JPH0121837B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0121837B2 JPH0121837B2 JP56006036A JP603681A JPH0121837B2 JP H0121837 B2 JPH0121837 B2 JP H0121837B2 JP 56006036 A JP56006036 A JP 56006036A JP 603681 A JP603681 A JP 603681A JP H0121837 B2 JPH0121837 B2 JP H0121837B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- ethynyl
- estradien
- formula
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/06—Hydroxylating
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、一般式：
〔式中R1及びR2は水素原子又は炭素原子数１
〜８のアルカノイル基を表わす〕の１―ヒドロキ
システロイド、その製法及びこれを含有する黄体
ホルモン製剤に関する。 式中で基R1及びR2は同一又は異なるもので
あつてよく、水素又は炭素原子数１〜８のアルカ
ノイル基を表わす。例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサ
ノイル、ヘプタノイル及びオクタノイル基が挙げ
られる。 新規１―ヒドロキシステロイド（）は、一般
式（）： 〔式中R2は前記のものを表わす〕の化合物を
アスペルギルス、カロネクトリア、ムコール、グ
ロメレラ又はセプトミキサ属の菌を用いて醗酵さ
せ、所望の場合には遊離のヒドロキシル基をエス
テル化させることにより製造する。この方法は、
例えば次の菌株を用いて実施することができる： アスペルギルス・クラバツス（Aspergillus
clavatus）（ATcc9598）、カロネクトリア・デコ
ラ（Calonectria decora）（ATCC14767）、ムコ
ール・グリセオシアヌス（Mucor
griseocyanus）（ATCC1207b）、グロメレラ・グ
リシネス（Glomerella glyci―nes）
（ATCC11871）、セプトミキサ・アフイニス
（Septomyxa affinis）（ATCC6737）。 特に、アスペルギルス・クラバツス菌株が好適
である。 ヒドロキシル化の実施は、通例ステロイドを菌
培養液を用いる微生物学的ヒドロキシル化のため
に使用している方法により行なう。 従つて、差当り一般に慣用の予備実験で最適の
醗酵条件例えば最適な栄養培地、好適な基質溶
剤、基質濃度、工業的条件（例えば温度、通気、
PH）及び発芽のために好適な時間、基質添加及び
微生物の酵素での基質接触に好適な時間の選択
は、分析により、殊に薄層クロマトグラフイによ
り調査する。 この場合、栄養培地１当り基質約50〜1000mg
の濃度を使用するのが有利であることが明らかと
なつた。PH値を有利に５〜７の範囲の値に調節す
るのが有利である。培養温度は20〜40℃特に25〜
35℃の範囲にある。通気のために、培養液１当
り空気約１／Min.を導入する。基質の変換を、
試料抽出物の薄層クロマトグラフイ分析により、
追跡するのが有利である。一般に、20〜24時間後
に、充分量のヒドロキシル化されたステロイドが
生じた。 醗酵終了後に、醗酵生成物を公知方法で単離す
る。単離は、例えば、醗酵バツチを極性で、水に
不溶の溶剤例えば酢酸エチル、酢酸ブチル又はメ
チルイソブチルケトンで抽出し、抽出物を蒸発濃
縮させ、こうして得た粗生成物を場合によつては
クロマトグラフイ及び／又は結晶化により精製す
ることにより行なうことができる。 場合により引続き行なう遊離ヒドロキシル基の
エステル化は、通例ステロイド化学で２級又は３
級のヒドロキシル基のエステル化のために使用さ
れる方法で行なう。好適なエステル化法として
は、例えば、塩基性触媒例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、ピリジン、ルチジ
ン、コリジン又は４―ジメチルアミノピリジンの
存在下での、ステロイドと酸無水物又は酸クロリ
ドとの反応が挙げられる。反応条件及び反応時間
の選択に応じて１―モノ―又は１，17―ジアシル
ステロイドになる。例えば、０〜30℃の反応温度
で10〜20時間内には主としてモノアシルステロイ
ドが得られ、10〜50℃の反応温度で20〜100時間
内ではジアシルステロイドが得られる。 一般式の新規１―ヒドロキシステロイドは薬
物学的に有効な物質である。これは１―位でヒド
ロキシル化されていないステロイドに類似の作用
スペクトルを示す。例えば一般式の化合物は、
強力な黄体ホルモン作用で優れている。例えば
17α―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―メ
チル―４，15―エストラジエン―３―オン(A)は通
例のクラウベルグ―テスト（Clauberg―Test）
で、ヒドロキシル化されていない17α―エチニル
―17―ヒドロキシ―18―メチル―４，15―エスト
ラジエン―３―オン(B)よりも優れていることが判
明した。 次表に、若年雌ウサギに経口適用した後のマツ
クフアイル―値（Mcphail―Wert）を示す。
〜８のアルカノイル基を表わす〕の１―ヒドロキ
システロイド、その製法及びこれを含有する黄体
ホルモン製剤に関する。 式中で基R1及びR2は同一又は異なるもので
あつてよく、水素又は炭素原子数１〜８のアルカ
ノイル基を表わす。例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサ
ノイル、ヘプタノイル及びオクタノイル基が挙げ
られる。 新規１―ヒドロキシステロイド（）は、一般
式（）： 〔式中R2は前記のものを表わす〕の化合物を
アスペルギルス、カロネクトリア、ムコール、グ
ロメレラ又はセプトミキサ属の菌を用いて醗酵さ
せ、所望の場合には遊離のヒドロキシル基をエス
テル化させることにより製造する。この方法は、
例えば次の菌株を用いて実施することができる： アスペルギルス・クラバツス（Aspergillus
clavatus）（ATcc9598）、カロネクトリア・デコ
ラ（Calonectria decora）（ATCC14767）、ムコ
ール・グリセオシアヌス（Mucor
griseocyanus）（ATCC1207b）、グロメレラ・グ
リシネス（Glomerella glyci―nes）
（ATCC11871）、セプトミキサ・アフイニス
（Septomyxa affinis）（ATCC6737）。 特に、アスペルギルス・クラバツス菌株が好適
である。 ヒドロキシル化の実施は、通例ステロイドを菌
培養液を用いる微生物学的ヒドロキシル化のため
に使用している方法により行なう。 従つて、差当り一般に慣用の予備実験で最適の
醗酵条件例えば最適な栄養培地、好適な基質溶
剤、基質濃度、工業的条件（例えば温度、通気、
PH）及び発芽のために好適な時間、基質添加及び
微生物の酵素での基質接触に好適な時間の選択
は、分析により、殊に薄層クロマトグラフイによ
り調査する。 この場合、栄養培地１当り基質約50〜1000mg
の濃度を使用するのが有利であることが明らかと
なつた。PH値を有利に５〜７の範囲の値に調節す
るのが有利である。培養温度は20〜40℃特に25〜
35℃の範囲にある。通気のために、培養液１当
り空気約１／Min.を導入する。基質の変換を、
試料抽出物の薄層クロマトグラフイ分析により、
追跡するのが有利である。一般に、20〜24時間後
に、充分量のヒドロキシル化されたステロイドが
生じた。 醗酵終了後に、醗酵生成物を公知方法で単離す
る。単離は、例えば、醗酵バツチを極性で、水に
不溶の溶剤例えば酢酸エチル、酢酸ブチル又はメ
チルイソブチルケトンで抽出し、抽出物を蒸発濃
縮させ、こうして得た粗生成物を場合によつては
クロマトグラフイ及び／又は結晶化により精製す
ることにより行なうことができる。 場合により引続き行なう遊離ヒドロキシル基の
エステル化は、通例ステロイド化学で２級又は３
級のヒドロキシル基のエステル化のために使用さ
れる方法で行なう。好適なエステル化法として
は、例えば、塩基性触媒例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、ピリジン、ルチジ
ン、コリジン又は４―ジメチルアミノピリジンの
存在下での、ステロイドと酸無水物又は酸クロリ
ドとの反応が挙げられる。反応条件及び反応時間
の選択に応じて１―モノ―又は１，17―ジアシル
ステロイドになる。例えば、０〜30℃の反応温度
で10〜20時間内には主としてモノアシルステロイ
ドが得られ、10〜50℃の反応温度で20〜100時間
内ではジアシルステロイドが得られる。 一般式の新規１―ヒドロキシステロイドは薬
物学的に有効な物質である。これは１―位でヒド
ロキシル化されていないステロイドに類似の作用
スペクトルを示す。例えば一般式の化合物は、
強力な黄体ホルモン作用で優れている。例えば
17α―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―メ
チル―４，15―エストラジエン―３―オン(A)は通
例のクラウベルグ―テスト（Clauberg―Test）
で、ヒドロキシル化されていない17α―エチニル
―17―ヒドロキシ―18―メチル―４，15―エスト
ラジエン―３―オン(B)よりも優れていることが判
明した。 次表に、若年雌ウサギに経口適用した後のマツ
クフアイル―値（Mcphail―Wert）を示す。
【表】
測定は、マツクフアイル―スケール（評価度１
〜４；１＝子宮内膜に変化なし、４＝子宮内膜が
完全に変化）で行なつた。 更に、新規の１―ヒドロキシステロイドは、非
常に僅かのアンドロゲン副作用を有する。 本発明の化合物の高級エステルは作用延長によ
り優れている。 化合物は、例えば、避姙剤中で使用することが
でき、この際、これらは、ゲスタゲン成分とし
て、エストロゲン作用ホルモン成分例えばエチニ
ルエストラジオールと組合せて又は単一の作用成
分として使用できる。しかしながらこの化合物
は、婦人科障害の治療用の製剤中でも使用でき
る。 使用のために、新規化合物をガレヌス製剤に慣
用の添加物、担持剤及び矯味剤と共に公知方法
で、慣用の医薬品形に加工する。経口適用のため
に、殊に錠剤、糖衣丸、カプセル、丸剤、懸濁液
又は溶液が使用される。腸管外適用のために、殊
に油溶液例えばゴマ油―又はヒマシ油―溶液が使
用され、これらは場合によつては付加的になお１
種の稀釈剤例えば安息香酸ベンジル又はベンジル
アルコールを含有していてよい。作用物質の濃度
は、適用形に依り決まる。例えば経口投与用の錠
剤は、作用物質0.01〜0.5mgが、かつ腸管外適用
溶液は溶液１ml当り作用物質１〜100mgを含有す
る。 本発明の医薬品の適用量は、投与形式又は投与
の目的に応じて変えることができる。例えば１日
当り経口避姙用投与量は0.01〜0.5mgである。 例 １ グルコース3.0％、コーンステイープリカー1.0
％、NaNO30.2％、KH2PO40.2％、MgSO4・
7H2O0.05％、FeSO4・7H2O0.002％及びKC
0.05％から成る120℃で30分間オートクレーブ中
で滅菌した栄養溶液500mlを有する２―エーレ
ンマイヤーフラスコに、アスペルギルス・クラバ
ツス（ATCC9598）の傾斜試験管―培養物を接種
し、回転振動機上で２１／２日間振動させる。次い で、この培養液250mlを、121℃及び1.1atuで60分
間滅菌した培養液と同じ組成の培養液15を充填
されている20―予備醗酵装置に接種する。抑泡
剤としてのシリコンSHの添加のもとで、29℃及
び0.7atu¨の圧力で、通気（10／Min）及び撹拌
（220U／min）下に、24時間増殖させる。その
後、この培養液900mlを無菌条件下に取り出し、
これを、予備醗酵培養液と同じ組成の前記のよう
に滅菌した栄養培地14が装入されている20―
主醗酵装置に接種する。予備醗酵条件下での12時
間の成長相の後に、ジメチルホルムアミド150ml
中に溶かした17α―エチニル―17―ヒドロキシ―
18―メチル―４，15―エストラジエン―３―オン
３ｇを無菌条件下に加え、更に撹拌し、かつ通気
する。醗酵の経過は、試料を取り出してメチルイ
ソブチルケトンを用いて抽出しかつ薄層クロマト
グラフイ分析することにより管理する。92時間の
接触時間の後に、基質の変換は終了する。醗酵装
置内容物をメチルイソブチルケトン各10で２回
抽出し、抽出物を集め、差当り、循環蒸発器中で
濃縮し、引続き50℃の浴温で、真空中で、回転蒸
発器中で濃縮乾涸させる。残分を温メタノール中
に溶かし不溶残留シリコン油を去し、再び蒸発
乾涸させ、シリカゲルカラムでのクロマトグラフ
イにかける（勾配溶離：ヘキサン―ヘキサン／酢
酸エステル１：１）。その後、生成物を少量のベ
ンゾール中に、加熱沸謄下に溶かし、徐々に冷却
させると、1α―ヒドロキシ―化合物が融点129〜
130℃の純粋な結晶溶媒化合物（1.56ｇ）として、
ベンゾール0.5モルで晶出される。ベンゾール溶
媒化合物の分離のために、この物質を少量のエタ
ノール中に溶かし、最切のにごりが生じるまで蒸
溜水を加え、ベンゾールを真空中で共沸蒸溜させ
る。引続き、澄明溶液を凍結乾燥させると、17α
―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―メチ
ル―４，15―エストラジエン―３―オンが粉状無
定形で、非常に良好に適用可能な生成物が生じ
る。 例 ２ 17α―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―
メチル―４，15―エストラジエン―３―オン200
mgをピリジン10ml中に溶かし、氷冷下に無水酢酸
３mlを滴加する。次いで、溶液を加温し、室温で
１夜撹拌する。その後、反応混合物を氷水中に撹
拌導入し、沈殿する油性結晶沈殿を吸引除去し、
酢酸エステル中に入れ、中性になるまで洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮乾涸させ
る。残りの残分をエーテル／ヘキサンから晶出さ
せる。融点123〜126℃の1α―アセトキシ―17α―
エチニル―17―ヒドロキシ―18―メチル―４，15
―エストラジエン―３―オン165mgが得られる。 例 ３ 例２と同じ条件下で、17α―エチニル―1α，17
―ジヒドロキシ―18―メチル―４，15―エストラ
ジエン―３―オン200mgを無水酪酸と反応させる
と、油状稠度の17α―エチニル―1α―ブチリルオ
キシ―17―ヒドロキシ―18―メチル―４，15―エ
ストラジエン―３―オン140mgが得られる。 例 ４ 例２と同じ条件下で、17α―エチニル―1α，17
―ジヒドロキシ―18―メチル―４，15―エストラ
ジエン―３―オン200mgを無水カプリル酸と反応
させると、油状稠度の17α―エチニル―17―ヒド
ロキシ―18―メチル―1α―オクタノイルオキシ
―４，15―エストラジエン―３―オン130mgが得
られる。 例 ５ 17α―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―
メチル―４，15―エストラジエン―３―オン200
mgにピリジン10ml及び無水酢酸３mlを加え、室温
で４日間窒素気下に撹拌する。その後、反応混合
物を高度真空中で蒸発濃縮させ、残分を酢酸エチ
ルエステル中に入れ、蒸溜水で中性になるまで洗
浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、酢酸エステ
ル溶液を真空中で濃縮した後に、17α―エチニル
―1α，17―ジアセトキシ―18―メチル―４，15
―エストラジエン―３―オンが油状物として得ら
れる。 例６ （錠剤の組成） 17α―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―
メチル―４，15―エストラジエン―３―オン
0.075mg 17α―エチニル―エストラジオール 0.030mg 乳糖（DAB6） 109.895mg トウモロコシデンプン（USP ） 8.000mg ステアリン酸マグネシウム（USP ）
1.000mgタルク 1.000mg 錠剤の全重量 120.000mg 例７ （糖衣丸の組成） 17α―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―
メチル―４，15―エストラジエン―３―オン
0.100mg 17α―エチニル―エストラジオール 0.020mg 乳 糖 31.880mg トウモロコシデンプン 18.425mg ポリビニルピロリドン25 2.060mg Ｐ―オキシ安息香酸メチルエステル 0.010mg Ｐ―オキシ安息香酸プロピルエステル 0.005mgタルク 2.500mg 錠剤の全重量 55.000mg これを慣用の糖混合物と一緒にして約90mgの
糖衣丸とする。 例８ （錠剤の組成） 17α―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―
メチル―４，15―エストラジエン―３―オン
0.100mg 乳 糖 63.600mg 微細結晶セルロース 15.000mg タルク 1.000mgステアリン酸マグネシウム 0.300mg 錠剤の全重量 80.000mg
〜４；１＝子宮内膜に変化なし、４＝子宮内膜が
完全に変化）で行なつた。 更に、新規の１―ヒドロキシステロイドは、非
常に僅かのアンドロゲン副作用を有する。 本発明の化合物の高級エステルは作用延長によ
り優れている。 化合物は、例えば、避姙剤中で使用することが
でき、この際、これらは、ゲスタゲン成分とし
て、エストロゲン作用ホルモン成分例えばエチニ
ルエストラジオールと組合せて又は単一の作用成
分として使用できる。しかしながらこの化合物
は、婦人科障害の治療用の製剤中でも使用でき
る。 使用のために、新規化合物をガレヌス製剤に慣
用の添加物、担持剤及び矯味剤と共に公知方法
で、慣用の医薬品形に加工する。経口適用のため
に、殊に錠剤、糖衣丸、カプセル、丸剤、懸濁液
又は溶液が使用される。腸管外適用のために、殊
に油溶液例えばゴマ油―又はヒマシ油―溶液が使
用され、これらは場合によつては付加的になお１
種の稀釈剤例えば安息香酸ベンジル又はベンジル
アルコールを含有していてよい。作用物質の濃度
は、適用形に依り決まる。例えば経口投与用の錠
剤は、作用物質0.01〜0.5mgが、かつ腸管外適用
溶液は溶液１ml当り作用物質１〜100mgを含有す
る。 本発明の医薬品の適用量は、投与形式又は投与
の目的に応じて変えることができる。例えば１日
当り経口避姙用投与量は0.01〜0.5mgである。 例 １ グルコース3.0％、コーンステイープリカー1.0
％、NaNO30.2％、KH2PO40.2％、MgSO4・
7H2O0.05％、FeSO4・7H2O0.002％及びKC
0.05％から成る120℃で30分間オートクレーブ中
で滅菌した栄養溶液500mlを有する２―エーレ
ンマイヤーフラスコに、アスペルギルス・クラバ
ツス（ATCC9598）の傾斜試験管―培養物を接種
し、回転振動機上で２１／２日間振動させる。次い で、この培養液250mlを、121℃及び1.1atuで60分
間滅菌した培養液と同じ組成の培養液15を充填
されている20―予備醗酵装置に接種する。抑泡
剤としてのシリコンSHの添加のもとで、29℃及
び0.7atu¨の圧力で、通気（10／Min）及び撹拌
（220U／min）下に、24時間増殖させる。その
後、この培養液900mlを無菌条件下に取り出し、
これを、予備醗酵培養液と同じ組成の前記のよう
に滅菌した栄養培地14が装入されている20―
主醗酵装置に接種する。予備醗酵条件下での12時
間の成長相の後に、ジメチルホルムアミド150ml
中に溶かした17α―エチニル―17―ヒドロキシ―
18―メチル―４，15―エストラジエン―３―オン
３ｇを無菌条件下に加え、更に撹拌し、かつ通気
する。醗酵の経過は、試料を取り出してメチルイ
ソブチルケトンを用いて抽出しかつ薄層クロマト
グラフイ分析することにより管理する。92時間の
接触時間の後に、基質の変換は終了する。醗酵装
置内容物をメチルイソブチルケトン各10で２回
抽出し、抽出物を集め、差当り、循環蒸発器中で
濃縮し、引続き50℃の浴温で、真空中で、回転蒸
発器中で濃縮乾涸させる。残分を温メタノール中
に溶かし不溶残留シリコン油を去し、再び蒸発
乾涸させ、シリカゲルカラムでのクロマトグラフ
イにかける（勾配溶離：ヘキサン―ヘキサン／酢
酸エステル１：１）。その後、生成物を少量のベ
ンゾール中に、加熱沸謄下に溶かし、徐々に冷却
させると、1α―ヒドロキシ―化合物が融点129〜
130℃の純粋な結晶溶媒化合物（1.56ｇ）として、
ベンゾール0.5モルで晶出される。ベンゾール溶
媒化合物の分離のために、この物質を少量のエタ
ノール中に溶かし、最切のにごりが生じるまで蒸
溜水を加え、ベンゾールを真空中で共沸蒸溜させ
る。引続き、澄明溶液を凍結乾燥させると、17α
―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―メチ
ル―４，15―エストラジエン―３―オンが粉状無
定形で、非常に良好に適用可能な生成物が生じ
る。 例 ２ 17α―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―
メチル―４，15―エストラジエン―３―オン200
mgをピリジン10ml中に溶かし、氷冷下に無水酢酸
３mlを滴加する。次いで、溶液を加温し、室温で
１夜撹拌する。その後、反応混合物を氷水中に撹
拌導入し、沈殿する油性結晶沈殿を吸引除去し、
酢酸エステル中に入れ、中性になるまで洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮乾涸させ
る。残りの残分をエーテル／ヘキサンから晶出さ
せる。融点123〜126℃の1α―アセトキシ―17α―
エチニル―17―ヒドロキシ―18―メチル―４，15
―エストラジエン―３―オン165mgが得られる。 例 ３ 例２と同じ条件下で、17α―エチニル―1α，17
―ジヒドロキシ―18―メチル―４，15―エストラ
ジエン―３―オン200mgを無水酪酸と反応させる
と、油状稠度の17α―エチニル―1α―ブチリルオ
キシ―17―ヒドロキシ―18―メチル―４，15―エ
ストラジエン―３―オン140mgが得られる。 例 ４ 例２と同じ条件下で、17α―エチニル―1α，17
―ジヒドロキシ―18―メチル―４，15―エストラ
ジエン―３―オン200mgを無水カプリル酸と反応
させると、油状稠度の17α―エチニル―17―ヒド
ロキシ―18―メチル―1α―オクタノイルオキシ
―４，15―エストラジエン―３―オン130mgが得
られる。 例 ５ 17α―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―
メチル―４，15―エストラジエン―３―オン200
mgにピリジン10ml及び無水酢酸３mlを加え、室温
で４日間窒素気下に撹拌する。その後、反応混合
物を高度真空中で蒸発濃縮させ、残分を酢酸エチ
ルエステル中に入れ、蒸溜水で中性になるまで洗
浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、酢酸エステ
ル溶液を真空中で濃縮した後に、17α―エチニル
―1α，17―ジアセトキシ―18―メチル―４，15
―エストラジエン―３―オンが油状物として得ら
れる。 例６ （錠剤の組成） 17α―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―
メチル―４，15―エストラジエン―３―オン
0.075mg 17α―エチニル―エストラジオール 0.030mg 乳糖（DAB6） 109.895mg トウモロコシデンプン（USP ） 8.000mg ステアリン酸マグネシウム（USP ）
1.000mgタルク 1.000mg 錠剤の全重量 120.000mg 例７ （糖衣丸の組成） 17α―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―
メチル―４，15―エストラジエン―３―オン
0.100mg 17α―エチニル―エストラジオール 0.020mg 乳 糖 31.880mg トウモロコシデンプン 18.425mg ポリビニルピロリドン25 2.060mg Ｐ―オキシ安息香酸メチルエステル 0.010mg Ｐ―オキシ安息香酸プロピルエステル 0.005mgタルク 2.500mg 錠剤の全重量 55.000mg これを慣用の糖混合物と一緒にして約90mgの
糖衣丸とする。 例８ （錠剤の組成） 17α―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18―
メチル―４，15―エストラジエン―３―オン
0.100mg 乳 糖 63.600mg 微細結晶セルロース 15.000mg タルク 1.000mgステアリン酸マグネシウム 0.300mg 錠剤の全重量 80.000mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中R1及びR2は水素原子又は炭素原子数１
〜８のアルカノイル基を表わす〕の１―ヒドロキ
システロイド。 ２ 17α―エチニル―1α，17―ジヒドロキシ―18
―メチル―４，15エストラジエン―３―オンであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 1α―アセトキシ―17α―エチニル―17―ヒド
ロキシ―18―メチル―４，15―エストラジエン―
３―オンである、特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ４ 17α―エチニル―1α―ブチリルオキシ―17―
ヒドロキシ―18―メチル―４，15―エストラジエ
ン―３―オンである、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ５ 17α―エチニル―17―ヒドロキシ―18―メチ
ル―1α―オクタノイルオキシ―４，15―エスト
ラジエン―３―オンである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ６ 17α―エチニル―1α，17―ジアセトキシ―18
―メチル―４，15―エストラジエン―３―オンで
ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 一般式： 〔式中R1及びR2は水素原子又は炭素原子数１
〜８のアルカノイル基を表わす〕の１―ヒドロキ
システロイドを含有することを特徴とする、黄体
ホルモン製剤。 ８ 一般式： 〔式中R1及びR2は水素原子又は炭素原子数１
〜８のアルカノイル基を表わす〕の１―ヒドロキ
システロイドを製造するために、 一般式： 〔式中のR2は前記のものを表わす〕の化合物
をアスペルギルス、カロネクトリア、ムコール、
グロメレラ又はセプトミキサ属の菌を用いて醗酵
させ、所望の場合には、遊離のヒドロキシル基を
エステル化させることを特徴とする、１―ヒドロ
キシステロイドの製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803002746 DE3002746A1 (de) | 1980-01-23 | 1980-01-23 | 1-hydroxysteroide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56110699A JPS56110699A (en) | 1981-09-01 |
| JPH0121837B2 true JPH0121837B2 (ja) | 1989-04-24 |
Family
ID=6092969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP603681A Granted JPS56110699A (en) | 1980-01-23 | 1981-01-20 | 11hydroxysteroid* its manufacture and progesterone containing it |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4307088A (ja) |
| EP (1) | EP0033120B1 (ja) |
| JP (1) | JPS56110699A (ja) |
| AT (1) | ATE3982T1 (ja) |
| DE (2) | DE3002746A1 (ja) |
| ES (1) | ES8200703A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996015253A1 (de) * | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxymethyl-1.4-androstadien-3.17-dion |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1517278A (en) * | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
| US4144334A (en) * | 1974-10-18 | 1979-03-13 | Schering Aktiengesellschaft | Novel α-hydroxy steroids |
| DK136729C (da) * | 1974-10-18 | 1978-05-01 | Schering Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1alfa,17beta-dihydroxy-17beta-alkynyl-4-oestren-3-oner |
| US4081537A (en) * | 1975-10-10 | 1978-03-28 | Schering Aktiengesellschaft | Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof |
| DE2614340A1 (de) * | 1976-03-31 | 1977-10-27 | Schering Ag | Neue mittel und neue methoden zur ausloesung von aborten und zur therapie von genitalcarcinomen |
-
1980
- 1980-01-23 DE DE19803002746 patent/DE3002746A1/de not_active Withdrawn
- 1980-12-30 ES ES498250A patent/ES8200703A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-01-20 EP EP81100381A patent/EP0033120B1/de not_active Expired
- 1981-01-20 DE DE8181100381T patent/DE3160492D1/de not_active Expired
- 1981-01-20 AT AT81100381T patent/ATE3982T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-20 JP JP603681A patent/JPS56110699A/ja active Granted
- 1981-01-22 US US06/227,304 patent/US4307088A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0033120A1 (de) | 1981-08-05 |
| DE3160492D1 (en) | 1983-08-04 |
| JPS56110699A (en) | 1981-09-01 |
| ES498250A0 (es) | 1981-12-01 |
| ES8200703A1 (es) | 1981-12-01 |
| ATE3982T1 (de) | 1983-07-15 |
| DE3002746A1 (de) | 1981-07-30 |
| US4307088A (en) | 1981-12-22 |
| EP0033120B1 (de) | 1983-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fujioka et al. | Anti-AIDS agents, 11. Betulinic acid and platanic acid as anti-HIV principles from Syzigium claviflorum, and the anti-HIV activity of structurally related triterpenoids | |
| JPS6029470B2 (ja) | ９α−ヒドロキシアンドロステンジオンを生産する微生物 | |
| JPS5865299A (ja) | ３β，７β，１５α―トリヒドロキシ―５―アンドロステン―１７―オン又はその３、１５―ジピバレート及びそれらの製造法 | |
| JP4234799B2 (ja) | 新規な１又は６−ヒドロキシル化ステロイド、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含む製薬組成物 | |
| US4029779A (en) | 1α-Hydroxy steroids | |
| US4011314A (en) | 7-hydroxyestradiols | |
| US5371077A (en) | Side chain derivatized 15-oxygenated sterols, methods of using them and a process for preparing them | |
| EP0011235B1 (en) | 9-alpha-hydroxy-3-oxopregna-4,17(20)-diene-20-carboxylic acid and its methyl ester and methods for the microbiological production thereof | |
| US20040220158A1 (en) | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| AU638993B2 (en) | Novel 9alpha-hydroxy-3-oxo-4,24(25)-stigmastadien-26-oic acid derivatives, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4307088A (en) | 1-Hydroxy steroids, a process for the production thereof, and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4144334A (en) | Novel α-hydroxy steroids | |
| Zohri et al. | Progesterone transformations by three species of Humicola | |
| EP0983295A2 (en) | 4-aza-steroids substituted in one or more of positions 7, 11 and 15 or with an unsaturated 14(15)-double bond as inhibitors of testosterone-5-alpha-reductase | |
| CN108707553A (zh) | 能够高效转化4ad特异性合成睾内酯酮和add的菌株及其应用 | |
| US3626061A (en) | Compositions comprising 7{60 -methyl-17{60 -lkylated estradiols | |
| JPH0358359B2 (ja) | ||
| IE45494B1 (en) | 6a-hydroxy-8a-oestradiols | |
| Thomas | An investigation into fungal metabolism of halogenated and related steroids | |
| JPS6319157B2 (ja) | ||
| JPS6024190A (ja) | インダンジオンカルボン酸の製造方法 | |
| DK146565B (da) | 17alfa-aetynyl-17beta-hydroksy-4-oestren-3-oner til anvendelse som kontraceptiva | |
| JPH02504519A (ja) | １β，１５α‐ジヒドロキシ‐１α‐メチル‐５α‐アンドロスタン‐３，１７‐ジオン、その製造及び使用 | |
| HU210561B (en) | Process for producing 9-alpha-hydroxi-3-oxo-4,24(25)-stigmadien-26-acid derivatives |