JPS6024098B2 - プロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規プロスタグランジン様化合物およびそれ
らの製造方法に関する。

新規プロスタグランジン類縁体はつぎの一般式を有する
。〔ただし式中、環Ｐは基 を表わし；Ａは基−ＣＨ２−ＣＨ２−またはシス−ＣＨ
＝ＣＨ−を表わし；Ｂは基−ＣＱ−ＣＱ−またはトラン
ス−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；Ｒは水素、１から６炭素原
子数のアルキル基または腸イオンであり；Ｒ，は１から
６炭素原子数のアルキル基であり；Ｒ２はブチル基であ
り；Ｒ３は水素またはメチル基で；Ｒ４は水素またはメ
チル基で；Ｒ５はヒドロキシ基であるかまたはＲ４およ
びＲ５をあわせてオキソ基を表わすとする〕。

上記式１中で破線は紙面の後側に伸びる結合（Ｑ−配置
）を表わし、太線は紙面の前側に伸びる結合（８−配置
）を表わす。

“１から６炭素原子数のアルキル基”の用語は特に断わ
らぬ限り直鎖または枝分れ鎖状のアルキル基たとえばメ
チル基、エチル基、プロピル基、ィソプロピル基、ブチ
ル基、ィソブチル基、３級ブチル基、ベンチル基または
へキシル基を表わす。

“腸イオン”の用語は、医薬として許容されうる無毒の
陽イオンたとえばＮａ十、ＣａＨ、Ｎ比十および有機ア
ンモニウム陽イオンを表わす。

本発明の新規化合物は強力なプロスタグランジン様活性
を有する。つまり、黄体分解、抗高血圧、気管支拡張お
よび抗分泌作用を有し、ある例では、天然プロスタグラ
ンジンの分解の阻害効果を有する。本発明の化合物は、
プロスタグランジン化学で広く用いられているつぎの一
般的方法で製造しうる。本発明の新規生成物を製造する
ための出発化合物は、式（ただし式中ＡおよびＲは前記
の意味を有し、Ｒ６およびＲ？はそれぞれ独立して、水
素またはヒドロキシ基の保護基たとえば１から６炭素原
子数の低級アルコキシ基および低級アルキル基が１から
６炭素原子数である低級アルコキシ−低級アルキル基、
トリチル基、テトラヒドロピランー２−ィル基、（４−
低級アルコキシ）ーテトラヒドロピラン−４ーィル基、
フェニルカルバミル基、ビフェニルカルバミル基、テル
フヱニルカルバミル基またはアシル基を表わす）を有す
る。なおアシル基はつぎの群より選択する。‘１｝ ２
から８炭素原子数のアルカノィル基たとえばアセチル基
、プ。

ピオニル基、ブチル基、ィソブチル基、ベンタノィル基
、ピバロィル基、へキサノィル基、ヘプタ／イル基、オ
クタノイル基；｛２） ペンゾィル基または置換基を塩
素、臭素、フッ素、ニトロ基、カルボ（低級アルコキシ
）基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル−
低級アルキル基（ただし“低級アルコキシ基”および“
低級アルキル基”は１から４炭素原子数とする）、フェ
ニル基およびシクロヘキシル基としてモノ置換ペンゾイ
ル基；‘３ー “低級アルコキシ基”が１から４炭素原
子数を含むものに加えてハロゲン化低級アルコキシ基で
よく、たとえば２・２・２ートリクロルェトキシ基およ
び２・２・２ートリプロムェトキシ基；‘４｝ フェノ
キシカルボニル基： ｛５） ペンジルオキシカルボニル基； ■ ビフェニルオキシカルボニル基。

上記の出発化合物は文献記載の方法で製造しうる。

たとえばＤ．０．Ｓ．２２１７９３０およびベルギー特
許８０７１６１はこれらの中間体の有用の製造方法を記
載している。これらの新規プロスタグランジン類縁体を
製造する方法は、式０のアルデヒドとホスホネートまた
はホスホラニリデン試剤とを縮合さすことを包含する。

これらの試剤は、それぞれ、式〔ただし式中Ｚは、基 および （ただし式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前
記と同じ意味を有し、Ｒ′は１から５炭素原子数の低級
アルキル基とする）のうちのひとつを表わす〕を有する
。

アルデヒド０‘ま、ホスホラス謎剤と接触さすよりちよ
う度前に、相当するアセタールまたはカルボニル官能基
の保護されている類似の誘導体より開裂で調製する。式
０のアルデヒドとホスホネートまたはホスホラニリデン
誘導体との縮合は、Ｂが基−ＣＨ：ＣＨ−である式１の
プロスタグランジン様化合物を与える。上記ホスホネー
トまたは安定化されたホスホラニリデン誘導体（Ｒ４十
Ｒ５＝オキソ）の使用は高度の特異性をもってトランス
（Ｂ）コンホメーションのビニレン基を与え、安定化さ
れてないホスホラニリデン誘導体は、シス（Ｚ）および
トランス（Ｅ）生成物の混合物を与えうる。後者では、
クロマトグラフィーによるシスおよびトランス異性体の
分離が必要である。それでホスホネートを使用する方法
が特に有利である。出発アルデヒドが１個または双方の
ヒドロキシ基を９および１１位に有し、最終縮合生成物
中に保護基かなお存在する時には、それらは水鱗により
除去しうる。エーテルおよびアセタール基は酸性で開裂
さすのが有利で、ェステル基は希塩基またはトランスェ
ステル化で除くのが有利である。Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−を
表わす式１の生成物は、貴金属のような水素添加触媒の
存在でビニレン基を水素添加し、Ｂが−Ｃ比−ＣＨ２−
である相当する誘導体に容易に変えうる。この段階で、
ＡがシスーＣＨ＝ＣＨ−を表わす上側の鎖ではその中の
どニレン基も同時に水素添加される。アルデヒド０とリ
ン試剤との縮合で生じプロスタグランジン骨格の１乳立
にオキソ基（Ｒ４十Ｒ５＝オキソ）を有する生成物１は
、水素化ホウ素型試剤たとえばＮａＢ日４、Ｚｎ（ＢＨ
４）２またはジフェニルスズジ水素化物または水素化ホ
ウ素リチウムトリアルキルを用いて、相当するヒドロキ
シ化合物に還元しうる。

別様には、１９立のオキソ基を、グリニヤー談剤たとえ
ば臭化メチルマグネシウムを用いて、オキソ基をヒドロ
キシ基に変えると同時に同じ炭素にメチル基を導入しう
る。アルデヒドとリン誌剤との縮合は、シクロベンタン
アルデヒドプリカーサーとリン謎剤とよりプロスタグラ
ンジンを合成することに関する化学文献に広く記載され
ているのと実質的に同じ条件で実施しうる。

縮合反応は、０から８０度Ｃまでのあいだの温度でテト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、ジオキ
サンのような無水の不活性溶媒の存在で実施する。

ホスホネート誘導体を反応に用いる時には、約等モルの
割合の水素化アルカリ金属を加えて相当する陰イオンに
まず変えておく。

つぎに、ホスホラニリデン試剤は、約等モルの割合のり
チウム低級アルカンまたはアルケンたとえばブチルリチ
ウムまたはビニルリチウムの添加により相当するホスホ
ニウムハラィドを脱ハロゲン化水素としてィンジトウー
に得られる。ホスホニウムハラィドの脂肪族鎖の部分に
１個または２個のヒドロキシ基〔たとえばＲ，＝日およ
び（または）Ｒ２＝ＯＨ〕を有する時には、脱ハロゲン
化水素のための塩基の２または３倍に相当するモル量が
必要である。式１の生成物は、下側の鎖に１個または２
個の不整炭素原子を有しうる。さらに具体的には、Ｒ５
がヒドロキシ基を表わす場合、この置換基を有する炭素
原子およびＯＲ，基を有する隣接する炭素は不整中心と
なる。それで式１の４種の異なる異性体化合物が得られ
、それぞれに、プロスタグランジン骨格（Ｃ，５および
Ｃ，６）の相当して置換された炭素を有し、絶対構造の
組合せ、（Ｒ・Ｒ）；（Ｒ・Ｓ）：（Ｓ・Ｒ）および（
Ｓ・Ｓ）のひとつを有する。式１の化合物で記号Ｒ４お
よびＲ５があわせて１５位でのオキソ基を表わす時には
、Ｃ，６でのキラリティーセンターのゆえに、可能な異
性体は２種となる。

いくつかの異性体は、不整中心において適当な配置を有
する試剤を用いて直接的に製造しうるか、または立体特
異的反応により、または反応の経過が立体化学的制御を
可能にしない時には、専門家のよく知っておられる技術
たとえばクロマトグラフ法で異性体を分けうる。上記に
概要を示した方法による、Ｆーシリースに属するプロス
タグランジンー様誘導体は、ァルデヒドロとリン試剤と
の縮合反応で直接的に得られる。

ＡおよびＥシリースは、プロスタグランジンの分野でよ
く知られている化学的方法により、Ｆシリースの譲導体
の変換で容易に製造される。出発ホスホラン謎剤は、メ
チルスルホン酸低級アルキルェステルとＱ−置換カルボ
ン酸低級アルキルェステル（または相当する酸クロラィ
ド）とを、次式（ただし式中、×はＯＲ″、ＣＩで、Ｒ
，、Ｒ２、Ｒ３およびＲは前記と同じ意味を有し、Ｒ″
は１から５炭素原子数の脂肪族基を表わす）に従い反応
させて製造しうる。この方法では、テトラヒドロフラン
中マイナス７＆蔓Ｃでブチルリチウムを添加しメチルホ
スホネートを相当する陰イオンに変え、つぎに同じ温度
で約１時間、カルボン酸ェステル（または相当する醗ク
ロラィド）と接触させる。ホスホラン出発誌剤は相当す
るホスホニウムハラィドより製造するが、このものは、
トリフェニルホスフィンと、式（ただし式中、ハロゲン
は、ョー素、塩素、または臭素をあらわし、記号Ｒ，、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記と同じ意味を有する）を有
する適当なハロゲナィドとを反応させて製造する。

Ｒ４およびＲ５をあわせてオキソ基を表わす時には、相
当するホスホラン誌剤を製造するのに、メチレントリフ
ェニルホスホランを、式（ただし式中Ｒ，、Ｒ２および
Ｒ３は上記と同じ意味を有する）を有する酸の低級アル
キルェステルまたはクロライドでアシル化するのがより
便利である。

これらの脂肪酸および相当するェステルおよびクロライ
ドは、たとえばＥ．１．ＳａｌｍｉがＡｍｎ．Ａｃａｄ
．ＳｃｉＦｅｎｎｉｃａｅ、Ａ４８ １７、１９３７（
Ｃ．Ａ３３、８１７４）記録した方法およびＶ．Ｆ．Ｋ
ｕｃｈｅｒｏｖがＺｈｕｒ．○ｂｓｈｅｉＫｈｉｍ、２
０、１８８ふ１９５０（Ｃ．Ａ４５、２９２８をみよ）
に記載したような方法で製造しうる。本発明をつぎの非
限定的実施例で説明する。例１〜８は中間体の製造例で
ある。例１ ９Ｑ−アセトキシー１１ｑーヒドロキシ−１６ーメトキ
シー１５−オキソープロスター５（Ｚ）・１３（Ｅ）ジ
ェン‐１−酸〆チルェステル（１服および１６異性体）
風 水素化ナトリウムの５５％鉱油中懸濁液１．３グラ
ム（３０ミリモル）を窒素気流中へキサンで洗い２０ｃ
ｃの無水ジメトキシェタンを添加する。

この懸濁液に約０度Ｃで、８夕（３２ミリモル）のジメ
チル（３−メトキシ−２−オキソーヘプチル）ホスホン
酸を５０ｃｃの無水ジメトキシェタンに溶解して添加す
る。室温に１筋ご間放置し、混合物を０度Ｃに冷却し、
６．２４夕の７一（５Ｑ−アセトキシ−２８ーホルミル
ー３Ｑーヒドロキシシクロベント−ＩＱーイル）−５（
Ｚ）ーヘプテンー１−のメチルエステル（２０ミリモル
）を１００ｃｃの無水ジメトキシェタンに溶解し添加す
る。温度は約２０度Ｃに昇溢させ、混合物は４時間かく
はんする。この反応混合物はＮａ比Ｐ０４で飽和水溶液
に注加し、これを酢酸エチルで抽出する。

有機抽出物は蒸発させて、２成分を含有する粗生成物１
４．１夕をうる。１６位でＲおよびＳ異性体である２種
の生成物は調製用簿層クロマトグラフィーで分ける。

エチルエーテルノヘキサン７：３でまず容出し、つぎに
エチルエーテル／へキサン８５：１５で溶出する。この
ようにして、極性より小さい異性体１．斑夕および極性
のより大きい異性体１．４１０夕をうる。極‘性のより
小さい異性体は、油状生成物でつぎの物理的性質を有す
る。

〔Ｑ〕色０＝十８５．４（Ｃ＝０．９８５％クロ。

ホルム中）メタノール中紫外部吸収スペクトル ＾ｍ松（ｍ仏）＝２斑Ｅ三瀦＝２６７ 赤外吸収スペクトル（物質のみ）：もっとも顕著な吸収
帯はつぎの波数（弧‐１）に生ずる。

私００、２９１０、２８６０、１７４０、１７００（鋭
い）、１６２５ １４４ｕ １３７０ １２４ｕ ｌｌ
００。Ｎ．Ｍ．Ｒスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも顕
著なピーク（６単位）はつぎのようである。０．８８、
１．０８−２．総、２．０３３．３山３．６４３．６７
、３．８３一４．３２、４．斑一５．４５ ６．５０
６．９０。

元素分析値は、分子式Ｃ班日斑０７を満足する。極性の
より大きい異性体はつぎの物理的性質を有する油状生成
物である。

〔Ｑ〕客＝十１９．８（Ｃ＝１．０５クロ。

ホルム中）紫外部吸収スペクトル、メタノール中＾ｍ松
（肌山）＝２斑母滋＝２８２ １Ｒ吸収スペクトル（物質のみ）：もっとも顕著な吸収
帯はつぎの波数（奴‐１）に生ずる。

３４５０、２９２０、２８６０、１７３０、１７００（
鋭い）、１６２０、１４３５、１３７０、１３２０、１
２４０、１１００、１０４０、９８をＮＭＲスペクトル
：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピーク（６）はつぎ
のようである。

０．８８、１０７−２．８４、２．０ふ３．３い３．６
３３．６７、３８４一４．２＆ ４．９８一５．４ふ
６．５い ６．９０。

元素分析値は、式Ｃ２４日３８０７に一致する。‘Ｂ’
組７−（５Ｑーアセトキシー２８ーホルミルー３Ｑ−ヒ
ドロキシーシクロベントーＩＱーイル）−５（Ｚ）−へ
プテン−１一酸のメチルェステル（出発化合物）は、近
い類縁体である７一〔５Ｑ一（４−フエニルベンゾイル
オキシ）−２８−ホルミルー３Ｑ−ヒドロキシーシクロ
ベントーＩＱーイル）−５（Ｚ）ーヘプテン−１一酸〆
チルェステルについて記載のベルギー特許８０７１６１
の方法により製造される。唯一の差は、シクロベンタン
環上の５Ｑーヒドロキシ基のアシル化に、４−フエニル
ベンゾイルクロライドでなくアセチルクロライドを用い
ていることである。６０％酢酸で水解して上記出発材料
とする場合の相当するプリカーサーは、７一〔５Ｑ−ア
セトキシ−２８ージメトキシメチルー３Ｑ−（テトラヒ
ドロピランー２ーイルオキシ）−シクロベントーＩＱ−
イル）一５（Ｚ）−へプテンー１−酸で、油状で物理的
性状はつぎのようである。

〔Ｑ〕客＝十２６．５（Ｃ＝１．０２％ＣＨＣ１３中）
ＩＲ吸収スペクトル（物質のみ）：もっとも著しい吸収
体はつぎの波数（仇‐１）に生ずる。

２９００、２８５０、１７３０、１４３５、１３６５、
１２４０、１１２い１雌０一１０４止１０２止 ８７０
。

ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピ
ーク（６）はつぎのようである。１．２４一２．４８；
２．０２および２．０３；３２２一４．４４；３．４０
および３．４２；４．５４一４．７５；４．９０一５．
２０；５．２−５．５１。

元素分析値は分子式Ｃ２３日３８０８に一致する。

例２９Ｑ・１１ｑ・１５ートリヒドロキシー１６−メト
キシープロスター５（Ｚ）・１３（Ｅ）−ジエンー１一
酸〔異性体；（ＩＳ・１６）、（ＩＳ・１細）、（１駅
・１６）および（１駅・１球）〕■ 例１で得られるよ
り極性の大きいＣ，６異性体（つまり、〔Ｑ〕色０＝十
１９．８〕１．３９を１５０ｃｃのメタノール中に含有
する溶液に、マイナス１０度Ｃで３００の９のＮａＢ日
４を１５ｃｃの氷水に含有する溶液を添加する。反応混
合物はマイナス１０度Ｃでかくはんし反応を完結させる
。反応の進行は薄層クロマトグラフィーで追跡する。つ
ぎにＮａ比Ｐ０４の飽和溶液に洋加する。酢酸エチルで
抽出し有機抽出物を蒸発させて９Ｑーアセトキシ−１１
Ｑ・１５ージヒドロキシ−１６ーメトキシブロスター５
（Ｚ）・１３（Ｅ）ージエンー１一酸〆チルェステルの
異性体混合物１．１５夕をうる。これらは、１成立で同
じ絶対配置を有し、１５位で反対の絶対配置を有する。
ＮＭＲスペクトルおよび元素分析値の結果は、与えられ
た構造を満足する。得られる生成物は、３０ｃｃの水を
加えた４６ｃｃのメタノールに溶解する。

つぎに２．１夕のＫＯＨを３０ｃｃの５０％メタノール
に含有する溶液を加え混合物は室温で１時間かくはんす
る。これを経過すると反応はふつう終了する。ＮａＨ２
Ｐ０４の飽和溶液を反応混合物に添加し、つぎに酢酸エ
チルで抽出する。

有機相は減圧で蒸発させて１夕の生成物をうる。これは
、相当するブロスタン酸の異性体温合物である。これを
酸洗浄シリカゲルカラムを通してクロマトグラフする。
エチルエーテル／へキサンで溶出し実際的に純粋な形と
する。最初に溶出される生成物（球０岬）は、つぎの物
理性を有する油である。

〔ｏ〕色０＝十７．６（Ｃ＝０．９２％、クロロホルム
中）ｍ吸収スペクトル（ＣＤＣ１３中）：もっとも著し
い吸収帯（奴‐１）はつぎのようである。

３駆り ３５０ｕ ２９６止 ２９３ふ ２８７止 ２
８３以 物４０（ＣＤＣｉ３−生成物複合物）、１７１
０（広い）、１６００、１４５２、１４０５、１２４０
（広い）、１０９０、１０４い ９７０。

ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピ
−ク（６）はつぎのようである。

０．斑、１．１２−２．５７、２．８４−３．２９ ３
．８０−４．３２、４．４１、５．２１−５７０。

溶出される第２の生成物（２００のｏ）は油で、つぎの
性質を有する。

〔Ｑ〕色ｏコ十３１．２（Ｃコ１．０５％、クロロホル
ム中）。

ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピ
ーク（６）はつぎのようである。

０．班、１．１３−２．６２、３．０４−３．３７、３
．４０、３．７２−４．３５、４．８４ ５．２１−５
．７０。

｛Ｂ）前記のようにして、例１で得られた樋性のより小
であるＣ，６異性体１３５夕（〔Ｑ〕容＝十８５．４）
をＮａＢ比で還元し、５０％メタノール中ＫＯＨで水解
し、２個の相当するプロスタン酸異性体混合物９２０の
ｃをうる。

Ｃ．５位で相反する配置を有する。最初に溶出される生
成物（３００のｏ）はつぎの物理性を有する油である。

〔Ｑ〕谷＝十１６．２（Ｃ＝１．８５％、ＣＨＣ１３中
）ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収
ピーク（６）はつぎのようである。

０．斑、１．１１−２．６３、３．０４−３．３７、３
．４０、３．７２−４．３５、４．８０ ５．２１一５
．７０。

溶出される第２の生成物（２００のｐ）はつぎの物理性
を有する油である。

（Ｑ〕答＝十３１．７（Ｃ＝１．２６％、ＣＨＣ１３中
）ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中のもっとも著しい吸
収ピーク（６）はつぎのようである。

０．８＆１．１１一２．６３ ３．０４−３．３７、３
．４０、３．７２−４．３５ ４．８０ ５．２１−５
．７０。

４種の異性体のすべての元素分析値は、分子式Ｃ２，日
３６０６に一致する。

例３ ９Ｑ−アセトキシー１１Ｑーヒドロキシ−１６−メトキ
シ−１５−オキソープロスター１３（Ｅ）−エン‐１−
酸〆チルェステル（１級および１６異性体）■ 例１、
パラグラフＡに記載と同じ方法で、７−〔５０ーアセト
キシ−２渡−ホルミル−３Ｑ−ヒドロキシーシク０ペン
トーＩＱ−イル〕−へプテン−１一酸と（３ーメトキシ
ー２−オキソーヘプチル）ホスホン酸のジメチルェステ
ルの陰イオンとを反応させるＱＩ餅立での２個の異性体
をト例１と同じ溶出系を用い、シリカゲルプレートの調
製用薄層クロマトグラフィーで分離する。

標記化合物の極性の小の方の異性体は油でつぎの特性を
有する。〔Ｑ〕轡＝十６９（Ｃ＝１．０４％、ＣＨＣ１
３中）ＩＲ吸収スペクトル（物質のみ）：もっとも著し
い吸収帯（弧‐１）はつぎのようである。３４４０（広
い）、２９２０、２８５０、２８２０、１７４０、１６
９５ １６２５、１４６０、１４４０、１３７５、１２
４０（広い）、１１７０ １１２０、１１０ｕ ｌ０３
０ 弊０。

ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣＩ中のもっとも著しい吸収ピ
ーク（６）はつぎのようである。０．９、２．１０ ３
．４８、３．７い ３．７４、３．９０一４．３０ ５
．１２一５．４ふ ６．０ ７．０４。

より極性の大きいＣ，６異性体はつぎの特性を有する油
状生成物である。

〔Ｑ〕轡＝十８．３（Ｃ＝１‐０７％、ＣＨＣ１３）Ｉ
ＲおよびＮＭ凪は、極性の小さい方のＣ，６異性体に比
して特に著しい差を示さない。

佃 ７一〔５Ｑーアセトキシ−２８−ジメトキシメチル
−３Ｑ（テトラヒドロピランー２ーイルオキシ）−シク
ｏベント−ＩＱ−イル〕−５（Ｚ）−へプテンー１一酸
を、相当する５Ｑ−（４ーフェニルベンジルオキシ）同
族体製造のためのベルギー特許第８０７１６１号に記載
の方法で製造する。

ただし、４−フヱニルベンゾクロラィドに代えてアセチ
ルクロライドを使用する。例１のパラグラフＢをみよ。
１０夕の５％Ｐｄ−炭素を触媒として存在させ、大気圧
および室温で、４リットルの酢酸エチル中上記生成物３
２グラムを水素添加する。

溶蝶を蒸発させ７一〔５Ｑーアセトキシー２８−ジメト
キシメチルー３Ｑ一（テトラヒドロピランー２ーイルオ
キシ）シクロベント−ＩＱーイル〕ーヘプタンー１一酸
のメチルエチルェステル３２夕をうる。このものの〔Ｑ
〕８０＝十３４．３（Ｃ＝１．９５％、クロロホルム）
。６０％酢酸とあわせて蒸気浴上３ぴ分加熱して７−〔
５一Ｑ−アセトキシー２８−ホルミルー３Ｑーヒドロキ
シーシクロベントーＩＱ−イル〕ーヘプタンー１一酸と
する。

さらに精製しないで縮合段階に使用する。例４ ９Ｑ−１１Ｑ・１５ートリヒドロキシー１６ーメトキシ
ープロスタ−１３（Ｅ）ーェンー１一酸〆チルェステル
〔異性体：（１＄・１６）：（１＄・１駅）；（１駅・
１６）および（１斑・１駅）〕■ 例３パラグラフＡで
得られたより極性の大きいＣ，６異性体（〔Ｑ〕智＝十
８．３）を、例２、パラグラフＡ記載と同じ方法でＮａ
Ｂ日４で還元する。

得られる９Ｑーアセテート誘導体はＫ２Ｃ０３メタノー
ルで部分的に水解し、Ｃ，６で同じ絶対配置を有し、Ｃ
，５で相反する絶対配置を有する異性体ェステルの混合
物とする。これらＣ，５一異性体は、例２、パラグラフ
Ａ記載の方法で薄層クロマトグラフィーで分ける。

それぞれつぎの性質を示す。‘ａ｝ 極性の少ない生成
物（油） 〔Ｑ〕色０＝十６．１（Ｃ＝１．４７％、ク。

〇ホルム）ＩＲスペクトル：もっとも著しい吸収帯（仇
‐１）はつぎのようである。

私００（広い）、２９２０、２８４５、１７４５、１６
７０、１４６０、１４４０、１２６０（広い）、１２０
０、１１７う １０９５（広い）、１０３０ ９７０。
ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収（
６）はつぎのようである。

０．９１一１．１２、２．８４、２．９０、３．３４一
３．４６、３．磯一３．８い４．４０ ５．５２−５．
７＆‘ｂ’より極性の大きい生成物（油） 〔Ｑ〕色０＝十１９．３（Ｃ＝１．８％ク。

ロホルム中）。ＩＲスペクトル（物質のみ）；もっとも
著しい吸収帯（肌‐１）はつぎのようである。

３３８０（広い）、２９２０、２８５０、１７４０、１
６７０、１４６０、１４４０、１２６０、１１９０、１
１７０、１０９０、１０２ふ ９７０ ８００。

ＮＭＲスペクトル、ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピ
ーク（６）はつぎのようである。

０．９１−１．１２、２．９止２．９ふ３．３５一３．
４７、３．路−３８Ｌ ４．３入 ５．４３−５７も脚
例３、パラグラフＡで得られたより極性の少ないＣ，
６異性体（〔Ｑ〕客＝十６９）をＮａＢ日４で還元しメ
タノール中Ｋ２Ｃ０３で部分的に水解し、Ｃ，６で同じ
絶対配値を有しＣ，５で相反する絶対配置を有するプロ
スタン酸ェステルの異性体温合物をうる。

これら２つの異性体は薄層クロマトグラフィーで分ける
。つぎの性質を有する。‘ｃー より極性の小の生成物
（油）〔Ｑ〕谷＝十１３５（ｃ＝０．９６％、ＣＨＣ１
３中）。

‘ｄー より犠牲の大きい生成物（油）〔Ｑ〕勢＝十１
９７（Ｃ＝０．６６％、クロロモルム中）。

これら２つの異性体は、パラグラフＡに記載の２つの異
性体のと同じＩＲおよびＮＭＲスペクトルを示す。

例５ ９Ｑ−アセトキシ−１１Ｑーヒドロキシー１６ーフエノ
キシー１５ーオキソープロスター５（Ｚ）．１３（Ｅ）
−ジェン−１−酸〆チルェステル（１駅および１６異性
体）例１の方法に従うが、（３−フェノキシー２ーオキ
ソーヘブチル）ホスホン酸ジメチルヱステルを、（３ー
メトキシ−２ーオキソーヘプチル）ホスホン酸ジメチル
ェステルに代えて用い、６５％収量で、９Ｑーアセトキ
シ−１１はーヒドロキシ−１６ーフエノキシー１５−オ
キソープロスター５（Ｚ）・１３（Ｅ）−ジェンー１−
酸〆チルェステル（１級および１６異性体）をうる。

この場合、これら２種の異性体は分離しない。異性体混
合物の性質はつぎのようである。ＮＭＲスペクトル、Ｃ
ＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピークく６）はつぎのよ
うである。

０．９、２．０５ ３．７０、３．８−４．３ ４．６
４、５．１−５．５、６．６６、６．８一７．＆元素分
析値は、分子式Ｃ２幻４ぬ？を満足する。

例６９Ｑ・１１Ｑ・１５ートリヒドロキシー１６−フエ
ノキシープロスタ−５（Ｚ）・１３（Ｅ）ジエン−１一
酸〆チルェステル〔異性体（ＩＳ・１６および１服）お
よび（１球・１６および１服）〕例２と同様にして、例
５で得られた９Ｑ−アセトキシー１１Ｑーヒドロキシ−
１６ーフエノキシー１５−オキソーブロスター５（Ｚ）
・１３（Ｅ）−ジエンー１−酸〆チルェステル（Ｃ，６
異性体の混合物）（１０のをマイナス７母受ＣでＮａＢ
凡で還元する。

生成物は９Ｑーアセトキシー１１Ｑ・１５−ジヒドロキ
シー１６ーフエノキシープロス夕−５（Ｚ）・１３（Ｅ
）−ジェンー１一酸〆チルェステルの４種類の異性体の
混合物で、シリカゲルカラムでクロマトグラフする。エ
チルエーテル／へキサンで溶出し、異性体生成物の混合
物２種類をうる。これら混合物のそれぞれは、Ｃ・５で
同じ絶対配置を有しＣ，６で反対の配置を有する１対の
生成物の混合物である。最初に溶出される混合物（４．
３のは油で、つぎの性質を有する。ＮＭＲスペクトル：
ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピーク（６）はつぎの
ようである。

２．０４、３．６７、３．７一４．４ ５．０−５．＆
６．８−７．５。

第２の港出される混合物は２．５夕で、つぎの性質を有
する油である。ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっと
も著しい吸収ピーク（６）はつぎのようである。

２．０４、３．６７、３．７−４．４ ５．０−５．８
６．８−７．ふこれら２種の混合物はそれぞれ１６０
ｃｃおよび８０ｃｃのメタノールに溶解し、それぞれ３
．２夕および１．６夕のＫ２Ｃ０３を添加して室温に約
２０時間放置して水解する。

Ｎａ比Ｐ０４の飽和水溶液で反応混合物を中和し、酢酸
エチルで抽出し溶媒を蒸発させて標記化合物をうる。極
性の小さい方の混合物（３．７夕）はつぎの性状を有す
る油である。

ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しいピーク
（６）はつぎのようである。

３．６８、３．８一４．４ ５．３−５．＆ ６．８−
７．ふ極性の大きい方の混合物（１．９夕）はつぎの性
質を有する油である。

ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピ
ーク（６）はつぎのようである。

３．６５、３．７−４．４ ５．２−５．８、６．８−
７．５。

例７９Ｑーアセトキシ−１１Ｑーヒドロキシ−１６−メ
トキシー１６ーメチル−１５ーオキソープロスター５（
Ｚ）・１３（Ｅ）ージエンー１一酸〆チルエステル（１
駅および１６異性体）例１記載と同じ方法で２種の標記
化合物をうる。

１．２夕のＮａＨ（鍵油中５５％懸濁液）を６０ｃｃの
ジメトキシエタンに、８．６５夕の（３−メチル−３ー
メトキシ−２ーオキソ−へブチル）ホスホン酸ジメチル
エステルを６０ｃｃのジメトキシエタンに、そして５夕
の７一（５Ｑ−アセトキシー２８ーホルミルー３Ｑーヒ
ドロキシシクロベント−ＩＱ−ィル）−５（Ｚ）−へプ
テンｈｌ−酸メチルヱステルを４５ｃｃのジメトキシェ
タンに溶解して使用する。

これら２種の生成物はＣ，６でＲおよびＳ異性体で、例
１記載と同機にして分ける。

極性の４・さし、方の異性体（２．５夕）はつぎの性質
を有する油である。

〔Ｑ〕姿＝十９３７（ｃ＝０．班％、ＣＨＣＷＮＭＲス
ペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピーク（６
）はつぎのようである。

１．２８、２．００ ３．２０、３．６７、３．８一４
．３、５．０−５．５、６．７−７‐〇〇極性のより大
きい生成物は、つぎの性状の油である。

〔Ｑ〕蟹＝十２６．８（ｃ＝０．８６％、ＣＨＣ１３中
）ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収
ピーク（６）はつぎのようである。

１．２８、２．００ ３．１８、３．６６、３．８−４
．３、５．０−５．５、６．６−６．７０。

例８ ９Ｑ・１１Ｑ・１５ートリヒド。

キシ−１６ーメトキシ−１６ーメチループロスター５（
Ｚ）・１３（Ｅ）−ジェン−１一酸メチルェステル〔異
性体：（１＄・１６）、（１班・１６）、（１球・１駅
）（１＄・１駅）〕凶 例７で得られたより極性の大き
い生成物２．３１グラム（〔Ｑ〕色ｏ＝＋２６．８）を
ＮａＢ比で還元して、クロマトグラフィーで分け、標記
化合物の９Ｑ−アセテートプリカーサー２種類をうる。

これを例６の方法で部分的水解する。得られる２種の異
性体は、９Ｑ・１１Ｑ１１５ートリヒドロキシ−１６−
メトキシ−１６−メチル−プロス夕−５（Ｚ）・１３（
Ｅ）−ジエンー１一酸〆チルェステルのジアステレオマ
ーで、Ｃ，６で同じ絶対配置を有し、Ｃ，５で相反する
絶対配層を有する。

これら２種の生成物は酸洗浄シリカゲルカラムでクロマ
トグラフィーして精製する。メチルエーテル／へキサン
で溶出する。極性のより小の生成物（３１０雌）は油で
つぎの性状を有する。ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中
もっとも著しい吸収（６）はつぎのようである。

１．０７、３．２３、３．６７、３．８一４．３５．２
−５．７。

〔Ｑ〕奪＝十６‐４（Ｃ＝２‐６７％、ＣＨＣ１３）。
より極性の大きい生成物（滋０のｏ）はつぎの性状の油
である。〔Ｑ〕客＝十５０（０‐８％ＣＨＣ１３）。

ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピ
ーク（６）はつぎのようである。１．０７、３．２３
３．８入 ３．８一４．３ ５．２−５．６ん‘Ｂ】パ
ラグラフＡのように操作するが「例７により得られたよ
り極性の小の生成物（〔Ｑ〕名ｏ＝＋５８７）を出発材
料に使用し、１対のジアステレオマーをうる。

これらは、Ｃ，６で同じ絶対配置を有し、Ｃ，５で反対
の絶対配置を有する。より極性の４・の生成物（５００
柵）はつぎの性状の油である。

ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収（
６）はつぎのようである。

１．１２、３．２５、３．６７、３．８−４．３ ５．
３−５．＆〔Ｑ〕容＝十９．９（Ｃ：２‐２％ＣＨＣ１
３）。

より樋性の大きい生成物（３００奴）はつぎの性状の油
である。ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著し
い吸収（６）はつぎのようである。

１．１、３．２５、３．６８ ３．８−４．３ ５．３
−５．＆〔Ｑ〕轡＝十２３．３（Ｃ＝１．３３％ＣＨＣ
１３）。

例９１１Ｑ・１５ージヒドロキシー１６−メトキシ−９
−オキソーブ。

スター５（Ｚ）・１３（Ｅ）ージエン−１−酸およびメ
チルヱステル〔異性体：（１ＳＩ１＄）、（】弧・１＄
）、（１＄・１服）、（１球・１駅）〕風 例２のパラ
グラフＡのようにして得られた９Ｑーアセトキシ−１１
Ｑ・１５ージヒドロキシ−１６−メトキシ−プロスタ−
５（Ｚ）・１３（Ｅ）ージェン−１−酸〆チルェステル
の異性体混合物１１．１０グラムを６００ｃｃのベンゼ
ンに熔解し、共沸蒸留で乾燥し、７２ｃｃの３・４‐ジ
ヒドロ‐斑ーピランおよび１０２ｍｏの無水ｐ−トルェ
ンスルホソ酸で処理する。

３３片してから反応混合物をＮａＨＣＱの溶液で中和し
、メチルエーテルで抽出する。

有機抽出物は蒸発させて、相当する１１は・１５ービス
ーテトラヒドロピラニルエーテル１４グラムをうる。こ
のもの８４６夕を、１５０ｃｃのメタノールに１００ｃ
ｃの水を加えたものに溶鱗し、２１夕のＫＯＨを１００
ｃｃの８０％メタノールに含有する溶液を添加し、混合
物は室温で２時間かくはんする。この反応混合物にＮａ
Ｈ２Ｐ０４の飽和溶液を添加し、酢酸エチルで抽出する
。有機相は減圧で蒸発させて６．５夕の１１Ｑ・１５−
ピス〔（テトラヒドロー２日ーピランー２ーイル）オキ
ソ〕一９ーヒドロキシ−１６ーメトキシープロスタ一５
（Ｚ）・１３（Ｅ）ージェンー１一酸をうる。この化合
物は油状でつぎの性状を有する。ＮＭＲスペクトル：Ｃ
ＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピーク（６）を示す。１
．４一１．９、３．１一４．５ ４．７一５０、５３−
５．８、３４０−３．４１、３．４４−３．４＆ ２２
夕のＣｏｉｌｉｎ試薬（Ｐｙ２Ｃの３）を４００ｃｃの
無水メチレンクロラィドに溶解しておき、２０グラムの
セラィトおよび前記化合物の溶液（６．５夕を１００ｃ
ｃの無水メチレンクロラィドに溶解する）を添加する。

反応混合物は室温で３び分かくはんする。

その間に反応はふつう完了する。反応混合物は１リット
ルのエチルエーテルに注加し、炉遇し、水洗する。有機
相は減圧で濃縮乾こし、油状残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフし、エチルエーテルの割合を増加させながら
エチルエーテル：へキサンで溶出し３．４グラムの１１
Ｑ・１５ービス〔（テトラヒドロー２日ーピランー２ー
イル）オキソ〕一９ーオキソー１６ーメトキシープロス
タ−）−５（Ｚ）・１３（Ｅ）ージヱンー１一酸をうる
。

このもの１．６５０グラムを２５０ｃｃの酢酸：水：テ
トラヒドロフラン（１９：１１：３）の溶液２５０ｃｃ
に溶解し、反応混合物は４０度Ｃで２４時間加熱し、ふ
つうこの時間で反応は完了する。

反応混合物にはＮａＣＩを加え飽和させ、酢酸エチルで
抽出する。有機相は水洗し、乾燥し、減圧濃縮し、１乳
立についてのジアステレオマー混合物１．４夕をうる。
得られたジアステレオマープロスタン酸混合物は酸洗浄
シリカゲルカラムでクロマトグラフし、エチルエーテル
の割合を増加させながらエチルエーテル：へキサンで港
出する。

４種の異性体酸のうちの２種を実際的に純粋な形でうる
。

これらの酸はＣ，６で同じ絶対配置を有し、Ｃ，５で相
反する絶対配置を有する。第１の溶出生成物（筋０の９
）はつぎの物理性を有する油である。

〔Ｑ〕色０＝マイナス７７．９（ｃ＝０．７７％ＣＨＣ
１３中）ＮＭＲスペクトル：ＣＨＣ１３中もっとも著し
い吸収ピーク（６）はつぎのようである。

３．４３、３．９−４．へ ５．３−５．ふ ５．６−
５．８ ５．２−５．６。

ｍ吸収スペクトル（ＣＤＣ１３中）：もっとも著しい吸
収帯をつぎの波数（奴‐１）に認める。乳００、３００
５、２９５５、２９３０、２８７０、２６６０、２２４
０、１７４０、１７１０、１６００、１４５５、１４０
５、１２４０１１５０１０９い ９７０。第２の溶出生
成物（３００のｏ）はつぎの性状を有する油である。

〔Ｑ〕奪＝マイナス４６（Ｃ＝０．９３％ＣＨＣ１３）
ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中のもっとも著しい吸収
ピーク（６）はつぎのようである。

３．４７、３．８一４．４、５．３一５．５、５．６−
５．８、５．２一５．＆瓜吸収スペクトル（ＣＤＣ１３
溶液）：もっとも著しい吸収帯はつぎの波数（仇‐１）
におこる。

３３８０、３０１０、２９５５、２９３０、２８７０、
２６６０、２２４０、１７４７、１７１５、１６１０、
１５１０、１４５５、１４１０、１２６ふ１２４い１１
５ふ１０９い ９７０。

‘Ｂ｝ 例１（例２のパラグラフＢもみよ）のより極性
の小さいＣ，６異性体をＮａＢ比で還元して得られた９
Ｑ−アセトキシ−１１Ｑ・１５ージヒドロキシー１６ー
メトキシープロスタ一５（Ｚ）・１３（Ｅ）ージェンー
１一酸メチルェステルの異性体の混合物の１．３５グラ
ムを、パラグラフＡに記載と同じ方法で相当する１１Ｑ
・１５ービスーテトラヒドロピラニルエーテルとする。
１．３０グラムの１１Ｑ・１５−ビスーテトラヒドロピ
ラニルェーテルを５０ｃｃの無水メタノールに溶解し、
８００の９の無水Ｋ２Ｃ０３を添加する。

反応混合物は室温で２４時間かくはんする。その間に反
応はふつう完結する。反応混合物は強酸性樹脂を添加す
る。樹脂は容易に炉去しうる。炉液は減圧で濃縮乾こし
、９Ｑ−ヒドロキシー１１Ｑ・１５ービス〔（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２ーイル）オキソ〕一９−オキサ
−１６−メトキシ−プロスタ−５（Ｚ）・１３（８）−
ジエン−１−酸〆チルェステルの２種のジアステレオマ
ーの混合物１．１８夕をうる。パラグラフＡ記載と同じ
方法で、上記混合物を、１１・１５−ジヒドロキシ−１
６−メトキシー９−オキサープロスタ−５（Ｚ）・１３
（８）−ジヱン−１−酸のメチルェステルの２種ジアス
テレオマーの混合物とする。これらのェステルはＣ，６
で同じ絶対配置を有し、これは、パラグラフＡで得られ
た２種の酸と反対である。Ｃ，５での絶対配置は相反す
る。ジアステレオマーェステルの混合物を、パラグラフ
Ａの２種のＣ，６異性体酸におけるようにクロマトグラ
フする。実際的に純粋な形で２種の生成物をうる。第１
の漆出のェステルはつぎの性状の油である。〔Ｑ〕餅＝
マイナス８５（ｃ＝０‐８２％ＣＨＣ１３）。

ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピ
ーク（６）はつぎのようである。３．４７、３．７２、
３．８−４．５ ５．３−５．０ ５．７−５．９。

ＩＲ吸収スペクトル（ＣＤＣ１３溶液）：もっとも著し
い吸収帯（肌‐１）はつぎのようである。３４７０、３
００５、２９５０、２９２５、２８７０、２２４０、１
７４０、１６００、１４５５、１４３８、１４０５、１
２４５、１２２０、１１５ふ１０９０、９７０。

第２の港出ェステルはつぎの特性を有する。

〔Ｑ〕客；−７７‐７（Ｃ＝○‐６７％ＣＨＣ１３）。
ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピ
ーク（６）はつぎのようである。３．４３、３．餅〆
３．９−４．４、５．２−５．５ ５．６−５．３１Ｒ
吸収帯（物質のみ）：もっとも著しい吸収帯（ｃの‐１
）はつぎのようである。

私００、３００５、２９５０、２９３０、２８７０、２
２４０、１７４０、１４５５、１４４０、１４０５、１
２５０、１２２０、１１５５、１０９０、９７０。例
１０ １１Ｑ・１５−ジヒドロキシ−１６ーメチルー１６−メ
トキシ−９−オキソープロスタ−５（Ｚ）・１３（Ｅ）
ージェン−１−酸メチルェステル〔異性体（１＄・１６
）、（１粥・１６）、（１＄・１駅）（１駅・１脈）〕
■ 例８、パラグラフＡのより極性の大きい生成物の９
Ｑーアセテートブリカーサー（〔Ｑ〕色。

＝十５０）３１０ミリグラムを３０ｃｃのベンゼンに溶
解し、共沸的に蒸留し乾燥する。乾燥生成物にｌｃｃの
３・４ージヒドロ−２日ーピランおよび３０雌のｐ−ト
ルェンスルホン酸を添加する。ふつう１５分で反応は完
了する。反応混合物はＮａＨＣＱ溶液と振って中和し水
洗する。有機相は減圧で濃縮乾こし、１１Ｑ・１５−ビ
スーテトラヒドロピラニルェーテル誘導体残留物４００
双９をうる。この生成物を１００ｃｃの無水メタノール
に溶解し、４００柵の無水Ｋ２Ｃ０３を添加する。２４
時間後に酸性樹脂を添加して反応混合物を中和し炉過す
る。

炉液は減圧で濃縮乾こし、９Ｑ−ヒドロキシ−１１Ｑ・
１５−ビス〔（テトラヒドロピランー２ーイル）オキシ
〕−１６ーメチルー１６ーメトキシープロスタ一５（Ｚ
）・１３（Ｅ）−ジヱン酸メチルェステル３６０の９を
うる。５０ｃｃの無水メチレンクロラィドに、機械的か
くはん下に、２．５夕のＣｏｉｌｉｎｓ試薬（Ｐｙ２Ｃ
の３）、２夕のセラィトおよび３６０のｏの前記に得ら
れた化合物を添加する。

２時間してから反応混合物を２００ｃｃのエチルエーテ
ルにあげ、炉過し、ＮａＨＣ０３溶液で洗い、水で洗う
。

エーテル相は減圧で濃縮し、１１Ｑ・１５−ビス〔（テ
トラヒドロピラン−２ーイル）オキシ〕−１６ーメチル
−１６−メトキシ−９ーオキソープロスター５（Ｚ）・
１３（Ｅ）−ジェンー１−酸〆チルェステル３５０雌を
残留物としてうる。前記に得られた化合物を１５０ミリ
グラムを、ＣＨ３ＣＯＯ日、日２０、テトラヒドロフラ
ン（１９：１１：３）の混合物２ｃｃに溶解し、４０度
Ｃに２時間加熱し、そのあとで反応固型物を固体ＮａＨ
Ｃ０３で中和し、エチルエーテル抽出する。有機相は減
圧乾こし、残留物を酸洗浄シリカゲルカラムでクロマト
グラフする。得られる化合物は標記の４種の異性体ヱス
テルのうちのひとつでつぎの性状を有する。

〔Ｑ〕客＝マイナス４５（Ｃ＝０．４６％、ＣモＩＣ１
３）。

‘Ｂ｝ 例８のパラグラフＡの生成物のより極性の小さ
い９Ｑ−アセテートプリカーサー（〔Ｑ〕色ｏ＝十６．
０）６３０の９より、パラグラフＡ記載と同じ方法に従
い、標記化合物の４種の異性体のうちのひとつをうる。
このものは、〔Ｑ〕も０＝一６０．６（ｃ＝１．１５％
、ＣＨＣ１３）。‘Ｃ｝ 例８、パラグラフＢの生成物
の極性のより小さい９Ｑーアセテートプリカーサー（〔
Ｑ〕色０＝十９．９）６００ｍｏより、パラグラフＡ記
載の方法に準じ、標記生成物の４種の異性体のうちのひ
とつをうる。この生成物は〔Ｑ〕８０＝マイナス６２（
ｃ＝２．５２％、ＣＨＣ１３）。■ 例８、パラグラフ
Ｂの生成物のより極性の大きい９Ｑ−アセテートブリカ
ーサー（〔Ｑ〕色０＝マイナス２３．３）７００のｏよ
りパラグラフＡ記載の方法に従い、標記生成物の４種の
異性体のうちのひとつをうる。

生成物は、〔Ｑ〕蟹＝マイナス４８（ｃニ１．０２％、
ＣＨＣ１３）。例１１１１Ｑ・１５ージヒドロキシー１
６ーメトキシー９ーオキサープロスタ−１３（Ｅ）−ヱ
ン−１−酸〔異性体、（１＄・１６）、（１球・１６）
、（１＄・１服）、（１球・１弧）〕風 例４パラグラ
フＢのより極性の小の９Ｑ−アセテートプリカーサー（
〔Ｑ〕色０コ十１３．５）１．７グラムを、例１０パラ
グラフＡ記載と同じ方法で相当する１１Ｑ・１５ージヒ
ドロキシー１６ーメトキシー９ーオキサープロスター１
３（Ｅ）ーエンー１一酸〆チルヱステルとする。

収量１．０２グラム。化合物はつぎの性状を有する。〔
Ｑ〕色０＝マイナス６７．６（ｃ＝１．０８％、クロロ
ホルム）。

ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１２中のもっとも著しい吸収
ピーク（６）はつぎのようである。

０．９３ ３．４７、３．６９ ３．８一４．ｉ ５．
６一５．９。

‘Ｂ｝ 例４パラグラフＢのより極性の大きい生成物の
９Ｑーアセテートプリカーサー（〔Ｑ〕啓＝十１９．７
）より出発し、上記パラグラフＡに記載のように操作し
て「相当する１１Ｑ・１５ージヒドロキシ−１６ーメト
キシー９−オキサープロスター１３（Ｂ）ーェン−１−
酸〆チルェステル異性体をうる。つぎの性状を有する。
〔Ｑ〕色０＝マイナス６３．６（Ｃ＝１．０７％、ク。

ロホルム）。ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中のもっと
も著しい吸収ピーク（６）はつぎのようである。

０．９入 ３．４８、３．７０、３．８−４．〆 ５．
６一５．９。

例４、パラグラフＡで得られた２種のジアステレオマー
を出発材料とし同様に操作して、相当する１１Ｑ・１５
−ジヒドロキシー１６−メトキシー９ーオキサープロス
ター１３（Ｅ）ーヱンー１−酸〆チルェステルをうる。
例 １２（参考例） １５−ヒドロキシー１６−メチル一１６−メトキシー９
ーオキサープロスター５（Ｚ）・１１・１３（Ｅ）ート
リヱンー１一酸〆チルェステル〔異性体：（１＄・１６
）、（１駅・１６）、（１＄・１駅）、（１球・１級）
〕■ １１ｏ・１５‐ビス〔（テトラヒドロ‐汎‐ピラ
ン−２ーイル）オキシ〕一１６ーメチルー１６−メトキ
シー９ーオキソープロスター５（Ｚ）・１３（Ｅ）ージ
ェン−１一酸〆チルヱステル（例ｌｕパラグラフＡで製
造）を２ｃｃの２規定しゆう酸および２ｃｃのテトラヒ
ドロフランの混合物に溶解し、つぎに５０度Ｃで４報時
間加熱する。

反応混合物は固体ＮａＨＣＱで中和しエチルェーナルで
抽出する。有機相は減圧濃縮し、残留物を酸洗浄シリカ
ゲルカラムでクロマトグラフする。エチルエーテル／へ
キサンで溶出し、実際的に純粋な生成物（１５０の９）
をうる。〔Ｑ〕客＝十４８．２（ｃ＝１．磯％、ＣＨＣ
１３）。

‘Ｂ） 例１０、パラグラフＢに従い得られた１１Ｑ・
１５‐ビス〔（テトラヒドｏ‐が‐ピラン‐２‐ィル）
オキシ〕一１６ーメチル−１６−メトキシ−９ーオキソ
ープロスタ５（Ｚ）・１３（Ｅ）ージエンー１−酸〆チ
ルェステルを出発材料に用い、同様にして、相当する１
５ーヒドロキシ−１６−メチル一１６ーメトキシ−９ー
オキサープロスタ−５（Ｚ）・１１・１３（Ｅ）ートリ
ェン−１−酸〆チルェステル異性体をうる。この化合物
は、〔Ｑ〕谷＝十７４‐１（Ｃ＝１．３％、ＣＨＣ１３
）。他の２種のジアステレオマーも、例１０、パラグラ
フＣおよびＤにより得られた、１１Ｑ４１５−ビス〔（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕−１
６−メチル−ｉ６−メトキシ−９ーオキソープロスタ−
５（Ｚ）・１３（Ｅ）−ジェン−１−酸〆チルェステル
の別の２種の異性体を出発材料として得られる。例 １
３（参考例） １５ーヒドロキシ−１６−メトキシ−９ーオキサ−プロ
スター５（Ｚ）・１１・１３（Ｅ）−トリエンー１一酸
およびメチルェステル〔異性体（１＄・１６）、（１駅
・１６）、（ＩＳ・１服）、（１駅・１服）〕■ 例１
２の同じ方法に従い、例９、パラグラフＡで得られた１
１Ｑ・１５−ビス〔（テトラヒドロ−が‐ピラン−２‐
ィル）オキシ〕‐１６‐メトキシー９ーオキサープロス
ター５（Ｚ）・１３（Ｅ）ージェン−１一酸の異性体混
合物を出発材料に使用し、相当する、１５ーヒドロキシ
−１６−メトキシー９ーオキサリブロスタ５（Ｚ）・１
１・１３（Ｅ）−トリェンｍｌ−酸のジアステレオマー
混合物をうる。

この混合物はつぎの性状を有する。

ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣ１３中もっとも著しい吸収ピ
ーク（６）はつぎのようである。

３．４７、３．餅〆 ３８一４．３ ５一５．を 〇１
０ ７．４ふ‘Ｂ｝ 例１２と同じ方法に従い、例９パ
ラグラフＢの１１Ｑ・１５‐ビス‐〔（テトラヒドロ‐
班‐ピランー２ーイル）オキシ〕−１６ーメトキシー９
−オキサ−プロスタ−５（Ｚ）・１３（Ｅ）−ジエン−
１−酸〆チルェステルを用い、相当する、１５−ヒドロ
キシー１６ーメトキシ−９ーオキサープロスター５（Ｚ
）・１１・１３（Ｅ）ートリヱンー１一酸〆チルェステ
ルのジアステレオマー混合物をうる。

これら２種のジアステレオマーは、調製用簿層クロマト
グラフィー（ヘキサン；エチルエステル溶世）で分ける
。つぎの特性を有する。‘ａ’極性の小さい生成物： 〔Ｑ〕轡＝十４１．２（Ｃ＝１‐０２％ ＣＨＣ１３）
【ｂ’極性の大きい生成物：〔Ｑ〕費＝十１７０‐８（
Ｃ＝○‐３５％ ＣＨＣ１３）。

以上の諸例に従い、つぎの式１の化合物を製造しうる。
要すれば、異性体成分に分ける。Ａ Ｂ Ｒ
Ｒ， Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４Ｒ５−ＣＨ＝ＣＨ−
−ＣＨ〒ＣＨ− 日 イソフ１ロピル ブ
チル メチル 日 ＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ− −
ＣＨ＝ＣＨ− 日 へキンル ブチル
日 日 ○日代表的バイオァッセィとして
、例が記載の最後の異性体（〔Ｑ〕旨ｏ＝十３１．７）
は、妊娠第４日から第６日のハムスターに０．５枚９′
ｋ９皮下投与するとする、１００％流産さす効果を示す
。

例９のパラグラフＡに記載の最後の異性体（〔Ｑ〕啓＝
マイナス４６）および例９のパラグラフＢに記載に最後
の異性体（〔Ｑ〕色ｏ＝マイナス７７．７）は、麻酔さ
せた犬または に３から１０仏夕／ｋ９静注すると、長
く持続する血圧降下作用を示す。

例２パラグラフＡおよびＢで得られたプロスタン酸の２
種の異性体温合物を、麻酔させた犬について、Ｊｏｕｒ
．ＰＭｒｍａｃｏｌ．２８、３６０、１９７４およびＢ
ｒｉｔｉｓｈＪ．ＰｈａｎｎａＣｏｌ，５２、２１９
１９７４にＢｅｔｒａＣＣｍー等が記載した方法で、腸
内分泌に対する阻害効果を調べてみる。

両方の混合物共に４から１０ムタ／ｋ９で有効である。
異性体をクロマトグラフィーで分けるより前の例２、パ
ラグラフＡによる混合物は、５ｒ夕／ｃｃの濃度で、イ
ンビトローで回腸刺激作用なくすぐれた気管拡張作用を
示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、環Ｐは、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし；記号Ａは基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−またはシ
   ス−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；記号Ｂは基−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ＿２−またはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；Ｒは
   水素、１から６炭素原子数のアルキル基または陽イオン
   であり；Ｒ＿１は１から６炭素原子数のアルキル基であ
   り；Ｒ＿２はブチル基であり；Ｒ＿３は水素またはメチ
   ル基であり；Ｒ＿４は水素またはメチル基であり；Ｒ＿
   ５はヒドロキシ基であるかまたは、Ｒ＿４およびＲ＿５
   は一緒になつてオキソ基を表わす）を有する化合物。 ２ 環Ｐが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし；記号Ａが基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−かまたは
   シス−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；記号Ｂが基−ＣＨ＿２−
   ＣＨ＿２−またはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；Ｒ
   は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
   ル基、ブチル基、イソブチル基、３級ブチル基、ペンチ
   ル基またはヘキシル基であるかまたは医薬として許容さ
   れうる無毒陽イオンであり；Ｒ＿１はメチル基、エチル
   基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
   ル基、３級ブチル基、ペンチル基またはヘキシル基であ
   り；Ｒ＿２はブチル基であり；Ｒ＿３は水素またはメチ
   ル基であり；Ｒ＿４は水素またはメチル基であり；Ｒ＿
   ５はヒドロキシ基であるか、またはＲ＿４およびＲ＿５
   は一緒になつてオキシ基を表わす場合の、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３ Ｐが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし；記号Ａは基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２またはシス
   −ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；記号Ｂはトランス−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−を表わし；Ｒは水素またはメチル基を表わし；Ｒ＿
   １はメチル基を表わし；Ｒ＿２はブチル基を表わし；Ｒ
   ＿３は水素またはメチル基を表わし；Ｒ＿５はヒドロキ
   シ基を表わすかまたはＲ＿４およびＲ＿５は一緒になつ
   てオキソ基を表わす場合の、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、環Ｐは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし；記号Ａは基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−またはシ
   ス−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；記号Ｂは基−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ＿２−またはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；Ｒは
   水素、１から６炭素原子数のアルキル基または陽イオン
   であり；Ｒ＿１は１から６炭素原子数のアルキル基また
   はテトラヒドロピラン−２−イル基、を表わし；Ｒ＿２
   はブチル基を表わし；Ｒ＿３は水素またはメチル基であ
   り；Ｒ＿４は水素またはメチル基であり；Ｒ＿５はヒド
   ロキシ基であるかまたはＲ＿４およびＲ＿５は一緒にな
   つてオキソ基を表わす）を有する化合物の製造方法であ
   つて、式（II）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記に定義した通りとし、Ｒ＿６およびＲ
   ＿７はそれぞれ独立して水素またはヒドロキシ基の保護
   基を表わす）を有するシクロペンタンアルデヒドと、式
   ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｚは、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、上記諸式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４および
   Ｒ＿５は前記定義の通りとし、Ｒ′は１から５炭素原子
   数の低級アルキル基とする）のうちのひとつを表わす〕
   を有する反応剤とを、０℃から８０℃までのあいだの温
   度で不活性無水溶媒中で縮合させ、そして、１５位にオ
   キソ基を有する式Iのプロスタグランジン類縁体が得ら
   れた場合には、場合によつては、この基を、ＮａＢＨ＿
   ４、Ｚｎ（ＢＨ＿４）＿２、ジフエニルスズ水素化物ま
   たはリチウムトリアルキル水素化ホウ素より選択した試
   薬を用いてヒドロキシ基に還元し、そして、立体異性体
   混合物が得られた場合には、場合によつては、混合物を
   分けて単一のそれぞれの化合物とすることからなる方法
   。 ５ Ｐが基▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし；記号Ａが基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−またはシ
   ス−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；記号Ｂが基−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ＿２−またはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；Ｒが
   水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
   基、ブチル基、イソブチル基、３級ブチル基、ペンチル
   基またはヘキシル基を表わすかまたは医薬として許容さ
   れうる陽イオンを表わし；Ｒ＿１はメチル基、エチル基
   、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
   基、３級ブチル基、ペンチル基またはヘキシル基を表わ
   し；Ｒ＿２はブチル基を表わし；Ｒ＿３は水素またはメ
   チル基を表わし；Ｒ＿４は水素またはメチル基を表わし
   ；Ｒ＿５はヒドロキシ基を表わすかまたはＲ＿４および
   Ｒ＿５は一緒になつてオキソ基を表わすとする場合の式
   Iの化合物を製造する、特許請求の範囲第４項記載の方
   法。 ６ 環Ｐが、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし；記号Ａが基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−またはシ
   ス−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；記号Ｂが基トランス−ＣＨ
   ＝ＣＨ−を表わし；Ｒが水素またはメチル基を表わし；
   Ｒ＿１がメチル基を表わし；Ｒ＿２がブチル基を表わし
   ；Ｒ＿３が水素またはメチル基を表わし；Ｒ＿４が水素
   を表わし；Ｒ＿５がヒドロキシ基を表わすかまたはＲ＿
   ４およびＲ＿５が一緒になつてオキソ基を表わす場合の
   式Iの化合物を製造する、特許請求の範囲第４項記載の
   方法。