JPS6023317A - 魚の細菌感染症予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は魚の細菌感染症予防治療剤に関する。

さらに詳しくは、この発明は有効成分として一般式 （式中　Ｈｌはカルボキシ基を有していてもよい低級ア
ルキル基、Ｒ２は水素原子、ビニル基、または低級アル
キル基を有していてもよいチアジアゾリルメチル基をそ
れぞれ意味する）で示されるシン型セフェム化合物また
はその塩類を有効成分とする魚の細菌感染症、とりわけ
ビブリオ（Ｖｉｂｒｊ　ｏ）、バスツーレラ（Ｐａｓｔ
ｅｕｒｅｌｌａ）、ニドワードシェラ（Ｅｄｗａｒｄｓ
ｉｅｌｌａ　）、　アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ
　）等のような細菌による感染症の予防治療網に関する
。

化合物（Ｉ）は英国特許第１．５７６．６２５号、英国
特許第１．６００．７３５号およびヨーロッパ特許出願
公告第３０．６３０号により公知である。

最近、魚の細菌感染症が魚の養殖施設内で流行している
が、それらの中でハマチ（Ｓｅｒｉｏｌａ、　ｑｕｉｎ
ｑ−ｕｅｒａｄ　１ａｔａ　）、アユ（Ｐｌｅｃｏｇｌ
ｏｓｓｕｓ　ａｌｔｉｖｅｌ、ｉｓ）、等のような種々
の養殖魚類のビブリオ症、ハマチの類結節症、ウナギの
ニドワードシェラ症、コイ、ウナギ、ニジマス等のよう
な養殖魚類のアエロモナス感染症が、大量の被害を与え
るので深刻な問題となっている。

セフェム化合物中、セファレキシンすなわち、７−（Ｄ
−アミノフェニルアセトアミド）テスアセトキシセファ
ロスボラン酸のみが現在まで、魚の疾患に対して有効で
あるとして［参照：特願昭５５−６０，３８１す°（特
開昭５６−１５６，２１６号）］公知となっている。

しかし、セファレキシンはビブリオ症等の魚の疾患に対
しては有効ではない。一方、この発明の発明者等は広汎
な研究の結果、化合物（Ｉ）か種々の養殖魚類のビブリ
オ症に対（７てのみならず、ハマチのＭ結節症、ウナギ
のニドワードシェラ症、種々の養殖魚のアエロモナス感
染症等のような魚の疾患に対しても殊のほか有効である
ことを見出した。

この明細書における「魚」とは、魚の養殖施設内で養殖
される種々の魚類を含む広汎な意味を有し、さらに詳細
には、ハマチ、アユ、ウナギ、ニジマス等の魚の疾患の
因となるビブリオ・アシギュイラルム（Ｖｉｂｒｉｏ　
ａｎｇｕｉ］、１ａｒｕｍ　）、パスソーシラ１ピスシ
シーダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌ］ａ　ｐｊｓｃｊｃｉｃｌ
ａ）、エドワルドシエラ・タルダ（Ｅｃ］ｗａｒｄｓｉ
ｅ］］ａ　ｔａｒ−ｄ、ａ）捷たけある種のアエロモナ
ス等に感受ｊＩｉを有する魚類を意味する。

Ｒ１の「カルボキシ基を有していてもよい低級アルキル
基」およびＲ２の［低級アルギル基を有しでいてもよい
ヂアジアゾリルヂオメヂル基−］の好適な低級アルキル
基または低級アルキル部分としては、メチル、エチル、
プロピル等か挙げられる。

化合物（Ｉ）の好適な塩類とは慣用の無毒性塩類であり
、無機塩、その例として、例えげすｌ−１）クム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシクム塩
、マグネシウム塩等のアルカリ士金匣塩のような金属塩
、アンモニウム塩、有機塩、その例として、例えばトリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミ
ン塩、ジェタノールアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩
、ジシクロヘキシルアミン塩、”＋Ｎ′Ｎジーンジルエ
チレンジアミン塩等の有機アミン塩等、例えば酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機
酸塩、まだは例えばアルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げられる。

この発明の魚の予防治療剤は、魚の細菌感染症の予防お
よび治療に通常使用されるような種々の方式で魚に適用
すればよい。好適な適用方式は魚の種類、生育度等によ
って変化する。

典型的な方式の一つは、薬剤を飼料と混合するかまだは
カプセルの形で魚に経口投与する方式である。

もう一つの典型的な方式は、魚を薬剤水溶液で薬浴また
は洗浄することにより一時的に処理する方法である。

さらにもう一つの方式は、薬剤を腹腔内注射捷たは筋肉
注射する方式である。経口投与１だけ注射はあらゆる年
齢の魚に実施してよく、薬浴捷たけ洗浄は通常魚卵また
は稚魚に実施するとよい。

適用すべき薬剤の量は、魚の種類、大きさおよび年齢、
感染症の種類、魚の環境条件、適用方式等のよう々種々
の要因によって変化する。

化合物（Ｉ）は経口投与の場合、奸才しくけ１「１当り
魚の体重に対して０．０１〜１０００　ｍｇ／　ｋｇ、
さらに好捷しくけ１日当り魚の体重に対して０．１〜５
００ｍｑ／に９、最も好ましくは１日当り魚の体重に対
して０．５〜１ｏｏｍｙ／ｋｙ使用される１、液浴寸た
は洗浄による適用の場合、化合物は好捷しくけ０．０１
〜１１０００ｐｐ、さらに好捷しくけ０１〜１０１００
Ｉ）ｐ最も好ましくはＯ，１〜５０　ｐｐｍの濃度で使
用される。まだそのほか、注射の場合には、化合物は好
ましくは１日当り魚の体重に対して０、０１〜１００　
ｍ（１／　ｋｇ、さらに好ましく　ｉ’ｔ：　１　Ｇ当
り魚の体重に対して０．１〜］　Ｏｍｙ／ｋｙ使用され
る。

これらの損は前記種々の要因によって変化させてもよく
、任意に増減すればよい。

この発明の予防治療剤はそのｉｔの状態で使用してもよ
いか、通常は適用の便宜」一種々の希釈剤と混合して、
例えば、ペレット、粉末、粒子、顆粒、錠剤、カプセル
、溶液、エマルジョン、分散液等の形で使用するとよい
。希釈剤は固体でも液体でもよく、希釈剤の好適な例は
水、エタノール、しょ糖、飼料部、でん粉、タルク、ベ
ントナイト、魚粉、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等である。栄養剤、飼料、別の抗菌剤、殺虫剤、代謝
調節剤等のようなその他の添加剤を組成物に添加しても
よい。

この発明の組成物の好適な例を以下に説明する。

組成は重用部で示す。

組成物１ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）　５０部 しょ糖　５０部 組成物２ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸・塩酸塩（シン異性体）　２５部 乳糖　７５部 経口投与にとりわけ好適な組成物の例を以下に示す。

組成物３ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド１−３−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）　２部 しよ糖　９８部 組成物４ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸・塩酸塩（シン異性体）　２部 乳糖　９８部 組成物５ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド１−３−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）　２部 しょ糖　９８部 組成物６ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）　１部 しょ糖　９９部 試験管内捷たは生体内における種々の細菌に対するこの
発明の予防治療剤の効果を下記試験により説明する。

試験化合物 ＋１＋セフアレキシン （２）７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体） ＋３＋　７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド１−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン、！？ｉｉ性体）ｆ４）７−［
２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミ）’　］−］３−ビニル
ー３−ヤフェムー４−カルボン酸シン異性体） （ｂ）７−［２−メトキシイミ７−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸・塩酸塩（シン異性体） 化合物（Ｉ）およびセファレキシンの、魚の疾患に関わ
る種々の細菌に対する抗菌活性を、下記寒天平板希釈法
により測定した。

試験１．魚のビブリオ症に関わるビブリオ・アンギュイ
ラルム（Ｖｉｂｒｉｏ　ａｎｇｕｉｌｌａｒｕｍ）に対
する試験管内抗菌活性 各試験菌株を一夜培養して、その培養ブロス（細胞数約
１０６個／ｍｅ）を、各濃度段階の試験化合物を含む２
．５％塩化ナトリクム添加ハートインフュージョン寒天
（ＤＩＦＣＯ）に植付け、２５°Ｃで２０時間インキュ
ベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμｙ／ｍ
ｅで表わした。

試験結果を第１表に示す。

第１表　魚のビブリオ症に関わるビブリオ・アシギュイ
ラルム（Ｖｉｂｒｊｏ　ａｎｇｕｉｌコａｒｕｍ　）試
験２．魚の疾患に関わるバスツーレラ・ビスシシーダ、
エドワルドシエラ・タルダおよびアエロモナスに対する
試験管内抗菌活性 各試験菌株を一夜培養して、その培養プロス（細胞数約
１０６個／ｍｅ　）を、バスツーレラ・ピスシシーダに
ついては各濃度段階の試験化合物を含む１．５％塩化ナ
トリウム添加プレインハートインフュージョン寒天（Ｄ
ＩＦＣＯ）に、エドワルドシエラ・タルダについては各
濃度段階の試験化合物を含むプレインハートインフュー
ジョン寒天（Ｄ工ｐｃｏ）に、アエロモナスについて（
ｄ：各濃度段階の試験化合物を含むハートインフュージ
ョンの寒天（ＤＩＦＣＯ）にそれぞれ４直伺け、２５℃
で２０時間インキュベートした後、最小発育阻止濃度（
ＭＩＣ）をμｙ／ｍ、ｅで表わした。

試験結果を第２表に示す。

第１表および第２表に示しだように、化合物（Ｉ）は魚
の疾患の原因と々る種々の細菌、すなわちアユのビブリ
オ症からのビブリオ・アンギュイラルム、ハマチの類結
節症からの・ぐスツーレラ・ピスシシーグ、ウナギのエ
ドワードシエロ症からのエドワルドシエラ　タルダ、ニ
ジマス、コイ（Ｃｙｐ−ｒｊｎｕｓ　ｃａｒｐｉｏ　）
およびアマゴ（０ｎｃｏｒｈｙｎｃｈｕｓｒｈｏｄ、ｕ
ｒｕｓ　ｖａｒ、　ｍａ、ｃｒｏｓｔｏｍｕｓ）　のア
エロモナス感染症からのアエロモナスに対して極めて有
効である。一方これに反してセファレキシンは魚のビブ
リオ症を発生させるビブリオに対して有効でない。

試験３．試験化合物（２）のアユの人工感染ビブリオ症
に対する効果 試験魚として平均体重５．５ｙのアユ稚魚を使用した。

６０匹の魚をそれぞれ１５匹の魚を含む４群に分割して
、流水中で飼育した。

各群を、塩化す）　ＩＪウム１００ｐ、および塩化ナト
リウム２５％を加えたノ・−トインフユージョンプロス
　−’　（ＤＩＦ ＣＯ）中でのビブリオ・アンギュイラルムＰＴ　−８２
０２６の２０時間培養ブロス５０　ｍｅを含む水５０１
！を容れた洛中に移して４時間さらしだ。

試験化合物（２１５，１ｆｎｇ、２０．５　ｍｆｊ、８
２　ｆｎｑそれぞれに炭酸水素ナトリウム１０％水溶液
最少量を加えて溶解し、各溶液を水で希釈して容積３．
２　ｍｅとしだ。

アユのペレット状飼利８．２ｙに」ユ記で得られた溶液
をそれぞれ加えて乾燥した。

感染２時間後、１日当りペレット０．８２　ｙを各魚群
に連続５日間与え、２日間中断後、１日間与えた。

８日間の観察後、累積死亡率（％）を計算した。

その結果を次の第３表に示す。

　１４− １５− 試験４　試験化合物のアユの人工感染ビブリオ症に対す
る効果 試験魚として平均体重４．９ｙのアユ稚魚を使用した。

６０匹の魚をそれぞれ２０匹の魚を含む群に分割して、
流水中で飼育した。

各群を、塩化ナトリウム１００ｙ、および塩化ナトリウ
ム２，５％を加えたハートインフュージョンブロス（Ｄ
ＩＦＣＯ）中でのビブリオ・アンギュイラルムＰＴ−８
２０２６の２０時間培養ブロス５０　ｍｅを含む水５０
Ｉ！を容れた洛中に移してさらした。

試験化合物（２）および試験化合物（４）それぞれ９．
７５■に炭酸水素す）　ＩＪクム１０％水溶液最少量を
加えて溶解し、各溶液を水で希釈して容積４ｍｅとした
。

アユの飼料ペレット９７５ｙにそれぞれ」二記で得られ
た溶液２ｍｅを加えて乾燥した。

感染２時間後、１日当りペレット０．９７５９−を各魚
群に連続５日間与え、２日間中断後、２日間与えた。

１０日間観１察後、累積死亡率（％）を計算した。

その結果を次の第４表に示した。

試験５．試験化合物（５）の養殖施設内のハマチの類び
一部ビブリオ種Ｋ１ｇ染した平均体重１０ｙのハマチの
稚魚を使用した。

６００匹の魚をそれぞれ１５０匹の魚を含む４群に分割
して、それぞれの群を海中、ナイロン魚網内で養殖した
。

各群に試験化合物（５）を５■／ｋｇ／１日、２０　ｍ
ｇ／ｋｔｉ／１日および８０ｍｑ／ｋｙ／１日の割合で
、それぞれいかなご９００ｙと混合して１日１回、連続
５日間与えた。なお、試験化合物（５）を投与し々い群
を対照群とした。

試験期間中の累積死亡率を計算した。その結果を第５表
に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ１はカルボキシ基を有していてもよい低級ア
   ルキル基、Ｒ２は水素原子、ビニル基、まだは低級アル
   キル基を有していてもよいチアジアゾリルチオメチル基
   をそれぞれ意味する）で示されるシン型セフェム化合物
   またはその塩類を有効成分とする魚の細菌感染症予防治
   療剤。