JPS6023323A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬組成物、とくに糖尿病又は飽満症（ｓａ
ｔｉｅｔｙ）の処置に用いられる組成物に関する。

ある種の非吸収性の４′１ａ物多糖類たとえばグアーが
ム及びペクチンは、かなりのｈｌで投与すると、健常者
及び糖尿病患者においてグルコース及びコレステロール
のレベルを減少させることができることは良く知られて
いる。残念なことには、望む効果を得るためには患者は
多相のまずいガムをとらねばならない。ずなわち、Ｊ＠
ｎｋｌｎｓ　Ｄ、Ｊ、Ａ、らの報告（Ｌａｎｃｅｔ　／
　９７乙、−７９’ｉ４１．７０ｇ１．）において患者
は毎日／乙０、ダ又は−左、Ｏｆのグアーガムを投与さ
れた。

他の多糖類を用いて、膜を通るグルコースの拡散に対す
るそれらの抑制効果を評価するための研究の間に、キサ
ンタンガムといなごまめガム（１ｏｃｕ＠ｔ　ｂｅａｎ
　ｇｕｍ）をある割合で混合した場合に相乗的効果があ
ることを本発明者は見い出した。

この混合物についての本発明者の研究は、ラット及びヒ
トの志願者における生体研究を含めて行われ、血中グル
コース値低下特性が確認された。

本発明に従い、／：９〜９：／の重量比でキサンタンガ
ムといなごまめガムを含む経口投与用の医薬組成物が提
供される。

好ましい組成物においては、いなごまめガムに対するキ
サンタンガムの比は、／；３〜３：／であり、便宜には
／：／の比である。

本組成物は糖尿病の処置において有用であり、軽症の場
合にはそれらは単独処置として用いることができ、より
重症の場合、低血糖剤及び／又はインシュリン投与が必
要な場合には本組成物の使用はこれら剤のより少量の又
は低頻度の投与を可能にする。

本組成物はまた、飽満症の処置においても有用であり、
その場合それらは患者に満腹感を与え、食物摂取の減少
をもたらす。

本発明はまた、／：９〜９：／の重量比のキサンタンガ
ムといなごまめガムを糖尿病及び飽満症（ｓａｔｉｅｔ
ｙ）の処置に用いることを包含する。

キサンタンガム及びいなごまめガムは別々に、化粧品、
食品及び医塾産業において用いられてきた。いなごまめ
ガムは、熱水可溶の形で及び冷水可溶の形で入手でき、
後者としてはＭｅｙｐｒｏｄｙｎ−〇〇（商標、Ｍｅｙ
ｈａｌｌ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社、にｒｅｕｚｌ　ｌｎｇ
ａ＋スイス）がネトげられる。

糖尿病の処置における有効投与量は、糖尿病のひどき及
び組成物が単独使用されるか又は多数の薬の一つとして
用いられるかに依存する。一般に、用いられる投与形純
は、混合したガムλ〜乙２を含み、７日３回投与で食事
の前又は間にとられる。

飽満症の処置において、同じ投与範囲が採用されるＯ 本組成物は通常、乾いた粉末又は顆粒の形をしていて、
水又はトマトジュース又はオレンジジュースのような飲
物に加えられる。熱水分散性のいなごまめガムの場合、
本組成物を熱い液体（左θ〜７　、！ｔ　’Ｃ）に加え
ることが必要であるが、しかしこの混合物を投与前に冷
やすことができる。組成物が熱水分散性のいなごまめガ
ムを含まない場合には、これらはかわりに食物上にふり
かけることができる。

投与を容易にするために、粉末又は顆粒の形の組成物は
便利には小袋に詰められる。粉末又は顆粒の形で小袋に
入れられた本組成物の便利な一投与単位は、混合したガ
ム２〜６ｆを含む。

細かい顆粒状の自由に流れる粉末又はより相いバラバラ
の顆粒の形の本組成物は、アルコール可溶のバインダー
たとえばポリビニルピロリドンを組成物の２．３〜７０
重量％好ましくは左型ｔ％含むことができる。用いうる
他のバインダーとしては、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒ
ドロキシエチルセルロースが挙げられる。

本組成物が水に加えられたとき、ガムのゲル化が起る。

従って、得られた混合物を、水に加えた後すぐに患者が
飲むことが望ましい。もしそうでなくてそれらがあまり
長い間装置されると、飲むにはあまりに粘性になる。ゲ
ル化の速度はｐＨに依存し、低いｐｎはゆっくりしたゲ
ル化を与えることを本発明者は見い出した。従って望ま
しくは、本−６ 組成物は、有機酸たとえばクエン酸又は酒石酸を組成物
のユ、Ｓ〜１０Ｓ：°Ｍ％ｌ含むことができる。

本組成物はまた、−又は二以上の七味料（たとえばサッ
カリン又はアスパルテーム）、香料及び／又は着色別を
含むことができる。

本発明を以下の実施例ヤ例示する。

実施例／ 下記の処方から勅粒の形の調製物を作る：キサンタンガ
ム　１５００を 冷水分散性いなごまめガム　／左０θ２（Ｍｅｙｐｒｏ
ｄｙｎ　、２００：商標）サッカリンナトリウム　λＳ
２ 着色料、香料　２０左Ｖ 乾いた粉末は、完全に配合する前に５００８ｍ篩を通し
てふるった。次にそれらを、イソグロパノールを用いて
湿式顆粒化し、次にＳＯ〜６０°Ｇで乾燥する。乾燥後
にこの物質を適白な目の篩に通して、望む和粒大きさく
好ましくは２ＳＯ〜７３０μｍ）を得る。顆粒を単位投
与小袋につめる。

これは各々、約、２．０　、３．θ、り、Ｏ、Ｓ、Ｏ及
び６．０２の混合したガムを収容する。

実施例Ω 実施例／の処方と同じであるが、但し混合した粉末にク
エン酸（，２！；Ｏｆ　’）を加える。

実施例３〜６ 実施例／及びスの処方と同じであるが、但し種々の量の
キサンタンガム、Ｍｅｙｐｒｏｄｙｎ　２００及びクエ
ン酸を用い、しかしサッカリンナトリウム、着色料、香
料及びポリビニルピロリドンの量は同じである。

実施例番号　３’／−ｊｔｔ キサンタンガム　７３θ　７左θ　λ、２．５−θココ
左ＯｆＭａｙｌ）ｒｏｄｙｎ　、２００　２２ＡｒＯＪ
、：ｌｋｏ　７！０　７左Ｏｆクエン酸　−２３０−６
２！；Ｏｆ 実施例ニア、７ 実施例／〜乙の処方と同じであるが、但し冷水分散性い
なごまめガムの代りに同量の熱水分散性いなごまめガム
（Ｔ、Ｍ、　Ｄｕｃｈｅ　＆　５ｏｎｓ　社、イギリス
）を用いる。

実施例ｇ 実施例／〜７の処方と同じであるが、但しバインダーす
なわちポリビニルピロリドンを用いず、かつ５０％（容
積／容積）のイソプロＡ？ノール水溶液を用いて湿式顆
粒化する。ガム自身がバインダーとして働き、インプロ
パツール／水混合物の使用は混合した粉末に顆粒化液の
均一な分布を可能とする。

糖尿病患者はしばしば、健康体重を保つ問題を経験し、
過体重の傾向がある。後述の健康な志願者でのテストに
おいて、本組成物は食事の前にとると満腹感を与える。

従って本組成物は、糖尿病患者であれ、過体重者であれ
、これらの人に対して有用である。

本発明の組成物の生体外及び生体内での特性を下記の手
順に従い研究した。

／生体外テスト 受動グルコース拡散（ｐａｓｓｌｖｅ　ｇｌｕｃｏｓｅ
　ｄｌｆｆｕｓｌｏｎ）に対する種々のポリマーの相対
的効果を測定するだめの予備研究において、Ｂｒｅｗｓ
ｔｅｒ　ａｎｄ　Ｍｕｌｒ＋Ｃｌ１ｎｌｃａｌ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｌｃ
ｓ　、２７　＋Ａ／、７乙−ｇ２（／９ｇｏ）に記載さ
れる慣用の工学透析セルを用いる（第１図）。

１０％（重量／容積）の１４ｃグルコースを含むクエン
酸ニリン酸緩衝液（ｐＨ＝＆、り）中のポリマー溶液を
作り、予めひたした酢酸セルロース膜（Ｓｐｅｃｔｒａ
ｐｈｏｒ　２　：商標、ＭＳＥ社、Ｃｒａｗｌｅｙ　ｒ
英国）を通して緩衝液だけの溶液中に透析する。

透析セルは３７℃で、動力で動かされているローラー上
で回転された。透析を／時間捗に終了し、二つのセルか
らの液が取り出され、乳化剤シンチレーション液Ｅ　Ｓ
　ｊ　９９　（Ｃａｍｌａｂ　＊ケンブリッジ、英国）
の存在下で液体シンチレーションによりカウントされ、
拡散する１４ｃグルコースの量が計算された。

さらに別の研究において、新しい王室透析セルを用い、
そこでは中央の室中のテストポリマー溶液は一方の側で
＋４ｃグルコース溶液から酢酸セルロース膜により分離
され、他方の側では溶剤のみから分１１１１１＝された
（第一図）。

ポリマーのための溶剤としてＲｌｎｇｅｒにｒｅｂｓｐ
ｎ−７゜り緩衝液又は水のみを用いて実験を行い、透析
を／０．２Ｓ時間徒に終えた。

テストポリマー溶液を通って溶剤のみの対照セル中に拡
散する１４Ｃグルコースの索を計算した。

工学透析セルを用いた生体外拡散に対する種々のポリマ
ー及びポリマー混合物の効果を表Ｉに示す。表において
、Ｘｎ　はキサンタンガム、ＬＲＧは熱水分散性のいな
ごまめガムであり、パーセントは重ｉｔ　／　＊Ｖ　＊
　（ｗ／ｖ　）である。

表　■ 対照　９６ ７％グアー　１７５ ７％アルギン酸ナトリウム　９９ ７％イスパグール、ＮａＯＨ可溶分画　１０００Ｓ％ヒ
ドロキシエチルセルロース ２３０Ｈｇ　ｇ ０Ｓ％Ｘｎ　（非加熱）　乙ｇ ／％ＬＢＧ（非加熱）ｇ９ ００り％ｘｎ：θｓ％ＬＡＧ （１）非加熱　９７ （ＩＩ）加　熱　ＩＩ９ 米　対照セル中の１４０の量（平衡における最大可能量
に対する％として表現） 比較的非粘性のポリマーたとえばアルギン酸ナトリウム
、ヒドロキシエチルセルロース、イスパグール（Ｉｓｐ
ａｇｈｕｌａ）及びいなごまめガム（冷水不溶な）は、
より粘性のグアーに比べて無視しうるグルコース保持特
性を持つ。キサンタンガムは、グアーよりも低粘性であ
るが、それ自体でグルコースな保持する能力を持ち、し
かしこれはいなごまめガムの添加により高められること
ができる。

Ｘｎ：　Ｌ　Ｂ　Ｇ水性混合物は非加熱の場合比較的非
粘性であるが、約７　、ｔ　’Ｃに加熱してＬＢＧを可
溶とすると、二つのガムの間の相互作用が起り、続いて
環境温度に冷却したときにグルが形成される。

三窄セルにおける結果を表Ｈに示す。そこでＭｎは冷水
可溶なＭｅｙｐｒｏｄｙｎ　２００である。

表　ｌ Ｘｎ　コブ ＬＢＧ　３／ Ｍｎ　、２！ｒ Ｘｎ　：ＬＢＧ（／：／）（加熱）　３Ｘｎ：Ｍｎ（／
　：　／　）　（非加熱）　／キサンタンガムといなご
まめガム（熱水可溶性又は冷水可溶性のＭｅｙｐｒｏｄ
ｙｎ　２００　）の相対的割合を変えることの王室セル
におけるグルコース拡散への効果を第３図及び第４図に
示す。０．７％の濃度では、個々のガムは王室透析モデ
ルにおけるグルコース拡散に対して対照（コントロール
）と比べて無視しうる効果しか持たない。しかしく／：
９）　〜（９：／）の範囲のＸｎ：　Ｌ　Ｂ　Ｇθ、７
％及び（／：９）　〜（’７：３）のＸｎ：　Ｍｅｙｐ
ｒｏｄｙｎ　２００の０．７％は、個々のガムに比べて
明瞭な相乗効果を示す。

一ラットでの生体テスト 結んだ腸ループラットモデルを用いて ［ＳｃｈｗｅｎｋらのＮａｕｎｙｎ−５ｃｈｍｌｅｄｅ
ｂｅｒｇ’　ｓ　ＡｒｃｈＰｈａｒｍａｃｏｌ　３２／
、：２；２３−２２左（７９ｇ２＞　に記載される方法
に基づいて〕、生体におけるガムの作用を研究した。雄
のＷｌｓｔｅｒ　ラット＜２！；０〜：１ｇ０ｆ）をバ
ルビッール酸ｍ　（ｉｐ）　で麻酔し、小腸を露出し、
そして十二指腸−空腸彎曲部から空腸の長さく約λθｍ
）を孤立させる。この部分に両端でカニュールをさし入
れ、にｒｅｌ）ｓ−亜炭ｅ塩リンゲル溶液で洗、い、そ
【−て名々約Ｓｃｍ長さの四つのループに分割する。各
ループは一端でカニュールをされ入れ、仙☆ｊ１．１で
結ぶ。名ループに、′Ｈグルコース及び　Ｃカルボン酸
イヌリン及びにｒｅｂｓ　ｉｉ゛虜酸塩リンす９ル緩衝
液を含む適肖な溶液／、６；ｍｌを加え、λθ分間放餡
し、その籾ループ内容物を採取し、液体シンチレーシＥ
ｌンにより１４Ｃ及び３８濃度を測定し、グルコース摂
取を計ηする。

グルコース摂取に対するループの効果を最小にするため
に、却定投与を６回妙返し、合計２’７匹のラットを用
いた。対照溶液は　ＡＨグルコースと１４Ｇカルボン酸
イヌリンを含むにｒｏｂｓ重炭酸塩４ リンデルである。　Ｃカルボン酸イヌリンは、何らかの
液体体積変化を組酌して加えられる。結果の統計的分析
は、無対（ｕｎｐａｌｒｄ）　ｔ−検定を用いて行われ
る。

ラットの小島を結んだループからの生体でのグルコース
吸収に対するガムの効果は、第Ｓ図に示される。吸収速
度は、０１．２％以上の濃度のキサンタンガム単独で、
及び０．７％以上の濃度のｘｎ：ＬＢＧ（／：／）によ
り抑制される。ＬＢＧは０．３％までの濃度でテストさ
れ、対照と比べて統計的に有意な効果を持たないことが
判った。

３、ヒトにおける生体研究 経口グルコース耐性ラスト（Ｗａｔｋｌｎｓ　、　ＢＭ
Ｊ　。

、２ｇグ、７６ｑ□、（７９ｇ：ｌ）〕を用いてヒトに
おけるガムの効果を研究した。交差テストにおいて、９
人までの健康な志願人に２００　ｍｌの蒸留水、ＳＯ−
の糖尿病用オレンジスカッシュ及び左Ｏｖのグルコース
から成る食事をさらにΩ、左２のテスト物質と共に、又
はこれなしで与える。

Ｘｎ：　ＬＢＧ　（／　：　／　）テスト食事を７ｓ℃
に加熱し、次に投与前に冷却してゲル形成を許す。統一
性のために、Ｘｎ：　Ｍｅｙｐｒｏｄｙｎ　ａ２００を
除く他の総てのテスト食事は同じやり方で処理される。

血液試料を、研究の直前及び研究の間中／θ分間間隔で
、カニュールをさした前側静脈から抜き出し、血中グル
コースを評価しくＹｅｌｌｏｗ　５ｐｒｌｒ＋ｇｓＩｎ
ｓｔｌｔｕｔｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｌｏｎ　Ｇｌｕｃｏ
ｓｅ　Ａｎａｌｙｓｅｒ　Ｍｏｄｅｌ、２．７人Ｍ）、
かつインシュリン含量を評価する（ＲＩＡテストキット
、Ｗａｓｈｌｎ＠ｔｏｎ　＋　ＮＦ　Ｌ？　７１ＰＰ）
。

Ｘｎ　Ｉ　ＬＲＧ及びＸｎ：　ＬＢＧ　研究は、同じ志
願者群で行われた。別の群をＸｎ：　Ｍｅｙｐｒｏｄｙ
ｎ　２００研究で用いた。

結果の新、計画分析は、対（ｐａｌｒｄ）　を−検定を
用いて行った。カーブの下の面積は、Ｓｌｍｐｏｎｓ又
はＴｒａｐｅｚｏｌｄＦＩｌ定４４１を用いて比較さ定
石４１ｔθＶのグルコース投与後の健康な志願者におけ
る基礎代部１での曲中グルコース飴の変化に対するλ、
５　ｆｘｎ：１−ｓＧ（／：／）の効果を第６図に示す
。この混合物は、３０．４’０．、！；θ及び１０分で
対照に比べて有意な効果を持つ。このことは、それが高
血糖症の処置において有用であり、とくにやや高い投与
覇で投与するとそうであろうことを示す。

Ω、５　ｆのＸｎ　は、５０分及び６０分で対照と有意
に異る（第７図）。一方、ＬＢＧの同様の投与はどの時
心においても効、ψ、を示さない（第５図）。

どのテスト処■１も、２時間俵にカーブの下の面積に対
して効果を示さなかった。このことはグルコースの不良
吸収が起きなかったことを示している。

／、、２　、ｔ　ｒのＸｎ：ＬＢＧ（／：／）での限ら
れた研究（ｎ＝３）によると、どの時点でも効果を示さ
なかった。非加熱のＸｎ：　Ｍｅｙｐｒｏｄｙｎ　、２
００　（／　：／）でも（ｎ＝ｇ）、効果は見られない
（第９図）。

血漿インシュリンデータは、グルコースデータよりも敏
感な多糖類の作用の指標であることが判った（第１θ図
）ｎ＝２−、ｔｌＦのＸｎ：　Ｌ　Ｂ　ａ　（／　：　
／）投与後のインシュリン濃度は、３０．乙θ及び９０
分において対照とは有意゛に異っており、また２、左２
のＸｎ　のみでの処置後３０及び９０分で異っている。

２．、！ｔ　ｆのＬＢＧ及び八Ｊ５りの×ｎ：ＬＢＧ（
／：／）は、どの時点でも有意な効果を示さない。、２
．、ｔ　ｆのＸ、ｎ：ＭｎΩ００での処置後、６０分に
おける血漿インシュリン濃度及び投与後２時間までのカ
ーブ下の面積（ｐ＜０．θＳ）は、対照とは有意に異な
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は二型透析セル、第一回は三室透析セルを示す。 第３図及び第り図は、二型透析セルにおいて各々Ｘｎ：
ＬＢＧ又はＸｎ：Ｍｎ、２００を用いたときの対照セル
中のグルコース％を示すグラフである。第Ｓ図は、ラッ
ト小腸での生体テストにおけるグルコース吸収速度の差
を示すグラフである。 第６図、第７図、第Ｓ図およびゲ９図は、種々の多糖類
を用いたときのヒトの生体テストにおける血中グルコー
ス仙の変化を示すグラフである。第７０図及び第１／図
は、同一にのテストにおける血漿インシュリン濃度を示
すグラフである。 ＋４ｃ才ストＳ悸鍬− 一　牙χ粁＜０．００１ （Ｉ′Ｎ Ｆｉｇ、５゜ ”　Ｘｎ：ＬＢＧ　（ｎ＝９１ Ｆｉｇ、８゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／　／：ｑ〜９：／のＬＩｌｖＩ比′ムキザンタンガム
   といｔ（ごまめ（ｌｏｃｕｓｔ　ｂｅａｎ）ガムを含む
   経口投与に適する医薬組成物。 λ　比が／：、７〜３：／の間である特許請求の範囲第
   １項記載の医桿・組成物。 ３、　比が／：／である特許請求の範囲第２項記載の医
   薬組成物。 ダ　いなどまめガムが冷水分散性のいなごまめガムであ
   る特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか一つに閉結
   の医薬組成物。 左　乾いた粉末又は顆粒の形の特許請求の範囲第１項〜
   第１！項のいずれか一つにＨに載の医薬組成物。 ム　組成物重量の２．ｓ〜１０ｘ［ｉａ％のアルコール
   可溶性バインダーを史に含む特許請求の範囲第Ｓ項記載
   の医薬組成物。 ７　アルコール可溶性バインダーが左重量７００量で存
   在する特許請求の範囲第６項記載の医薬組成物。 ｇ　アルコール可溶性バインダーがポリビニルピロリド
   ンである特許請求の範囲第６項又は第７項記載の医薬組
   成物。 ９　組成物重量の２．５〜７０重量％の有機酸を更に含
   む特許請求の範囲第１項〜第ｇ項のいずれか一つに記載
   の医薬組成物。 １０有機酸がクエン酸又は酒石酸である特許請求の範囲
   第９項記載の医薬組成物。 ／／　単位投与量の形態の特許請求の範囲第１項〜第７
   ０項のいずれか一つに記載の医薬組成物。 ７．２混合したガムの重量がλ〜乙？である特許請求の
   範囲第１／項記載の医薬組成物。 ／３．糖尿病の処置のために用いられる特許請求の範囲
   第１項〜第７２項のいずれか一つに記載の医薬組成物。 ／ｌＡ　飽満症（ｓａｔｉｅｔｙ）の処置のために用い
   られる特許請求の範囲第１項〜第７２項のいずれか一つ
   に記載の医薬組成物。