JPH0575726B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アレルゲン乾燥粉末製剤およびその
調製方法に関するものである。

よく知られているように、ぜんそくとかアレル
ギー鼻炎とかにかかつている患者が呼吸器路を通
してその感受性物質を吸込むと、細胞反応が生じ
ることとなる。その反応というのは、肥満細胞の
粒破れ、ひいては、呼吸器官系のふさがりや気管
支のけいれんとか鼻炎をひきおこすという物質の
組織内放出、をもたらすものである。そうした細
胞反応を避けるとかおさえるとかのために、近年
ずいぶんな効果をあげている療法が行われてきて
いる。それはすなわち患者ごとに特定な脱感作療
法であつて、よく知られているように、その患者
が感受性であるアレルゲンを、つぎつぎに増して
ゆく処方量で投与するわけである。

そうしたアレルゲンの投与は、一般に、非経口
的にとか、あるいは、そのアレルゲンの水溶液の
噴霧吸入でとか、で行われる。しかし、それら双
方の投与方式ともいろいろな難点のまぬかれない
ものである。

非経口投与による脱感作療法でのおもな難点
（ａ，ｂ，ｃ）は： (a) 処方量のまちがいとか不適切な実施とは患者
の生物学的異常反応性とかがもしもあると、過
敏症シヨツクさえひきおこしかねない器官組織
反応のおそれがある。

(b) こうした投与は、よく話題とされるその潜在
的危険性のために、医師の、さらに欲をいうと
アレルギー専門家の、厳重な管理のもとで行わ
れることが必要である。

(c) そのように非経口投与されたアレルゲンは、
そうした病理学的シヨツク反応の座としての目
的器官へじかに到達はしない。

吸入によるアレルゲン投与の方は、かなりなぜ
んそく患者で気管支反応性の低下という満足な結
果を確かにもたらしているものではあるが、ま
ず、かなり大がかりな専門特殊器具（吸入器）を
使うことになるし、そのうえ、アレルゲンは水溶
液で不安定なものが多いためアレルゲン活性低下
を生じやすい。さらに、たとえばダニの場合の培
養物というような原材料の投与も、その難点とし
て、そうした原材料の投与はそれ自体が難しい
し、活性素の量が変動しやすいし、たとえば培養
基材というような異物の存在が不安定な刺激とい
うような制御管理不能の副作用的現象をひきおこ
す、ということがある。

この発明が目的とすることは、そうした病理学
的シヨツク反応の座としての目的器管へアレルゲ
ン活性素が脱水状態でじかに触れるようになるこ
とを許す投与方式を見出すことである。

さらに特定的には、この発明が目的とすること
は、アレルゲンの生物学的活性を変えることなし
に、そうした病理学的反応の座である上下呼吸気
道内へその活性素が脱水状態でじかに触れるよう
になることを許すアレルゲン成形形態を提供する
ことである。

このことやさらにほかの目的もが達せられるこ
とと判明しているのは、気管支収縮作用や鼻粘膜
刺激性のない、賦形剤中に分散させられたアレル
ゲン活性素を収めているカプセル、を使うことに
よつてであつて、それがすなわちこの発明の物件
にほかならない。

そうして得られるカプセルは普通一般どおりの
吸入器なり吸入管なりで投薬されるわけで、多種
多様な型式のそうした器具が市販品としてすぐに
入手できる。こうしたカプセルは、治療用にも、
診断すなわち刺激誘発検査用にも、いずれにも使
われ得る。

アレルゲンの活性素は、純粋な原料を水溶抽出
して調製され得る。そうした抽出工程中の液の温
度・PH値・抽出時間・塩濃度は、アレルゲン次第
でそれぞれに変わるものである。たとえば、ダニ
類ならば、りん酸ナトリウム一塩基や二塩基の塩
を0.15Mに相当する量に含む液濃度でPH7.2で＋
４℃の温度で24時間にわたつてかきまぜるという
抽出を行うことがきわめて好ましいと思われる。

そうしたアレルゲンの活性素は水溶液に溶け、
それに続く何段かの遠心分離と濾過とののち、清
澄で均質な抽出物のように見え、それは、たとえ
ば凍結乾燥で脱水され得る。

この発明の物件であるカプセルを調製するの
に、どのようなアレルゲンの活性素も使われ得
る。

例示にすぎないが、いくつかを挙げると、たと
えば表皮ダニというようなダニアレルゲンとか花
粉アレルゲンとか動物のふけとかかび類とかなど
である。その賦形剤は、それ自体だけでは気管支
収縮作用や鼻粘膜刺激性あるいはなおほかの副作
用とかをもたらすことのないものであるという条
件さえあれば、すでに知られている広範囲な化合
物のうちから随意選び出しされてよい。

そうしたカプセルの調製に有利に使われ得る賦
形剤の例は、ぶどう糖とか乳糖とかしよ糖とかな
どである。そうした賦形剤に加えてとかその代わ
りとかに、医学的活性を持つ物質をアレルゲンに
加えることも可能である。

それらカプセルについては、硬質型のもので、
また、ふた付き式のもの、が好ましい。

普通にはそれらはゼラチンで構成され、ともに
一端閉鎖であつて一方が他方へぴつたりとはまり
込んで薬剤、すなわちこの場合はアレルゲン活性
素にほかならないもの、とかそうした薬剤含み込
みの賦形剤とかが封入されることとなる空間を作
り出すふたつの円筒体、を構成するように鋳込み
成形されたものである。

似通つた性質を持ち、意図されている使いみち
に適している、という条件さえあれば、もつとい
ろいろ違つた材質からなるカプセルを使うことも
可能である。実際、この発明による使い方では、
カプセルは容器として働くだけである。したがつ
て、それらが器官組織による同化吸収可能物質で
構成される必要などはないのである。

そうしたカプセル内でのアレルゲン活性素含有
量は広範囲に変わり得るものである。しかし一般
的には、ひとつあたり、ミリグラム単位からマイ
クログラム単位までの範囲にわたるわずかな量
が、所望の効果を得るのに十分なものである。実
際に使われるアレルゲンの量は上記の範囲でいろ
いろに変わるのであるが、アレルゲンの形態にも
よるし、治療の目的にもよるし、また一般に脱感
作療法はつぎつぎに増してゆく量のアレルゲンの
投与を必要とするのであるから患者がどんな治療
段階にまできているものかにもよるわけである。
使うべき賦形剤量はさほど気にかけるような微妙
なものではなく、アレルゲン次第でうんと変わる
ことのあるもので、たとえば１対１と５万対１の
あいだである。

当出願人によつて行われた試験が実証したこと
であるが、この発明の物件であるカプセルを使つ
ての脱感作療法でいつも一定な良い結果を得るに
は、まずなによりもそのアレルゲンの活性素を使
い、さらにまたそのアレルゲンの賦形剤中への分
散希釈が均質すなわちそのアレルゲンがその賦形
剤中へ均等に分散希釈されていること、が必要で
ある。たとえば、そうした賦形剤中へのそのアレ
ルゲンの分散希釈が、少量のアレルゲンと多量の
粉末状の賦形剤とを乾燥状態で攪拌混合させる
と、そうしたかきまぜがずいぶん長いあいだ（24
時間とかもつととか）続いてさえ、その混合物が
なお完全な均質であるという結果にならないこと
がおこりかねないものである。

そうなると、同じ量のアレルゲン・賦形剤混合
物の吸入に対する患者の有機的な反応が時ごとに
変動すること、ひいてはさらにその患者が必要以
上な大量のアレルゲンの吸入のために異常な副反
応を示すこと、になりかねない。

このようなことで、そうした賦形剤中へのアレ
ルゲンの分散希釈という調製準備のための工程さ
えも、たいへんな重要性を持つわけである。

製品の活性と一定生産性という点での最適結果
を当出願人があげることとなつたアレルゲン賦形
剤分散希釈調製の両法は、つぎのものである。

方法(A) アレルゲン活性素の水溶液を適量の賦形剤、た
とえば乳糖中に室温で攪拌下に加えて乳糖を溶解
させるか、または粉末状のみかけとかたさを持つ
た湿つた固形物となるように分散希釈する。

活性素水溶液の125mlをひと盛りの粉末乳糖
1000ｇ中へ分散希釈させて、満足な結果が得られ
ている。

もしもアレルゲンが乾燥状態、たとえば凍結乾
燥されたもの、ならば、そうしたものは似た量の
水中に希釈される。

そうして得られたその湿つた固形物は、かなり
大きめなふるい目のふるい、たとえば500ミクロ
ンのふるい目寸法のふるい、をくり返し通すこと
によつて、精密に混合されて均質化される。

そうして得られたその固形物は、製品を変質さ
せないような温度（30〜50℃）で、たとえば通風
炉内乾燥方式で、乾燥させる。そうした固形物の
粉末は、だんだんに小さくなるふるい目のいくつ
ものふるいをさらに通すことによつて、たとえば
180と100と50との各ミクロンのふるい目のステン
レス・スチールふるい順送り通過によつて、細か
く精製仕あげされる。

そうして得られた製品は、硬質ゼラチン・カプ
セル中へ、たとえばカプセルあたり50mgの量で、
分け入れられる。

方法(B) 賦形剤が６の水中へ分散希釈される。そうし
た溶液での賦形剤へ、溶液なり脱水された、たと
えば凍結乾燥された、ものなりいずれでもよいア
レルゲン活性素が加え込まれる。その混合物は、
完全均質性に到達するまで長時間（１〜10時間）
にわたつてかきまぜられる。そうして得られた溶
液は、つぎに好ましくは凍結乾燥方式で脱水され
る。

そうして得られた脱水物は、うす内で砕かれ、
つぎに、方法(A)で説明されたようなつぎつぎに小
さくなるふるい目のいくつものふるい順送り通過
をくり返すなり、あるいは、たとえば流体噴出ミ
ルによつて原料の粉砕が得られるものといつたよ
うな微粉細器によつて、で細かに粉末化される。

微粉砕器を使つて、粒子寸法が、90％は10ミク
ロンより小さくて、残る10％は20ミクロンより小
さいという、乳糖とアレルゲンからなる粉末、を
得ることが可能である。

そうして得られた細かに粉末化されたものは、
硬質ゼラチン・カプセル中へ、たとえばカプセル
あたり50mgの量で、分け入れられる。

そうしたカプセル内収納のアレルゲン活性素
の、患者への投与は、すでに知られているどのよ
うな気管支吸入器なり点鼻スプレイなりにそうし
たカプセルを入れ込んで行われ得る。それら吸入
器やスプレイの働きかたは型式次第で多種多様で
あるが、一般に、カプセルの穴あけと、適当な気
流でそれら穴を貫通しての粉末の噴射と、からな
るものである。

つぎの実施例は、なんら限定的な意味なしで、
ただこの発明の発明的概念をいつそう具体的に示
すためだけの目的のものである。

実施例 表皮ダニの純培養物の混合物が、りん酸ナトリ
ウム一塩基や二塩基の塩の0.15モルに相当する濃
度であつて、PH7.2に緩衝されている溶液中へ調
製される。その混合物は４℃で24時間にわたつて
かきまぜ続けられる。そうした水溶混合物の、く
り返しての遠心分離と濾過とののち、清澄で均質
な抽出物が得られる。

アレルゲン含有量が２mg／mlであるこの抽出物
の125mlが、粉末乳糖1000ｇ中へ、かきまぜのも
とで分散希釈化される。

そうした原料は、均質な湿り粉末が得られるま
でにまぜ合わせられる。その湿り粉末は寸法500
ミクロンであるふるい目備え込みのふるいを通さ
れる。この混合物は、ついで、つぎつぎに小さく
なる180と100と50との各ミクロンのふるい目を通
過させられる。

その細かに粉砕されたものは、硬質ゼラチン・
カプセル中へ、カプセルあたり50mgの量で、分け
入れられる。

RAST抑制式手法（Yman L.and coll.，
Develop.Biol.Standard.，Barger Basel，
Vol29，pages151−165，1975の方法参照）によ
るアレルゲン含有量の滴定をもととして判明した
ことであるが、個々のカプセルのアレルゲン含有
量のあいだの大小差はごくわずか（10％より少な
い）であり、そうした含有量は当初原料の含有量
に一致対応する。

そうしたカプセルは市販入手可能な吸入器へ入
れ込まれ、その吸入器自体の中に組込まれている
器具の運転でのそうしたカプセルの穴あけのの
ち、患者によつて吸入される。

上記カプセルに調製されたアレルゲン抽出物
は、アレルギー性鼻炎・喘息における気管支の刺
激テストでの使用と、同疾患における局所免疫療
法での使用を目的として適用された。これの適用
は、まず第一に、アレルゲンを含むカプセルに、
気管支収縮作用が皆無であり、鼻・気管支の膜に
対して刺激性がなかつた。即ち、多数の（数百名
もの）被検者が、投与量を予め設定すると共に
徐々に増やしたアレルゲン抽出物を含むカプセル
を使つて、鼻・気管支の刺激テストを受けた。
鼻・気管支レベルにおいては、担体（乳糖）もア
レルゲンも、一切反応を生じさせなかつた。しか
も、テスト結果が陽性の場合にも、反応はシヨツ
クを受けた組織に限られた。このことは、アレル
ゲンとしてのカプセルの有効性を示すものであ
る。この有効性は、アレルギー性の喘息・鼻炎患
者に見られた。なぜならば、彼らには、このタイ
プのアレルゲンによつて局所免疫療法が達成され
たからである。カプセルからアレルゲンを吸入す
る方法で達成した臨床結果は、皮下療法から得た
結果よりも優れているか、少なくとも、同等であ
る。かかる吸入はかなりの耐性があつて副作用が
なく、また、組織からの反応は決して見られなか
つた。

この発明の根本的精神内でその保護範囲から外
れることなしに、その物件であるカプセルの調製
や使いかたに対して多種多様な変更がなされ得る
ものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アレルゲン活性素と１種類以上の賦形剤の混
   合物から構成されるアレルゲン乾燥粉末製剤であ
   つて、前記賦形剤内のアレルゲン活性素が、水混
   合あるいは溶解混合により均質になされているこ
   とを特徴とするアレルゲン乾燥粉末製剤。 ２ 前記アレルゲン乾燥粉末が、硬質カプセル容
   器に入れられている特許請求の範囲１に記載のア
   レルゲン乾燥粉末製剤。 ３ 前記賦形剤と前記アレルゲン活性剤との重量
   比が、１対１から５万対１までの範囲内である特
   許請求の範囲１または２に記載のアレルゲン乾燥
   粉末製剤。 ４ 前記粉末の粒径が、２〜100ミクロンの範囲
   内である特許請求の範囲１〜３のいずれかに記載
   のアレルゲン乾燥粉末製剤。 ５ 水溶抽出によるアレルゲン活性素の抽出、前
   記活性素と賦形剤との混合、その混合物から均一
   粒子が得られるまでの粉砕によるアレルゲン乾燥
   粉末製剤の調整方法であつて、前記活性素と賦形
   剤の均質な混合が、以下の工程で行われる調整方
   法。 (ア) 前記アレルゲン活性素の水溶液を、その量が
   湿つた固形物を形成する程度まで前記賦形剤に
   加える。 (イ) こうして得られた湿つた固形物を、望ましく
   は目の寸法が500ミクロンから始めて、繰り返
   しふるいにかけ混合均質化する。 (ウ) こうして得られた均質固形物を乾燥させる。 (エ) 目の寸法を徐々に、最後は50ミクロンまで細
   かくして繰り返しふるいにかけ、粉末固形物を
   細かい粉末にする。 ６ 水溶抽出によるアレルゲン活性素の抽出、前
   記活性素と賦形剤との混合、その混合物から均一
   粒子が得られるまでの粉砕によるアレルゲン乾燥
   粉末製剤の調整方法であつて、前記活性素と賦形
   剤の均質な混合が、以下の工程で行われる調整方
   法。 (ア) 賦形剤に水を加える。 (イ) こうして得られた溶液に、水溶液又は脱水粉
   末状のアレルゲンを加える。 (ウ) この混合物を、完全な均質性が得られるまで
   長時間攪拌する。 (エ) 均質化された溶液を凍結乾燥法で脱水する。 (オ) 脱水した固形物を粉砕し、微粒子化、また
   は、徐々に目の寸法を小さくして繰り返しふる
   いにかけることによつて、微細粉末状態にす
   る。