JPS6024080B2 - 結晶の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は熱安定性および溶解性のよい結晶の製造法に関
する。

医薬の主成分となりうる化学物質は、溶液中では不安定
なものが多く、したがってこれらを長期間安定に保った
めには結晶として保存することが好ましい。

これらの化合物の結晶化方法としては、たとえば、水に
易溶性の物質であれば、その水溶液に貧溶媒を添加して
結晶を析出させる方法がある。しかしながらこの方法で
得られる結晶は貧溶媒である有機溶媒の混入がさげられ
ず、医薬として用いるには好ましくない。一方、結晶性
物質の水溶液を凍結乾燥することも行なわれているが、
この方法においては共晶温度以下の温度で乾燥が行なわ
れるため、得られる凍結乾燥物は無晶形で、その物質の
熱に対する安定性は十分ではない。本発明者らは、従釆
法のこれらの欠点に鑑み種々検討した結果、従来の凍結
乾燥法を改良して、■結晶性物質の水溶液として共晶組
成物中の該化合物の含有割合よりも低い濃度のものを用
い、■談溶液の共晶温度より高い温度で、減圧乾燥する
ことにより、熱安定性のよいしかも通常の凍結乾燥物と
同様に溶解性のすぐれた結晶を得ることに成功した。

すなわち本発明は、結晶として存在しうる化合物（結晶
性物質）を該化合物と水との共晶組成物中の該化合物の
含有割合以下の濃度になるように水に溶かし、これを溶
液から氷が析出してくる温０度と溶液の共晶温度との間
の温度で減圧乾燥することを特徴とする該化合物の結晶
の製造法である。

本発明において用いられる化合物（結晶性物質）は、結
晶として存在しうる化合物であればし、５かなるもので
もよいが、なかでもその非晶物が不安定なものである場
合にはより効果的である。

このような化合物としては、たとえばセフアロリジン，
ブフシリンナトリウム，７８−〔２一（２ーイミノー４
ーチアゾリン−４−イル）アセタミ０ド〕−３一〔１一
｛Ｎ，Ｎージメチルアミノ）エチル｝一ＩＨ−テトラゾ
ールー５ーイル〕チオメチルー３ーセフヱムー４ーカル
ボン酸ジ塩酸塩（以下ＴＴＣと略称する）等のセフアロ
スポリン系抗生物質、カルボクロメン、コ・カルボキシ
ラーゼ、ビタミンＢ塩酸塩等のビタミン類、ィノシトー
ル等の糖類などがあげられる。結晶性物質と水との共晶
組成物中の該結晶性物質の含有割合は結晶性物質の種類
によって異なった値を有する。その例を示せばつぎのと
おりである。セフアロリジン（約１５％），ＴＴＣ（約
２０％），カルボクロメン（約１５％），コ・カルボキ
シラ−ゼ（約１５％）、イノシトール（約１０％）。

本発明において使用される結晶性物質の水溶液は、上記
の共晶組成物中の結晶性物質の含有割合以下の濃度に調
製される。水溶液の濃度が低くなるほど得られる結晶の
水に対する溶解性がよくなるが結晶化に要する時間が長
くなり、逆に水溶液の濃度が高いと結晶化の時間が短か
くてよいが得られる結晶の水に対する溶解性が悪くなる
傾向がある。これらの理由により結晶性化合物の水溶液
は上記共晶組成物中の結晶性物質の含有割合の好ましく
は３０〜９０％，さらに好ましくは５０〜８０％の範囲
内に調製される。結晶性物質の水溶液から氷が析出して
くる温度とは、該溶液を徐々に冷却していくとき氷が析
出しＣまじめる温度をいい、それは結晶性物質の種類お
よび濃度によって異なる。

以下溶液から氷が析出する温度を例示する。１０％セフ
アロリジン水溶液（一０．２３ｏｏ），１５％ＴＴＣ（
一１．３９０Ｃ），５％カルボクロメン水溶液（一０．
４７ｑ０），５％コ・カルボキシラーゼ水溶液（一０．
３９００），５％ィノシトール水溶液（一０．５１００
）結晶性物質の水溶液の共晶温度は溶液を徐々に冷却し
ていくとき被結晶物質と水との共晶物ができはじめる温
度をいい、それは結晶性物質の種類によって固有のもの
である。

以下にこれを例示する。セフアロリジン（約一１２℃）
，ＴＴＣ（約一１２℃），カルボクロメン（約一１５ｏ
○），コ・カルボキシラーゼ（約一２〆０），ィノシト
ール（約一１００〇）本発明においては結晶性物質の水
溶液から氷が析出してくる温度より低く、共晶温度より
高い温度の範囲内で減圧乾燥が行なわれる。

減圧度は強い方が乾燥時間が短か〈て好ましいが、最初
からあまり強すぎると水の気化熱，氷の昇華熱が急に多
量奪われることになり、温度が共晶温度以下に下りその
結果、共晶物が生成する。この状態では物質は乾燥後、
無晶形となり好ましくない。減圧度は、通常最初は５肌
Ｈｇ〜０．５肋日額屋度が好ましく、氷がある程度昇華
して昇華熱をそれほど奪わなくなった時点で０．１側Ｈ
ｇ以下にするのがよい。また溶液を外部から加熱して共
晶温度以上に保ちながら減圧度を強くしてもよい。減圧
乾燥時間は最初に用いる結晶性物質の水溶液の濃度およ
び量，昇華有効表面積，減圧度などにより異なるが、た
とえば０．５〜５泌の水溶液を注射用アンプルに充填し
１柳日製〆下の減圧度で行なう場合は通常１０〜２独時
間程度で充分である。

なお本発明を実施するにあたっては結晶性物質の水溶液
を−旦共館点以下に下げて完全に凍結したのち、温度を
氷が析出してくる温度と共鼠温度の間に上昇せしめて共
晶物と氷の一部を溶かし、この温度範囲で減圧乾燥して
結晶化する方が微細な結晶が得られる。本発明の方法に
よれば結晶化率が極めて高く、また得られる結晶はＸ線
回折により明白な結晶形のパターンを示しており、長期
間保存しても通常の結晶化法によって得られる結晶と同
様に安定であり、有機溶媒等の不純物を全く含まず、さ
らに結晶の比表面積が大きく、通常の結晶に比べて水に
対する溶解時間が短いという利点を有する。

本発明の方法は、たとえば注射剤などのような用時溶解
の剤形として用いられるものに好ましく適用される。こ
のような化合物の注射剤を製造する場合は、たとえば所
定濃度の主薬を含有する水溶液を細菌炉過し、これを所
定量アンプルまたはバィアルに充填し、本発明の方法に
従って結晶化し、このまま容器を密封する。

このような方法をとることにより主薬の量を正確に個々
の容器に小分けでき、無菌性，無塵性がすぐれ、残存溶
媒を全く含まない安定な結晶として注射剤に供すること
ができる。このようにして製造された注射剤は使用時に
たとえば生理食塩液，注射用蒸留水などの熔解液で溶解
して使用される。

以下に実施例を記載して本発明をより具体的に説明する
。

実施例 １ セフアロリジンを蒸留水に溶解して１０％水溶液をつく
り細菌源過後、バィアルに２．５の‘充填する。

１時間−４０ｑ Ｃに保って凍結させたのち、一１００
０まで温度を上昇させ減圧度０．８肋Ｈｇに２４時間乾
操する。

続いて０．１肋Ｈｇ以下の減圧にして１初時間乾燥を行
う。このようにして得られた粉末は安定な結晶性粉末で
ある。そのＸ線回折図を第１図に示す。実施例 ２ コ・カルボキシラーゼを蒸留水に溶解して５％水溶液を
つくり細菌炉過後アンプルに１の‘充填する。

１時間−４０ｑｏに保って凍結させたのち−２０℃まで
温度を上昇させる。

減圧度０．５側Ｈｇにて４時間乾燥後、減圧度を０．１
肋Ｈｇ以下にして１＄時間乾燥を行う。このようにして
得られたコ・カルボキシラーゼ結晶の熱安定性を示す。
５０℃，６０℃に保存した際の コーヵルボキシラーゼの残存率 実施例 ３ カルボクロメンを蒸留水に溶解して５％水溶液を作成し
、細菌炉適する。

これをバィアルに１の‘充填し、１時間−４０ｑｏに保
って凍結させたのち−１〆０まで温度を上昇させる。減
圧度を１柳Ｈｇに保って４時間乾燥後減圧度を０．１肋
Ｈｇ以下に保って１凪時間で乾燥を終了させる。このよ
うにして得られたカルボクロメンは結晶性粉末である。
その粉末Ｘ線回折図を第２図に示す。実施例 ４ＴＴＣ
を蒸留水に溶解して１５％溶液をつくり細菌炉過する。

これをバイアルに２泌充填し１時間−４０℃に保って凍
結後、温度を−１び０に上昇させる。減圧度を０．８側
Ｈｇに保って３時間乾燥したのち減圧度を０．１側Ｈｇ
以下にして１５時間乾燥を行う。このようにして得られ
たＴＴＣ結晶の熱安定性を示す。６０℃，５０℃に保存
した際の ＴＴＯの残存率 実施例 ５ ィノシトールを蒸留水に溶解して５％水溶液をつくり細
菌炉過する。

これをトレーに充填して層厚５側とし、１時間一４０℃
に保って凍結乾燥する。温度を−８００まで上昇させ、
減圧度２吻凪ｇに保って４時間乾燥後、０．１側Ｈｇ以
下にして１０時間乾燥を行う。このようにして得られた
ィノシトールは結晶性粉末である。そのＸ線回折図を第
３図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図，第２図および第３図はそれぞれセフアロリジン
結晶，カルボクロメン結晶およびイノシトール結晶の粉
末Ｘ線回折図を示す。 多ｌ図 多２図 第３図

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 結晶として存在しうる化合物を該化合物と水との共
   晶組成物中の該化合物の含有割合以下の濃度になるよう
   に水に溶かし、これを溶液から水が析出してくる温度と
   溶液の共晶温度との間の温度で減圧乾燥することを特徴
   とする該化合物の結晶の製造法。