JPS60233046A - ３‐シアノ‐４‐アミノアセトフエノン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、６−ジアツー４−アミノアセトフェノン類の
新規な製造方法に関する。

６−ジアツー４−アミノアセトフェノン類は、一般式 ＯＮ （式中Ｒは氷菓原子又はフッ素原子を表わす。）の構造
式を有する。

核化合物は、価値ある医薬品及び飼料添加物の製造に電
装な中間体である。飼料添加物に関して、後述する一般
式（Ｖ）の化合物は、肥育に使用するとき、飼料の用途
を一層強力にする。即ち、畜産動物の成長を促進し、動
物の利用性の点では、ｉ旨肋に比して赤身の比率を増加
する。

ｉ蛋白質の世界的なＴ足の状況下で、このような活性物
質に対して多大の関心が寄せられている。該活性物質を
十分量供給するために、要望する化合物の′ｍ易な製造
方法を見つけ出すことが急務である。

一般式（１）の６−ジアツー４−アミノアセトフェノン
類は、該活性物質を製造するのに重要な−を握ってい−
る。従って、尚収率だけでなく、高品質を保証する一般
式ＣＩ）の６−ジアツー４−アミノアセトフェノン類の
簡易な製造方法を見つけ出すのは電装なことである。

不発明に従った製造方法は、一般式 （式中Ｒは前記と同じ意味を表わす。）の６−ジアツー
４−アセトアミドアセトフェノンを、メタノール中の水
酸化アルカリ金属又はアルカリ金輌メトキシドで加水分
解することから成る。

一般式（ＩＩ）の化合物は、メタノールの谷在下に１水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムメトキシド
、又はナトリウムメトキシドによって鹸化される。好ま
しい実施態様は、メタノールに水酸化カリウムを入れ、
加熱し、ついで一般式（ｎ）の６−ジアツー４．−アセ
トアミドアセトフェノンを数分以内に穏やかに加える。

反応混合物を還流することによって、鹸化を完結する。

反応混合物４を乾燥するまで蒸発させ、該乾燥物を水に
齢解し、・二二７ニニ：：＊′、＝、壜°＝二ニア、：
：：１．ニアノー４−アミノアセトフェノンを得る。得
られた沈澱物を、もう一度洗浄し、乾燥する。出発物質
に対応する一般式（１）の６−ジアツー４−アミ、ノア
セトフエノンの純品を得る。通常の場合、収率は使用し
た一般式（ＩＩ）の化合物を基にした理論値の８０％か
ら９０％の間で得られる。、Ｒがフッ素原子の場合、収
率はいくらか低下する。

前記の条件下では、一般ｔ、　（ＩＩ）の化合物の鹸化
によって、一般式（１）の化合物を形成させることは予
見できなかった。従来の、鹸化の方法を使用した場合、
酸性又はアルカリ、性水、性系のいずれでも、一般式（
ｎ）の化合物の脱アシル化を、所望通りに実施できない
。文献〔ニーグラハム（Ａ、　Ｇｒａｈａｍ）、シンセ
テイツクコミュニケーションズ（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）第１０、巻６号、２４１
−２４５頁、１９８０年〕からも知られているように、
アシルアミノ基に隣接した反応性シアノ基の存在は、強
酸類とで、次の一反応図に従って、環化反応が起るか、 希Ｍ類とで、対応する２−アシルアミノベンズアミドに
なってしまう。アルカリ水浴液中でも、シアノ基はアミ
ド基に鹸化されることも観察された。

この方法は、縮合キリミシン類の予備的回収に使用され
る。

本発明に従った製造方法では、まずアセチル基の脱アシ
ル化がおこり、シアノ基は維持されると予測される。即
ち、メタノール中で水酸化アルカリ金属若しくはアルカ
リ金属メトキシドが使用される場合にのみ、この脱アシ
ル化が起こる。

一般式（ｎ）の出・見比合物は、例えば一般式（ＩＶ）
Ｊ （式中Ｒは前記点間じ慧体を表わす。）ｆ）　５−　ｆ
　Ｃ１モー　４−アセトアミドアセトフェノンをシアン
化銅ＣＩ）と反応させて得ることができる。

これを実施するために、一般式ＣＰＩ）の６−デロモー
４−アセトアミドアセトフェノンを、ピリジン若しくは
ジメチルホルムアミドのようなＭｉｌ中テ、１００°か
ら１５０　’Ｏの間で、シアン化鋼（Ｉ）と反応させ、
生成物を、例えば酢酸エチルで精製する〔ホウベン−ウ
ニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）、第８巻、ｒＲ素
化合物Ｍ、５０５頁参照〕。

一般式（ＩＶ）の出発化合物は、例えば対応する４−ア
セトアミドアセトフェノン（Ｍ進法は、バイルシュタイ
ンＦｉｌ、第１４巻、６６頁を参照）を氷酢酸／水の祥
仕下に臭素で臭素化することによって得ることができる
〔エル、シー、ライ７オード（’Ｌ、Ｃ，Ｒａ１ｆｏｒ
ｄ　）、エッチ、エル、デービス（Ｈ，Ｌ、　Ｄａｖｉ
ｓ　）、ジャーナル　オシ　ジ　アメリカン　ケミカル
　ソサイテイ−（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｔｔｅｉｍ。

Ｂｏｃ、）第５０巻、１５８頁（１９２８年）及びパイ
ルシュタインＥＩ［、第１４巻、３６頁参照）。

一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｖ）し射 （式中Ｒは前記と同じ意味を表わし、Ｒ□は水素又は低
級アルキル基を表わし、Ｒ２は低級アルキル基を表わす
。） の化合物を製造するための重要な中間生成物である。一
般式（Ｖ）の化合物は、例えば飼料添加物として使用し
てもよい。そして、屠殺用動物や家禽の成長を促進する
ばかりでなく、脂肪に比して赤身の比率を増加すること
Ｋよって飼料の利用性を増している（米甲特許第４，４
０７．８１９号明細書参照）。一方、該化合物は、治療
に有利な特性も有する。例えば、β受容体作用、特にβ
２様活性を有する。一般式（Ｖ）の中で特に価値ある化
合物は、ＲならびにＲ１に水素原子及びＲ２にイソノロ
ビル基を有する化合物である（融点１６５−　−１６７
°Ｃ）。

一般式（Ｖ）の化合物は、６−ジアツー４−アミノアセ
トノエノンから次の段階を賭んで、容易にＪＡ造できる
。

ａ）氷酢酸、テトラヒドロフランのような通常の溶媒中
で、臭累元素若しくは臭化鋼（Ｉｆ）によって臭素化し
、 ｂ）得られたω−ブロモ−６−ジアツー４−アミノアセ
トフェノンと一般式ＨＮＲＩＲ２（式中Ｒ１及びＲ２は
前記と同じ意味を表わす）のアミン類を、２０℃までの
温度で反応させ、対応するす一ミノケトン類を形成し、 Ｃ）咳アミノケトン類を水中のナトリウムポラネート（
ｂｏｒａｎａｔｅ　）の助げで還元し、一般式（Ｖ）の
アミノアルコールを形成する。

実施例 次の実施例は、本発明の本質を例示するために示した。

Ａ、目的化合物の製造例 ”例・　°１ ２５．２　、＠　（Ｕ、４５モル）の水酸化カリウム及
び６００−のメタノールを反応器に入れ、同谷物を４０
℃まで加熱する。２ないし４分以内に、３［Ｊ、Ｆ　（
０，１５モル）の６−ジアツー４−アセトアミドアセト
フェノンを加え、反応混合物を２０分間還流する。次い
で、蒸発乾燥し、該乾腺物を５００−′の水と混合する
。これに４０−の磯塩酸を加えると、６−ジアツー４−
アミノアセトフェノンが、結晶体で沈澱する。１０℃ま
で冷却し、更に１時間かきまぜる。吸引濾過をし、濾過
物を水洗し、６０℃で乾燥すると、２１ｇのベージュ色
の６−ジアツー４−アミノアセトフェノンを、埋ＩＮＫ
の８７．５　％の収率で得る。融点ｉ６ｉ、ｓ’ｃ０水
は化ナトリウ、ム及びメタノールを、同モル比で同反応
条件下で使用すると、理論値の８０％の収率で、６−ジ
アツー４−アミノアセトフェノンを得る。

例　２ ６−ジアツー４−アミノアセトフェノン３．８　＃　（
５９，６モル）の水酸化カリウム及び４５．６リツトル
のメタノールを反応器に入れ、内容物を４０℃まで加熱
する。５ないし１０分以内に、４．５８に４Ｉ（２２，
６モル）の３−シアノ−４−アセトアミドアセトフェノ
ンを加える。反応混合物を２５分間還流し、溶媒を除去
し、乾燥残留物に６０リツトルの水を加え、次に６リツ
トルの課塩酸を加える。絖いて例１に記載したと同様の
操作を行う。

収率：６．０＃の３−シアノ−４−アミノアセトフェノ
ンを、理論値の８２．８　％で得る。

一点：　１６１．５°Ｃ カリウムメトキシドの場合、理論値の７６％の収率であ
った。

例６ エノン 例１と同様の方法を使用して、水酸化カリウムで、６−
ジアツー４−アセトアミｙ−５−フルオロアセトフェノ
ンを、４５°ないし５０℃で、２４時反応させることに
よって鹸化し、３−シアノ−４−アミノ−５−フルオロ
アセトフェノンを得る。

収率：理論値の５５％０水酸化ナトリウムの場合、理論
値の４８％。

Ｂ、′出発化合物の５−シアノ−４−アセトアミドアス
トフェノンの製造方法 例　４ ホウベン−フェイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）第８
巻、酸素化合物ｍ、３０３頁に記載されているローゼン
ムントープイ、ブラウン反応（Ｒｏｇｅｎｍｕｎｄ−Ｖ
。

Ｂｒａｕｎｓ　ｒｅａｃｔｔｏｎ　）に従って、７０ｇ
（０，２７３モル）の６−ゾロモー４−アセトアミドア
セトフェノｙ〔エル、シー、ライフオード（Ｌ、ｃ、Ｒ
ａ１ｒｏｒａ）、エッチ、エル、デービス（Ｈ，Ｌ、Ｄ
ａｖｉｓ　）　、ジャーナル　オプ　ジ　アメリカン　
ケミカル　ソサイテイ−（Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｉｎ、　８
ｏｃ、　）第５０巻、１５８頁（１９２８年）の方法を
使用して造られた〕及び２４．５．９’　（０，２７３
モル）のシアン化銅（１）を１５０−のジメチルホルム
アミド中で、１６０℃まで２．５時間油浴を使用して加
熱する。美化鋼（１）が沈澱し、収ル６の終了後、吸引
濾過器を使用して９５℃で濾過し、２０−のジメチルホ
ルムアミドで洗う。６００−の水に温濾液を江ぐと、６
−ジアツー４−アセトアミドアセトフェノン及び浅域し
ている臭化鋼（１）が沈澱する。この析出した懸濁液を
、更に、２時間かきまぜ、吸引濾過し、ろ過物を水洗す
る。６０℃で乾燥した粗生成物を、銅塩を除去するため
に、最初、７００−の酢酸エチルで抽出し、更に６００
．−の酢酸エチルで抽出する。抽出物を合せ、総意が２
００−になるまで蒸発させる。目的物の析出を先金にす
るために、更に、２００ｍの石油エーテル（６０／７０
℃）を、温酢酸エチル懸濁液に加える。冷却し、吸引ろ
通抜、ろ過物を６０℃で恒量になるまで乾燥さ収率：６
−プロモー４−アセトアミドアセトフエせると目的物が
得られる。

３６ｇの６−ジアツー４−アセトアミドアセトフェノ／
を得る。

融点：１７０°Ｃ 代理人　桟材　皓

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中Ｒは水素原子又はフッ素原子を表わす）の６−ジ
   アツー４−アミノアセトフェノン類の製造方法において
   、一般式 （式中Ｒは前記と同じ意味を表わす。）の６−ジアツー
   ４−アセトアミド−アセトフェノンを、溶媒としてメタ
   ノールの妊在下、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
   カリウムメトキシド又はナトリウムメトキシドによって
   、反応尚金物の洲点までの温度で鹸化し、反応菖合物か
   ら一般　□式（Ｉ）の化合物を単離することを！１ａと
   する、一般式（１）の化合物の製造方法。
2. （２）鹸化のために、メタノール中の水酸化カリウムを
   使用することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
   の製造方法。
3. （３）一般式（ＩＩ）の化合物を水酸化カリウム−メタ
   ノ−／’Ｍ液に３０〜５０℃で加え、次いで該反応混合
   物を４０℃から還流温度までの間で加熱し、溶媒のメタ
   ノールを除去し、残留物を水に溶解し、酸性化すること
   によって最終生成物を沈澱させることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項及び第２項に記載の製造方法。