JPH0625098B2 - ３‐シアノ‐４‐アミノアセトフエノン類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−シアノ−４−アミノアセトフエノン類の
新規な製造方法に関する。

３−シアノ−４−アミノアセトフエノン類は、一般式 （式中Ｒは水素原子又はフツ素原子を表わす。） の構造式を有する。

該化合物は、価値ある医薬品及び飼料添加物の製造に重
要な中間体である。飼料添加物に関して、後述する一般
式(V)の化合物は、肥育に使用するとき、飼料の用途を
一層強力にする。即ち、蓄産動物の成長を促進し、動物
の利用性の点では、脂肪に比して赤身の比率を増加す
る。

高級蛋白質の世界的な不足の状況下で、このような活性
物質に対して多大の関心が寄せられている。該活性物質
を十分量供給するために、要望する化合物の簡易な製造
方法を見つけ出すことが急務である。

一般式(I)の３−シアノ−４−アミノアセトフエノン類
は、該活性物質を製造するのに重要な鍵を握つている。
従つて、高収率だけでなく、高品質を保証する一般式
(I)の３−シアノ−４−アミノアセトフエノン類の簡易
な製造方法を見つけ出すのは重要なことである。

本発明に従つた製造方法は、一般式 （式中Ｒは前記と同じ意味を表わす。） の３−シアノ−４−アセトアミドアセトフエノンを、メ
タノール中の水酸化アルカリ金属又はアルカリ金属メト
キシドで加水分解することから成る。

一般式（II）の化合物を、メタノールの存在下に、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムメトキシド、
又はナトリウムメトキシドによつて加水分解する。好ま
しい実施態様は、メタノールに水酸化カリウムを入れ、
加熱し、ついで一般式（II）の３−シアノ−４−アセト
アミドアセトフエノンを数分以内に穏やかに加える。反
応混合物を還流することによつて、加水分解を完結す
る。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、該乾燥物を水
に溶解し、その溶液を無機酸、好ましくは濃塩酸と混合
した場合、結晶性沈殿物として、一般式(I)の３−シア
ノ−４−アミノアセトフエノンを得る。得られた沈澱物
を、もう一度洗浄し、乾燥する。出発物質に対応する一
般式(I)の３−シアノ−４−アミノアセトフエノンの純
品を得る。通常の場合、収率は使用した一般式（II）の
化合物を基にした理論値の８０％から９０％の間で得ら
れる。Ｒがフツ素原子の場合、収率はいくらか低下す
る。

前記の条件下では、一般式（II）の化合物の加水分解に
よつて、一般式（Ｉ）の化合物を形成させることは予見
できなかつた。従来の加水分解の方法を使用した場合、
酸性又はアルカリ性水性系のいずれでも、一般式（II）
の化合物の脱アシル化を、所望通りに実施できない。文
献〔エーグラハム（Ａ．Graham）、シンセテイツクコミ
ユニケーシヨンズ（Synthetic Communications）第１０
巻３号、２４１−２４３頁、１９８０年〕からも知られ
ているように、アシルアミノ基に燐接した反応性シアノ
基の存在は、強酸類とで、次の反応図に従つて、環化反
応が起るか、 希酸類とで、対応する２−アシルアミノベンズアミドに
なつてしまう。アルカリ水溶液中でも、シアノ基はアミ
ド基に変換されることも観察された。この方法は、縮合
ピリミジン類の予備的回収に使用される。

本発明に従つた製造方法では、まずアセチル基の脱アシ
ル化がおこり、シアノ基は維持されると予測される。即
ち、メタノール中で水酸化アルカリ金属若しくはアルカ
リ金属メトキシドが使用される場合にのみ、この脱アシ
ル化が起こる。

一般式（II）の出発化合物は、例えば一般式（IV） （式中Ｒは前記と同じ意味を表わす。） の３−ブロモ−４−アセトアミドアセトフエノンをシア
ン化銅(I)と反応させて得ることができる。これを実施
するために、一般式（IV）の３−ブロモ−４−アセトア
ミドアセトフエノンを、ピリジン若しくはジメチルホル
ムアミドのような溶媒中で、１００゜から１５０℃の間
で、シアン化銅(I)と反応させ、生成物を、例えば酢酸
エチルで精製する〔ホウベン−ウエイル（Houben-Wey
l）、第８巻、酸素化合物III、３０３頁参照〕。

一般式（IV）の出発化合物は、例えば対応する４−アセ
トアミドアセトフエノン（製造法は、バイルシユタイン
ＥII、第１４巻、３３頁を参照）を氷酢酸／水の存在下
に臭素で臭素化することによつて得ることができる〔エ
ル、シー、ライフオード（Ｌ．Ｃ．Raiford）、エツ
チ、エル、デービス（H.L.Davis）、ジヤーナル オブ
ジ アメリカン ケミカル ソサイテイー（J.Am.Che
im.Soc.）第５０巻、１５８頁（１９２８年）及びバイ
ルシユタインＥII、第１４巻、３３頁参照）。

一般式(I)の化合物は、一般式(V) （式中Ｒは前記と同じ意味を表わし、Ｒ_１は水素又は低
級アルキル基を表わし、Ｒ_２は低級アルキル基を表わ
す。） の化合物を製造するための重要な中間生成物である。一
般式（Ｖ）の化合物は、例えば飼料添加物として使用し
てもよい。そして、屠殺用動物や家禽の成長を促進する
ばかりでなく、脂肪に比して赤身の比率を増加すること
によつて飼料の利用性を増している（米国特許第４，４
０７，８１９号明細書参照）。一方、該化合物は、治療
に有利な特性も有する。例えば、β受容体作用、特にβ
_２様活性を有する。一般式（Ｖ）の中で特に価値ある化
合物は、ＲならびにＲ_１に水素原子及びＲ_２にイソプロ
ピル基を有する化合物である（融点１６５−１６７
℃）。

一般式（Ｖ）の化合物は、３−シアノ−４−アミノアセ
トフエノンから次の段階を踏んで、容易に製造できる。

ａ）氷酢酸、テトラヒドロフランのような通常の溶媒中
で、臭素元素若しくは臭化銅（II）によつて臭素化し、 ｂ）得られたω−ブロモ−３−シアノ−４−アミノアセ
トフエノンと一般式NHR₁R₂（式中Ｒ_１及びＲ_２は前記と
同じ意味を表わす）のアミン類を、２０℃までの温度で
反応させ、対応するアミノケトン類を形成し、 ｃ）該アミノケトン類を水中のナトリウムボラネート
（boranate）の助けで還元し、一般式(V)のアミノアル
コールを形成する。

実施例 次の実施例は、本発明の本質を例示するために示した。

Ａ．目的化合物の製造例 例 １ ３−シアノ−４−アミノアセトフエノン ２５．２ｇ（０．４５モル）の水酸化カリウム及び３０
０mlのメタノールを反応器に入れ、内容物を４０℃まで
加熱する。２ないし４分以内に、３０ｇ（０．１５モ
ル）の３−シアノ−４−アセトアミドアセトフエノンを
加え、反応混合物を２０分間還流する。次いで、蒸発乾
燥し、該乾燥物を３００mlの水と混合する。これに４０
mlの濃塩酸を加えると、３−シアノ−４−アミノアセト
フエノンが、結晶体で沈澱する。１０℃まで冷却し、更
に１時間かきまぜる。吸引濾過をし、濾過物を水洗し、
６０℃で乾燥すると、２１ｇのベージユ色の３−シアノ
−４−アミノアセトフエノンを、理論値の８７．５％の
収率で得る。融点１６１．５℃。

水酸化ナトリウム及びメタノールを、同モル比で同反応
条件下で使用すると、理論値の８０％の収率で、３−シ
アノ−４−アミノアセトフエノンを得る。

例 ２ ３−シアノ−４−アミノアセトフエノン ３．８kg（５９．６モル）の水酸化カリウム及び４５．
６リツトルのメタノールを反応器に入れ、内容物を４０
℃まで加熱する。５ないし１０分以内に、４．５８kg
（２２．６モル）の３−シアノ−４−アセトアミドアセ
トフエノンを加える。反応混合物を２５分間還流し、溶
媒を除去し、乾燥残留物に６０リツトルの水を加え、次
に６リツトルの濃塩酸を加える。続いて例１に記載した
と同様の操作を行う。

収率：３．０Kgの３−シアノ−４−アミノアセトフエノ
ンを、理論値の８２．８％で得る。

融点：１６１．５℃ カリウムメトキシドの場合、理論値の７６％の収率であ
つた。

例 ３ ３−シアノ−４−アミノ−５−フルオロアセトフエノン 例１と同様の方法を使用して、水酸化カリウムで、３−
シアノ−４−アセトアミド−５−フルオロアセトフエノ
ンを、４５゜ないし５０℃で、２４時反応させることに
よつて加水分解し、３−シアノ−４−アミノ−５−フル
オロアセトフエノンを得る。収率：理論値の５５％。水
酸化ナトリウムの場合、理論値の４８％。

Ｂ．出発化合物の３−シアノ−４−アセトアミドアスト
フエノンの製造方法 例 ４ ホウベン−ウエイル（Houben-Wey1）第８巻、酸素化合
物III、３０３頁に記載されているローゼンムントーブ
イ、ブラウンン反応（Rosenmund-V.Brauns reaction）
に従つて、７０ｇ（０．２７３モル）の３−ブロモ−４
−アセトアミドアセトフエノン〔エル、シー、ライフオ
ード（L.C.Raiford）、エツチ、エル、デービス（Ｈ．
Ｌ．Ｄａｖｉｓ）、ジヤーナル オブ ジ アメリカン
ケミカル ソサイテイー（J.Am.Chem.soc.）第５０
巻、１５８頁（１９２８年）の方法を使用して造られ
た〕及び２４．５ｇ（０．２７３モル）のシアン化銅
(I)を１５０mlのジメチルホルムアミド中で、１３０℃
まで２．５時間油浴を使用して加熱する。臭化銅(I)が
沈澱し、反応の終了後、吸引濾過器を使用して９５℃で
濾過し、２０mlのジメチルホルムアミドで洗う。３００
mlの水に温濾液を注ぐと、３−シアノ−４−アセトアミ
ドアセトフエノン及び残留している臭化銅(I)が沈澱す
る。この析出した懸濁液を、更に、２時間かきまぜ、吸
引濾過し、ろ過物を水洗する。６０℃で乾燥した粗生成
物を、銅塩を除去するために、最初、７００mlの酢酸エ
チルで抽出し、更に３００mlの酢酸エチルで抽出する。
抽出物を合せ、総量が２００mlになるまで蒸発させる。
目的物の析出を完全にするために、更に、２００mlの石
油エーテル（６０／７０℃）を、温酢酸エチル懸濁液に
加える。冷却し、吸引ろ過後、ろ過物を６０℃で恒量に
なるまで乾燥させると目的物が得られる。

収率：３−ブロモ−４−アセトアミドアセトフエノンを
基準にして、理論値の６５．２％に対応する３６ｇの３
−シアノ−４−アセトアミドアセトフエノンを得る。

融点：１７０℃

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中Ｒは水素原子又はフッ素原子を表わす）で表わさ
   れる３−シアノ−４−アミノアセトフェノン化合物の製
   造方法であって、一般式 （式中Ｒは前記と同じ意味表わす）で表わされる３−シ
   アノ−４−アセトアミド−アセトフエノン化合物を、溶
   媒としてメタノールの存在下に、水酸化カリウム、水酸
   化ナトリウム、カリウムメトキシド又はナトリウムメト
   キシドによって、反応混合物の沸点までの温度におい
   て、加水分解し、次いで、反応混合物から一般式（Ｉ）
   の化合物を単離することを特徴とする、一般式（Ｉ）の
   化合物の製造方法。
2. 【請求項２】上記加水分解に、メタノール中の水酸化カ
   リウムを使用することを特徴とする、特許請求の範囲第
   １項に記載の製造方法。
3. 【請求項３】一般式（II）の化合物水を酸化カリウム−
   メタノール溶液に30〜50℃で加え、次いで該反応混合物
   を40℃から還流温度までの間の温度で加熱し、溶媒のメ
   タノールを除去し、残留物を水に溶解し、次いで酸性化
   することによって、最終生成物を沈殿させること特徴と
   する、特許請求の範囲第１項及び第２項のいずれか一項
   に記載の製造方法。