JPS60241897A - １５α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンの製造法 - Google Patents
１５α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンの製造法Info
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- JPS60241897A JPS60241897A JP60016729A JP1672985A JPS60241897A JP S60241897 A JPS60241897 A JP S60241897A JP 60016729 A JP60016729 A JP 60016729A JP 1672985 A JP1672985 A JP 1672985A JP S60241897 A JPS60241897 A JP S60241897A
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- androstene
- dione
- hydroxy
- methylene
- bovine
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/12—Acting on D ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、１５α−ヒｒロキンー牛−アンドロステン−
３，１７−）オンの製造法に関する従来の技術 多くの微生物は、ステロイｒを１５α−位でヒドロキシ
ル化する能力を有することは公知〒ある（米国特許第２
８８９２５５号明細書）。
３，１７−）オンの製造法に関する従来の技術 多くの微生物は、ステロイｒを１５α−位でヒドロキシ
ル化する能力を有することは公知〒ある（米国特許第２
８８９２５５号明細書）。
牛−アンドロステン−３，１７−）オンも、既に１５α
−位でヒドロキシル化された〔チャールネイ（Ｗ、０ｈ
ａｒｎｅｙ）及びヘルゾグ（Ｈ，Ｌ、 ＨｅｒｚＯｇ）
著：ミクロビアル・トランスフオーメイションズーオゾ
惨ステロイド（Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｒａｎｓ−ｆｏ
ｒｍａｔｉｏｎｓ ｏｆ ５ｔｅｒｏｉｄｓ ）、アカ
デミ−出版社、ニューヨーク、１９６７年、１０７〜１
０８頁〕。文献から推定し得る限りマは、発酵には、微
生物の７サリウム・リニ（Ｐｕｓａｒｉｕｍｌｌｎｉ
） （ＣＢＳ ） （ヘルペティ力・ンムカ・アクタ（
Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ Ｏｈｉｍｃａ Ａｃｔａ ）、４
６巻、１９６３年、８８９頁以降〕又はペニシリウム・
スペック（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｌｕｍ ５ｐｅｃ ） （
ＡＴＯＯｌ ｌ ５９８）〔エンドクリノロジー（Ｅｎ
ａｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、８３巻、１９６８年、３４
９頁〕を使用すると、十分な結果が得ら才ｔだ。■５α
−ヒＰロキンー牛−アンドロステン−３，１’７−、）
オンの工業的製造には、これらの公知方法は余りにも費
用がかかる。それというのもこの方法では発酵培地１７
当り及び発酵時間１日当りに牛−アンドロステン−３，
１７−ジオン１００ｍ９が変換しないからである。
−位でヒドロキシル化された〔チャールネイ（Ｗ、０ｈ
ａｒｎｅｙ）及びヘルゾグ（Ｈ，Ｌ、 ＨｅｒｚＯｇ）
著：ミクロビアル・トランスフオーメイションズーオゾ
惨ステロイド（Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｒａｎｓ−ｆｏ
ｒｍａｔｉｏｎｓ ｏｆ ５ｔｅｒｏｉｄｓ ）、アカ
デミ−出版社、ニューヨーク、１９６７年、１０７〜１
０８頁〕。文献から推定し得る限りマは、発酵には、微
生物の７サリウム・リニ（Ｐｕｓａｒｉｕｍｌｌｎｉ
） （ＣＢＳ ） （ヘルペティ力・ンムカ・アクタ（
Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ Ｏｈｉｍｃａ Ａｃｔａ ）、４
６巻、１９６３年、８８９頁以降〕又はペニシリウム・
スペック（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｌｕｍ ５ｐｅｃ ） （
ＡＴＯＯｌ ｌ ５９８）〔エンドクリノロジー（Ｅｎ
ａｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、８３巻、１９６８年、３４
９頁〕を使用すると、十分な結果が得ら才ｔだ。■５α
−ヒＰロキンー牛−アンドロステン−３，１’７−、）
オンの工業的製造には、これらの公知方法は余りにも費
用がかかる。それというのもこの方法では発酵培地１７
当り及び発酵時間１日当りに牛−アンドロステン−３，
１７−ジオン１００ｍ９が変換しないからである。
他方干は米国特許第牛０３６６９５号明細書から、発酵
に微生物のペニシリウム・ライストリツキイ（Ｐｅｎｉ
ｃｉｌｌｉｕｍ ｒａｉｓｔｒｉｃｋｉｉ ） （ＡＴ
ＯＯ１Ｏ牛９０）を牛用０ると、牛−アンド口ステン−
３，１７−ジオンに対して異性体の１８−メチル−牛−
エストレンー３．１７−、：、’オンを、高基質濃度で
１５α−位〒ヒドロキシル化することがｔきることは公
知である。意外にも、牛−アンド口ステン−３，１７−
ジオンのこ扛らの微生物での発酵は、著しく不十分に進
行する。
に微生物のペニシリウム・ライストリツキイ（Ｐｅｎｉ
ｃｉｌｌｉｕｍ ｒａｉｓｔｒｉｃｋｉｉ ） （ＡＴ
ＯＯ１Ｏ牛９０）を牛用０ると、牛−アンド口ステン−
３，１７−ジオンに対して異性体の１８−メチル−牛−
エストレンー３．１７−、：、’オンを、高基質濃度で
１５α−位〒ヒドロキシル化することがｔきることは公
知である。意外にも、牛−アンド口ステン−３，１７−
ジオンのこ扛らの微生物での発酵は、著しく不十分に進
行する。
ところで、意外なことにも微生物のペニシリウム・スト
ロニフエルム（ｐθＩｉＣ１ｌｌｕｍｓｔｏｌｏｎｉｆ
ｅｒｕｍ ） （ＣＢＳ Ｉ Ｑ ２ ）、ペニシリウ
ム・メリニイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍｅｌｉｎｌ
ｉ ） （０ＢＳＰ３０）又はフザリウム・オキシスボ
ルム・・Ｚシ／７．Ｉｎクチウム（Ｐｕ５ａｒｉｕｒｎ
ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ ｆ。
ロニフエルム（ｐθＩｉＣ１ｌｌｕｍｓｔｏｌｏｎｉｆ
ｅｒｕｍ ） （ＣＢＳ Ｉ Ｑ ２ ）、ペニシリウ
ム・メリニイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍｅｌｉｎｌ
ｉ ） （０ＢＳＰ３０）又はフザリウム・オキシスボ
ルム・・Ｚシ／７．Ｉｎクチウム（Ｐｕ５ａｒｉｕｒｎ
ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ ｆ。
ｖａｓｉｎｆｅｃｔｕｍ ） （ＡＴ（！０７３ Ｑ
８）を使用すると、牛−アンド口ステン−３，１７−ジ
オンを１５α−位〒十分にヒドロキシル化することがで
きることが判明した。
８）を使用すると、牛−アンド口ステン−３，１７−ジ
オンを１５α−位〒十分にヒドロキシル化することがで
きることが判明した。
この発酵は、通常ステロイドを真菌の培養〒微生物学的
にヒドロキシル化する場合に使用する条件下１行なう。
にヒドロキシル化する場合に使用する条件下１行なう。
このようにして、先づ常用の予備実験ｆ最も好ましい発
酵条件、例えば最も好ましい培地、適当な基質溶液又は
懸濁剤、基質濃度、技術的条件、例えば温度、通気及び
ｐＨ及び発芽の最適時間、微生物酵素に対する基質添加
量及び基質濃度の選択を分析、殊に薄層クロマトグラフ
ィーによって決める。
酵条件、例えば最も好ましい培地、適当な基質溶液又は
懸濁剤、基質濃度、技術的条件、例えば温度、通気及び
ｐＨ及び発芽の最適時間、微生物酵素に対する基質添加
量及び基質濃度の選択を分析、殊に薄層クロマトグラフ
ィーによって決める。
基質を、培地１ｊｌ’当り濃度約１０１０００−５０ｏ
ｏ”’ｒ：使用するのが好ましい。ｐＨは好ましくは５
〜７の範囲内で調節する。培養温度は２０〜４０℃、好
ましくは２５〜３５℃である。
ｏ”’ｒ：使用するのが好ましい。ｐＨは好ましくは５
〜７の範囲内で調節する。培養温度は２０〜４０℃、好
ましくは２５〜３５℃である。
通気には、好ましくは培地１７？当り毎分空気０５〜５
１を供給する。基質の変換は、好１しくは薄層クロマト
グラフィーの分析によって追跡する。発酵時間は約３０
〜９０分間である。
１を供給する。基質の変換は、好１しくは薄層クロマト
グラフィーの分析によって追跡する。発酵時間は約３０
〜９０分間である。
得られた１５α−ヒドロキシ−牛−アンドロステン−：
５，１７−ジオンは重要な中間生成物であす、これは例
えば１５β、１６β−メチレン−牛−アンドロステン−
３，１７−ジオン（米国特許第３４７０１６０号明細書
）又は１５β、１６Ｉ−メチレン−３−オキソ−１７α
−プレグナ−４，６−ジニンー２１，１７−カルゼラク
トン（米国特許第４１２９５６４号明細書）の製造に適
当である。
５，１７−ジオンは重要な中間生成物であす、これは例
えば１５β、１６β−メチレン−牛−アンドロステン−
３，１７−ジオン（米国特許第３４７０１６０号明細書
）又は１５β、１６Ｉ−メチレン−３−オキソ−１７α
−プレグナ−４，６−ジニンー２１，１７−カルゼラク
トン（米国特許第４１２９５６４号明細書）の製造に適
当である。
実施例
例１
オートクレーブ中で１２０℃で３０分間滅菌シ、クルツ
ース３．０％、コーンスチー、ｌ’ ＩＪ カーｌＯ％
、硝酸ナトリウム０．２％、燐酸二水素カリウム０１％
、燐酸水素ジカリウム０．２％、硫酸マグネシウム七水
和物０．０５％、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物０．００２％
及び塩化カリウム０．０５％を含有する培養液５００
ｍｌを充填した２１のエルレンマイヤフラスコに、ペニ
シリウム・ストｏ ＝ ７ エルム（Ｐｅｎ１−ｃｉｌ
ｌｉｕｍ ５ｔｏｌｏｎ１．ｆｅｒｕｍ ）（ＯＢＳ
Ｐ １０２ ）の傾斜試験管培養物を接種し、回転振盪
器で２８℃で２＋／！日間振盪する。
ース３．０％、コーンスチー、ｌ’ ＩＪ カーｌＯ％
、硝酸ナトリウム０．２％、燐酸二水素カリウム０１％
、燐酸水素ジカリウム０．２％、硫酸マグネシウム七水
和物０．０５％、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物０．００２％
及び塩化カリウム０．０５％を含有する培養液５００
ｍｌを充填した２１のエルレンマイヤフラスコに、ペニ
シリウム・ストｏ ＝ ７ エルム（Ｐｅｎ１−ｃｉｌ
ｌｉｕｍ ５ｔｏｌｏｎ１．ｆｅｒｕｍ ）（ＯＢＳ
Ｐ １０２ ）の傾斜試験管培養物を接種し、回転振盪
器で２８℃で２＋／！日間振盪する。
この培養物２５０−を、１２１１及び圧力ｌ。
１パール−ｔ？６０分間滅菌し、コーンスチーゾリ力−
１，０％、〒ん粉糖１．０％、大豆粉１．０％、硝酸ナ
トリウム０．２％、燐酸二水素カリウムＯ０１％、燐酸
水素カリウム０．２％、硫酸マグネシウム七水和物０．
０５％、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物０、 ＯＯ２％及び塩
化カリウム０．０５％を含有する媒地１５１を充填した
２０１の予発酵器に接種する。
１，０％、〒ん粉糖１．０％、大豆粉１．０％、硝酸ナ
トリウム０．２％、燐酸二水素カリウムＯ０１％、燐酸
水素カリウム０．２％、硫酸マグネシウム七水和物０．
０５％、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物０、 ＯＯ２％及び塩
化カリウム０．０５％を含有する媒地１５１を充填した
２０１の予発酵器に接種する。
シリコンＳＨを発泡防止剤として添加して、２９℃及び
０７・ぐ−ルを通気（１５Ａ！／分）及び攪拌（２２Ｏ
ｒ、ｐ、ｍ、） ｌ、ながら２４時間発芽させる。
０７・ぐ−ルを通気（１５Ａ！／分）及び攪拌（２２Ｏ
ｒ、ｐ、ｍ、） ｌ、ながら２４時間発芽させる。
次いでこの培養物０９７？を滅菌条件下に取出し、こむ
な、前述のようにして滅菌し子発酵器の培養物と同じ組
成の培地１４１が装入されている２０７？の主要発酵器
に接種する。予発酵器の条件下［１２時間の成長相後に
、牛−アンド口ステン−３，１７−ジオン２２．５１９
の滅菌溶液をジメチルホルムアミド２００−に添加し、
更に攪拌し、通気する。接触時間６０分間後に、培養液
をメチルイソブチルケトンそれぞれｌＯ／ｆ３回抽出し
、抽出物を合し、先づ循環蒸発器で濃縮し、続いて回転
蒸発器を用いて真空中で浴温度５０℃で濃縮して乾燥す
る。残渣な、発泡防止剤を除去するためにヘキサンで洗
浄し、最後にメチルイソブチルケトンから結晶させる。
な、前述のようにして滅菌し子発酵器の培養物と同じ組
成の培地１４１が装入されている２０７？の主要発酵器
に接種する。予発酵器の条件下［１２時間の成長相後に
、牛−アンド口ステン−３，１７−ジオン２２．５１９
の滅菌溶液をジメチルホルムアミド２００−に添加し、
更に攪拌し、通気する。接触時間６０分間後に、培養液
をメチルイソブチルケトンそれぞれｌＯ／ｆ３回抽出し
、抽出物を合し、先づ循環蒸発器で濃縮し、続いて回転
蒸発器を用いて真空中で浴温度５０℃で濃縮して乾燥す
る。残渣な、発泡防止剤を除去するためにヘキサンで洗
浄し、最後にメチルイソブチルケトンから結晶させる。
吸引濾過し、乾燥した後に、融点１９３〜１９６℃の１
５α−ヒドロキシ−牛−アンドロステン−３，１７−ジ
オン１８４ｇが得られる。
５α−ヒドロキシ−牛−アンドロステン−３，１７−ジ
オン１８４ｇが得られる。
例２
例１の条件下に、４二シリウム・ノリニイ（Ｐｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｕｍ ｍｅｌｊｎｉｉ ） （ＯＢＳ Ｐ ３
０ ）を使用Ｌ”（，４−７ンドロステンー３．１７−
２オン１５．９を接触時間７５時間↑変換させて、融点
ＩＱ１〜１９４℃の１５α−ヒドロキシ−４−アンドロ
ステン−３，１７−）オン１１．７．９が得られる。
ｉｌｌｉｕｍ ｍｅｌｊｎｉｉ ） （ＯＢＳ Ｐ ３
０ ）を使用Ｌ”（，４−７ンドロステンー３．１７−
２オン１５．９を接触時間７５時間↑変換させて、融点
ＩＱ１〜１９４℃の１５α−ヒドロキシ−４−アンドロ
ステン−３，１７−）オン１１．７．９が得られる。
例３
例１の条件下に、フザリウム・オキシスポルム・パシン
フェクテウム（Ｐｕ５ａｒｊ、ｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕ
ｍｆ、ｖａｓｉｎｆｅｃｔｕｍ ） （ＡＴＣｊＣ７８
０８）を使用して、４−７７ドロステンー３．１７−、
；、’オン２２５ｇを接触時間２４時間〒変換させて、
融点１９７℃の１５α−ヒドロキシ−４−アンｌ′″ロ
ステン−３，１７−＃オン１９．３６＆が得られる。
フェクテウム（Ｐｕ５ａｒｊ、ｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕ
ｍｆ、ｖａｓｉｎｆｅｃｔｕｍ ） （ＡＴＣｊＣ７８
０８）を使用して、４−７７ドロステンー３．１７−、
；、’オン２２５ｇを接触時間２４時間〒変換させて、
融点１９７℃の１５α−ヒドロキシ−４−アンｌ′″ロ
ステン−３，１７−＃オン１９．３６＆が得られる。
１５α−ヒ１０キシー４−アンドロステン−３，１７−
′）オンの使用例。
′）オンの使用例。
（ａ）１５α−ヒ１７ｏキシー牛−アンドロステ７−３
．１７−ジオン４０９を、ビリ） ｙ ２００ｄＶＣと
かした溶液を水浴中ｆ冷却し、次いで塩化ベンゾイル２
５．７ ｍｌを１滴づつ加える。浴の冷却で３０分間攪
拌後、水３２ｆｆｌ／を添加し、更に３０分間攪拌する
。次いｆ反応溶液を氷水中に攪拌混入し、沈殿物を吸引
濾過し、水〒洗浄する。この場合沈殿生成物が油状にな
り始め、それ故これを塩化メチレンに吸収させる。有機
相を水ｆ洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮
する。粗製の１５α−ベンゾイルオキシ−牛−アンドロ
ステンー３．１７−ジオン５３ｇが油として得られる。
．１７−ジオン４０９を、ビリ） ｙ ２００ｄＶＣと
かした溶液を水浴中ｆ冷却し、次いで塩化ベンゾイル２
５．７ ｍｌを１滴づつ加える。浴の冷却で３０分間攪
拌後、水３２ｆｆｌ／を添加し、更に３０分間攪拌する
。次いｆ反応溶液を氷水中に攪拌混入し、沈殿物を吸引
濾過し、水〒洗浄する。この場合沈殿生成物が油状にな
り始め、それ故これを塩化メチレンに吸収させる。有機
相を水ｆ洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮
する。粗製の１５α−ベンゾイルオキシ−牛−アンドロ
ステンー３．１７−ジオン５３ｇが油として得られる。
Ｃｂ）沃化トリメチルスルホキソニウム１０１５ｇを、
ジメチルスルホキシド１／’中でＮａＯＨ１７，８８＆
と室温１１．５時間激しく攪拌すると、ＮａＯＨは十分
に溶解する。アルゴン及び水の冷却下に１５α−ベンゾ
イルオキシ−牛−アンドロステン−３，１７−ジオン５
３ｇをジメチルスルホキシド２００−に溶かし、５分間
内に反応混合物中に加え、こ扛を続いて１．５時間攪拌
する。反応溶液を、Ｎａ１ｌ約２ ｋｇを添加して１０
倍量の氷水中に攪拌混入する。沈殿物を水で洗浄し、真
空中〒５０℃で乾燥する。粗製のメチレン化合物の１５
β、１６β−メチレン−牛−アンドロステン−３，１７
−ノオン３１．９が得られる。水相をジエチルエーテル
〒抽出し、エーテル相を飽和の１Ｊａｃ！１溶溶で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発濃縮する。さらに、
粗製のメチレン化合物の１５β、１６β−メチレン−牛
−アンド口ステン−３，１７−）オン６ｇが得られる。
ジメチルスルホキシド１／’中でＮａＯＨ１７，８８＆
と室温１１．５時間激しく攪拌すると、ＮａＯＨは十分
に溶解する。アルゴン及び水の冷却下に１５α−ベンゾ
イルオキシ−牛−アンドロステン−３，１７−ジオン５
３ｇをジメチルスルホキシド２００−に溶かし、５分間
内に反応混合物中に加え、こ扛を続いて１．５時間攪拌
する。反応溶液を、Ｎａ１ｌ約２ ｋｇを添加して１０
倍量の氷水中に攪拌混入する。沈殿物を水で洗浄し、真
空中〒５０℃で乾燥する。粗製のメチレン化合物の１５
β、１６β−メチレン−牛−アンドロステン−３，１７
−ノオン３１．９が得られる。水相をジエチルエーテル
〒抽出し、エーテル相を飽和の１Ｊａｃ！１溶溶で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発濃縮する。さらに、
粗製のメチレン化合物の１５β、１６β−メチレン−牛
−アンド口ステン−３，１７−）オン６ｇが得られる。
沈殿物及びエーテル抽出物を一緒にし、珪酸ゲルを用い
てアセトン−ヘキサン−勾配（２０１１アセトンｏ〜２
５％）′ｔ％クロマトグラフィーを行なう。１５β、１
６β−メチレン−牛−アンドロステン−３，１７−）オ
フ２２．７！／を溶離する。ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶した試料は、１８５〜１８６．５℃↑融解する
。
てアセトン−ヘキサン−勾配（２０１１アセトンｏ〜２
５％）′ｔ％クロマトグラフィーを行なう。１５β、１
６β−メチレン−牛−アンドロステン−３，１７−）オ
フ２２．７！／を溶離する。ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶した試料は、１８５〜１８６．５℃↑融解する
。
（ｃ１１５β、１６β−メチＬ／７−牛−１７１７０ス
テン−３，１７−ジオン２２．７ｇをメチルピロリドン
３９７−にとがした溶液を水浴中で冷却し、アルゴン下
にカリウムエチレート９０８ｇを加え１０分間攪拌する
。５分間内にプロパルギルアルコール３４．１ ｍｌを
滴加する。反応混合物を更に１５分間攪拌し、１０倍量
の氷水中に攪拌混入する。希硫酸で中和し、場合により
Ｎ ａＨＱ ０３ を有する過剰量を除去し、塩化ナト
リウムを飽和させる。沈殿物を吸引濾過し、水〒洗浄し
、真空中で６０Ｃで乾燥する。３０．２９が得られ、こ
れを酢酸エステルから活性炭〒再結晶させる。収量：１
７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プ
ロピオニル）−１５ｄ、１６β−メチレン−牛−アンド
ロステン−３−オンと１７β−ヒドロキシ−１７α−（
３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１５、＆、１６β
−メチレンー５−了ンＰロステン−３−オンとからなり
、融点２２４．６℃を有する混合物１８．６．９゜ この混合物１８６９をテトラヒＰロフラン１７２ｍ１及
びメタノール１７２ｍ１ＶＣとかした溶液に、アルゴン
下に２Ｎ−苛性ソータ溶）ｆｆ１８．６ｍｔを加え、室
温で１５分間攪拌する。反応混合物を、２Ｎ−硫酸Ｌｏ
ｗ／を含有する１０倍量の氷水中に攪拌混入する。食塩
を飽和させ、沈殿物を吸引濾過し、水ｆ洗浄する。真空
中で６０℃で乾燥後、ｌ’ｌ−ヒＩ？ロキシー１７α−
（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１５β、１６β
−メチレン−牛−アン］２０ステンー３−オン１８．２
．９が得られる。融点２２２５℃。
テン−３，１７−ジオン２２．７ｇをメチルピロリドン
３９７−にとがした溶液を水浴中で冷却し、アルゴン下
にカリウムエチレート９０８ｇを加え１０分間攪拌する
。５分間内にプロパルギルアルコール３４．１ ｍｌを
滴加する。反応混合物を更に１５分間攪拌し、１０倍量
の氷水中に攪拌混入する。希硫酸で中和し、場合により
Ｎ ａＨＱ ０３ を有する過剰量を除去し、塩化ナト
リウムを飽和させる。沈殿物を吸引濾過し、水〒洗浄し
、真空中で６０Ｃで乾燥する。３０．２９が得られ、こ
れを酢酸エステルから活性炭〒再結晶させる。収量：１
７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プ
ロピオニル）−１５ｄ、１６β−メチレン−牛−アンド
ロステン−３−オンと１７β−ヒドロキシ−１７α−（
３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１５、＆、１６β
−メチレンー５−了ンＰロステン−３−オンとからなり
、融点２２４．６℃を有する混合物１８．６．９゜ この混合物１８６９をテトラヒＰロフラン１７２ｍ１及
びメタノール１７２ｍ１ＶＣとかした溶液に、アルゴン
下に２Ｎ−苛性ソータ溶）ｆｆ１８．６ｍｔを加え、室
温で１５分間攪拌する。反応混合物を、２Ｎ−硫酸Ｌｏ
ｗ／を含有する１０倍量の氷水中に攪拌混入する。食塩
を飽和させ、沈殿物を吸引濾過し、水ｆ洗浄する。真空
中で６０℃で乾燥後、ｌ’ｌ−ヒＩ？ロキシー１７α−
（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１５β、１６β
−メチレン−牛−アン］２０ステンー３−オン１８．２
．９が得られる。融点２２２５℃。
（ａ）１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ
−１−プロピニル）−■５β、１６Ｉ−メチレンー牛−
アンドロステン−３−オン１８．２ｇを、テ）ラヒＰロ
フラン８牛−とメタノール８牛−とからなる混合物中で
塩化トリスートリフェニルーホスフインーロノウム（１
） ５゜６９を添加した後に、室温及び標準圧マ水素ｆ
飽和するまで水素添加する。反応時間：５時間この物質
は、水素添加で完全に溶解する。続いて水素添加溶液を
真空中で蒸発濃縮して乾燥する。得られた粗製生成物の
１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒビ０キシゾロビ
ル）−１５β、１６β−メチレン−牛−アンドロステン
−３−オン１８０９を、次の反応に直接に使用する。
−１−プロピニル）−■５β、１６Ｉ−メチレンー牛−
アンドロステン−３−オン１８．２ｇを、テ）ラヒＰロ
フラン８牛−とメタノール８牛−とからなる混合物中で
塩化トリスートリフェニルーホスフインーロノウム（１
） ５゜６９を添加した後に、室温及び標準圧マ水素ｆ
飽和するまで水素添加する。反応時間：５時間この物質
は、水素添加で完全に溶解する。続いて水素添加溶液を
真空中で蒸発濃縮して乾燥する。得られた粗製生成物の
１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒビ０キシゾロビ
ル）−１５β、１６β−メチレン−牛−アンドロステン
−３−オン１８０９を、次の反応に直接に使用する。
ｌθ） １７Ｉ−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒｒ口キ
シプロビル）−１５β、１６β−メチレン−牛−アンド
ロステン−３−オン１８５１を、ビリノン２３８ ｍｌ
にとかした溶液に、ＣｒＯ３４７，６ｇを水１１８ｍｅ
及びピリ・ジン１１９ｍ／［とかした溶液を加え、７０
℃で６時間攪拌する。反応溶液を酢酸エステル牛ｌ中に
攪拌混入する。沈殿したクロム塩をデカンテーションし
て除き、酢酸エステル相を水で洗浄する。乾燥し、蒸発
濃縮した後に、ピリジンを含有する粗製物を、珪酸ゲル
を用いてアセトン−ヘキサン−勾配（２０１アセトン０
−４０％）でクロマトグラフィーな行なう。１１．３ｇ
が得られ、これをジイソゾロビルエーテルで摩擦した後
に、融点１７９〜１８０℃の１５β、１６β−メチレン
−３−オキソ−１７α−ゾレクネー牛−エンー２１．１
７−カルデラクトン９７２９が得られる◇ （ｆ） １５．／、１６ｄ−メチレン−３−オキソ−１
７α−ゾレグネー４−エンー２１．１７−カルＩラクト
ン１５０＆をジオキサン１．５１にとかした溶液に、〇
−蟻酸トリエチルエステル１５０１ｎ！及びジオキサン
／濃硫酸１５０−を加え、室温で１時間攪拌する。反応
溶液にピリジン１３．５１ｎｌを加え１、ククロルメタ
ン８． ｌ ｌ −’Ｑ希釈し、水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。結晶性３
−エトキシ−１５β、１６β−メチレン−１７α−プレ
グナ−３，５−ジエン−２１，１７−カルＩラクトンが
得られ、これは外に精製しない１次の工程に使用する。
シプロビル）−１５β、１６β−メチレン−牛−アンド
ロステン−３−オン１８５１を、ビリノン２３８ ｍｌ
にとかした溶液に、ＣｒＯ３４７，６ｇを水１１８ｍｅ
及びピリ・ジン１１９ｍ／［とかした溶液を加え、７０
℃で６時間攪拌する。反応溶液を酢酸エステル牛ｌ中に
攪拌混入する。沈殿したクロム塩をデカンテーションし
て除き、酢酸エステル相を水で洗浄する。乾燥し、蒸発
濃縮した後に、ピリジンを含有する粗製物を、珪酸ゲル
を用いてアセトン−ヘキサン−勾配（２０１アセトン０
−４０％）でクロマトグラフィーな行なう。１１．３ｇ
が得られ、これをジイソゾロビルエーテルで摩擦した後
に、融点１７９〜１８０℃の１５β、１６β−メチレン
−３−オキソ−１７α−ゾレクネー牛−エンー２１．１
７−カルデラクトン９７２９が得られる◇ （ｆ） １５．／、１６ｄ−メチレン−３−オキソ−１
７α−ゾレグネー４−エンー２１．１７−カルＩラクト
ン１５０＆をジオキサン１．５１にとかした溶液に、〇
−蟻酸トリエチルエステル１５０１ｎ！及びジオキサン
／濃硫酸１５０−を加え、室温で１時間攪拌する。反応
溶液にピリジン１３．５１ｎｌを加え１、ククロルメタ
ン８． ｌ ｌ −’Ｑ希釈し、水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。結晶性３
−エトキシ−１５β、１６β−メチレン−１７α−プレ
グナ−３，５−ジエン−２１，１７−カルＩラクトンが
得られ、これは外に精製しない１次の工程に使用する。
ζｇ）３−エトキシ−１５β、１６β−メチレン−１７
α−ゾレグナー３．５−．）エン−２１，１７−カルブ
ラクト７１６０９をアセトン６Ｉ！にとかした懸濁液に
、室温ｆピリジン２６５−１水３７５−及び酢酸ナトリ
ウム１１７．６Ｊ’１＋ｒ＋え、０℃に冷却する。これ
にＮ−プロムサクンンイミド８７１ｇを加え、０℃で３
０分間攪拌する。続いて真空中で浴温度２０℃で更に濃
縮する。沈殿した固体をジクロルメタン５゜Ｏｍｌで溶
解し、エーテルδ、δｌで希釈し、水そわぞれ２．２１
で２回洗浄する。硫酸マグネシウム＋〒乾燥した後に、
真空中で濃縮する。６−ブロム−１５／、１６β−メチ
レン−３−オキソ−１７α−ゾレグネー牛−エンー２１
．１７−カルゼラクトン１７４．９が油状粗製物として
得られ、これを精製しないで反応させる。
α−ゾレグナー３．５−．）エン−２１，１７−カルブ
ラクト７１６０９をアセトン６Ｉ！にとかした懸濁液に
、室温ｆピリジン２６５−１水３７５−及び酢酸ナトリ
ウム１１７．６Ｊ’１＋ｒ＋え、０℃に冷却する。これ
にＮ−プロムサクンンイミド８７１ｇを加え、０℃で３
０分間攪拌する。続いて真空中で浴温度２０℃で更に濃
縮する。沈殿した固体をジクロルメタン５゜Ｏｍｌで溶
解し、エーテルδ、δｌで希釈し、水そわぞれ２．２１
で２回洗浄する。硫酸マグネシウム＋〒乾燥した後に、
真空中で濃縮する。６−ブロム−１５／、１６β−メチ
レン−３−オキソ−１７α−ゾレグネー牛−エンー２１
．１７−カルゼラクトン１７４．９が油状粗製物として
得られ、これを精製しないで反応させる。
６−ブロム−１５Ｉ３，１６β−メチレン−δ−オキソ
−１７α−プレグネー牛−エンー２１．１７−カルボラ
クトン２０１ｇを、ジメチルホルムアεド１．９７５／
？［とかした溶液を、弗化リチウム１０２．３＃及び炭
酸リチウム８６５１と１００℃で１．５時間攪拌する。
−１７α−プレグネー牛−エンー２１．１７−カルボラ
クトン２０１ｇを、ジメチルホルムアεド１．９７５／
？［とかした溶液を、弗化リチウム１０２．３＃及び炭
酸リチウム８６５１と１００℃で１．５時間攪拌する。
冷却後、氷水１８１中に入れ、沈殿物を吸引濾過し、水
で数回洗浄し、残渣を乾燥器中室乾燥する。得られた粗
製物１８０Ｐを、微細な珪酸ゲルの圧力カラムによって
２クロルメタン／アセトン（１００１０〜９８／２）〒
精製する。
で数回洗浄し、残渣を乾燥器中室乾燥する。得られた粗
製物１８０Ｐを、微細な珪酸ゲルの圧力カラムによって
２クロルメタン／アセトン（１００１０〜９８／２）〒
精製する。
１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−ゾレ
グナー４．６−、：、）エン−２１，１，７−カルボラ
クトン１０６９が油として得られ、これはアセトン−２
インゾロビルエーテルから再結晶後に、１７９５℃〒融
解する。
グナー４．６−、：、）エン−２１，１，７−カルボラ
クトン１０６９が油として得られ、これはアセトン−２
インゾロビルエーテルから再結晶後に、１７９５℃〒融
解する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １５α−ヒドロキシ−牛−アンドロステン−３，１７−
１オンを、牛−アンド口ステン−３、１７−ジオンの微
生物学的ヒドロキシル化によって製造する方法において
、発酵に微生物のペニシリウム・ストロニフエルム（ｐ
θｎｉｃｉｌｌｉｕｍｓｔｏｌｏｎｉｆｅｒｕｍ ）
（ＯＥＳ Ｐ Ｉ Ｏ２） 、ペニシリウム・メリニイ
（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍｅｌｉｎｉｉ ） （Ｏ
ＢＳＰ３０）又はフザリウム・オキシスボルム・ノζシ
ンフエクテウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕ
ｍ ｆ。 ｖａｓｉｎｆｅｃｔｕｍ ） （ＡＴＯＯ７３Ｑ ８）
を使用することを特徴とする、１５α−ヒ１０キシー牛
−アンドロステン−３，１７−ジオンの製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3403862.0 | 1984-02-02 | ||
| DE19843403862 DE3403862A1 (de) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | Verfahren zur herstellung von 15(alpha)-hydroxy-4-androsten-3,17-dion |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60241897A true JPS60241897A (ja) | 1985-11-30 |
Family
ID=6226738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60016729A Pending JPS60241897A (ja) | 1984-02-02 | 1985-02-01 | １５α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンの製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0150782B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60241897A (ja) |
| AT (1) | ATE54329T1 (ja) |
| DD (1) | DD231373A5 (ja) |
| DE (2) | DE3403862A1 (ja) |
| HU (1) | HU192668B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227238B1 (en) | 2006-09-15 | 2010-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for obtaining selectively monohydroxylated 3,17-diketo steroid compounds, purification and separation thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2889255A (en) * | 1954-08-17 | 1959-06-02 | Upjohn Co | 15-hydroxylation of steroids by gibberella and fusarium |
-
1984
- 1984-02-02 DE DE19843403862 patent/DE3403862A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-01-19 EP EP85100543A patent/EP0150782B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-19 AT AT85100543T patent/ATE54329T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-19 DE DE8585100543T patent/DE3578498D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-31 DD DD85272911A patent/DD231373A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 JP JP60016729A patent/JPS60241897A/ja active Pending
- 1985-02-01 HU HU85405A patent/HU192668B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0150782A3 (en) | 1986-07-02 |
| HUT36865A (en) | 1985-10-28 |
| DE3403862A1 (de) | 1985-08-08 |
| DE3578498D1 (de) | 1990-08-09 |
| HU192668B (en) | 1987-06-29 |
| ATE54329T1 (de) | 1990-07-15 |
| DD231373A5 (de) | 1985-12-24 |
| EP0150782A2 (de) | 1985-08-07 |
| EP0150782B1 (de) | 1990-07-04 |
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