炭酸カリウム（３．
６０夕、３６ミリモル「ｏ．ｏ６当量）の混合物を６０
０叫のジメチルホルムアミド中で９ぴで燈拝した。混合
物は約５分後に薄黄色溶液にかわり、更に６分後にこの
溶液から生成物の結晶が沈澱した。沈澱後７５分間９０
℃で櫨拝した後に３ぴに冷却した。約１５分かけて酢
酸エチル（３６０叫）を加え、生じたサスペンションを
２５℃で３０分、ついで０℃で１時間蝿拝した。生成結
晶を濃取し、１００の‘の酢酸エチル／ジメチルホルム
アミド（１：１）で２度、ついで１５０舷の酢酸エチル
で１度洗い、６０００、２７″Ｈｇで一夜乾燥させて則
ＳＩ夕（８５％）の灰白色結晶オキサゾリン（ｍｐ１７
３．５〜１７４．５ｏ）を得た。実施例２シスー８一
（トリメチルアンモニウム）ーアクリロニトリルトシレ
ートジャケット付きの１．０そ入り三類フラスコにカリ
ウムｔーブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（２７３
夕、５５．４夕、ＫＯｔＢｕ、４９６ミリモル）を入れ
た。

この材料は２０．３％のＫＯｔＢｕと０．４０％のＫＯ
Ｈとを含み、密度が０．９１０３タノの【であると分析
された。該溶液を−４５ｏにまで冷却し、ついでインキ
サゾール（２７．６０夕、４００ミリモル）の乾燥テト
ラヒドロフラン（５５の【）溶液を、温度が−３９ｏな
いしそれ以下に維持されるような速度で滴下した（３１
分かかった）。滴下開始約５分後に塩の白色沈澱物があ
らわれ、滴下終了までには混合物は濃厚スラリーとなっ
た。このスラリーを−４０〜４５０で３ぴ分蝿拝した。
温度が−３８ｏ以下に保たれるような速度で固体塩化ト
シル（９２．５夕、４８６ミリモル）を少しずつ加えた
ら白色サスペンションは黒色となった。添加には約１３
分要した。アセトニトリル（３００の【）を６分かけて
滴下した。

温度は−４３ｏに保たれた。−１００で一夜額拝した
後に濃縮して小量（１３１夕）とし、７５０の‘のトル
ェンを加えて５００の【ずつの５％ＮもＣＱで２度抽出
した。抽出液を１００のとのトルェンで逆洗した。逆洗
により得られたェマルジョンを猿過して黒色体を除去し
た。トルェン抽出液をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し
、１０夕のＤａｒｃｏ．Ｇ６０と共に３の片燈拝した。
猿過し、充分に洗ってシスー８−トシルオキシアクリロ
ニトリルの薄褐色溶液を得た。異性体比はシスが９５．
５％、トランスが４．５％だった。
−上記トルェン溶液を濃縮して１，０
００夕とし、３５〜４０午０で濁拝した。約３ひげかけ
てトリメチルアミン（５０の‘、３２．８夕、５６０ミ
リモル）の冷トルェン（１５０の【）溶液を滴下した。
この滴下中にシス四級塩の結晶が沈澱した。生じた結晶
スラリーを室温で２時間雛拝し、櫨過し、７５の‘のト
ルェンついで７５肌‘のトルェン／塩化メチレン（２：
１）で洗った。更に７５泌ずつのペンタンで２度洗い、
乾燥して１０６１夕の薄褐色固体（９４％）を得た。生
成物のシス−８一（トリメチルアンモニウム）アクリロ
ニトリルトシレートは次の構造式で示される。生成物
のシスー８一（トリメチルアンモニウム）アクリロニト
リルトシレートは雪のように白い結晶質固体であり、
融点は１５２．５〜１５４．５午０である。

この生成物のＮＭＲスペクトル（Ｍｅ夕○−ｄ６）デー
タは次のとおりである。７２．３〜３．０（田、多重、
芳香族性プロトンおよびシアノ部分に対する８−炭素上
のプロトン）、３．４５（ＩＨ、二蚤、１＝１雌ｚ、シ
ァノ部分に対するＱ−炭素上のプロトン）、６．４５（
が、単、トルェンメチル基上のプロトン）実施例３シクロシチジン塩オキサゾリン（１３．０５１夕、７５ミリモル）と実施
例２のシス四級塩と７５泌のジメチルホルムアミドの混
合物を、室温のジメチルホルムアミド中を通過させてジ
メチルホルムアミドで前もって飽和させた１フイード３
／分の窒素を通気させながら５００で１０．虫時間蝿拝
した。

アセトニトリル（３００泌）を急速添加し、溶液に結晶
の種を入れてシクロシチジン塩の結晶を析出させた。

生じたスラリーを３ひげかけて室温にまでゆっくりと冷
却し、ついで約１時間かけて００にまで冷却し、００で
１時間蝿拝した。結晶を櫨取し、２０の【ずつのアクリ
ロニトリル／ジメチルホルムアミドで２度、ついで２５
の‘ずつのアクリロニトリルで２度洗い、６０ｏ、２７
″Ｈｇで一夜乾燥して２３．３０夕（７１％）の白色固
体を得た。実施例４シトシンアラビノシドシクロシチジン塩（８．００２３夕、１８．２５ミリモ
ル）と８０私のび水酸化アンモニウムとを５８０で燭拝
した。

加水分解は７０分で完了した。シトシンアラビノシド
はイオン交換クロマトグラフィーにより単離した。

Claims

【特許請求の範囲】１シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロ
ニトリルトシレート。２ナトリウムメトキシドと塩基性が等しいかそれより
強い塩基とイソオキサゾールとを約−２０℃ないしそれ
より低い温度の不活性有機溶媒中で接触させ、該イソオ
キサゾールは約−２０℃ないしそれより低い温度にまで
予冷却されており；得られたシス−１−シアノ−２−ヒ
ドロキシエチレンのアニオンをトシレート生成試薬と反
応させ、シス−β−トシルオキシアクリロニトリルを生
成し；斯くして生成されたシス−β−トシルオキシアク
リロニトリルをトリメチルアミンと反応させシス−β−
（トリメチルアンモニウム）アクリロニトリルトシレー
トを生成させることからなる、シス−β−（トリメチル
アンモニウム）アクリロニトリルトシレートの製造方法
。