JPH02292258A - ３―置換―２―オキシインドール誘導体 - Google Patents

３―置換―２―オキシインドール誘導体

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JPH02292258A
JPH02292258A JP2102775A JP10277590A JPH02292258A JP H02292258 A JPH02292258 A JP H02292258A JP 2102775 A JP2102775 A JP 2102775A JP 10277590 A JP10277590 A JP 10277590A JP H02292258 A JPH02292258 A JP H02292258A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はプロスタグランジンＨ，シンターゼ、５−リポ
キシゲナーゼおよびインターロイキシ−１生合成の阻吾
剤である新規３−ｔ換−２−オキシインドール篩導体に
関する。本発明の化合物はそれ自身プロスタグランジン
Ｂ，シンターゼおよびインターロイキ／−１生合成の阻
害剤としておよび慢性炎症性疾患の処置における鎮痛剤
、抗炎症剤および抗閃節炎剤として有用である。本発明
はまた前記３一置換−２−オキシインドール誘導体を含
む医薬組成物；プロスタグランジンＲｔシンターゼおよ
びインターロイキンーＩの生合成を阻害する方法；およ
び前記化合物による噛乳類での慢性炎症疾患の処置に関
する。さらに、本発明の３−置換−２−オキシインドー
ル銹導体の製造の際に中間体として有用なある極の新規
カルボン酸および３一置換−２−オキシインドール誘導
体の製造方法にも本発明は−関している。 従来の技術 米国特許第４，５　６　９．９　４　２号は式（中でも
、式中ＸはＢ１フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ＋　一
Ｃａ）アルキル、（ｃ’ｓ　　ｃｙ）シクロアルキル、
（Ｃ＋−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃｔ　　’４）アルキル
チオ、トリフルオロメチル、二トロ、フエニル、（’ｚ
　　’４）アルカノイル、ベンゾイル、テノイル、（Ｃ
ｌ　　ｃｍ）アルカンアミド、ペンズアミドまたは各々
のアルキルが１から３の炭素を持つＮ，Ｎ−ジアルキル
スルファモイルであり； ＹはＨ，フルオロ、クロロ、フロモ、（Ｃ，−Ｃ，）ア
ルキル、（Ｃｓ　　（’ｙ）シクロアルキル、（Ｃ＋　
　’４）アルコキシ、（Ｃ＋　　’４）アルキルチオお
よびトリフルオロメチルであり；Ｒ１は（’＋　　’ｓ
）７ルキル、（ｃｓ　　ｃｒ）シクロアルキル、（Ｃ４
　　’？）シクロアルケニル、フェニル、置換７エニル
、１から３の炭素数のアルキルな持つフエニルアルキル
、ｌから３の炭素数のアルキルな持つ（置換フエニル）
アルキル、１から３の炭素数のアルキルを持つ（置換フ
エノキシ）アルキル、ｌから３の炭ｓａのアルキルヲ持
つ（チオフエノキシ）アルキル、ナ７チル、ビシクロ−
（２．２．．’ｌ〕ヘブタン−２−イル、ビシクロ−（
ｚ．ｚ．ｌ〕へブタ−５−エンー２−イルまたは−（　
ＣＢ！几Ｑ　　Ｈａであり；ｎはゼロ、ｌまたは２であ
り；Ｑはフラン、テオフエン、ビロール、ピラゾール、
イミダゾール、テアゾール、イソチアゾール、オキサゾ
ール、インオキサゾール、１．２．３−チアジアゾール
、１．３．４−チアジアゾール、１，２．５−チアジア
ゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフエン
、テトラヒドロビラン、テトラヒドロチオピラン、ビリ
ジン、ピリミジン、ピラチン、ベンゾ（Ｄフランおよび
ベンゾ〔ｂ〕チオフエンであり； Ｒ０はＲまたは（　ＣＩ　−Ｃｓ　）アルキルであり；
およびＲ１は（ＣＩ　　Ｃｍ）アルキル、（Ｃｓ　ｃｔ
）シクロアルキル、ベンジル、フリル、テエニル、ビリ
ジルまたは て鎮痛活性を持っており、慢性関節リウマチおよび骨関
節炎に伴われる炎症′および痛みのごとき慢性疾患の痛
みの処置および症候の軽減圧有用であることを記載して
いる。 米国特許第４．５　５　６．６　７　２号は式Ｏ 〔式中Ｒ３およぴＲ４は各々Ｂ，フルオロ、クロロ、（
Ｃ＋　　Ｃｍ）アルキル、（Ｃｔ　Ｃａ）アルコキシま
たはトリフルオロメチルである〕 から誘導される２価の基である） のある種の２−オキシインドールーｌ一カルボキサミド
について記載している。 その特許はまた前記２−オキシインドール−１−カルポ
キサミドはシクロオキシゲナーゼおよびリボキシゲナー
ゼの阻沓剤であり、哨乳類におい（式中、Ｘ，Ｙおよび
Ｒ１は米国特許 ４，５　６　９，９　４　２号の化合物に対じ前Ｋ記載
したとおりである） のある種の３−アシル置換−２−オキシインドール−１
−カルボキサミドについて記載している。 米国特許第４．８　６　１，７　９　４号は式（式中、
ＸはＥ，ＣｌまたはＦであり、ＹはＢまたはＣ！であり
Ｒはベンジルまたはチェニルである） の化合物およびその医薬として適当な塩基塩のインター
ロイキン−１（７Ｌ−１）の生合成阻害およびＩＬ−　
１媒介の疾患および機能障害の処置への使用九ついて記
載している。 １９８８年１０月１８日に出願さｔ１−タＰＣＴｑ９許
出願第ＰＣＴ／ＵＳ　８　８／０　３　６　５　８号は
式０＝Ｃ−Ｎｉｌ， （式中、ＸおよびＹの各々は水素、フルオロまたはクロ
ロであり；Ｒ１は２−チェニルまたはペンジルであり；
Ｒはアルカノイル、シクロアルキルカルポニル、フエニ
ルアルカノイル、べ冫ゾイルおよびある棟の置換ペンゾ
イル基、テノイル、オメガーアルコキシカルボニルアル
カノイル、アルコキシカルポニル、フエノキシカルボニ
ル、１−７ルコキシカルポニルオキシ、アルキルスルホ
ニル、メチルフエニルスルホニルおよヒシアルキルホル
ホナートである） の非ステロイド抗炎症剤について記載している。 インターロイキンー１（ＩＬ−１）はイン　ビトロおよ
びイン　ビボの両方で骨分解を刺激することが報告され
【いる。Ｈ　Ｇ　Ｙ　１１）αデｄ，ＭおよびＦｉａｄ
ｌａｒ−Ｎａｇｙ＋　Ｃ’ｈ．＋　Ａｇｅｎｔｓ　　ａ
ｎｄ　　Ａｃｔｉｏｎｓ，２２、２５１−２５４（１９
８７）。その中でなかんずくＩＬ−Ｌがプロスタグラン
ジンＥ，　（ＰＧＥ，　）の産生な誘導することも報告
されている。ＰＧＥ，は骨分解の刺激剤であり、骨消失
と関係があるとされてきた。Ｅａｙｗａｒｄ，　Ｍ　．
　Ａ　．およびＣｔＬｇｇｉａｎｏＴ　．　／　．　Ａ
ｓｓｓａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍａｄｔａｉ＊ａ
ｌ　Ｃｈｍｍｉ　−ａｔｒｙ．２２、■節、１７章、１
６９−１７８（１９８７）を参照されたい。骨粗髭症は
骨鉱物の衰弱性消失として定義され、その結果骨折し易
くなる。 ｋｌ　ａｙｗａｒｄ，　Ｍ　．　Ａ　．およびＣａｇｇ
ｉａｎｏ，　Ｔ　．　／　．　，前記文献（その中にｋ
照文献が引用されている）を参照されたい。 インターロイキンー１は多《の医患の病因論Ｋ言まれて
いることが報告されている。Ｉ）ｉｎａｒｍｌｉｏ＊Ｃ
．’．Ａ．，　Ｊ．（！ｉｎ．　ＩｍｍｓｓｏＬ．＋　
５，２８７−２９７（１９８５）を診照のこと、その教
旨はここに引例として含まれている。まださらＫ，ノＬ
−１類似物質の＃度上昇は乾確を伴うことが観察されて
いる。Ｃ”ａｍｐ　．　Ｒ　．　Ｄ　．　，ら、ノ．　
Ｉｍｍｓｓｏ　ｌ　．　，　１　３　７、３４６９−３
４７４（１９８６）。 本発明は式 （式中、 ＸはＨ，Ｆ．Ｃｌ，Ｂｒ、（Ｃｌ−Ｃｓ）アルキル、（
Ｃｓ’ｓ）シクロアルキル、ＮＯ，、ＣＦｓ，ＣＮ，　
ＳＨ，　Ｓ（０），，Ｒｓ，　ＯＲ４ｂＣＯＲ＆　ｆタ
けＣＯＮＲ４Ｒ５であり； ＹはＩｆ，　Ｆ，　Ｃｌ，　Ｂｙ、（Ｃｔ−Ｃｓ）アル
キル，（ｃ，Ｃ＊）シクロアルキル、ＮＯ！．ＣＦｓ，
ＣＮ、ＳＲ．Ｓ（０）ＲＩ７　０Ｒ”＊ｆ，ＡｔＣＯＮ
Ｒ”Ｒ”−Ｃ’：ｈｑ り； ＲＩはＨ，炭素原子数２から１０のアルカノイル，炭素
数５〜７の７クロアルキル力ルボニル，炭素原子数７か
ら１０の７エニルアルカノイル，クロロベンゾイル，メ
トキシベンゾイル，テノイル、オメガーアルコキシカル
ボニルアル力メイル（前記アルコキシ｝Ｘ　１から３の
炭素原子を持ち、前記アルカノイルは３から５の炭素原
子を持つ）、炭素原子数２から１０の７ルコキシカルボ
ニル、７エノキシカルボニル，１−（アシロキシ）アル
キル（ここでアシルはｌから４の炭Ｘ原子を持ち、前記
アルキルを工２から４の炭素原子を持つ），１−（アル
コキク力ルポニルオキシ）アルキル（ここで前記アルコ
キシは２かも５の炭素原子を持ち，および前記アルキル
はｌかも４の炭素原子を持つ）、炭素原子数１から３の
アルキル、炭素原子１から３のアルキルスルホニル、メ
チルフエニルスルホニルまたはジアルキルホスホナート
（ここで前記アルキルの各々はｌかも３の炭素原子を持
つ）であり；Ｒ”ｔｔ　ＣＯＲ”、ＣＯＮＲ’Ｒ”　，
　（　Ｃ，−　Ｃ６　）　７　Ａ／　キル．　　（　”
ｓ−Ｃａ）シクロアルキル．７エニルまたはーまたは二
置換フエニル（ここで置換基または置換基群は各々Ｃｅ
．　Ｆ，　Ｂｙ，（Ｃ，−Ｃ６）アルキル−　　（Ｃ＋
　　’ｓ）アルコキシまたはＣＦ，であり）であり； Ｑは ＡはＨ，／％Ｃｌ，Ｂｒ％　Ｉ．Ｃ’Ｆ．，ＯＲ＠、Ｓ
（０），ＲＩＧ，ＣＯＯＲ”，ＣＯＮｆｔ”Ｒロ、ＣＮ
，ＮＯ！，ＣＵＲ１０％ＣＭ，ＯＲ”％Ｃ）ＣＯＲＩＯ
．＃？Ｒｌｌ　．Ｎ（Ｒ”）ＣＵＲ”　、５０，ＮＲ●
ＡＩ１Ｂを工Ｈ．　／％　Ｃｌ．ＢＴ、　Ｉ．　　ＣＦ
，　　、　ＯＲ”Ｓ（０），ＲＩ４，　ＣＯＯＲＩ”．
ＣＵＮＲＩＳＲＩＳ，　ＣＮ，　ＮＯ，、ＣＯＲＩ４、
ＣＨ，ＵＲＩＳ，ＯＣＯＲ”、ＮＲＩ１ＲＩ＃Ｎ（Ｒ”
　）ＣＯＲ”　ｊ　タｔ−！　５０，ＮＲ”ＲＬＭ　テ
ア９　；ＡおよびＢが両万ともＨであり得ず．またはＡ
およびＢは一緒になってＱ’　　の同じ項炭素に結合さ
れオキンと等しく、またはＡがＨでない場合Ｂは先に定
義したごとくかまたを工（”＋　　”４）アルキルであ
り； Ａ１をｚＦ％　Ｃｌ，Ｂデ、　Ｉ，　　ＣＦいＯＲ”　
、Ｓ（０），ＲＩＯ．ＣＯＯＫ”　．ＣＯＮＲ”ＲＩＩ
，ＣＮ，ＮＯいＣ　Ｏ　ＲＩＯ、ＣＨ２０Ｒロ、ＯＣＯ
ＲＩＯ、ＮＲ９Ｒ’，Ｎ（Ｒ＠　）Ｃｕｌｌ　　　また
はＳｏ，ＮＲ’Ｒ”であり； Ｑ’　　を゛；：：． Ｑ２は Ｕ であり； 雷、ｎ％Ｆ．　９およびＣは各々七ｃ１，　ｌまたは２
であり； Ｗおよび２は各々０．　Ｓまたは７’ｌ／Ｒｌｌであり
；Ｗ１およびＷ２は各々０、Ｓまたは７ｙＲｔｏであり
、もしＦｌまたは＃Ｖ２０１つがＯ，Ｓまたは７ｙ７＜
ｔｏならば，他はＯまたはＳであり；Ｒ３、Ｒａ　％Ｂ
＋ａ　，　Ｒｕ　オヨヒＲ”　ｋｔ各ｈ　（　Ｃ＠−Ｃ
６）アルキルまたは７エニルであ９　；　Ｒｓ，　Ｂａ
、，Ｒｌ１　，　Ｒ１ｍオＪ：　ＯＣ　Ｒ”ｋ＠各ｋ　
Ｈ、（Ｃ＋　　’ａ）７／’キルまたは７工二ルであり
；　Ｒ４　、Ｒ？　、Ｒ９，Ｒ”オヨヒＲＩＡ＋ｚ各＊
　Ｈｔタ＋ｚ　（　ｃ，−ｃ６）アルキ／Ｉ’？あり；
　””　ｋＺＨ％Ｆ％Ｃｌ　．　ＢＴ％ＣＦｓまたは（
Ｃｒ　　Ｃｍ）アルキルである）１７）ｌ［３１１換−
２−オキシインドール化合物およびその医薬として適当
な塩を提供する。 上記式Ｉの化合物はエノール，エノールエーテルおよび
エステルとして示されているが，　ＲｌがＨである式■
の化合物はそのケトンの互変異性体盟が考えられること
を理解されたい。すなわち、すべてのそのような互変異
性形は本発明および付随する特許請求の範囲内であり、
式Ｉにより描かれていると見なされる。さらに式Ｉの化
合物の３位の壌外二重結合上の置換基はシン、アンチま
たは両方の混合物であり得る。それ故式Ｉの化合物をフ
： の構造を持ち，その混合物も本発明の範囲内であり，す
べてのそのような異性体は式Ｉにより描かれていると見
なされ付随する特許請求の範囲内である。 Ｒ１がＨ以外の弐Ｉの化合物はＲ１がＨである式Ｉの化
合物およびその塩のプロドラッグである。 術語”ブロドラッグは投与され踊乳類により吸収された
後生体内でい《つかの代謝過程を経て薬剤を放出する薬
剤前駆体である化合物を意味する。 胃腸での吸収後、プロドラッグは生体内で対応するＲＩ
がＨである式Ｉの化合物またはその塩に加水分解される
。本発明のプロドラッグはエノール型酸ではないので、
それにより冑腸管の酸性親化合物への暴露は最小にされ
る。 本発明の化合物の好適な群は前記ＲＩがＨである式■の
化合物である。他の好適な化合物の群はＸおよびＹが各
々Ｂ，　Ｆ，Ｃｌ，　ＮＯ，、＜’＋’ｓ）アルキルま
たはＣＦ，である式■の化合物である。まだその上の他
の好適な化合物の群はＲ！がＣＯＲ６、ＣＯＮＫ’Ｒ畠
または（Ｃ＋−Ｃｓ）アルキルである（式中Ｒ６、Ｋ’
およびＲ８は前に定義したとおり）化合物である。本発
明の化合物の他の好適な群はＱがＱｌでありそこでＱ１
は である式Ｉの化合物である。 さらに好適な化合物はＱがＱ’であり，ここでＱ’＆工 であり、およびＷはＯまたはＳである化合物である。特
に好適な化合物は１《１がＨであり；ＸおよびＹが各々
Ｈ，Ｆ，　Ｃｌ，　ＮＯ，、（　”＋−Ｃｓ　）アルキ
ルまたはＣＦ，であり；ＲｔがＣＯＲ”，ＣＯＮＫ’Ｒ
”　または（Ｃ＋’ｓ）アルキル（式中Ｈａ．Ｈｔおよ
びＲ８は前に定義したとおり）であり；およびＱがＱ１
であり、ここでＱ１は であり；Ｗは０またはＳであり；およびｇ／ｌ　　はＯ
またｉ工Ｓである式Ｉの化合物である。好適な化合物の
別の群はＱがＱ！でありここでＱ２は（式中Ｗは前に定
義したとおり） であり、またはＱはＱ’であり、ここでＱ１はであり；
およびＷはＳである化合物である。 より好適な化合物の群を末ＱがＱ１であり，　ここでＱ
’は （式中ＷはＯまたはＳである） であり、またはＱはＱ’であり、ここでＱ’は（式中Ｗ
はＯまたはＳであり，　Ｆｌは０またはＳである） であり、またはＱはＱ２であり、ここでＱ２は（式中Ｗ
はＳである） である化合物である。 さらにより好適な化合物はすぐ上の化合物におイテＷカ
５　テアリ；　Ｒ”カＣＯＮＲ’Ｒ”７！アり、および
Ｒ７およびＨａがＨである化合物である。まださらによ
り好適な化合物は前記化合物においてＸがＨ、Ｃｌまた
にｃｐ，であり：ＹがＨ，ＣｌまたはＦであり；ＡがＣ
ｌ，　Ｂｙ．　Ｆ．　ＣＦ，、ＳＣＩＩ，　．　ＯＣＲ
，　、ＣＯＣＨ，またはＣＨ，ＯＣＨ，　　であり；お
よびＢがＨ．　Ｃｌ，ＢデまたはＣＨｓｃある化合物で
ある。他の特に好適な化合物は前記化合物においてｎが
ゼロまたはｌであるものであるが外がゼロの方がより特
に好適である。 もつと他の好適な化合物の群はＡがＨ，Ｆ，Ｃｌ，　　
Ｂｙ　％　ＣＦ，　　、　０　ノｒ　、　ＣＮ　１　Ｎ
ｏ，　、　ＣＯＲＩＯ　％ＣＭ，ＯＲ”またはＮ（Ｒ”
）ＣＵＲ”であり，およびＢがＨ，Ｆ、Ｃｌ，　Ｂｙ，
　ＣＦ，　，　ＯＲ”　％ＣＮ．　ＮＯ，　、ＣＯＲ１
４、ＣＨ，ＯＲＩｓマタｋ＠Ｎ（Ｒ”）ＣＯＲ１”テア
リ（式中Ｒ”、７（１０、ＲｌｌＲ１１、ＲＩ４および
Ｒｌ５は前に定義したとおり）、または、ＡおよびＢは
一緒になってＱ１の同じ項炭素に結合されオキンと等し
く、またはＡがＨでない場合％Ｂは前に定義したとおり
かまたは（’＋　’ｓ）アルキルである式Ｉの化合物お
よび好適、より好適または特に好適と同定された化合物
；およびＲａがＣＨ，であり；Ｒ７がＨでありおよびＲ
８がＨまたは（’＋−Ｃ４）アルキルであるまださらに
より好適な化合物でＡＩがＦである化合物である。 前記Ｒ１がＨである式■の化合物は咄乳類においてプロ
スタグランジンＨ，シンターゼ（シクロオキシゲナーゼ
）の阻害剤、５−リボキシゲナーゼの阻害剤およびイン
ターロイキンー１（ＩＬ−１）生合成の阻害剤として活
性である。それ故，式Ｉの化合物は晴乳類においてプロ
スタグランジンＨ２シンターゼおよびＩＬ−１生合成の
阻害に有用である。式■の化合物はそのような阻害剤と
して有用なのに加え、それ自身、咽乳類における慢性炎
症疾患の処置において鎮痛剤，抗炎抗剤として有用であ
る。 本発明はまた式Ｉの化合物から成る医薬組成物も提供す
る。さらに、噛乳類に有効量の式Ｉの化合物を投与する
ことにより前記唾乳類におけるプラスタグランジンＨ，
シンターゼおよびインターロイキン−１の生合成を阻害
する方法も本発明により提供される。咽乳類に有効量の
式Ｉの化合物を投与することにより、前記哨乳類のイン
ターロイキンーｌ媒介の疾患および免疫機ｉ１＠障害お
よび／または慢性炎症性疾患の処置の方法もまた本発明
により提供される。本発明の範囲内に含まれるそのよう
な漫性炎症性疾患としては乾＃、慢性関節リウマチおよ
び骨関節炎が挙げられるがそれらに限定されるわけでは
ない。 さらに、まだ，本発明は式 （式中．　Ａ”ｌ’ＬＨ　テア’）　；　Ｂ’ｋ’Ｌ　
４　ｔｎＴ！Ｓ（０），，Ｒ”またはＣＯＯＣＨ，であ
るか、またはＢ１は５位でＳｏ，ＮＨＣｆｌ，であるか
，またはＢ１レエ４位または５位でＣＯＮ（ＣＭ，），
、 あり； ｎ′はゼロであり；ｐ′は１であり； Ｆｊｉ工Ｓであり；Ｚ１＆工ＯまたはＳであり；ｌ＜１
２ｋＬＨ，Ｆ．　Ｃ’ｌ，　Ｂｙ，ＣＦｓ　　ｔタｋ工
（　Ｃ＋一〇６）アルキルであり、およびＲ＋ｌ＋は（
Ｃ＋　一〇４）アルキルである） の新規カルボン酸およびその塩を提供する。 式■′の化合物は式Ｉのある種の化合物の製造の際の中
間体として有用である。 本発明はさらに式 Ｑ　一（ＣＨ，）ｎＣＯＯＨ　　　　　　（ｆｆ）（式
中Ｑおよび外は式Ｉの化合物のために前に定義したとお
り） の化合物を過剰モルの１，１′一カルポニルジイミダゾ
ールと反位不活性浴媒中．不活性ガス雰囲気下反応させ
、その生成物を塩基性試薬存在下、式Ｘ （Ｃ＋　　０６）アルコキシまたはＣＦ，であるーまた
は二置換フエニル〔式中Ｒ６、Ｒ７およびＲａは式■の
化合物のために前に定義したとおり〕である） の２−オキシインドール誘導体と、約ｏ　−　ｓ　ｏ　
’ｃにて、反応不活性溶媒中、反応不活性ガス芽囲気下
反応させることを特徴とする式Ｉのある種の化合物を製
造する新規方法を提供する。 Ｑ−（ＣｆＩ２），，ＣＯＯＨ ｔＵｔ （式中、ＸおよびＹは式Ｉの化合物のためκ前に定義し
たとおりであり、７ｐｏはＣＯＲＤ，ＣＯＮＲ’Ｒ”、
フエニルまたは置換基または置換基群が各々Ｃｌ，Ｆ％
Ｂデ、（’ｔ−Ｃａ）アル中ル、↓ （ＩＶ） Ｒ゛ （Ｉ′） Ｒ′がＨである式■の化合物の製造方法は前記反応スキ
ームＡに示されており以下に記載される。 式■の置換２−オキシインドール化合物は米国特許第３
，６　３　４，４　５　３号、米国特許第４．５　５　
６，６　７２号、米国特許第４，５　６　９，９　４　
２号、米国特許第４，６　９　５，５　７　１号、欧州
特許第１７５５５１号（その中に参照文献が引用されて
いる）に記載されている方法に従って製造される。その
教旨はここに引例として含まれている。式Ｈのカルポン
酸化合物は以下に記載されるごとくして製造され式■の
化合物を過剰モルのテオニルクロリド（随意に反応不活
性溶媒の存在下冫と反応させることにより活性化させる
。２ｉ！当な反応不活性溶媒とは１つまたはすべての反
応剤を少くとも部分的に溶解でき，反応剤または生成物
の両方と不利な相互作用をしないであろう浴媒である。 生じる式■のカルポニルクロリド化合物は反応不活性溶
媒に溶解され、約当モル量の式■の置換２−オキ７イン
ドールおよび過剰モルの塩基性試薬を浴解した反応不活
性溶媒から成る溶液に（約０℃に冷却する）徐々に添加
する。反応不活性溶媒は前に記載したとおりであるが、
実際上、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，ＩＶ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎーメテルピロリドンまたはジメ
テルスルホキシドのごとき極性の非プロトン性溶媒が普
通使用される。 好適な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。式
辺のカルポニルクロリド化合物と式■の置換２−オキシ
インドール化合物間の反応には広範凹の塩基性試薬が使
用できる。しかしながら、好適な塩基性試薬はトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブテルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｎ−メチルビペリジン、ピリジン％
４　−　（＃，Ｎ−ジメチルアミノ）ビリジンのごとき
三級アミンであり，特に好適である塩基性試薬は４−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。式■の置換
２−オキシインドール化合物への式ＩＩＩＱカルポニル
クロリド化合物の添加に続いて反応液は約２５℃へ暖め
られ，その温度で撹拌を続けられる。 約３０分から２時間の反応時間が普通である。反応が終
了したら、反応混合物は酸性化され、次いで生成物は戸
過して回収される。生成物は洗浄でき、乾燥され、再結
晶のごとき常法によりさらに精製される。 もし《は，　ＲｌがＨである式■の化合物は前記反応ス
キームＢに示し以下に記載される本発明の新規の方法に
より製造できる。式■のカルボン酸化合物（以下に記載
されるごとくして製造される）を反応不活性溶媒中わず
かに過剰モルの１　．　１’−カルボニルジイミダゾー
ルと反応させる。反応ヲ１約２５℃にて不活性ガス穿囲
気下撹拌して実施される。反応は約２時間進行させ、そ
こで全反応混合物を不活性ガス雰囲気下、反応不活性溶
媒に溶解した過剰モルの塩基性試薬の存在下で約当モル
量の弐■の置換２−オキシインドール化合物（前記のご
とく製造される）を含む混合物へ添加する。 適した反応不活性溶媒は反応スキームＡのために記載し
たごとき溶媒であり、ここで使用するのに好適な溶媒は
Ｎ，Ｎ−ジメテルホルムアミドである。不活性ガス雰囲
気は窒素またはアルゴンのごとき不活性ガスのもと反応
を実施することにより得られる。好適な塩基性試薬は反
応スキームＡのために記載したごときものであり、好適
な塩基性試薬は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）ピリジ
ンおよびトリエチルアミンである。 ＲｌがＢである式■の化合物の製造に有用な他の方法は
置換基 Ｏ Ｑ−ＣＣＨｚ）３−Ｃ− を式 Ｙ 当な酸の誘導体を米国特許第４，５　５　６，６　７　
２号に記載されている方法に従って達成される。式ＣＶ
Ｉｉ） の生じる化合物は続いて前記式■′の対応する化合物へ
米国特許第３，６　３　４，４　５　３号；米国特許第
４，５　５　６．６　７　２号；米国特許第４，５　６
　９，９　４　２号；米国特許第４．６　９　５，５　
７　１号；欧州特許第１７５５５１号（その中に参考文
献が引用されでいる）に記畝されている方法に従って変
換される。 （ｖ′Ｄ の必要な２−オキシインドール化合物の３位に結合する
ことであり、式■の化合物と前記式■の適（Ｉ′） Ｒ′が水素以外である式■の化合物（反応スキームＣの
式■“）の合成に２つの方法が使用できる。 第１の方法は過当な前記式Ｉ′の置換２−オキシイ７｝
’−ル，およびクロロホルムのごとき反応不活性溶媒に
浴解した当モ゛ル量のトリエチルアミンの溶液を０℃に
て当モル量に少し過剰に加えた必装な酸クロリド，クロ
ロホルメート、オキンニウム塩またはアル中ル化剤で処
理する。２時間後、反応ｇを放置して室温まで暖め、約
２−３時間保つ。 もし出発オキシインドールが完全に反応していなければ
混合物をＯ℃まで冷却し、追加のアシル化またはアルキ
ル化剤を加えすべての出発オキシインドールが消費され
るまで本過程を繰返す。 生成物は反応溶媒から戸過により単離され．ｌＮ塩酸で
洗浄し、続いて有機溶媒および飽和炭酸水素ナトリウム
溶液に分配させる。有機層を乾燥し．Ｆ過後真空下濃縮
する。得られる生成物は再結晶またはクロマトグラフイ
ーにより精製される。 Ｒ′が水素ではない本発明の化合物の製造に有用な第２
の方法は、アセトンのごとき無水反応不活性溶媒中、式
Ｉ′の適当な置換−２−オキ７インドールを３倍過刺モ
ルの必要なアルファークロロアルキルカーボナート、５
倍過剰モルのヨウ化ナトリウムおよび２倍過剰モルの無
水炭酸カリウム（ｉ’ｉｉｉ真空下１６５℃にて１時間
乾燥）と接触させ、前記反応混合物を１６時間加熱還流
する。 反応混合物を冷却し，水で希釈し、ジエチルエーテルま
たをエクロロホルムのごとき水と混和しない溶媒で生成
物を佃出する。合併した抽出液を乾燥、戸過し、Ｆ液を
工真空下濃縮する。得られる粗生成物は丹結晶および／
またはクロマトグラ７イーにより精製される。 ある種の弐■のカルボン散化合物は既知であり、式■′
の新規カルボシ酸を含む式■のカルボン酸化合物は既知
の方法あるいは既知の方法と類似の方法で製造される。 そのような方法は各々のカルポン酸の対応するエステル
またはニトリルの製造が含まれ、そのような場合既知の
方法による加水分解により関心あるカルボン酸を得る。 そのような方法はＴ（Ｌ　ｖｌ　Ｏ　ｒ　Ｈ　Ｅ−Ｃ−
　ｒら，Ｊ，０．Ｃ．５０：１００２（　１　９　８　
５　）　；　Ｎｏｔｏ，Ｒ．，ら，Ｊ．Ｃｈ一１ｓｏｃ
．ｐ．Ｔ．Ｈ．　６８９（　１　９　８　７　）　；　
Ｓｃｈｉｃｋ，Ｊ．Ｗ．，ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈａｍ．Ｓ
ｏｃ．　７　０　：　２　８　６　（１９４８　）　；
Ｃ（Ｌｒ７）ａｎｔａｒｌＡ．Ｊ．Ｉ　ら−　Ｔｇｔｒ
ａルーｄｙＨ４１：３８０８（１９８５）；Ｇｒｏｎｏ
ｓｎｉｔｔ＋５．＋ら，Ａｒｋｉｖ．ｆｏｒＫａｍｉ．
２１　：　２６５　（　１　９６３）　：Ｂｍｎｋａｓ
ａｒ＊Ｒ，Ａ．　，ら，Ｊ．０．Ｃ．　　３８　：　３
６６０（　　１　　９　　７　　３　　）　　；　　Ｃ
ａｒｔα１．Ｃ１らｒ　ｔｂｔｅｒｏｃｙｃｔａｓ２　
３　：　１　４　３　１　（　１　９　８　５　）　；
　Ｉｒｉａｒｔｇ，！．，ら，Ｊ，Ｈａｔ．Ｃｈｇｍ．
　　１３　：　３９３（　１９７６）　）　：Ｒａｉｎ
ｇｃｋａ＊Ｍ．Ｇ．，ら，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　＋　
　　３　２　７（　１　９　８　０　）　；　Ｌａｗａ
ｓｓｏｎ，Ｓ．Ｏ．，Ａｒｋｉｖ．ｆｏｒＫ，偽４．１
　１　：　３１７（　ｌ９５７）：Ｇｒｏｎｏｗｉｔｔ
，Ｓ．，Ａｒｋｉ＊．ｆｏｒ　　Ｋａｒｎｉ．８：　　
８７（　　１９５５　　）；Ｋｎｉｇｈｔ＊Ｄ．Ｆ．，
ら，　Ｊ．Ｃｈａｍ．Ｓｏｃ．Ｐ．Ｔ．Ｉ．，　７’９
１　（　１９８３）；Ｇｒｏｎｏｗｉｔｍ．Ｓ．＋Ａｒ
ｋｉｖ−ｆｏｒ　　Ｋｇｍｉ．　　１　　２　　：　　
２　３　９（　１　９　５　８　）　；ＳｉＣａ，ｌ．
，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈａｍ．Ｓｏｃ　．　７　５　：３６９
７（１９５３）　　；Ｂｏｈｌｍ　αγＬ７Ｌ　１　／
”　−　＊　　ら　，ＣノＬａｍ　．Ｂｍｒ．１０６　
：　４９７（　１９７３　）　；Ｔｈａｍａｓ．Ｓ．Ｆ
．，ら，　Ｊ．Ｈｍｔ．Ｃｈａｍ．　３　：　１０４（
　１９６６　）　：ＡｎＬｄｔ＋Ｆ．，ら，　Ｃｈａｍ
．Ｂｍｒ、９４：１７５７（１９６１）；Ｃｙｍａｒｍ
ａｎ　−　Ｃ”ｒａｉｇ．／．，ら　，　　Ｊ．Ｃｈａ
ｍ．Ｓｏｃ．２　３　７（　１　９　５　４　）　；　
Ｌｏｔα−Ｔ（ＬｆｌＬ（Ｌ　ｊ／　Ｏ　＊　Ｍ−　＋
ら．　ＡｎａＬｍｓＲａａｔ　Ｓｏｃ．Ｅｓｐａｎ．Ｆ
ｉｓ．Ｑｓｉｍ．Ｓｍｒ．Ｂ　　６２：１８７（　１　
９　６　６　）　；Ｎａｍａｃ．Ｎ．＊ら＋　Ｃ０　１
　Ｌ　．Ｃ’ｇ　４　Ｃ五．Ｃｈｍｔｎ．Ｃｏｒｎｔｓ
．３９　：　３５２７（　１９７４）：Ｊａｎｄａ，Ｍ
．，ら＋　Ｃｏｌｌ．Ｃｚａｃん．Ｃｈａｍ．Ｃｏｍｍ
．　２　７　：　１　１　９　１（　１　９　６　２　
）；　Ｃａｒｐａｎｔａｒ．Ａ．Ｊ．，　　ら　，Ｔａ
ｔｒａｈａｄｒｃｙｎＬａｔｔｅｒｓ　　２６：ｌ７７
７（１９８５）：ＳａｃｏｎａＪＣＬ，Ｈ．，ＢｓＬＬ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ　　５　６　：　２　
４　６　３（　１　９　８　３　）　；　Ｋｉｎｏｓｈ
ｉｔα．Ｔ．，ら＊　Ｂｘｌ　Ｌ　．Ｃｈａｍ．Ｓｏｃ
ｊａｐａｎ　　４８　　：　　１８６５（　　１９７５
　　）　　：Ｓｃｈｓｕａｒｔｎａｒ＊Ｅ１ら，ＣＡ　
８８：１０５７９０ｃ（　１９７８）；Ｔａｋａｙａ．
Ｔ．ｒら，　Ｂｕｔ　ｌ　．Ｃｈａｍ．Ｓｏｃ　．Ｊａ
ｐａｎ　４　１　：２０８６　（　１　９６８　）　：
Ｋｉｍ，Ｈ．，ら，　Ｊ．Ｍａｄ．Ｃん一惰．２９：１
３７４（１９８６）；ｔ）ｏｓｔｇｒｔ，Ｊ’．，ら．
Ｅ％ｒ．Ｊ．．’ｄａｄ．Ｃｈａｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈ
ａｒ．１７　　：　　４３７（１９８２）；ＳａｔＯＩ
Ｎ１ら，　Ｊ．ＨａｔａｒｏｃｙｃＬｉｃ　Ｃｈｕｒｎ
．　１　９　：４　０　７　（　１　９　８　２　）　
；　Ｌａｄｒｓｍｍ，Ｄ．＊ら，ＨａｔａｒｏｃｙｃＬ
ｇ８２２：２９９（　１９８４）；Ｌｇａｎｇａ，Ｆ．
Ｊりら―ＪＡＣＳ　　７５：４０８６Ｃ１９５３）；Ｂ
ａｒｌｉｎ，Ｇ，Ｂ．．ら，　Ａ１＆ｓｔ．Ｊ．Ｃｈａ
ｍ．３　０　：　２　３　１　９　（１９７７）　；Ｇ
ｒａｇｏｒｙ，Ｇ．！．，　ら，ＪＣＳ　　７’．Ｔ．
１：４７（１９７３）；Ｍｏｒｉａｒｔｙ，Ｒ．Ｍ，　
，ら，ＪＡＣＳ　８９　：　５９５８（　１　９　６　
７　）　；　Ｒｏｓｓ，Ｊ，Ｍ．，ら，ＪＡＣＳ　８６
：２８６１（　　１　　９　６　４　）；　　Ｇｏａｒ
ｄａＬａｒ．Ｊ．，　らｔ　　Ｃｈａ％．Ｂａｒ．９　
９　二　ｌ　　６　　１　　８　　（　　１　　９　　
６　　６　　）　　；　　ｌ）ａｎ＋ａｒｅ　ａ　＊Ｐ
　．＋　　ら　，　（．’ａｎ．Ｊ．Ｃｈａｍ．５　５
　：　２　４　３　（　１　９　７　７　）　；　Ｕ．
Ｓ．Ｐａｔａｎｔ４．００１，２３８；人ａｖαＨ，Ｍ
・ら，　／．　Ｍｍｄ−Ｃｈｍｒｎ．１５：９１４（１
９７２）；Ｂ％ｃｋｌｇ，Ｌ）．Ｒ，，ら，ＩＣＳＰ．
Ｔ．１：６２７（１９８２）：Ｎａｉｋ，Ｓ．Ｒ．，ら
，　ＪＯＣ３８：４３５３（１９７３）；（Ｊ＆ｃＬｄ
ｃ．＃．．ら，ＭαｒｃｏｍｏｌａｃｓＬｇｓ　　１９
：５０３（１９８６）；Ｏｎｄａｔ百，Ｍ．Ａ．，ら，
ＣＡ　９２：７６２６８ｐ（１９８０）　ｐＮａｇｈ．
Ａｐｐｌ．　６，５０３，４４０　，　Ｓａｐｔ．２　
０　＋　１　９　６　５　；　Ｋｇｎｌｅｙ＊Ｒ．Ａ−
ｒら，ＣＡＩＱｌ：９０８４１／（１９８４）；ＳＣ紡
Ｋｉｄ！＋”−＋ら，ＣＡ９６　：　１０４５７２ｍ　
（　１　９　８　２　）　；　Ｌｓｋｇｓ，Ｒ．ら．Ｃ
ｈａｍ．ｌｉｓｔｙ　５１　：　１５１０（　１９５７
），’Ｋｒａｗｉｃｋｉ，Ｋ．，ら，ＪＯＣ　５２：３
４９３−３５０１（１９８７）；Ｇｏｙａ，Ｐ，，ら，
　Ｉｉａｔａｒｏｃｙｃｌｅｓ　２　４　：　３　４　
５　１（　１　９　８　６　）；　Ｍｏｎｔａｒｏ．Ｊ
．Ｌ．＋　ら，Ｊ．ＨａｔｍｒｏｃｙｃＬｉｃＣｈａｍ
．　１　５　：　９　２　９　（　１　９　７　８　）
　；　Ｙａｓｕｄａ．Ｎ．．ら，Ｊ．Ｈａｔａｒｏｅｙ
ｃｌｉｃ　Ｃｈａｍ．２４　：　３０３　（１　９８　
７　）＋Ｈｏｓｍａｎａ　，Ｒ．Ｓ　．　＋ら，　Ｈａ
ｔａｒｏｃｙｃＬｍｓ　２４　：　２７４３（　１　９
　８　６　）；　Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．，ら，Ｅｎｖ
ｉｒｏｎ．ＴｏａｌｔｈＰａｒｓｐ．６７　：　４１　
（　１　９８６）；Ｋｒａｖｃｈａｎｋｏ．Ｔ．Ｂ．．
ら，ＣＡ　１０７：１８９５３３ｔ（１９８７）；Ｓｔ
ａｎｏｖｎｉｋ＊Ｂ−−ら＊　Ｈａｔａｒｏｃｙｃｌａ
ｓ　　１　２　：　７　６　１（１９７９）；Ｓ惰ｉｔ
ｈ，Ｒ．Ｃ．，ら，　Ｂｔｏｃｈ一懲．Ｐｈａｒ，ｃｏ
１．３６：　　１４５７（１９８７）：Ｂｏｓｓｏ．Ｃ
．，ら，　Ｏｒｇ．Ｍａｓｓ　Ｓｐａｅｔｒｏｍ．　２
０　：　２６３　（１９８　５）；Ｔ（ＬＭ（ＬＱ　＊
　＃　Ｔ−　ｅら，ＣＡ　８３：１６４１７２ｇ（１９
７５）；Ｂａｎｄａ．ｌ．＊ら，Ｃ’Ａ旦：８９２５４
ｇ（１９８３）；Ｓａｒｏｄｎｉｃｋ＊Ｇ．＋ら，ＣＡ
　１０１：３８４２６＆（　１　９　８　４　）　：　
Ｆｌｇｔｔｏｎ，Ｒ，Ａ．，ら．ＣＡ１０７：３９４７
４　　ｋ　（　　１９８７）；Ｓｏｌｏηｃａｎ，Ｄ，
Ａノ．，　ら　，ＨｅｔａｒｏｃｙｃＬａｓ　２６：６
５１（１９８７）；Ｅｒｌａｎｍａｙａｒ，Ｍ．＋らｖ
Ｈａｌｖ．ｃ”ルｉｔｎ．Ａｃｔα　ｌ１　：１４３２
（１９４４）；Ｃ’，４９８：９５６７３ｇ（　１　９
　８　３　）　ｐ　Ｕ　．Ｓ−Ｐａｔｅｎｔ　　４ｒ４
　３　７ｌ８　７　６　ｐ１１ｕｎｄｌａ，Ｂ．Ｓ．，
ら，Ｂｉｏｃル−ｍｉｓｔｒｙ　　２　６　：　４５０
５（１９８７）；Ｍａｒｓｔａｎｉ．Ｙ．＋ら，Ｃ’，
４１０４：１９３２０　２　ｑ　（　１　９　８　６　
）　；　Ｇｏｌｘｂａｖ，Ａ．Ａ．，ら．　ＣＡＩＱ７
：２３６５８４ｚ（１９８７）；ＨｊｇｗＣＡｉ，Ａｍ
，ら，ＣＡ１０４　：　２１　６３９２　ｔ　（１９８
６　）：Ｎａｋａｇａｗａ，Ｍ−ら，　Ｔａｇｒａｈａ
ｄｒｏｎ　Ｌａｔｔｅｒｓ　　２　７　：　６　０　８
　７６０９０（　１９８６）；Ｐａｒａｉｒａ，Ｍ．Ａ
，，ら−ｃＡ１０１：１６５００１ｔ（１９８４）；Ｆ
舊ｊｉｉ，Ｓ．，ら，（？Ａｌ０２：　４５７８８ｄ（
１９８５）；Ｂｒａｄａｒａｃｋ，１１．，ら，Ｃｈａ
ｍ．Ｈａｒ．９７：１４ｌ４Ｃ　１９６４）ｐ１１　ｏ
ｗｅ　，　Ｒ　．Ｋ　，　，ら，　ＣＡ９　５　：　８
　０　９　３　３／（１９８１）；Ｉ　ｂａＴ　ｒｃ　
ｌ　”　．Ａ．＊ら，　Ｔａｔｒａｈｍｄｒｏｎ　Ｌａ
ｔｔｅｒｓ　２６：２４３（　１９８５　）　；Ｈｏｐ
ｐｇ．Ｉ）．，Ｊｕｓｔｕｓ　ＬｉｅｂｉｇｓＡ゛ルｔ
ｃ．ｃｈａｔｎ．　　１８４３（　　１９７６　　）　
　；Ｅｖａｎｓ．Ｌ）．Ｌ．，ら．ＪＵＣ　　４４　：
　４９７（　１９７９　）；Ｏｔａｋｉ，Ｙ，，ら，Ｓ
ｙｎｔｕ＊ｓｉｓ　（　１　９　７９　）　２　１　６
　：　Ｅｈｌａｒ＊Ｋ．ＩＰ．，ら．ＣＡ８７：１３Ｇ
３６１ｚ（１９７７）：ＳｃｏＬａｓｔｉｃｏ．Ｃ．，
らｒ　Ｓｙｎｔｈａｓｉｓ　：　８　５　０　（　１　
９　８　５　）　ｐ　ＣｏｒｓｉｃｏＣｏｄａ，Ａ．，
ら，ＨａｔａｒｏｃｙｃＬｍｓ　２６　：　７　４　５
（　１　９　８　７　）　；Ｆｚ　ａ　ｊｄｓ　＊Ｒ−
　＋ら，（，’，４９０：１５２０７２ｗ　（　１　９
　７　９　）　；　ＦｃＬｒｉｎａ，Ｆ．，ら，　ｌＩ
ａｔａｒｏｃｙｃＬａｓ２４　：　２５８７（　１９８
６）　；ｈ１ａｎａａｖ，Ｙ．Ａ．，ら，ＣＡ９８：７
１９９３ｋ（１９８３）：Ｂａｃｋ，Ｊ，Ｒ．，Ｃ，４
１０７：２３３３２６（１９８７）；，４ｏｋｉ，ハ，
ら．Ｃ’Ａ１０７：　１７６０５７ｒ（１９８７）；＃
ｓＣ＆，／，Ｒ１ら．　Ｊ．Ｈａｃｇｒｏｃｙｃｌｉｃ
　Ｃｈａｍ．　２　４　：　２　６　７（　１　９　８
　７　）　；　Ｓａｔｏ，Ｔ．，ら，（，’，４１’０
７：３９８０７”（１９８７）　；Ｅｇｇ，Ｇ．，ら，
　Ｃｈａｍ．Ｂａｒ．　１　２　０　：１３７５（　１
９８７）　；Ｋｌｅｉｎ，ＩＩ．Ｊ．ら，Ｃ，４１０２
：２０３９３２ｅ　（１９８５）；ＰａｒａｖａＬｏｖ
．Ｖ．Ｐ．ら，ＣＡ１０１　：１７１　１９８ｄ（　１
９８４）；ｉｌａｑｎｉｌｔｏｎ，Ｈ，Ｗ．，Ｃ’Ａｌ
０７：５９０５３α（１９８７）；Ｓａｂａｔａ−Ａｌ
ｄｓｃｙ．Ｃ．＊ら，Ｃ，４８７：２３１３７＆（　１
　９　７　７　）　；　Ｈａｓｔｉｄａ，Ｊ，，ら，　
Ｔ　ａ　ｔｒａｈａｄｒｏｎ　３　０　：３　３　５　
５　（　１　９　７　４　）＋，Ｃｈｒｚａｓｔｃａｗ
ｓｋａ，Ａ−，Ｌｏｄｚ．Ｔｏｗ．Ｎａｖｋ．Ｗｙｄｇ
．ｍ．１２：　１１９（１９６７）（Ｃ，４７１　：　
１２４０９１ｒ（１９６９））；Ｂｒｉｔｉｓ五Ｐａｔ
ａｎｔ　７　０　５．９　５０　（ＣＡ４　９　：　２
２３３（１９５５））；およびＬ）ａＮａｒｄｏ，Ｍ．
，ＣＡ８７：１１８０６３ｇ（１９７７）；（およびそ
の中に参考文献が引用されている）を参照されたい。そ
の教旨はここに引例として含まれている。 Ｒ１がＨである式ｌの化合物は酸性であり塩基塩を形成
する。すべてのそのような塩基塩は本発明の範囲内であ
り，それらは常法により製造される。 例えば、それらは適した水性、非水性または部分的に水
性のいずれρ・の媒質中通常化学ｔ論量の酸性および塩
基性因子を単に接触させることにより製造できる。塩は
Ｐ過、非溶媒で沈殿させた後戸過し，醪媒を蒸発させま
たは水性溶液の場合は凍結乾燥させるなどの適切な操作
で回収される。製造できる式■の化合物の典梨的塩は，
一級、二級および三級アミン塩，アルカリ金属塩および
アルカリ土類金属塩である。特に価値のあるものはエタ
ノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノー
ルアミン塩である。 塩形成に適当として用いられる塩基性試薬には有機およ
び無機の両方の型があり、有機アミン、アルカリ金属水
酸化物，アルカリ金属炭酸塩，アルカリ金属アルコキ７
ド、アルカリ土類金属水酸化物，アルカリ土類金属炭酸
塩，アルカリ土類金属水素化物およびアルカリ土類金属
アルコキシドなどが含まれる。そのような塩基の代表的
例は、ｎ−プロビルアミン％ｎ−ブチルアミン、アニリ
／、シクロヘキシルアミ／１ペンジルアミン，ｐ−トル
イジン、エタノールアミンおよびグルカミンのごとき一
級アミン；ジエチルアミン、ジエタノールアミン，Ｎ−
メチルグルカミン、Ｎ−メチルアニリン、モルホリン、
ピロリジンおよびビベリジンのごとき二級アミン；トリ
エチルアミン、トリエタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジメテ
ルアニリン、Ｎ−エチルピベリジンおよびｙ−メチルモ
ルホリンのごとき三級アミン；水酸化ナトリウムのごと
き水酸化物；ナトリウムエトキシドおよびカリウムメト
キシドのごときアルコキシド；水氷化カルシウムおよび
水素化ナトリウムのごとき水素化物；および炭酸カリウ
ムおよび炭酸ナトリウムσつごとき炭酸塩である。 式Ｉの化合物のインターロイキンー１生合成阻害活性は
以下に記載する七セ定法により示される。 Ｃ　３　ＩＩ　／　／／　ａＮマウス（チャールス　リ
パー，ウイルミングトン，マサチューセッツ）を頚部脱
臼により殺し、その腹部を７０％エタノールでスプレー
し、続いての細胞調製の細一混入を防止する。 各々のマウスの腹膜内へ８ｍｌのＲＰｋｉｌ　〔５％Ｆ
ＣＳ”，ペニシリンーストレプトマイシン（１００ｌ　
　ＲＰＭＩ−１　６　４　０培地（ハゼルトン　リザー
チプロダクツ，Ｉｎｅ．．　レネキサ，カンサス）ｌ　
胸腺細胞検定（ハイクロン　ラボラトリー，ロガン，ユ
タ）においてＩＬ−１に対し良好な応答性およびＩＬ−
１非存在下では低い自発的増殖でスクリーニングされて
いるウシ胎児血清 単位−１００μｙ／ｒＩＬｔ）およびグルタミン（　２
　ｍｔ’ｒｆ　）を含む〕を注入する。遊離の細胞にす
るのを助けるため腹膜をもむ。腹部の皮膚を切開し、下
にある筋肉層を露出させる。胸骨のすぐ下の露出筋肉層
を通して斜め下に挿入することにより２０ゲージの針で
腹膜液をとる。６匹のマウスからの腹膜液をプラスチッ
クの三角チューブ内へ貯め顕微説的に細菌混入を検査す
る。非混入液は約６００Ｘノで６分間遠心分離し上澄み
液はデカントする。５から６このチューブからのベレッ
ト化細胞を総址で２０１Ｌ／のＲＰＭＩ−ＦＣ炉に再懸
濁する。細胞数は血球計数器を用いて確認し、細胞生存
度は血球計数器を用いトリパンブルー染色で決定する。 細胞は久いでＲＰＭＩ−ＦＣＳを用いて３ＸＩＯ’細胞
／　１１Ｌｔ　Ｉｃ希釈する。３５朋ウエルプレートの
ウエルヘ前記細胞懸濁液の１　ｒｎｔを加える。細胞は
５％ＣＯｔ雰囲気下３７℃にて２時間インキユベートし
てウエルの壁へのマクロファージの接着を起こさ１　５
％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地せる。ウ
エルな激しく渦を巻かせ，デカントして上澄み液を除去
する。接着した細胞（即ちマクロファージ）は２回ノ＜
ＰＨＩ−ＳＦ４で洗浄する。接着細胞を含むウエルに試
験する化合物なＲＰＭＩ−ＳＦ中０．１から１００μｙ
／ｄの濃度範囲で１ｄまたは対照としてｌ　ｍｌのＲＰ
ＭＩ−ＳＦを添加する。 続いて，ＬＰＳ５を含むＲＰＭ　Ｉ−ＳＦ　（　ｌ　ｍ
９／５ｍＡ）を１００μｌづつ各々のウエルに加える。 プレートを５％ＣＯ，雰囲気下２４時間３７℃にてイン
キユペートする。上皺み液を除き、すぐＩＬ−１のため
の検定を行うかさもなくば続いての検定のために冷蔵ま
たは冷凍する。 上置み液は以下に記載するレセプター結合検定に従って
ＩＬ−１を定ｉ′慣定する。標準曲線は以下を含むＲＰ
Ｍ１０ 検査されている。 のごとくして作製する。ＥＬ４−５、ｌ　ネズミ胸腺臓
ａ胞（　ｏ．　，ｉ　ｄ結合緩衝液中（ＲＰｈｌｌＬ６
４０．５　Ｔｏ　Ｆ　Ｃ　Ｓ，２　５ｍ＆　ＨＥＰＥＳ
，　０．０　１　’ｌｋＮＣＬＮｓ、ｐＨ　　７．３　
）　１　０−１　５ｘ　１　０’細胞〕を橿々の量の非
標識ネズミ７１Ｌ−１αの報告されているアミノ酸配列
１１５−２７０から大腸菌内で産生される組換え体ＩＬ
−ｌα、Ｌｏｍａｄｉｃｏ，Ｐ．Ｍ．ら，　Ｎａｔｓｒ
ｇ＋３１２．４５８−４６２（１９８４））（０．５ゴ
緩衝液中４　０　ｐｙ．から４　０　ｎｙ　）に加え，
連続的に振とうしながら４℃にて１時間インキユペート
し、その後０．８ｎｊ’（０．１ａ＋ｔ）のヒトｕｓ　
Ｉｒ　Ｉ（，　　１β（ニュー　イングランド　スクレ
アー，ボストン，マサチューセッツ）を添加しさらに蚤
とうを３時間続ける。エダ器具（リンカＣＯ．，　テル
ーアベブ，イスラエル）を用いワットマンＧＦ／Ｃ２．
４ｃｍガラス繊維フィルター（０．５％粉末ミルクで３
７℃にて２時間基ぐ）を通して戸過し、３Ｍの水冷緩衝
液で１度洗浄する。フィルターをサールガ／マ計数器で
計数し．２００ｎｊｉ非標繊γＩＬ−１αの存在下で結
合したｃｐ溝を非特異的結合とする。ｌｏｇ（）’／ｌ
ｏｏ−Ｙ）対１ｏｇｃ（式中Ｙは対照１２１Ｉ一γ／Ｌ
−１β結合のバーセントを表わし、Ｃは非標識γＩＬ−
１αの傭度である）をプロットすることによりヒル検世
線が構成されろ。最小二乗法による線は２０から８０％
の間のＹ値を通じて適合した。前記のごとくして得られ
た上澄み液中のＩＬ一１艮度を定量するため、前記プロ
トコールにおいてｒｌＬ−１αを希釈上澄み液に置き換
え，観測されたバーセント結合値を標準ヒルプロットか
らのＩＬ−１濃度の決定に用いる。各々の希釈液を↓２
度繰り返し２０から８０％の間のＹ値を持つ希釈液のみ
を平均ＩＬ−１４度の計算に使用する。 プロスタグランジンＨ，シンターゼおよび５−リボキシ
ゲナーゼを阻害する式Ｉの化合物の能力は以下の検定法
により示される。以下に記載する方法を用い，検定のた
めの化合物で処理した細胞のプロスタグランジンＨ，シ
ンターゼおよび５−リポキシゲナーゼの既知の生成物の
レベルが測定され，プロスタグラ／ジンＨ，クンターゼ
および／または５−リボキシゲナーゼの阻害はこれらの
酵素の既知の生成物の量の減少または消失により証明さ
れる。 単ｊ一に保たれているＲＢＬ−１細胞をＪαｋｓｃｈｉ
ｋ，Ｂ．Ａ．らＮａｔｓｂｒａ　２８　７　：　５１　
　５２（　１９８０）の方法に従いアール塩に加え抗生
物質／抗マイコプラズマ液を補充した１５％ウシ胎児血
清（ギブコ）と最小必須培地（イーグル）中スピナー培
養で１から２日増殖させる。細胞を２度洗浄し，冷ＲＰ
ＭＩ１６４０中に４Ｘ１０’細胞／　ｍｌの細胞密度で
再懸濁する。ＲＰＭ１１６４０中の所望のａ度の検定し
ようとする化合物の０．２５１１７を３７℃で５分間平
衡化させる。平衡化液にＵ．　２　５　１ｉＪの前もっ
て暖めた細胞懸濁液を加え、混合物は３７゜Ｃにて５分
間インキユペートする。１４Ｃ−アラキドン酸およびＡ
−２３１８７（カルシウム　イオノホア，シグマ　ケミ
カル）を含むｌＯμｅの溶液を冷加し、混合物はさらに
５分間３７℃にてインキユベートする。次に，２６７μ
ｅのアセトニトリル／０．　３　％酢酸を加え混合物は
氷上に３０分間放置する。 混合物を含むチューブを激しく振とうし、遠心分離（　
３　０　０　０　ｒｐｍ，　１　０分）により清澄化し
、上Ｕみ液をデカントし、ミクロ遠心管中高速度で２分
丹遠心分離する。上澄み液の１００μｇはバーキンエル
マーＨＳ（３ミクロン）カラム上、アセトニトリル／０
，１％トリフルオロ酢酸一水のこう配溶媒系を用い，２
ｒｎｌ／分の流速でのＨＰＬＣにより分析する。放射活
性の検出は８００μｌのフローセルを備，ｔ，２．４ｄ
／分のオムニフルロール（ニューイングランドヌクレア
の登録商標，ボストン，マサチューセッツ）とカラム溶
出液を混合スルベルトールドＬＢ　５　０　４放射活性
モニターにより達成された。浴出した放射能活性の定址
はスペクトラフイジツクスＳＰ４２００コンビーテイン
グインテクレーターを使用して実施された。そのように
して得られたデータは各々の生成物の積分単位が全損分
牟位のパーセントとして計算されているデーター換算プ
ログラムで使用され、平均対照レベルと比較される。 式Ｉの化合物は鎮痛活性を持っている。この活性は２−
フ二二ルー１，４−ペンゾキノンＣＰＢＱ）の投与によ
り誘導される腹部伸張の妨害を示すことによりマウスに
おいて示される。使用される方法はＳ　ｉ　ｇ　ｇｍｓ
ｎｄら，　Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｙｅｐ．Ｈｉｏｊ　．
Ｍｇｄ．＋９５，７２９−７３１（１９５７），に基づ
いており，一定時間に処理できる址を高めるように適合
されている（さらにＭｉｎ−およびＴｗｏｍａｙ，Ａｇ
ｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ，　１　０　＋　３
　１−３　７　（１９８０）を参照されたい）。すべて
のマウスは薬剤投与および試験に先だって一夜断食させ
てある。 式Ｉの化合物はエタノール（５％）、エマルホア６２０
（ポリオキシエチレン脂肪ばエステルの混合物．５％）
および塩ｇｇ（９０％）から成る媒質に溶解あるいは懸
濁する。この媒質はまた対照としても動く。用量は対数
スケールである（即ち、・・・０．３２，１．０、３，
２、１０、３２・・・＃２／へ９）。 投与経路は経口であり．濃度を変え体重牧当りＩＯＮの
一定の投与董にする。前記のＭｉ（３−およびｒｗｏ惧
りの方法を効力および有効性の決定に使用した．マウス
を化合物で処置し、１時間後２η／κ９のＰＢＱを腹腔
内へ投与した。個々のマウスはすぐ暖めたルーサイトの
室へ置き，ＰＢＱ投与５分後から始め、続いての５分の
間の腹部収縮の数を記録する。鎮痛保護の程度（％．’
ｄＰＥ）は同じ日に同時に行われる対照動物からの総数
に比較しての腹部収縮の抑制に基づいて計算される。少
くとも４回のそりような決定（ｎ−５）によりＭＰＥ，
。（対照レベルの５０％へ腹部収縮を減少させる量の最
適の見積り）の決定のための用量一応答データが提供さ
れる。 式■の′化合物はまた抗炎症活性も保有している。 この活性は標準力ラゲーニン誘導ラット足浮鹿試Ｗｆｌ
（　Ｗｉｎｇａｒら，　Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｚｐ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｍａｄ．，１１１，５４４（１９６３））に基
づいた方法によりラットにおいて示される。 １５０Ｆから１９０５’の体重の非麻酔，成熟、雄，ア
ルビノラツｔｆｌｕ号付けし，体重を測り、右側面くる
ぶしにインクの印を付ける。各々足を正確にインクの印
まで水銀に浸める。水嶽はガラスシリンダーに含まれて
おり、スタサム圧力変換器に接続されている。変換器か
らの出力は倣小ボルタ計への制御ユニットに送られてい
る。没された足により置換された水銀の容積が読み取れ
る。 強制＠誉により薬剤を与える。薬剤投与１時間後、印を
付けた足の足底の組織内へカラケーニンの１％溶液をｏ
．ｏｓｒＩＬｔ注射することにより浮腫を誘導する。そ
の後直ちに注射した足の容積を測定する。 カラケーニンを注射して３時間後の足容積の増加が個々
の炎症応答である。 式Ｉの化合物の鎮痛活性は例えば手術後の痛みや外傷に
よる痛みなどの痛みのｉ！＋ＩＪ　ｆｉｌｌの為に呻乳
類へ短期投与するびりに有用である。さらに式Ｉの化合
物は漫性関節リクマデの炎症および骨開却灸および他の
筋骨格の障否に付随する痛みのごとき慢性医患の症候の
＠減に噛乳類へ長期的に投与するのに有用である。 ＩＬ−１生合成を阻害する式■の化合物の能力はそれ自
体がＩＬ−１生合成阻害剤としてそれを有用なものにな
している。それを工また哨乳類においてＩＬ−１媒介の
障害および免疫礪餌不順の処置に有用なものとなってい
る。前記ＩＬ−１媒介障害には骨粗鈷症、歯根膜疾患、
および組織＃ｌ痕化のごとき骨および結合組瞳代謝障害
が挙げられるがそれらに制限されるわけではない。ＩＬ
−１媒介免疫機能不順にはアレルギーおよび乾齢が挙げ
られるがそれらに限定されろわけではない。 プロスタグランジンＨ２シンターゼを阻害する式Ｉの化
合物Ｑ舵力は、この＃索の機能発現が唾乳類における関
節炎を患った関節の病因論に含まれていることが知られ
ているのでそれ自身、プロスタグランジンＢ，シンター
セ阻害剤として有用である。 式Ｉの化合物またはその医薬として過当な塩がＩＬ−１
の阻害剤、プロスタグランジンＨ２シンターゼ阻害剤，
鎮痛剤、または抗炎症剤として使用される場合、補乳類
患者に対し単独でまたを工好適には標準的医薬処方に従
って医楽組成物中に医楽として適当な担体または希釈剤
と組合せて投与できる。化合物は経口または非経口で投
与できる。非経口投与には静脈内，筋肉内、腹腔内，皮
下および局所投与が含まれる。 式■の化合物またはその医薬として過当な塩を含む医薬
組成物においては、担体と活性成分の重散比は通常１：
４かも４＝１であり、好適にはｌ：２から２：ｌである
。しかしながら，場合により選択される比な工，活注成
分のｉｌｌ！’１度，企図された用量およびはつきりし
た投与方法のごとき因子に依存するであろう。 不発明の式■の化合物の駐日使用に対しては，本化合物
は例えは綻ＭＩＪまたはカプセルの型で、または水性溶
液または懸濁液として投与できる。経口使用のための錠
剤の場合には、通常使用される担体には乳糖およびコー
ンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネシウムのごと
き商滑剤が通常祭加される。カプセルの形での経口投与
のための有用な希釈剤は乳楯および乾燥コーンスターチ
である。経口使用に水性懸濁剤が必要とされる場合は，
活性成分は乳化および懸濁剤と混合される。必要なら、
ある種の甘味剤および／または芳香剤が添加できる。筋
肉内、腹腔内，皮下および静脈内便用のためには，ｆｉ
！ｉ性成分の無菌浴液が通常１！４製され，溶液のｐＨ
は適切に１４整および緩衝化されていなければならない
。静脈内便用のためには，溶質の全！１度はｉ９１製液
を等張にするように制御されていなげれはならない。 式■の化合物またはその塩がヒト思者に使用される場合
は、日用ｔは普通処方する医者により犬定されるであろ
う。さらに用ｔは患者の症候の重度、および投与される
特定の化合物の強さと同様に年令、体重および個々の患
者の応答性に便って変化するであろう。しかしながら痛
みを除く短期投与においては，ほとんどの例において鎮
痛応答引出用址は必要に応じ（例えば４かも２４時間毎
〕約５〜から５００■であろう。炎症および痛みの軽減
（処置）、ＩＬ−１生合成阻害および／またはプロスタ
グランジンＨ，シンターゼＩｌｌのだめの長期投与のた
めには，ほとんどの例において有効量は１日当り約５■
からｌ．　Ｏ　ｆ　，および好適には１日当り５０〜か
ら５００〜（単一用閂または分割ｉｔ）であろう。一万
，い《つかり場合においてはこれらの制限外の用董を使
用が必要とされてもよい。 以下の実施例は本発明を例示するものであり、決してそ
の範囲を制限すると解釈してはならない。 ン酸 １５０１１ｌのジクロ口メタンおよびｌＯｄのメタノー
ルに２．４６５’（１４．１ミリモル）の４−メチルテ
オ−２−チオフエンカルボン酸（下記実施例２８に記載
されているとと《して合成される）を溶解した溶液を撹
拌しながら、水浴温度に冷却する。２．８２５Ｆ（１３
．９ミリモル）のｍ−クロロ過安７ｕ香酸（化学用、８
０−８５％）のジクロ口メタン溶液（１２０１ＩＬｔ）
を冷却した反応溶液に徐々に添加する。１時間後反応は
ほとんど完了し、無色沈殿が生じる。沈殿をい取し乾燥
すると１、】８ｙ（６．２０　　！Ｊモル）の所望の化
合物を無色固形物として得る、ｍ−ｐ−１８Ｂ　　１９
０°ｃ．ａｍした母液のクロマトグラフを行うと（シリ
カゲル）、更にｏ．ｓｙ（４、３６ミリモル）の所望の
４−メチルスルフイニル−２−テオフエン力ルボン酸な
得る。全収率７５％（１０．５６ミリモル）。 元素分析：Ｃ”，Ｈ，０，Ｓ，として 計算値：Ｃ．３７．８８；Ｈ．３．１８％実測値：Ｃ’
，３７．８９；ノＪ，３．１８％ＥＩＭＳ（ｍ／ｇ）：
１９０（Ａｆ＋．４５％）および１　７　５　（Ａｆ＋
−ＣＨ，）。Ｉｆｆ−ＮＡｉＲ　（　１）ＡｆＳＯ−’
ｄ，　）デルタ．１３．４（ＩＢ，交換可能）、８．２
７（Ｉｆｆ，ｄ　，　Ｊ＝１．５Ｈｔ　）、７．９　６
　（　Ｉ　Ｈ　，　ｄ　，　Ｊ　−　１．５１１ｇ）お
よび２．８６（３１ノ，Ｓ）．鳳ＳＣ　ＮＭＲ（ＤＡｉ
ＳＯ−ｄｅ）デルタ１６２１、１４６．４、１３７．２
、１３１．７、１２８．９および４２．２。ｉｒ（臭化
カリウム）：３４２０、２５５０、１７０５、１２４５
、１　０　１　５ｃｒｎ−’ ジイソブ口ビルアミン（７．ＱｍＡ、５０．０ミリモル
〕のテトラヒドロ７ラン（２００Ｉｎｇ）冷却酊欣（２
−プロパノール／ドライアイス）へ１７．５ｆｆ／：（
４３８ミリモル）の２５Ｍｎ−ブテルリチウムのヘキザ
ン酊液を反応温度を−６０℃以下に保つように徐々に添
加してリチウムジイソブロビルアミドを合成する。５分
後反応を浴液をＭＵに３０分間暖め、その後古び−７０
℃以下にＦ＆却する。 ３．５４ノ（２００ミリモル）の２−（Ｎ−メナルアミ
ノスルホニル）一チオフエン（　Ｓｌｏｃｘｍ＋１）．
Ｗ．ら％Ｊ．０．（．“．．３８．４１８９（１９７３
）に従って合成される）のテトラヒド口フラン（１００
１ｄ）溶液を反応温度を−７０℃以下に制御できるよう
に徐々に加える。添加終了後反応液を３０分間撹拌し、
過剰の二酸化炭素を溶液に通気する。反応液はその後５
℃まで暖め、５９ｍｌのＩＮ水酸化ナトリウムで反応を
停止させる。テトラヒド口フラン水性溶液に３００ｍｌ
のジエテルエーテルを加ｔ分液ロ一ト中で相を分離させ
る。■機層を５０ｒｎｌのＩＮ水酸化ナトリウムで抽出
する。両方の塩基性水溶液を合併し、５ＱＩ１７！のジ
エチルエーテルで洗浄し、濃塩酸にて酸性にする。酸性
の水性混合物をジエチルエーテル（２ｘｌｏｏｍ）にて
抽出する。エーテル浴液は食塩水で洗浄後硫峻フグネシ
ウムにて乾燥し、Ｆ過後真空下濃縮すると３．３８Ｆ（
１５．３ミリモル）の所望のテオフエンカルボン酸を無
色固形物として得る，　ｍ．１．１　４　５−１　４　
８℃。全収率ｔｊ．７６％であった。 元素分析：　Ｃ６Ｈ，ＮＯ４Ｓ，として計算値：ｃ．３
２．５７；Ｈ，３１９；＃，６．３３Ｌ％実測値：Ｃ．
３２．４３；〃，３．０８；Ａ’，６．３０チＡ’ＩＡ
ｆＳ（ｍ／ｇ）：２２１（Ａｆ　　，基準）、１９１（
Ａ｛”　−ＮＨＭａ　，　９　８％　）、ｌ　５　７　
（未知，　９５％）、１２７（未知，４５％）および１
１５（未知，７３％）。 ＩＨ−ＮＭＲ　（　Ｌ）ＭＳＯ−ｄ６冫デルタ、７、９
２（ｌＨ，父換可能）、７．７　４　（　１　１１　，
　ｄ　，　／−４．０Ｈｚ）、７．５８　（　ＩＩＩ，
　ｄ　，　Ｊ−４．０Ｈｚ）および２．５１（　３＃　
ｒ　ｄ　＋　／−５．２ｆｌｇ）　；　ｉｔ（臭化カリ
ウム）：３　４　４　０　ｂｒ、３０００６ｒ，１６８
０、１　１　７　０ｃｍ−．’表題化合物はＳｃｈｉｃ
ｋ　／，Ｆ．らにより記載されてｊ６り゛（　Ｊ，Ａ濯
．Ｃｈａ惜．Ｓｏｃ．７０　：　２８６（１９４８）、
下記の方法に従って合成された。９．０ｆｆｉ／　（　
６　４．２ミリモル）のジイソプロビルアミンのテトラ
ヒドロフラン（ＩＯＯＩＩＩＩＪ）冷溶液（ドライアイ
ス／２−７’ロパノール）に、１−ブテルリチウムの２
．５Ｍヘキサン溶液を容積で２５ｍ６（６５．２ミＩＪ
モル）シリンジにて添加する。ｎ−ブチルリチウム添加
の間溶液は−６０℃以下に維持する。添加後、冷浴を除
き、放置して室温まで（２２℃）暖め、次に再び−６０
℃以下に冷却する。冷却した反応容器に１００１Ｌｔの
テトラヒドロフランに溶解した３．２Ｆ（２５．０ミリ
モル）の２−テオ７エンカルボン酸を徐々に添加する。 ２−チオフエンカルボン酸添加完了後３０分して約１　
７．２５ｇ　（　８　７．８ミリモル）のヨードトリフ
ルオロメタンを反応器内で凝縮させる。５分後冷却浴を
除き、反応液をＯ℃まで暖め５０ｄの水で反応を停止さ
せる。塩基性水溶液を５００ｉｌＩＪのジエチルエーテ
ルで洗浄する。エーテル溶液を５０ｍｌのＩＮ水酸化ナ
トリウムで抽出し、２つの水溶液を合併してエーテルで
洗浄する。塩基性溶液を酸性となし、１　０　０ｍｌの
？エチルエーテルで３回抽出する。有機溶液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、続いてのｐ過および濃縮により
粗固形生成物を得る。固形物の熱水性エタノールからの
再沈殿により部分精製が達成され３．７９９のわずかに
不純な所望の生成物を暗赤色固体および黄色結晶の混合
物として得る。固体混合物を再結晶すると２、１　８　
！　（　８．　５　８　ミリモル、３４％収皐）の純粋
な表記化合物を淡黄色針状晶として得る、鴨．ｐ．１３
２−１３４℃（ヘキサン類）。 元素分析：　Ｃ，Ｉｉ，１０■Ｓとして計算＋ｉ　二　
Ｃ，　　２３．６４；　Ｈ　．　　１．１９　％実測値
：（：’，２３．８６；＃，１．１０１ＥＩＭＳ（憔／
ｇ）：２５４（”，基準）、　２３７（Ａｆ＋−ＯＨ，
７９％）、２　０　９　（　Ａｉ”　−Ｃ０，１１　．
　５％）、１２７（／｝ｆ　　−７．１８％）および８
　２　（　ＣＪｌ２Ｓ　，３　６　％　）　；　ＩＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｅ，）デルタ．７．５０（１，ｄ，／−３
．９Ｈ寥）および７．２９　（　１＃　，　ｄ　，　７
−３．９Ｈｇ　）　；　ｉｔ（ＣＭＣＩ，）　：　２　
９　７　７　ｂｒ、２５６５、ｌ６７９および１４１Ｏ
Ｌ：Ｍ−’ 実施例４． ７５Ｎのテトラヒド口フランに浴解した５−ホルミルー
２−チオフエンカルボンｆｉｌ　（　Ｃａｒｐａｎｔｍ
ｒ＊Ａ．Ｊ．ら，Ｔａｔｒａｈａｄｒｏｎ　　４１　　
：３８０８（１９８５）、に従って合成された）（２．
７５ｙ、１７．６１ミリモル）の溶液に１　，　１’一
カルポニルージイミダゾール（３．７１ノ、２２．８８
ミリモル）を添加し、反応液を乾燥アルゴン雰囲気下２
工時間撹拌した後過剰のガス状ジメテルアミンで処理す
る。溶液を真空下磯縮すると油状物を得るのでそれを酢
酸エチル（１００Ｍ）に溶解し、ＩＮ塩酸（２ｘ５０ｄ
）続いて５％炭酸水素ナトリウム（２Ｘ５０−）で抽出
する。各々の水Ｉ一は酢酸エチルで逆ｆｃ＃ｔ，（　２
Ｘ　ｓ　ｏｍｚ）、合併された有機層は乾燥させる（硫
酸マグネシウム）。真空下濃縮すると淡黄色固形物（２
．４２Ｆ．７５％）を与える。 Ａ：ＩＭ５（ｍ／ｇ）：１８３（Ａｆ　　，８２％）、
１５４（＃＋−ＣＢ０．７％）、１　３　９　（　Ｍ”
　−　（Ｃｉｉ，），Ｎ　，基準）およびｌ　ｌ　ｌ　
（Ａｆ＋−（ＣＨ，），ＮＣＯ、５９％）　；　Ｉｆｉ
ＮＭＲ　（ＣＤＣ／ｌ，）デルタ、９．９　１　（　Ｉ
Ｊ／　．８）、７．６　７　（　１！ｉ．　ｄ　，　Ｊ
−４．０Ｍｇ）、７．３５（　１Ｍ．，ｒｔ　，／−４
．０Ｈｚ）、３．１　３　（　６ｊｌ　，　ｂｙ８）・ 本物ＩＭは更に粕製することなく直接使用される。 ２．３９５’（１３．０４ミリモル）の粗５−（（＃，
Ａ’ージメチルアミノ）カルボニル）−２−’ｆ−オフ
エンカルボキシアルデヒドを１　０　０ｍＡの水へ浴解
した５．８５ＰＣ３４．４４ミリモル）の揃酸銀へ２．
２９ｙ（　５　７．　ｌ　３　ミＩＪモル）の水酸化ナ
トリウムを添加することにより調製した酸化録の攬拌１
録濁液へ添加する。室温で１５分攬拝し、ケインウ土の
詰め物を通してＦ遇した後、ν液を濃塩酸にてｐＨ１２
からｐＨ　２へ敵性化してａ［醒エチルで抽出する。抽
出液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）真空下礎編すると
白色固体（２．０１ｐ、７７−）を与えろ。分析用試料
は温酢酸エチル中で摩砕して得られる、フル．ｐ．１５
８−１５９℃。 元素分析二〇′，ノちＮＯ，Ｓとして 計算匝：Ｃ，４８．２３；７ｌ／，４、５５；＃，７．
０３％実測値：（．’．４＆３０；＃，４．４２；＃，
６．７９％ＥＩＮＳ（溝／ｔ）＝１９９（Ｍ＋，５ｆ３
チ）、１５５ＣＭ”−（．ＣＨＳ）ｔ＋ｌＶ．　　！　
準　）　、　　１１１（Ａｒ＋ＣＣ”ｓ）ｚＮｃ（）　
，　４　４　％　）　；　’ＨＮＭＲ（　ｌＪＡｉｓｏ
−ｄａ）テルタ、７．６　６（　ｌＨ　，　ｄ　，　Ｊ
−４．ＯＨｇ）．　　７．４　６（　１＃　．　ｄ　，
　Ｊ　＝４．０ｌｂ）、３．０　９　（　６１Ｉ．Ｊｌ
）；ｓｒ（ｇ化カリウＡ）：３４３０．　　１７１０，
１５９４、１２４６ｃｉ−’ ５０１１αのテトラヒド口フランに溶解した２−ホルミ
ル−　４　−ｆ）Ｆ７：ｒ−７力Ａ／　ホｙ　ｇ　（　
ＧｒｏｎｏｗｉｔｚＨＳ．ら、Ａｒｋｉｖ．ｆｏｒ　Ｋ
ａｍｉ，　’ｌユ：　２　６　５（１９６３）に従って
合成された）（　ｌ．２４ｙ，７．９４ミリモル）の溶
液に１，１′一カルポニルージイミゾール（　１．８　
０ｙ．　　１　１．１　０ミリモル）を添加し，反応液
は乾燥アルゴン雰囲気下１百時間撹拌した後過剰のガス
状ジメテルアミンで処理する。溶液を真空下濃縮すると
油状物となり，それを酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解し
ＩＮ塩酸（ＩＸ３０ｍ／）続いて５９６炭酸水素ナトリ
ウム（Ｉｘ３（Ｉ＋ｌ）で抽出する。各々の水性抽出液
を昨酸エチル（２Ｘ５０齢）で逆洗浄し．合併した有機
層を乾燥させる（硫酸マグネシウム）。真空下ｍ縮する
と黄褐色固形物を与える（１．１５５’、７９％）。 ＥＩＭＳ（ｎｈ／ｚ）：　１８３（Ｍ＋，３１％）、１
５５（Ｍ＋−Ｃ０，３８％）、１　３　９　（　Ｍ”　
−　（ＣＤ，），Ｎ　，基準）および１　１　１　（＆
”−（ＣＭ，），ＮＣ０，　２　５％）；＠ＨＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ，）デルタ、９．８９（１＃，ｄ，／　＝
　１．４Ｈｇ），　７．８　９　（　ＩＨ，　ｄｄ，　
／−１．５　，１．４Ｈｍ）、７．８６（１＃，ｄ，／
−１．５Ｈｇ）、３．０８（６Ｒ，ｊ）， 本物質は更に精製することな《直接使用される。 −２−チオフエ７カルボ／酸 １．１２ノ（６．１１ミリモル）の粗４−（（Ｎ．Ｎジ
メチルアミノ）カルボニルー２−テオフェ／力ルボキシ
アルデヒドを、４．　０　ｄの水へ溶解した２７４ノ（
１６．１４ミリモル）の硝酸銀へ１．０８ノ（２６．９
０ミリモル）の水酸化ナトリウムを添加することにより
調製した酸化銀の撹拌懸濁液へ加える。１５分間室温で
撹拌した後混合物をケイソウ士を通してＦ過し、濃塩酸
にてｐＨ１２からｐＨ　２へ酸性化し固体塩化ナトリウ
ムで飽和させる。酢酸エチル（３Ｘ７５ＲＺ）で抽出後
乾燥（硫酸マグネシウム）抽出液をＡ空下濃縮して疾黄
色結晶性固形物（１．ｌＯｙ、９０％）を得る。分析用
試料は温酢酸エチル中で摩砕して得られる，ｍ．ｐ．１
１２　　１１４℃。 元素分析：　Ｃ，Ｈ，ＮＯ，Ｓとして 計算値：Ｃ，４８．２３；Ｈ，４．５５：Ｎ，７．０３
％実測値：Ｃ．４８．０７；Ｈ，４．５８；＃，６．８
６％ＥＩＭＳ（ｍ／ｘ）：　１９９（Ａｆ＋，２６ｑｂ
）、１８１（ｈｐ”−Ｈ，Ｕ　　，　　７％　　）　、
　ｌ　　５　　５　　（　Ｉ’ｋｆ”　一（ＣＨ，　λ
Ｎ　，　　　ｇ準）　：　’Ｈ　ＮＭＲ　（　Ｄｔイ５
０−ｄ６）デルタ、＆０９（ｌＨ，ｄ　＋’　Ｊ　＝　
１．８＃ｇ）％７、７　４　（　ｌＨ　，　ｄ　．Ｊ−
１．８１ｋ）、２．９８（６ｔｌ＋ｄ，／＝１３．０７
ｊｇ）；Ｓｒ（ｇ化カリウム）：３３８８，１７０６，
１５９４、１２５０、　１　１　８　６ｃｍ−’ 表記化合物１工Ｇｒｏｎｏｗｉｔｇ，Ｓら；　Ａｒｋｉ
ｖ．ｆｏｒＫ＃渇４，２１：２６５（１９６３）、によ
り記載されており、下記の方法に従って会成された。２
−ホルミルー４−チオフエンカルボン酸（　Ｇｒｏｎｏ
ｗｉ　ｔπ，Ｓ・　ら，　　Ａｒｋｉｖ．ｆｏｒ　　Ｋ
ｇｍｉ．２　１　　：　２　６　５　（１９６３）に従
って合成された）　（　１．２　１５’，　７．７５ミ
リモル）および炭酸ナトリウム（２．８７９、２７．１
２ミリモル゜）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０
Ｎ）Ｍ濁液を撹拌しながらヨウ化メチル（１．３２ノ、
９．３０ミリモル）を添加する。室温にて一夜撹拌後混
合物を水中（２００Ｌｔ）に注ぎ、固体塩化ナトリウム
で飽和させて酢酸エチルで抽出する。 合併した抽出液を食塩水で洗浄し乾燥して（硫酸マグネ
シウム）真空下濃縮すると淡黄色固形物（１．２０ｙ、
９１％）を得る、ｍ．ｐ．１　１　０一１１２℃。 ＥＩＭＳ（ｍ／ｔ）：ｌ７０（ＡＩ　　，８４％）、１
３９（ＡＩ＋−ＣＨ，Ｏ，基準）、１　１　１　（Ｍ＋
−Ｃｌｌ，Ｏ，Ｃ　，２　９　％　）　；　ＩＨＮＭＲ
　（ＣＤＣｌ，）デｋタ，９．９０（１ｕ，ｄ　，　１
．５　Ｈｚ　）、ａ４１（ｌＨ，ｓ）、＆１３（ｌＨ，
ｄ，Ｊ−１．５Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）．ン酸 ２−ホルミルー４−チオフエン力ルボン酸メチル（８２
３■、４．８４ミリモル）のアセトン（５０虹）溶液を
撹拌しながらジョーンズ試薬（　５　ｍｌ　）を簡加す
る。添加が完了したら混合物を室温で３０分間撹拌した
後過剰のオキシダントをインブロパノールにて分解し、
混合物はケイソウ土を通して戸過する。真空下アセトン
を除去し、残査を酢酸エチル（３０ｍｚ）に溶解し、溶
液を硫酸マグネシウムにて乾燥する。真空下濃縮すると
灰色がかった白色の固形物を与える（８８（Ｕ９、９８
％）．分析用試料は少址のＩ！ｒＩｌ：酸エチルと摩砕
して得られる、惧．１．１　４　１〜１４３℃。 元素分析：　ｃ，ｔ４，ｏ，ｓとして 計算値：Ｃ，４５．１５　；Ｈ，３．２５％実測値：Ｃ
，４５．０９；Ｈ，３．１４％ＥＩＭＳ（ａｈ／ｓ）：
　１８６（Ｍ＋，４２％）、１５５（Ｍ＋−ＣＨ，Ｏ，
基準）；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ．）　デルタ、＆５
９（　ＬＨ，ｄ．Ｊ−１．２Ｈｔ）、７．９１（　ＩＨ
．ｄ．Ｊ＝Ｌ２Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（
臭化カリウム）：３４１９、１７０６、ｌ６８１（ｌｍ
−’ 表記化合物はＧｒｏｎｏｗｉ　ｔ　ｇ　，　Ｓ　．，ら
　Ａｒｋｉｖ．ｆｏｒＡ”ｇｍｊ．２１：２６５（１９
６３），により記載されており、下記の方法に従って合
成される。５−ホルミルー２−チオフエンカルボン酸（
Ｃ’αｒｐａｎｔａτ，Ａ．Ｊ，らＴａｔｒａｈａｄｒ
ｏｎ　４１；３８０９（１９８５）に従って合成される
）（４．００ノ、２５．６１ミリモル）および炭酸ナト
リウム（９．５０３’、８９．６５ミＩＪ　モル）を７
５１０Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加えた懸濁液を
撹拌しヨウ化メチル（４．３　６ノ、３０．７４ミｌＪ
モル）を加える。室温で一夜撹拌後混合物を水（　３　
５　ＱｍＪ）に注ぎ、固体塩化ナトリウムで飽和させ酢
酸エチルで抽出する。合併した抽出液を食塩水で洗浄し
，乾燥後（硫酸マグネシウム）真空下濃縮すると灰色の
固形物を得る（３．８３Ｆ，８８チ）、ｒｎ．ｐ．８　
５　−　８　７℃。 ＥＩＭＳ（慣／ｇ）：１７０（Ｍ”，９５％）、１３９
（　ＡＩ　”−ＣＨ，Ｏ　，　基準）、１　１　１　（
　Ｍ”　−ＣＨｓＯ，Ｃ　，６４％）；’ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ．冫、デルタ、９，９４（ＩＨ，δ）、７．
８　１　（　ｉＨ，　ｄ　，　Ｊ−３．９Ｈｚ　）、７
．７　１　（　ｌＨ，　ｄ　．　Ｊ−３．９Ｈｇ　）、
３．９　１　（　３Ｈ，　＃）　．ン酸 表記化合物はＨａｎｋａ８ａｒ，Ｒ，Ａ．ら（　Ｊ．Ｏ
，Ｃ．ム，３６６０（１９７３）および英国特許第７０
５９５０号）により丁でに記載されており下記の万法に
従って合成された。５−ホルミルー２−チオフエンカル
ボン酸メチル（　２．０　０５’，　　１　１．７　５
ミリモル）のアセトン（１００ｍＡ）溶液を撹拌しなが
らジョーンズ試桑（９廐）を滴加する。添加児了後混合
物を室温にて１時間撹拌し、過剰のオキシダントはイソ
プロパノールで分解し、混合物はケイソウ土を通して戸
過する。真空下アセトンを除去し、残渣は酢酸エチル（
７５ｒＩＬｌ）に溶解し、溶液は硫酸マグネシウムで乾
燥する。戸過および濃縮すると黄色固形物を与える（１
．６０ｙ、７３％）。分析用試料は温酢酸エチルで摩砕
して得られた，ｍ．ｐ．１８６　　１８９℃。 元累分析：Ｃ７ＩＩ６ｃＩＳトシテ 計算値：Ｃ，４５．１５；Ｈ，３．２５％実測値：Ｃ．
４５．１２；＃，３．０９％ＥＩ＃．５（ｓ／ｇ）　　
二　１８６（　ノ１｛　＋　，７０　％）、　１６９（
Ａｆ＋−ＯＨ，７　％　）、　ｌ　５　５　（ノ％ｉ“
−ＣＨ，０　，　２♂１；準）；ＩＨＮＭＲ　（　ＤＭ
ＳＯ−ｄ．　）デルタ，　７．７８　（　ＩＨ．ｄ．Ｊ
＝４．０ｌｂ）、７．７２　（　ＩＨ．ｄ．Ｊ−４．Ｏ
Ｉｈ）、３．８５（３Ｂ＊ａ），ｉｒ（臭化カリウム）
：３４１　６、　１７　ｌ２、　１　６６６、　１２５
８傭利２０ＩＩＩｌのチオニルクロリドに５−メトキシ
力ルボニル−２−チオフエンカルボン酸（１．８６ｆ，
１０．０ミリモル）を懸濁させ攪拌しながら２時間還流
させる。反応液を室温まで冷却し、真空下濃縮するとほ
とんど無色の油秋物を得、それは真空下結晶化する。こ
の固形物を２５ＷＬｔのクロロホルムにｆ＃解し、アル
ゴン雰囲気下２５ｍｌのクロロホルムに浴解した無水ヒ
ドラジン（８００■，２５．０ミリモル）の冷溶液（５
℃）に滴加する。滴加完了後混合物は室温にて１時間攪
拌し、次いで真空下蒸発乾固させる。残った固形物を２
５１ｍの水に懸濁し、１５分間攪拌した後戸過すると灰
色がかった白色の固形物を与える（１．７９ｒ，９・０
囁）。 分析用試料はエタノールから再結晶してＡＨされる、溝
．ｔｓ．１９８−２００℃。 元素分析：　Ｃ，Ｈ，Ｎ，　Ｏ，　Ｓとして計算償：Ｃ
．４１．９９；ｆｆ．４．０３；Ｎ，１３．９９チ実測
値：Ｃ，４１．８８；Ｈ，３．９１；Ｎ，１３．８６％
ＥＩＭＳ（ｍ／ｇ）：２００（Ｍ　　，２６％）、１６
９（ｊ／”　−Ｃｌｌ３０またはＮ，Ｈ，．基準）　；
　’ＨＮＭＲ（Ｕｌ；０−ｄ６）デルタ、１０．０５（
ＩＨ，＆デ＃）、７．７７（　Ｉ　Ｈ　，　ｄ　，　Ｊ
＝　３．９ｆｆｇ）、７．７ｔ（ｔＨ，ｄ，Ｊ＝３．９
Ｈｓ）、　４．５６（２Ｈ，＆デ１）、　３．８　２　
（　３ｆｆ，　ｇ）；ｉデ（臭化カリウム）：３３１９
、３２８５、１７２３、１６１８、１２６４、７４６Ｃ
ｌｌ−’実施例１３． １０ＩＬｌのピリジンに５−メトキシ力ルボニルー２−
チオフエンカルボン酸ヒドラジド（５４８η，２．７４
ミリモル）およびエチルアセトイミダート塩酸塩（　３
　７　２ｂｑ．　３．０　１ミリモル）を加えた懸濁液
を攪拌しながら４時間還流し、室温まで冷却し真空下蒸
発させる。残った油性固形物は酢酸エチルに溶解し、水
、ＩＮ塩酸および５，チ炭酸水素ナトリウムで洗浄する
。酢酸エチルを乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下
蒸発させると淡黄褐色固形ｖｌＪを得る（２４２ａＦ，
３９１、ｍ．ｐ．１４２〜１４５℃。この物質は更に稍
製することなく直接使用される。高分解能′１ｔ量分析
：２　２　４．０　２　５　３、　計算１直：２２４．
０２５６；ＥＩＭＳＣ悔／ｇ　）　：　２２４　（Ｊ／
”，基準）、１９３（Ａ／＋−ＣＨ，０．　３　３　％
　）、１　６　９　（Ｃ，Ｈ，０，Ｓ　．　８　３９６
）；’　ＩＩＮＭＲ　（　ＤＭＥ　Ｏ　−　ｄ６）デル
タ、７．８８（ＬＨ．ｄ，Ｊ　＝　３．９　Ｈｚ　）、
７．８０　（　ｌＨ．　ｄ　，　Ｊ＝３．９ｆｆｇ）、
３．８７　（３Ｈ，　ａ　）、２．５８（３Ｈ，ｓ）；
ｊｙ　（臭化カリウム）：１７０５、ｌ５７１、ｌ２９
１、ｌ１０１、７５１ｏ＋ｓ−’ 希釈し、室温で２時間攪拌する。反応液’ｔＦ遇して若
干量の不浴物を除去し濃塩酸にてｐＨ　３の酸性にする
。沈殿物を集め風乾すると淡黄色固形物を与える（６７
〜．７１％）、悔．ｐ．２ｓｉ〜２８４℃。 元素分析：　Ｃ　ａ　Ｈｓ　Ｈｚ　Ｏｓ　Ｓとして計算
値：Ｃ，４５．７０１＋２．８８；Ｎ．１３．３３％実
測値：Ｃ，４５．８１；Ｈ．２．８１；Ｎ，１３．２６
チＥＩＭＳ（ｍ／露）：２１０（＆＋，基準）、１９３
（Ｍ＋−ＯＨ．　３％）、１６８（不明．８％）、１５
５（　ＣａＨｓＯｓ’３　．　５　６％）；　　’ｙｐ
ｔＲ（ｎｈｔｓｏ−ｔ６）デルタ７．７９　（　ｉｆｆ
．　ｄ　，　Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．ｒｒＣｘｇ．ｔｉ
，Ｊ　＝　３．９　Ｈｚ　）、２．５　７　（　３Ｈ＋
　ａ　）　＋　ｓｒ　　（臭化カリウム）：　３４４３
、１６９３、ｌ５９９、１５７４、ｌ２６４、７　４　
４ｃｔＩ＠−’０ 一ルー チル（ ナトリ （５−メチル−１．３．４−オキサジアゾ２−イル）−
２−チオフエンカルボン酸メ１　０　０ｎｅ　，　０．
４　５ｄ）　Ｙ３１１ＬＪの２Ｎ水酸化９ムに加えた混
合物ｆ　ｌ　ｄのメタノールで２５１１１７０Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに４アセチル−２−テオフエンカ
ルボン酸＜ｓａｇｏ％ａｈａ．Ｈ．，ＩＩｓＬＬ．　Ｃ
ｋａｖｍ．　　Ｓｍｇ．　Ｊａｚｚｓ　　５　６　　：
　　２　４　６　３（１９８３）に従って合成された）
（７８２ｑ．４．５９ミリモル）および炭酸ナトリウム
（１．７０ｆ，１６．０８ミリモル）を懸濁し攪拌しな
がらヨウ化メチル（７８３η，５．５１ミリモル）を添
加する。混合物を室温Ｋて一夜攪拌した後、固体塩化ナ
トリウムで飽和させた水（　１　２　５ｍ／）中に注ぎ
、酢酸エチル（３Ｘ５０ｄ）で抽出する。合併した抽出
液は食塩水で洗浄し乾燥（硫酸マグネシウム）後真空下
濃縮すると灰色かがった白色の固形ｖ１：Ｊ（７６１！
，９０％）’Ｙ得る、ｓ．３ｙ．　　９４〜９６℃。 ＥＩＭＳ（溝／ｇ）：１８４（Ｍ　　，７４チ）、１６
９（ｔ”−ｃＨ，，基準）、１５３（Ａｆ”−ＣＨ，０
．５１％）；ｌＨｎＭＲ（　Ｄｕｓｏ−ｃｔ６）デルタ
、８．１７（ＬＨ．ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１　３
　（　Ｉ　Ｈ　，　ｄ　，　！＝　１．５Ｈｇ　）、３
．８８Ｃ３Ｈ，ａ冫、２．５１　（３Ｈ，　ａ　）。 １０３：２２５８０溝（１９８５）の方法に従って、５
０チ（Ｖ／Ｖ）４８チ臭化水素酸／氷酢酸の４滴を含む
１５０ｄのクロロホルムに溶解した実施例ｌ５に従って
合成された４−アセチルー２一チオフエンカルボン酸メ
チル（　４．９　５　？　，２６．８７ミリモル）の攪
拌浴液へ４０１１１７のクロロホルムに溶解した臭素（
４．２９ｆ．２６．８７ミリモル）の溶液を滴加する。 ４０°にｌＯ分保った後反応液を室温まで冷却し、真空
下濃縮して残′ｉＥをメタノール（２５１１７）と摩砕
する。Ｆ過により灰色がかった白色固形物を与える（４
．９６ｆ．６３チ）、鴇．７．１１２−１１４℃。 ＥＩＭＳ（惧／寥）：２６４／２６２ＣＭ＋．１１チ）
、２　３　３／２　３　１　ＣＭ”　−ＣＨ３０．　１
　１チ）、１７１／１６９（Ｍ＋〜ＣＨ，Ｅデ，基準）
；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ，）デルタ、８．３　１　（
　ｌＨ　．　ｄ　．　！＝１．５Ｈｚ）、８．１７（Ｉ
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｇ）、４．２９（２ｆｆ，ｓ）、
３．９０（３ｆｆ，ａ）。 メチル 日本公開特許公報ＪＰ６０　　１１，４８７、ＣＡ実施
例１６に従って合成された４−プロモアセチル−２−チ
オフエンカルボン酸メチル（　３９８η．１．５１ミリ
モル）およびチオアセトアミド（１２５■．１．６６ミ
リモル）のアセトン（ｌｓゴ）溶液を２時間加熱還流す
る。混合物を室温まで冷却し、戸過し、残ｆを真空下乾
燥させると白色固形物を得る（３７５Ｋ９．７７％）、
ｆｉ　．　７　．２２４−２２５℃。 元素分析：　Ｃ，。Ｈ，ＮｏｔＳ，　・ＨＥｒとして計
算値：Ｃ．３７．５０：Ｈ，３．１５；Ｎ，４．３６％
実測ｆｆｉ：Ｃ．３７．５３：Ｈ．３．０９：Ｎ．４．
２８％ＥＩＭＳＣｍ／ｇ）：２３９（Ｍ”，基準）、２
０８（Ｍ＋−ＣＨ，０．　６ｉ）、１　９　８　（＆＋
−Ｃ２Ｈ，Ｎ　，７６’１）；　’ＨＮＭＲＣＤＭＳＯ
−ｄ，）デルタ、８．２５（Ｉｆｆ．ｄ，Ｊ＝ｌ５Ｈｚ
）、８．２２（ＩＨ，ｄ，／＝１．５Ｈｚ）、７．９８
（ｊ＃，ｓ）、５．９８（交換可能）、３．８２（３Ｈ
，虐）、２．６８（３Ｈ，ｇ）；ｊデ（臭化カリウム）
：３０９１，１７０３、１　２　８　５　ｃｍ−’。 テオフエンカルボ／酸 実施例１７に従って合成された４−（２−メチルチアソ
ール−４−イル）−２−チオフエン力ルボン酸メチルー
臭化水素塩（３．２（１．１０．０ミリモル）と５０１
１１ｌの２Ｎ水酸化ナトリウムの混合物を１５ｍｌのメ
タノールで希釈し、１時間還流丁る。真空下メタノール
を留去し、残った水性溶液は濃塩酸でｐＨ　３の酸性と
なす。混合物を酢酸エチル（３ｘｓＯｄ）で抽出し、乾
燥した（硫酸マグネシウム）抽出物を濃縮すると白色固
形物を得る（２．１２ｆ，９４％）。分析用試料は温酢
酸エチルと摩砕して得られた、ｍ．７．１９５〜１９７
℃。 元素分析：　ＣＪＩ，ＮＯ２　Ｓ２として計算値：Ｃ．
４７．９８；ｆｆ，３．１３；Ｎ，６．２２％実測値：
Ｃ，４７．８４；Ｈ，３．０１　；Ｎ，６．１４％ＥＩ
Ｍｓ（惰／廖）：２２５（＆＋，基準）、２０８（Ｍ”
−ＯＨ．１％）、１　８　４　（Ｍ”　−Ｃ，Ｈ，Ｎ．
　９　０　’％）　；ｉｒ　　（臭化カリタム）：３１
０３、１６７６、１　２　８　４ｃＩＩ＠− 実施例ｌ９。 オキシム 実施例１０Ｋ従って合成された５−ホルミルー２−チオ
フエンカルボン酸メチル（６．２６ｆ，３６．７８ミリ
モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩＜３．０７９．４４
．１４ミリモル）およびピリジン（３．４９ｒ，４４．
１４ミリモル）のエタノール（　２　ｏ　ｏｔｎｌ）溶
液を２時間還流する。真窒下エタノールな留去し、残量
をエーテルに＃＃Ｌ水で洗浄する。有機層を乾燥し、蒸
発させると黄色固形物を得る。少量のエーテルと摩砕す
ると表記化合物を白色固形物として得る（４．９３ｆ，
７２チ）、痛．　１．　　１　６　４−１　６　７　Ｃ
ｏオキシム　Ｚ：Ｅ比：（８２：　１８）。 元素分析：　Ｃ７Ｈ７ＮＯ，Ｓとして １算値：Ｃ．４５．３９：Ｈ．３．８１；Ｎ．７．５６
％実測値：Ｃ　．　４　５．４　１　；Ｈ，　３．６９
　：Ｎ．　７．４８％ＥＩＭＳＣシ’ｔ）：　１８５（
Ｍ”，９７％）、１５４（Ｍ″−−ＣＨ，Ｏ，基準冫；
　’　ｌｉＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ、Ｚ　
異性体：　１２．５２（　ＩＨ，ｂｙ　ｓ）、７．９　
９　（　ＬＨ，１）、７．７　７　（　ＬＨ，　ｄ　，
　Ｊ＝４．０Ｈｚ　）、７．５０（　Ｉｆｆ，ｄ　，Ｊ
＝４．０Ｈｇ）、３．８３Ｃ３Ｈ，ｓ　）：Ｅ異性体：
１１．６６（ＩＨ，ｂｒｇ）、１３．３８（ＩＨ．ａ）
、７．７４　（　ＩＭ．ｄ　，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．
３４（ＩＨ，ｄ，／＝４．０Ｈｚ）、３．８２　（　：
ｌｆ，　ｓ　）　；　ｉｔ　　（臭化カリウム）二３４
００、１６４９、９　１　８ｃｔｎ−’．表記化合物は
Ｄａａｒｏｉｚ，Ｅ．ら、Ｊ．　Ｃｈｕｍ．　ＲａｍＣ
Ｍ）、１８４８（１９７８）、によりすでに記載されて
おり下記の方法に従って合成された。実ｌｍ　Ｆ！ＩＩ
１９に従って合成された５−ホルミルー２−チオフエン
カルボ／酸オキシム（４．ｓ７ｒ，２６．ｚｃ＋ミリモ
ル）と５９ｍの無水酢酸の混合物を１ｋ拌し一夜Ｒ流丁
る。反応ｇ？：メ温まで冷却し、４００ゴの水中へ注い
で激し《振とうさぎる。混合物をエーテル（３ｘｌ００
ａ／）で抽出し、抽出故は１０％水酸化カリウムで逆洗
浄する（３ｘ５ＱｍＡ）。 合併した有機層を乾沫し（硫酸マグネシウム）ｊ縮する
と灰色がかった白色の固形物を得る（３．５０？，８０
ｆ！）、ｍ．ｐ．　　７　６　−　７　８℃。 ＥＩＭＳ（ｔｙｎ／ｇ）１６７（Ｍ”．３４％）および
１３６（Ｍ＋−ＣＨ３０，基準）；　’ＨＮＡ（Ｒ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ，）デルタ、８．０　３　（　Ｌ　Ｈ　，　
ｄ　，　Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．８８ＣＩＨ．ｔｌ，Ｊ
＝４．２１１ｇ）　３．８７（　３Ｈ．　ｓ　）　；　
ｉｒ　　（臭化カリウム）：２２２８、１　７　２　６
ｃｍ−’。 実施例２０に従って合成された５−シアノー２−チオフ
エン力ルボン酸メチル（９０１〜，５．３９ミリモル）
、ヒドロキシルアミン塩酸［（４１２■，５．９３ミリ
モル）および酢酸ナトリワム（５５３η，６．７４ミリ
モル）を２５１！Ｌｌの５：１エタノ−ルー水に加えた
混合物？：攪拌し、４５分間還流させる。真空下エタノ
ールを除去し、結晶性残査をＦ遇して集める。冷却した
ｐ液から更に住成物が単離され、最終的に９　３　２ｑ
（　８　６チ）の淡黄色結晶性固体を得る、ｔｎ．１．
　　１４４〜１４６℃ｏ 元素分析：　Ｃ，Ｈ，私Ｏ，Ｓとして 計算値：Ｃ．４１．９９’，Ｈ．４．０３：Ｎ．１３．
９９％実測値：　Ｃ．４２．２４；Ｈ，３．９１　；＃
，１３．５９％ＥＩＭＳＣ洛／ｊ）ｌｏｏ（Ｍ＋，基準
）、１８５＋ （Ｍ　　−ＣＨ，．８８）、１６９（Ｍ＋−ＣＨ，０．
６０１）；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，）デルタ、９
．９７（ＩＨ，Ｉ）、７．７　２　（　Ｉ　Ｈ　，　ｄ
　，　Ｊ＝４．０Ｈｚ　）、７。５　１　（　ＩＨ．ｄ
　．　Ｊ＝４．０Ｈｚ　）、６．ｉｌ（２Ｈ，ｂｒ＃）
、３．８０（３Ｈ，ａ）；什（臭化カリウム）３４９１
，１７２５およびＬ　６　３　６　ａｎ−’。 実施例２１Ｋ従って合成された５−（Ｎ−ヒドロキシ）
カルボキシイミドアミドー２−チオ７エンカルポン酸メ
チル（７３４■，３．６７ミリモル）および無水酢酸（
　１，１　２？　，　１　１．０ミリモル）を２５ｍの
トルエンに加えた混合物’ａ’ｆｆｌ拌し、２４時間遠
流する。真空下浴媒を留去し、残査を少量のトルエンで
摩砕すると灰色がかった白色の固形物を与える（５４７
■，６７チ）、悔，７．１３４一１３６℃。 ＥＩＭＳ（シ／ｇ）：２２４（Ｍ＋，９９％）、１９３
（Ｍ＋−ＣＨ，０　，基準）、１　８　３　（Ｍ＋−Ｃ
！Ｈ，Ｎ　，５８チ）、１　５　２　（，　Ｃ，Ｈ，Ｎ
Ｏ，８　．　８　９　％　）　；　’ＨＮＭＲ（ＤＭ！
ＥＯ−ｄｏ）デルタ、７．７　７　（　ｌＨ　，　ｄ　
，　Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６９（ＩＨ，ｄ　，．７＝
４．ＯＨｇ）、３．８９（３Ｈ）、２．６４（３Ｈ，ｓ
）；ｓｒ　　（臭化カリウム）：１７２０，１５９７お
よび８８７清−１ゴの水で希釈し濃塩酸にてｐＨ　２の
酸性となす。 ３０分放置し、徐々に分離してくる綿毛状の結晶性固形
物を戸過により集め、真空下乾燥させるとｆＥ記化合’
ｍ　（　４　５　”？　，　５　６　’１３　）を得る
、ｍ　．　１　．２１８−２２０℃。 元素分析：　Ｃ８Ｈ，Ｎ，Ｏ，Ｓとして計算値：Ｃ，４
５．７０；Ｈ，２．８８；＃，１３．３３チ実測値：Ｃ
．４５．６９；Ｈ．２．８１；＃，１３．０６チＥＩＭ
Ｓ（ｍ／ｇ）：　２１０（Ａｆ”，８９チ）、１６９（
＆＋−ｃ，ｕ，ｙ　，基準）、１ｓ　２　（　ｃｓＨｔ
ｙｏ２ｓ　，　２　７９６）；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ，）デルタ、７．７７（２Ｍ．＃）、２．６５　（
　３Ｈ，　ａ　）　；　ｉｔ　（臭化カリウム）＝３４
２９、１６６８および８８９国−１。 実施例２２に従って合成された５−（５−メチル−１．
２．４−オキサジアゾール−３−イル〕一２−チオフエ
ンカルボン酸メチル（８６ＩＩＩｉ，０．３８ミリモル
）と３ｍ／の２Ｎ水酸化ナトリウムの混合物を１ゴのメ
タノールで希釈し、６０℃にて１０分間暖める。反応液
？：室温まで冷却し、２５−（５−｝リフルオ口メチル
−１．２．４−オキサジアゾール−３−イル）一２−チ
オフエンカルポン酸メチル 実施例２ｌに従って合成された５−（Ｎ−ヒドロキシ）
カルボキシイミダミドー２−チオフエンカルボン酸メチ
ル（８３３ＩＪｑ．４．１６ミリモル）および無水トリ
フルオ口酢酸（２．６２？．１２．４８ミリモル）？：
２５ｍ／のトルエンに加えた混合物を攪拌し、１時間還
流する。真窒下溶媒を蒸発させ、残ｆを少量のトルエン
と摩砕すると白色結晶性固形物を得る（４００〜，３５
％）、傷．，．１２６−１２７℃。生成吻は更に精製す
ることなく直接便用される。高分屏能質量分析：３７７
．９９９８；計算値：２７７．９９７４； ＥＩＭＳＣｍ／ｚ）：２７ＢＣＭ＋，６７％）、２４７
（Ｍ＋−ＣＨ，Ｏ　，基準）、１　５　２　（　Ｃ，Ｈ
，ＮＯ，Ｓ　，　４　１％）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｔ
，）デルタ、７．８１（２Ｈ，ａ）、３．９１（３／７
，＃）：ｉｒＣ臭化カリウム）：１７１２、１２５５，
９１２ａ＋ｓ−’。 ５−　（５−　トリフルオロメチル−１．２．４−オキ
サジアゾール−３−イル）−２−チオフエンカルポン酸 実施例２４に従って合成された５　−　（　５　−　｝
　ＩＪフルオロメチル−１．２．４−オキサジアゾール
ー３−イル冫ー２−テオ７エンカルボン酸メチル（１０
０η．０．３６ミリモル）を３ゴの２Ｎ水酸化ナトリウ
ムに加えた混合物を１ゴのメタノールで希釈し、１０分
間５０℃に暖める。反応液を室温まで冷却し、３ｒ！Ｌ
ｔの水で希釈した後濃塩酸でｐＨ　２のｍ性に謂整する
。１時間放置仮灰色がかった白色の結晶性固形物を（４
１■，４３％）Ｆ過して集め真空下乾燥する，ｔｍ．１
．　　１７５−１７７℃。 元素分析：　Ｃ，Ｈ，Ｆ，Ｎ，　Ｏ，　Ｓとして計算１
直：Ｃ．３６．３７：Ｈ．１．１４：Ｎ．Ｌ０．６１チ
実側値：Ｃ，３６．６５；Ｈ，１．１８；＃，１０．２
４チＥＩＭＳＣ倶／寥）：２６４（Ｍ＋，基準）、２４
７（Ｍ＋−０１１．４３！４）、１　６　９　（Ｍ＋−
Ｃ２Ｆ，Ｎ．　２４％）；　’ＨＮＭＲ（ＤＭｆ；０−
ｄ，）デルタ、７．９４（ＩＨ，ｄ　，　Ｊ＝４．Ｏｆ
ｌｚ）、７．８　３　（　Ｉｆｆ　，　ｄ　，　！＝４
．０Ｈｚ）　；ｉｒ　　（臭化カリウム）：　３４３０
　ｂｙ，１６６１，１２０８、８　４　７　ｃｍ−’。 実施例１６に従って合成された４−（プロモアセチル）
一２−チオフエンカルボン酸メチル（１．２５ｆ．４．
７５ミリモル）およびチオホルムアミド（４３６〜．７
．１３ミリモル）のア七トン（３　５ｍ）溶液を１時間
還流する。混合物を徐々に冷却し、戸過すると黄色固形
物を与える（９４１η，６５％〕。分析用試料はエタノ
ールから再結晶する、溝．７．２０１−２０２℃。 元素分析：　Ｃ＠Ｈ７ＮＯ２Ｓｚ　・ＨＢｒとして計算
値：Ｃ．３５．３０：Ｈ．２．６３：Ｎ，４．５８Ｓ実
測値：Ｃ．３５．３１：Ｈ．２．６０：Ｎ．４．４８％
ＥＩＭＳ（ｓ／ｇ　）：　２２５（Ｍ　，基準）、１９
４（Ｍ＋−ＣＨ，０　，　９　２チ）、１　６　７　（
Ｃ．Ｈ，０，Ｓ　．　２　５％）；　’ＨＮＭＥ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ，）デルタ、９．１８（ＩＨ，ｄ　．　Ｊ＝　
１．７Ｈｚ　）、８．３　１　（　ＩＨ　．　ｄ　，　
Ｊ＝１．２Ｈｇ）、８．３０（　ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１．２
Ｈｚ）、８．２１（Ｉｆｆ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｇ）、４
．５０（１＃，交換可能）、３．８５（３Ｈ．ａ）；ｊ
ｒ　　（臭化カリウム）：３０５４，１７１１、１２７
２、７７８備−１。 ４−（チアゾール−４−イル）−２−チオフェンカルボ
ン酸 実施例２６に従って合成された４−（チアゾル−４−イ
ル）−２−チオフエンカルボン酸メチル臭化水素酸塩（
５００η．１．６３ミリモル）を８４の２Ｎ水酸化ナト
リウムに加えた混合物を１ｄのメタノールで希釈し、３
０分間還Ｒ．ｊる。真空下メタノールを除去し、残った
水性溶液はｅ１塩酸にてｐｇ　２の酸性とする。混合物
を酢酸エチルにて抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）抽
出液を濃縮すると淡黄色固形物（３１８〜，９２％）を
得る、惟．ｐ．１８３−１８５℃。 元素分析：　Ｃ，Ｈ！Ｎｏ２Ｓ２として計算値：Ｃ．４
５．４８：Ｈ．２．３９：Ｎ．６．６３％実測値：Ｃ，
４５．４２：Ｈ，２．２９；／１／．６．４６％ＥＩＭ
Ｓ　（％／　ｇ　）　：　２　１　１　（＆”，基準ノ
、１９４（Ｍ”−ＯＨ．２３％）および１　８　４　（
　（１’ｙ＆　ＯｔＳ２，８　０％）；　’ＨＮＭＥＣ
ＤＭＳＯ−ｄ，）デルタ、９．１６（ＩＨ，ｄ　，　Ｊ
＝１．２Ｈｇ）、８．２３（２＃．＆ｒｇ）、８１６（
　Ｉ　Ｈ　ｅ　ｄ　ａ　Ｊ　＝１−　２　Ｈ　ｚ　）　
；　ｔ　ｒ　（臭化カリウム）：３４４０　　ｂｙ．３
１１０、１６９１１　１２８５ｃｍ−一冷却した（２−
プロパノール／ドライアイス）ジイソプ口ピルアミン（
　１　１．０ｍ　，　７　８．５ミリモル）のテトラヒ
ド口フランｃ２ｏｏｊＬ／）ｇｇに反応温度を−６０℃
以下に保ちながら３１．０ゴ（７７．５ミリモル）の２
．５Ｍブチルリチウムヘキサン溶液を徐々に添加してリ
チウムジイソプ口ピルアミドを調製する。１５分後反応
浴ｇ１ｋ３０分間室温に暖め、再び−７０℃以下に冷却
する。反応温度が−７０℃以下に制御されるように９．
９９−（７６．０ミリモル）の３−メチルチオ７エン（
Ｈｍｒｉｏ，Ｇ．，ら　．Ｔｇｔｒａｈｍｄｒｏ＊　　
３　３　　＊　　１　　９　　１（１９７７）に従って
合成された）のテト２とドロフラン（１００ゴ）浴液を
徐々に添加する一添加完了後反応液を１５分間攪拌し、
次いで過剰の二酸化炭素を溶液に通気する。反応液をｌ
Ｏ°まで暖め１００ｍの水で反応を停止させる。数分間
攪拌後反応混合物を分液ロートに注ぎ、５００１１ｌの
のジエチルエーテルで抽出する。有機八層を１００１の
ＩＮ水酸化ナｌ−　ＩＪウムで抽出する：両方の塩基性
水浴液を合併し、１００′Ｉｎｌのジエチルエーテルに
て洗浄後濃塩酸にて酸性化−「る。酸性水浴液は続いて
ジエチルエーテル（２Ｘ２５０ｍｌ）にて抽出する。エ
ーテル溶液は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥
し，Ｆ過後真窄下濃縮するとＮＭＲが所望のチオフエン
カルボン酸の異性体（４一対３−）の３＝２混合物であ
ることを示す１１．７５ｆ（６７．４ミリモル）の黄色
固形物を得る。この粗生成物Ｙ５０ｄのジエチルエーテ
ル中３０分間攪拌した後Ｆ過し、Ｆ液をＪｃ窒下濃縮す
ると所望の４−メチルチオ−２−ナオフエンカルボン酸
を８０チよク多《合む（ＮＭＲで算定）８．６Ｂ？Ｃ４
９．８ミリモル）の固形物を得る。クロロホルムから再
結晶すると４．１１５’（２３．６ミリモル）の淡黄色
固形ｖＪを与え、ｍ．２．　　１　１　８　−１２０℃
（文献値惰．９．１２３−１２４℃）、それは９５％の
４−メチルチオー２−チオフエンカルボン酸であった（
ＮＭＥにより算定冫。飴収率は３１％であった。 冷却した（２−プロパノール／ドライアイス）ジイソプ
口ビルアミン（　５，ＱｍＡ！　，　３　５．　７ミリ
モル）のテトラヒドロフラン（２００＋Ｒｔ）溶液にｌ
Ｏ．５ゴ（２６．３ミリモル冫の２．５Ｍｎ−ブチルリ
チウムヘキサン溶液を反応温度を−６００以下に維持す
るように徐々に添加してリチウムジインプ口ピルアミド
が調製される。５分後反応液を室温にて３０分間暖め、
その後再び−７０℃以下に冷却する。３．４ノ（１７．
８ミリモル）の２〜（Ｎ，＃−ジメチルアミノスルホニ
ルラテオフエン（ＳＬｏｅｓｍｒＤ．Ｗら，ＪＯＣ　３
８，４１８９（１９７３）に従って含成された）のテト
ラヒド口フラン（１００ｄ）＃液を反応温度？：−７０
℃以下に制御するようにして徐々に添加する、添加完了
後反応液を３０分間攪拌し、過剰の二酸化炭素を溶液に
通気する。反応献なＯ℃まで暖め５０ゴのＩＮ水酸化ナ
トリウムで反応を停止する。水性テトラヒド口フラン＃
液に３００！／のジエチルエーテルを添加し、分液ロ一
ト内で相を分離させる。−Ｗ機層は５ＱｄのＩＮ水酸化
ナトリウムで抽出する。両方の塩基性水溶液を合併し、
５０Ｍのジエチルエーテルで洗浄した後濃塩酸で酸性化
する。酸性水溶ｇＹジエチルエーテル（　２ｘ　ｔ　ｏ
　ｏｙｔｌ）で抽出する。エーテル溶液を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｐｉ４後真窒下ａ縮す
ると３．６６ｔ（１５．６ミリモル）の所望のチオフエ
ンカルボン酸を無色固形物として得る、ｍ．２．１　８
　４−１８６℃（文献値毒．９．１７０−１７２℃）。 総収軍は８７チであった。 駿 冷却した（２−プロパノール／ドライアイス）ジイソプ
ロビルアミン（　１　１．０ｄ，　７　８．５ミリモル
）のテトラヒド口フラン（．２ｏｏｍｌ）浴敢に２　６
．５１Ｌｔ（　６　６．３ミリモル）の２．５Ｍｎ−プ
チルリチウムへキサン溶液を反応温度が−６０℃以下に
維持できるように徐々に添加してリチウムジインプａピ
ルアミドを調製する。５分後反応液を３０分間室温で暖
め、その後再び−７０℃以下に冷却する。３．２　６　
９　（　２０．０ミリモル）の２−アミノスルホニルチ
オフエン（Ｓｌｏａｕｍ，Ｄ．　Ｗ．ら，ＪＯＣ　３８
，４１８９（１９７３）に従って合成された）のデトラ
ヒド口フラン（１００ｍ／）＃１液を反応温度が−７０
℃以下にＩｎリ御できるように徐々に添加する。添加完
了後、反応液を３０分間攪拌し、続いて過剰の二酸化炭
素を浴液に通す。反応液を２℃まで暖め５０ｍｌのＩＮ
水酸化ナトリウムで反応を停止させる。水性テトラヒド
ロフラン溶液に３００ｍｌのジエチルエーテルを刀口元
分液ロート内で相を分離させる。有機層を５０ゴのＩＮ
水酸化ナトリウムで抽出する。両方の塩基性水浴液を合
併し、５Ｑｍのジエチルエーテルで洗浄後濃塩酸にて酸
性化する。酸性の水性混合物なジエチルエーテルで（２
Ｘ１００１Ｒｌ）抽出する。エーテル溶液を食塩水にて
洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｐ過後真空下！縮
すると２．５６ｒ（１２．４ミリモル）の所望のチオ７
エンカルボン酸を無色固形物として得る。水から再結晶
すると１．７９ｔ（８、６ミリモルノの黄褐色固形物を
与える、１．２．２２８−２３１℃（文献へ．ｐ．２３
１−２３２℃）。 総収率は４３チであった。 ５Ｑｄのトルエンに溶解した０．８　５　ｔ　（　５．
２ミリモル）の３−クロロー２−チオフエン力ルボン酸
（Ｃｏｒｒａｌ　＊Ｃ．＋ら，　ＨａｔａｒｏｃｙａＬ
ａａ　２　３　：１４３１（１９８５）に従って合成さ
れた）に過剰のチオニルクロリド（　３．５ｍ　．　４
　８．０ミリモル）を加え室温で攪拌する。添加段浴液
を３時間還流して３−クロロー２−チオフエン力ルポニ
ルクロリドを形成させる。反応俗液の濃縮により酸クロ
リドを白色固形物として得る。酸クロリドを４ゴのＮ．
Ｎ−ジメチルホルムアミドにｆｉＩ解し、冷却した（氷
／水浴）５−クロロー２−オキシイ／ド−ルー１−カル
ポキサミド（１．（ｌＸ４．７１ミリモル）および４−
（Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ７（１．３ｔ．１０
．５ミ＋）モｋ）（ＯＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
１０ｍ７）攪拌溶液へ徐々に添加する。４５分後に溶液
を放置して室温まで暖め、２時間後氷／６Ｎ塩酸だ液の
混合物に注ぐことにより後処理する。黄色沈殿が生じる
。沈殿を戸取し、水で洗浄して乾燥させると１．３９の
不純な生成ｖ！Ｊ′？：黄色固形物として得る。酢酸／
ヘブタン（２：１）から再結晶丁ると０．７　７　ｆ　
（　２．２ミリモル）の純粋な表記化合物？：：Ｒ色針
状晶として得る、ｍ．ｐ．２２２−２２４℃。生成物の
総収率は４２俤であった。 元素分析：　Ｃ，４Ｈ，Ｃｔ，Ｎ，Ｏ，Ｓとして計算ｆ
直ＩＣ　　．４７．３４　　；Ｈ．２．２７　；＃，７
．８９チ災測値：（：’　，　４７．５９　；ｆｆ，　
２．２０　；＃．　７．９２％ＥＩＭＳ（惟／ｇ）：　
３５４／３５６／３５８（Ｍ”１２％）、３１　１／３
１　３／３　１　５　（Ｍ＋−ＣＭＮＯ　，３１チ）、
２　７　６／２　７　８　（＆＋−ＣＨＣｔＮ０　．　
１　４％）、１　９　３／ｌ　９　５　（Ｍ＋−ＣＨＮ
Ｏ−Ｃ４Ｈ，ＣｔＳ　，基準冫、１　４　５／１　４　
７　ＣＣ，Ｈ，ＣｔＯＳ　，　３４チ）。’ＨＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ，）デルタ、８．１８（ＩＨ．＆ｒａ，変
換可能）、８．１　１　（　Ｉ　Ｈ　，　ｄ　，　Ｊ＝
　８．５Ｈｚ　）、７．９　１　（ｉｆｆ．ｄ　，！＝
５．３Ｈｚ）、７．８０　（　Ｉｆｆ，ｄ　，！＝２Ｈ
ｚノ、７．６０（ＩＨ，６ｒａ，交換可能）、７．２３
（ＩＨ，ｄｄ，　Ｊ＝８．５ｆｆｇ　，　２Ｈｚ）およ
び７．１９（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。”ＣＮＭＲ
　（　ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）デルタ、１６７．１、１　６
　１．２、１５２．５、１３４．７、１２９．４、１２
９．３、１２７．８、１２７．７、１２５．７、１２５
．１、１２４．０、１　２　１．２、１１６．１、およ
び１０４．１。ｉデ（臭化カリウム）：３３８６、１７
３２、１６１８、１５７５、１３７５、１２７４および
１　１　９　６ａｎ−’。 １．６３ｆ（１０．０ミリモル）の４−クロロー２−チ
オフエンカルボン酸（Ｉｒ４ａデｔａ，Ｊ．ら，Ｊ，Ｈ
ａｔ．　Ｃｈａ悔．１３：　３９３（１９７６）に従っ
て合成サれた）を１０ゴのチオニルクロリドに溶解し加
熱還流する。１．５時間還流後、過剰のチオニルクロリ
ドを蒸発させると１．８８ｆの粗４−クロロー２−チオ
フエンカルボニルクロリドが暗褐色油状物として残る。 この酸クロリドを１０１ＬｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドに溶解し、冷却した（氷一水）１．７５１ｉ’（
８．３３ミリモル）の５−クロロー２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミドおよび３．０５ｆ（２５．０ミ
リモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビリジンの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０１７）溶液に加え
る。反応は１時間以内に完了する。混合物を１００ゴの
ＩＮ塩酸に注ぐと沈殿の形成が起こる。粗生成物を戸取
し、乾燥後再結晶すると１．８　９　ｆ　（　５．３ミ
リモル６４％収率）の表記化合物を黄色針状晶として得
る、鶴．９．２１２−２１４℃（２−ブタノン）。 元素分析：　Ｃ，，Ｈ，ＣＬ，Ｎ，０３Ｓとして計算値
：Ｃ．４７．３４：Ｈ，２．２７；＃，７．８９９６実
測値：Ｃ．４７．０８；Ｈ，２．２２：Ｎ．７．８１％
ＥＩＭＥ（ｔｍ／ｓ）：３５４／３５６／３５８（＆”
５チ）、３１１／３１３／３１５（Ｍ”　−ＣＯＮＨ，
２５チ）、１９３／１９５（Ｍ＋−ＣＯＮＨ．Ｃ６’Ｈ
，ＣｔＳ，基準冫および１　４　５　／　ｌ　４　７　
（Ｃ，Ｉｆ，ＣＩＯＳ）　，’ＩＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）デルタ、８．３８　（　ＩＨ，　ｄ　，　Ｊ−Ｉ
Ｈｇ）、＆０６（ＩＨ，ｂデ　８）、８．０５（ＩＨ，
ｄ，／−＆５Ｂ．）、７．７５（ＬＨ，ｂデ　Ｊ）、６
．９　７　（　ＩＨ．，　　ｂ？　ｄ，７−８．５Ｈｇ
）および５．９４（ＩＩｌ＋ｂｒ　ｓ．交換可能）．ｉ
デ（臭化カリウム）：　３３８０，３２２０ｂデ．１　
７　４　１、１６２０，１５４０、１５７５、１３７５
，１２７０、１１９５および１１８０ｃｍ−’ ２．４　４Ｆ　（　１　５．０ミリモル）の５−クロロ
−２一チオフエンカルボ／＃２の市販試料およびｌＱ＋
ｍ６のチオニルクロリドを冥施例３２の方法に従って反
応させる。５−クロロ−２−テオ７エン力ルポニルクロ
リドの粗収量は２．６４ｙであり、油性の固形物として
得られる。この物質は続いて実施例３２のとと＜３．５
２ノ（２＆８ミリモル）の４一（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ビリジンの存在下、２．４　２５’　（　１　１．
５ミリモル）の５−クロロー２ーオキクインドール−１
−カルボキサミドに結合される。後処理により４．３３
５Ｅの粗生成物を得る。 乾燥および再結晶により２．９１Ｅ（＆４２ミＩＪモル
、７３チ収率冫の表記化合物を黄色結晶性物質として得
る、偽．ｐ．２　２　０　−　２　２　２°Ｃ（２−ブ
タノン）。 元素分析：　Ｃ，，烏Ｃ４べＯ，Ｓとして計算値：Ｃ，
４７．３４；Ｈ．２．２７；Ｎ．７．８９％実測値：Ｃ
．４７．３２；Ｈ．２．２１；Ｎ．７．８０％ＡＣＥ／
ＥＩＭＳ（ｍ／ｇ）：３５４／３５６／３５８（Ａｆ”
，２２％）、３　１　１／３　１　３／３　１　５　（
Ａ｛”ＣＯＮＭ　，　６　０％）．１９３／１９５（Ｍ
　−ＣＯＮｆｌ−Ｃ，Ｈ，ＣＩＳ　，基準）および１　
４　５／　１　４　７ＣＧ’，１１，ＣＩＯＳ）　，ｌ
ＨＮＭＲ　（　Ｌ）ＭＳＯ−ｄ６）デルタ％８．３　１
　Ｃ　１＃　，　ｄ　，　Ｊ　−３．５７ｂ）、８．０
５（ｌｆ７，ｂｒｇ）、＆０　１　（　１＃　．ｄ，Ｊ
−ｆ３ｔｌ．）、７．０９　（　ｌＩｉ，　ｂｒｄ　，
，／−３．５Ｈｇ　）、６．８９（ｌＨ，ｂｅ　ｄ．Ｊ
−Ｓｌｉｇ）および４．８６（ＩＨ．ｂｅｓ，交換可能
）．ｉｒ（臭化カリウム）：　３６４０、ｌ７４５、１
６４０、１５６５．１３８０、ｌ３５５、ｌ２８０およ
び８０５ｃｍ−’ 実施例３４． 実施例３１の方法を用い、２．０　７９　（　１　０．
０ミリモル）の３−ブロモー２−チオフエンカルボンｆ
Ｉｉ＋（　Ｒａｉｎａｃｋａ＊Ｍ．Ｇ．ら，Ｓｙｎｔｈ
ａｓｉａ＊　　３　　２　７（１９８０）に従って合成
される）を１．　ｌ　ｍＪ（１５．０ミリモル）のチオ
ニルクロリドと反応させて２．　２　７　９の粗酸クロ
リドを固形物として得る。 ２．２７ノ（１０．０ミリモル）の３−ブロモー２一テ
オフエンカルボニルクロリドのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１０ｍＡ）溶液と３．０５２（２　５．０ミリ
モル）の４　−　（　Ｎ　，　Ｎ−ジメテルアミノ冫ビ
リジン存在下１．７！Ｍ’（＆３３ミリモル）の５−ク
ロロー２−オキ７イ／ドール−１一カルポキサミドのＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｙｇ）溶液と実施例
３２に従って反応させる。反応液の後処理により３．　
２　８　ｆの暗橙色固形物を得る。この固形物の再結晶
により１，６３ノ（４．０８ミ！Ｊモル、４１％収率）
の表記化合物を橙色結晶性固形物として得る、情．９．
２　１　６−２　１　７℃（２−ブタノン）。 元素分析：　Ｃｌ４Ｈ，ＢｒＣｌＮｔＯ，Ｓとして計算
＠：Ｃ’，４２．０８；Ｈ，２．０２；＃．７．０１％
実測値：Ｃ．　４２．１　５　；Ｂ　．　２．０５　；
Ｎ．　７．００チＡＣＥ−ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８
／４００／４０２（ｒｔ”，Ｂ％）、３５５／３５７／
３５９（，Ｍ“−ＣｆｉＮＯ　，２１％）、　２　７　
６／２　７　８　（ｋｆ　　　−ＣＭＮＯ−Ｈデ．１３
チ）、１　９　３／　１　９　５　（Ａｆ　　−ＣＨＮ
Ｏ−Ｃ，Ｈ，ＢｒＳ　，　８　９％　）オよび６９（不
明，基準）．ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ケト型：デ
ルタ、８−　２　５　（　１　１１　ｒ　ｂｒｓ　，交
換可能）、＆１０（１／／．ｄ，／−＆５Ｂｇ）、７．
８７（ｌｌｄ，！．５Ｈ，）、７．８　１　（　ＩＨ，
　ｂｙ　ｄ　，　Ｊ−１．５ｔｉｇ　）．７．５４（１
＃，ｂｒｇ，交換可能）、７．２　１　（　２＃　，ｓ
）およびｓ．　７ｏ　．（　ＩＨ＊　ｂ　ｒ　ｓ　＋交
換可能）；エノール型：デルタ、１０．２７（　ｌＢ，
ｂｙ　ｓ　，交換可能）、＆１９（　１＃　＋　ｂｒ　
−ＩＩ　ｇ交換可能）、Ｋｌ　３　（　ＩＨ　，　ｄ　
，　／−＆５Ｈｇ）、７．９　１　（　ＬＨ，　ｄ　，
　／−５ｕｇ　）、７．８１（　ＩＨ，　ｂｒ　ｄ　，
　／−１．５７７ｇ　）、７．６　０　（　Ｉ　Ｂ＋　
６　ｒ　ＩＩ　＃５１０Ｊ能）、７．２　５　（　ＩＨ
，　ｄｄ　，　／−８．５　，　１．５７７ｇＪおよび
７．２　３　（　ＩＨ，　ｄ　，　Ｊ−５Ｈｇ　）　；
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ．）デルタ、１　６　７．０
，　　１　６　２．２、ｌ５２４、１３４．６、１３１
．４、１３０．２、１２９．８、１２７．６、１２５．
５、１２４．９、１　２　１．１，　１　１　６．０、
１１１．５および１０３．８；ｓｒ（臭化カリウム）：
３３７５，３２１７ｂｒ．１７２６，１６１７，１５８
３．１７５２，１３７４、１２６７および１　１　９　
６ｃｍ−’実施例３２の方法に従い，２．４８Ｆ（１２
、θミリモル）の４−ブロモー２−チオフエン力ルボ／
ＰＲ　（　　Ｌａｗａｓｔｔｏｎ．Ｓ．０．，Ａｒｋｉ
＊．ｆｏｒ　　Ｋａｍｉ．　　ｌ　　ｌ　　：３１７（
１９５Ｌ）に就って合成される）および１０１ＩＬｔの
チオニルクロリドを合わせ加熱する。反応により２．９
９３’の４−ブロモー２−チオフエン力ルポニルクロリ
ドを黒い油状物として得る。実施例３２の方法に従って
，醸クロリド、２．１ＬＰ（１０．０ミリモル）の５−
クロロー２−オキ７インドールーｌ一カルポキ丈ミドお
よび３．６７７ｌ（３０．０ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中で反応させ、４．０３Ｆの粗生成物を得る。再
結晶により２．６７Ｆ（６．６８ミリモル、収率６６．
８ｌの表記化合物を黄色結晶性固形物として得る、惰．
ｐ．２　１　７−２　１　９℃（分解）（２−ブタノン
）。 元素分析”　Ｃｒ４’ｌＢｒｃｌＮ，ＯｓＳとして計算
値：Ｃ．４２．０８”，Ｉｌ．２．０２；Ｎ．７．０１
％実測値：Ｃ，４２．０７：Ｈ．２．ＯＯ；Ｎ．７．０
４％ＥＩＭＳ（惰／ｇ）：３９８／４００／４０２（Ａ
ｆ＋１％）．　３　５　５／３　５　７／３　５　９　
（＃＋−ＣＨＮ０，　８％）、１　９　３／　１　９　
５　（　ｋｉ”　−ＣＥＮＯ−Ｃ，ｕ，ＢｒＳ　，基準
）および１　　８　　９／１　　９　　１　　（　Ｃ，
ＬらＢｆＯＳ，３５％）；’ＨＮＭＲ＜ｖＭｓｏ−ｄ６
）デルタ％＆４１（ＩＨ，ｄ，／−１・６１１ｇ）、＆
０６　（　ＩＨ，　ｂｙ　ｄ　，　Ｊ−１．２ｆｈ　）
、＆０５（　１＃　，ｄ　，／−＆５Ｈｚ　）、７。８
６（ｌＭ，ｂデ　ｓ）、６．９８　（　ＬＨ，　ｄｄ　
，　／−＆５、１．２Ｈｚ）および６．０５（６ｒ＄．
交換可能）　；　ｊｒ　（臭化カリウム）：３３８４、
３２２８ｂｒ，１７４１．１６２０，１５８８、１５７
３、１３７５，１２６９．１１９３および１１８０備４
実施例３６． 実施例３２０万法に従い．　２．０　７９　（　１　０
．０ミリモル）の市販の５−ブロモー２−チオ７エンカ
ルボン酸をＩＱｍｔのチオニルクロリドと反応させて２
．　３　５　５’の粗５−ブロモー２−チオフエン力ル
ポニルクロリドを赤色油状物として得る。全粗酸クロリ
ドを３．０５ｊ’（２５．０ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ
−ジメテルアミノ）ピリジンおよび５０１のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドを用いる実施例３２０万法によりｌ
．７６ｊ’（＆３３ミリモル）の５−クロロー２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドに結合させる。酸性
後処理により固形物を得、それを書結晶して１、７７Ｐ
（４．４３ミ！ｊモル、収′４５３％）の表記化合物を
赤味がかった褐色の結晶として得る、ｍ．ｐ．２　２　
８　　２　２　９℃（テトラヒド口フラン）。 元素分析：　Ｃｌ４１１，ＢｒＣＩＮ，（ＪｓＳとして
計算値：Ｃ＋４２．０８；＃，２．０２；Ｎ，７．０１
％実測値：Ｃ，４２．２５；＃，１．９７；＃，６．７
７チＡＣＥ−ＥＩｂＩＳ　（ｍ／　ｇ　　）　　：　　
３９　７／　３９　９／４０　１（Ｍ＋，５％）、３５
４／３５６／３５８（Ｍ”−ｃｎｓｏ，１７％）および
１　９　３／ｌ　９　５　（Ａｆ＋　−ＣＯＮＨ−Ｃ，
Ｈ，ＢデＳ，基準）；’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄａ）
デルタ、＆１９（１＃，ｄ，Ｊ−４Ｈｇ）．＆０８（Ｉ
Ｈ，ｄ　．　Ｊ−ＥＬ５／／ｇ　）、＆０６（　１＃　
，ｂｙ　　ｓ　）、７．２９（　ＩＨ，ｂｒ　　ｄ　，
／−４Ｈｔ　）、７、０２（　ｌＢ，ｂ１Ｐ　ｄ，Ｊ−
８．５Ｍｇ）および６．２４（ＩＨ．ｂｒｓ，交換可能
）；＜ｒ（臭化カリウム）：　３３８６、３２０８ｂｒ
、ｌ７５０、１５６９、１３７５、１３４４、１２０３
ｊ＋５よび７９４（ｍ” 実施例３２０万法に従い、１．９６Ｆ（７．７２ミリモ
ル）の５−ヨード−２−チオフエ／カルボン［（実施例
３に記載したごとくして合成される）とｌＯ−のチオニ
ルクロリドを混合し，加熱還流する。反応により２．１
０Ｆの粗５−ヨード−２−テオフエンカルボニルクロリ
ドを黄色固形物として得る。この黄色固形物をｌＱｍ／
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに浴解し、１．７５ｐ
Ｃ＆３３ミリモル）の５−クロロー２−オキシインドー
ルー１一カルボキサミドおよび３．０５５’（２５ミリ
モル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液へ実施例３２に従い徐
々に添加する。後処理により３．１８２の不純な生成物
を橙色固形物として得る。テトラヒドロフランから再結
晶して１．４　７９　（　３．２　９ミリモル、収率４
０チ）の純粋な表記化合物を倣細な橙色結晶として得る
，ｍ．ｐ．２３０　　２３２℃。 元素分析”＋＋”ｍｃｉＩＮ２０，Ｓとして計算［：Ｃ
，３７、６５；Ｈ，１．８１；＃，６．２７％実測１［
：（’，３７．９３；Ｈ．１．７３；＃，６．１３％Ｅ
ＩＭＳ（ｍ／ｓ）　：４４６／４４８（＋ｌｆ”−Ｃｌ
ｌ！Ｖ０，１３チ）％２　３　７　（Ｃ，Ｈ，１０５　
．　３　９％）および１９３／１　　９　　５　　（　
　Ｍ＋−ＣＯＮＨ−Ｃ，Ｈ，Ｉｓ　　，　　基準　）　
；　凰ＨＮＭＲ（　１）ＭＳ　Ｏ−ｄａ）デルタ，＆０
５（１，ｄ．／’−＆５Ｈ客）．＆００（ＩＨ，ｂデ　
ｓ），７．９２（　ｌＭ，ｄ．Ｊ．．４，ＱＨ客）、７
．３　８　（　ＩＨ，　　ｂ？ｄ　．　Ｊ−４．０Ｈｇ
）、７．０　１　（　１＃　，　ｂｒ　ｄ　，　／−８
．５Ｈｇ　）および５．３７（ＩＨ．ｂｙ”ｓ，交換可
能）；　ｉ，（臭化カリウム）：３３８３ｂデ．３２１
６６τ、ｌ７４９、ｌ５６５および１３７３Ｃｕｆｆ−
’ ミド 実施例３２の方法を用い、２．８６２（１０、０ミリモ
ル）の市販の４，５−ジブロモ−２−チオ７エンカルボ
ン酸をｌＱｍのチオニルクロリドに加えると不均一な混
合物を与える。反応混合物を加熱することにより溶液が
均一となる。反応液を濃縮すると３．１５Ｆの粗４．５
−ジブロモ−２−チオフエンカルボニルクロリドを褐色
油状物として得る。１０１ｔのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドに溶解した粗酸クロリドを１．７６ｊ’（ｌｌＬ
３３ミリモル）の５−クロｏ−２−オキシインドールー
ｌ一力ルポキサミドおよび３．０５ＰＣ２５．０ミリモ
ル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ／のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（　４Ｑｄ）溶液へ実施例３
２０条件下徐々に添加する。後処理により２．８２３ｊ
の橙色固形物を得、それを２−ブタノンから再結晶する
と１．６１ｊｌ’（３．３７ミリモル、収率４０％）の
純粋な表記化合物を黄色固形物として得る、鴨．ＴＩ．
２　２　９　−　２　３　１　”Ｃ。 元素分析：Ｃ８，司Ｂｙ，Ｃｌｌ戊Ｏ，Ｓとして計算値
：Ｃ，３５．１４；Ｂ，１．４７；＃，５．８５％実測
値：Ｃ．３５．３４；Ｈ．１．３４；Ｎ，５．６６％Ａ
ＣＥ／ＥＩＭＳ（惧／ｇ）：４７６／４７８／４８０／
４８２（Ａｆ＋，４％）、４　３　３／４　３　５／４
　３　７／４３９ＣＭ＋−ＣＭＮＯ，２３チ）、２６７
／２６９／２７１（　Ｃ５ＨＢｒ之ＯＳ　，２　８％）
および１９３／１９５（Ａｆ”Ｃ’　（）ＩＶＩＩ　−
Ｃａ　ｌｉ，ＢｒｔＳ　，　ｊｉｇ準）　；　’　Ｈ　
Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＤＭＳ　Ｏ　　ｄ６　）デルタ、＆６
２（ＩＨ．ａ）、８．１４（１１１，ｂｙ　ｓ）、８．
０５（ｌＨ，ｄ，Ｊ−８−５Ｈｚ）、６．９３（ＩＨ，
６デｄ，／−１５Ｈ．）およびｂ．　ｓ　ｓ　（　ｔ　
Ｈ　＋　ｂｒ　ｓ　＋　　交換可能Ｌｓデ（臭化カリウ
ム）：　３３９７、３２３８ｂデ，１７４８．１６１４
％１５７４、１３７５、１ｌ９３および８　１　６　ｃ
ｔｎ−’ ド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成された。ｌ
．７４５Ｆ（１０．０ミリモル）の４−メテルチオ−２
−チオフエンカルポンｆＲ（実施例２８に記載されてい
るごとくして合成された）と１０１ｌＬｔのチオニルク
ロリドとの反応により２．０２５’の４−メチルチオ−
２−テオ７エ７カルボニルクロリドを黄色固形物として
得る。酸クロリドは実施例３２に記載したごと《、３．
０５５ｇ（２５ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジ／存在下１．７５５’（＆３３ミリモル）
の５−クロロー２−オキ７インドール−１−カルポキサ
ミドと結合させる。後処理により４．５６１のび色固形
物を得る。粗橙色固形物を再結晶して，１．４０Ｆの純
粋な表記化合物を黄色がかった橙色の固形物として得る
，ｓ．ｐ．２１６　　２１９℃（テトラヒドロフラン）
。 元素分析”　ＣＩ！ｌべ，Ｃｌ八〇，Ｓ，として計算値
：Ｃ．４９．ｌ１；Ｈ，３．０２；Ｎ，７．６４％実測
値：Ｃ，４９．０６；Ｈ．３．０９；Ｎ．７．５３％Ｅ
ＩＭＳ（−７震）：３６６／３６８（Ａｆ＋，５％）、
３２３／３２５（Ｍ−ＣＯＮＭ，２Ｑ％）．１９３／１
　９　５　（　Ｍ　　−ＣＯＮＢ−Ｃｓ属Ｓ２　．　４
　３　％　）、１５７（　Ｃ６ＩｉｓＯＳ，　．　６　
６％）および１　３　０　（　Ｃｓ”ａｓ　，　　基準
）；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，）デＡｔｐ、＆０９（
ＩＨ　，　ｄ　，　／−＆５Ｈｇ　）、＆０５（１＃．
６ｒ８）、７．９６（１ｊ７，６ｒ　　ｓ）．７．５１
（１＃，６ｒ　　ｓ）、７．０　８　（　ＩＩＩ　，　
ｂｅ　　ｄ　，　Ｊ−Ｆｉ．５１１ｇ　）、６．１６（
ＩＨ，ｂｒｓ，交換可能）および２．５２（３＃，ｓ）
；ｊｒ（臭化カリクム）３３８７、３２２０６ｒ，１７
４１％１６１６、ｌ５８８、ｌ３７６、１ｌ９５および
１　１　８　５ｃｍ−’表記化合物は実施例３２０万法
に従って合成された。１．７４ｙ（１０．０ミリモル）
の５−メチルチオ−２−チオフエンカルボン酸（Ｋｎｉ
ｇｈｔ，Ｄ．Ｆ，ら，　Ｊ．Ｃｈａｍ．Ｓｏｃ．Ｐ．Ｔ
．Ｉ　，　７’９　１　（　１　９　８　３　）に従っ
て合成された）＆′ｉｌ〇一のテオニルクロリドとの反
応により１．９３ノの対応する酸クロリドに変換される
。酸クロリドは実施例３２に記載しているとと＜３．０
５ｙ（２５ミリモル）の４　−　（＃，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジン存在下、１．７５ｊｌ（ａ３３ミリモル
）の５−クロロー２−オキシインドール−１−カルポキ
サミドと直接反応させる。 酸性水溶液の後処理により３．０２Ｆの澄色固形物を得
る。不純な橙色固形物をテトラヒドロフランから再結晶
すると１．３１５’（３．５７ミリモル、収率４３％）
の純粋な５−クロロ−３−（５−メチルチオー２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミドを
橙色固形物として与える。 融点の決定に際し、本物質は最初に１８０℃で融解し，
その後再固化し再び２４７−２５０℃（分解）で融解し
た。 元素分析：Ｃ１，煽ＣｇＮ２偽へとして計算値：Ｃ．４
９．１１：Ｈ，３．０２；Ｎ，７．６４％実測値：Ｃ，
４８．９２；Ｈ，２．９８；＃，７。５２％ＥＩＭＳ（
ｖｎ／ｚ）：３６６／３６Ｂ（Ｍ　　，１６％）．３　
２　３／３　２　５　（Ａｆ”−ＣＯＮＭ　，　２　３
％）、１９３／１　９　５　（　Ｍ”　−ＣＯＮＨ−Ｃ
５Ｈ８Ｓ，　，　３　０％）、１５７（　Ｃｍ”ｓＯｓ
ｔ　，　８　３％）および１　３　０　（　ＣｓＨ６５
ｙ　，基準）；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ、
＆１　１　（　１＃　，　ｄ　，Ｊ＝３．９Ｈπ）、＆
０９　（　ｔＨ，ｄ　，Ｊ−＆５Ｈｚ　）、７．９６（
１Ｂ，ｂｒｓ）、７．１２（１１１，ｂｙ　ｄ，Ｊ　−
３．９Ｈｚ），　７．０８（ｌＨ　，ｂｒ　　ｓ），　
　５．４３（ＩＨ　，ｂｒＳ）および２．６３（３Ｈ，
ｓ　）：　ｓｒ（臭化カリウム）；３３６２、３　１　
９　１　ｂｙ、１７２９．１６００、１５６５、ｌ３７
４、１３４８および１　１　９　０ｃｍ−’２．００ノ
（１２．６９ミリモル）の３−メトキシー２−デオフエ
ン力ルボン酸（　ＧｒｏｎｏｗｉｔｚｒＳ．＋Ａｒｋｉ
＊　ｆｏｒ　Ｋａｍｉ．　１　２　：　２　３　９　（
　１　９　５　８　）に従って合成された）を実施例３
２に従ってｌＯ罰のチオニルクロリドと反応させる。過
剰のチオニルクロリドを蒸発させると２１７ｙの３−メ
トキシー２−チオ７エンカルボニルクロリドが結晶性固
形物として残る、ｍ．ｐ．８　６　−　８　８℃。酸ク
ロリドは実施例３２０万法に従い、３．３０ｙ（２７ミ
リモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビリジン存
在下２．１６Ｆ（１０．２４ミリモル）の５−クロロー
２−オキシインドールーｌ一カルポキサミドに結合させ
る。水性酸による反応停止に続くＦ過により黄色固形物
を得、それは再結晶により精製され１．０　４Ｆ　（　
２．９　６ミリモル、収率２９％）の５−クロロー３−
（３−メトキシ−２−テノイル）−２−オキ７インドー
ルーｌ一カルポキサミドを黄色固形物として与える、ｍ
．ｐ．２７２　　２７４℃（酢酸）。 元素分析：　Ｃ，，Ｈ，，Ｃｌ．茜Ｕ，Ｓとして計算値
：（？，５１．３６；Ｈ，３．１６；＃，７．９９％実
測値：Ｃ，５０．９７；＃，３．２０；＃，７．８１Ｊ
ＥＩＭＳ（ｍ／ｔ）：　３５０／３５２（Ａｆ”，１３
ｅｓ）、３０７／３０９（Ｍ＋−ＣＯＮＨ，２１チ）、
１９３／１９５（Ｍ＋−ＣＯＮＨ−Ｃ，鵡０５．９２％
），１４１（　Ｃ６Ｈ，０，Ｓ　，　７　８％）および
１１４（Ｃ，Ｈ６偽Ｓ，基準）；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ．）デルタ、ＦＬ２６（１ｔｌ．ｂｒｊ）．ＥＬ１
３（１＃．ｄ．／−８Ｈｇ）、７．９２（ｌ１ｌ，ｄ，
Ｊ−５Ｈｇ）、７．６９（ＩＨ．ｂｒ　ｓ），７．５６
（ＩＨ，ｂｒａｔ交換可能）、７．２　３　（　ＩＨ，
　ｄｄ．Ｊ−８、１．５Ｈ震）、７．１　９　（　ＩＨ
，　ｄ　，　／−５Ｈｇ　）および３．８８（３Ｈ，ａ
）；ｊｒ（臭化カリウム）：３３７５、３２３０６ｒ，
１７４５．１５７４、ｌ３８３および１０７４ｃｍ−’ 表記化合物は実施例３２０万法に従って合成された。ｌ
．３０ｐ（＆２２ミリモル）の４−メトキシー２−テオ
フエンカルボンＩ１１（　Ｇｒｏｎｏｗｉ　ｔ　ｇ　，
Ｓ１Ａｒｋｉｖ．ｆｏｒ　　Ｋａｎｔｉ■：２３９（１
９５８）、に従って合成された）はｌＱｄのチオニルク
ロリドにより１．Ｉ９ｊＥの純粋な酸クロリド（　ｂ．
ｐ．ｓ　ｓ−６０℃、０．０３ｎ＋）に変換される。酸
クロリドは１．７　３５’　（　１　４．１　５ミリモ
ル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビリジンの存在
下、１．１８Ｆ（５６１ミリモル）の５−クロロー２−
オキシインドール−１−カルボキサミドに結合され、酸
性後処理により１、８８ノの粗生成物を与える。再結晶
により、ｌ．３９３Ｅ（３．９６ミリモル、収率７ｌ％
）の純粋な５−クロロー３−（４−メトキシー２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１一カルボキサミドを
黄色固形物として得る，　ｍ．ｐ．２２１−２２３°Ｃ
（酢酸）。 元素分析：こ゜，，μ，ＣＩＮ，へＳとして計算値”．
ｔ”，５１．３６；Ｈ，　３．１６；＃，７．９９％実
測値：Ｃ．５１．１６；Ｈ，３．１１；Ｎ，’１．８４
％ＥＩＮＳ（ｍ／ｇ）：３５０／３５２（Ａｆ”．２７
％）、３　０　７／　３　０　９　（Ａｆ”　−ＣＯＮ
Ｍ　，　　７　１％冫，１９３／１９５（＃＋　　（．
’ＯＮＭ−Ｃ，１ｌ６ＯＳ，基準）、１　４　１　（Ｃ
６鵡ｑＳ，５２チ〕および　１　１　４　（　（．’，
穐ＯｔＳ　，　５０％）　；’ＨＮＭＲ（　１）Ｍ　Ｓ
　Ｏ　−　ｄｓ　）デルタ、＆０８（ＩＲ，ｄ．／−８
Ｈｚ）、７．９２（１＃，６ｒ　６）、７、７６（１！
／，６ｒｇ上７．ｌＯ（ＩＨ，　ｂｙ　ｄ，Ｊ−８１１
ｇ），　６．９３（ｉｌｌ，ｂｒ８）、５．３６（ＩＨ
．ｂｒ　ｓ．交換可能）および３．８０（３Ｈ，ｓ）；
ｊｒ（臭化カリウム）：３３８８．３２１６６デ、　ｌ
７４６、１６１３、ｌ５８８、１３７８および１　１　
８　９ｃｍ−’ 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成された。１
０−のチオニルクロリドと１．７５Ｆ（１１．０６ミリ
モル）の５−メトキ７−２−チオフエンカルボン酸（　
ＳｉｃｍＪ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈａｍ．Ｓｏｃ．７５：３
６９７（１９５３）、に従って合成された）の反応によ
りｌ．８３ｊｌｌの対応する酸クロリドが褐色油状物と
して産生される。２．　６　６　ｙ（２１．７６ミリモ
ル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメテルアミノ）ピリジン存在下
．５−メトキシ−２−チオフエン力ルポニルクロリドと
１．８２Ｆ（＆６３ミリモル）の５−クロロ−２−オキ
シインドールーｌ一カルボキサミドとの結合により３．
１１３Ｆの粗生成物を黄色固形物として得る。酢酸から
再結晶して０．８７ｌの純粋な５−クロロー３−（５−
メトキシー２ーテノイル）−２−オキシインドールーｌ
一カルボキサミドを黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．ｌ
　８　０−１８２℃。 元素分析：　Ｃ，，Ｈ，，Ｃｌ鳥Ｏ，Ｓとして計算値：
Ｃ．５１、３６；Ｈ，３．１６；＃．７．９９％実測値
：Ｃ．５１．１５；Ｈ．３．０’ｌ：Ｎ，７．７７％Ｅ
ＩＭＳ（ｍ／ｇ）：３５０／３５２（Ａｆ”，２２％）
、３０７／３０９（Ｊ／−ＣＯＮＨ，Ｂ１優）、１９３
／１　９　５　（　Ｍ＋　−ＣＯＮＨ−Ｃ，Ｈ，ＯＳ　
，　７　５　％　）、１４１（ＣａＨ５ｃ％Ｓ，　９　
８％）および１１４（Ｃｓ属ｑＳ，基準〕；ＩＢＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ．）デルタ、ａｌｌ（１７７，ｄ．Ｊ−
８−５Ｈｚ）、＆０４（ＩＨ．６ｙａ）、７．９０（Ｌ
Ｈ．ｂｒｓ）、７．１２（　ｌＨ，ｂｒ　ｓ　）、６．
５　２　（　１＃　，　ｂｙＳ）、４．９２（ＩＨ．ｂ
デ　８）および４．０（３Ｌｓ）；ｉｒ（臭化カリウム
）：　３３９３、３２００ｂｒ，１７５５、ｌ６０５、
ｌ５８５、１５４４、１４８９．１４２３、ｌ３０１お
よび１０５２Ｃｒｎ−’ ２−オキシインドール−１一力ルポキサミド表記化合ｖ
！Ｊは実施％Ｊ３２の万法圃従って合成された。１．３
９Ｆ（＆０７ミリモル）の５−エトキシ−２−テオフエ
ンカルボン酸（　Ｓｉｃｍ．Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．７５　：　３６９７（　１９５３　）、に従
って合成された）と１０１Ｌｔのテオニルクロリドの反
応により、蒸留（　ｂ．ｐ．７　２−７　５°Ｃ／（Ｊ
．ｌｍｍ）後は低融点の固形物となる１．０５Ｆ（５．
５１１モル，収率６８％）の純粋な酸クロリドを得る。 １．３７ノ（１１．２３ミリモル）の４　−　（　Ｎ　
，　Ｎ　−ジメチルアミノ）ピリジン存在下１．０２Ｐ
（５．３５ミリモル冫の５−エトキク−２−テオフエン
カルボニルクロリドによる０．９４Ｆ（４．４６ミリモ
ル）の５−クロロー２−オキ７インドール−１一力ルボ
キサミドリアンル化によりｌ．５０ｊ”の粗黄色固形物
が産生される。酢峡ρ）ら粗固形物を得結晶して０．　
２　０　９　（　０．　５　５ミリモル、収率１２％）
の純粋な表記化合物を黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．
１８３−１８５℃。 元素分析”　ｒａｔ４ｓｃｌ７ｖ２０，Ｓ　トＬ　テ？
算値：Ｃ．５２．６７；＃，３．５９；＃，７．６８％
実６１り｛直：Ｃ，５２．７０；Ｂ，３．４９；Ｎ．７
．６０％ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４／３６６（Ｍ”，
基準），３　２　１／３　２　３　（Ｍ＋　−ＣＯＮｌ
ｉ　，　Ｂ　■％冫、ｌ　９　３／１　９　５　（　Ｍ
　　−ＣＯＮＩＩ　−Ｃ６１１，ＯＳ　．　７　４％）
，１５５（Ｃ，ＩＩ，ＯｌＳ・７２％）および１　２８
　（ＣａＥｓＯＳ，　　７８％）　；’ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）デｌ’ｉ　＆１０（ＩＩＩ　，　ｄ　，　
／−＆５Ｈｇ　）、＆０　４　（　ＩＨ，　ｂｒ　ｘ　
）．７．９０（ＩＨ，ｂｒｓ）、７．１０（Ｎ７，ｂｒ
ｓ）、６，５ｏ（１ｌｌ，ｂｒｓ）、４．６３（１４／
，６ｒａ．交換可ｔｉｌｔ）、４．２６　（　２Ｈ　，
　ｂｒｑ　，　Ｉ＝７１ｋ　）および１．４０（３Ｈｒ
　ｔ，Ｊ−Ｔｉｌｔ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３３９
４、３２０９ｂ７，１７５２、１６ｏ９、１５８５、ｌ
４８１、１３７５、１３５２および１２９６ｃｍ−’ド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成される。１
５成のデオニルクａリドと３．　５　８　９（１９．２
３ミリモル）の４−ア七トキシー２−チオフエンカルボ
ン酸（　ＢｏｈＬｍａｎｎＩＦ．ら，　Ｃｋａｍ−Ｂげ
．１０６：４９７（１９７３）、に従って合成される〕
の反応により黄色油伏物を得る。４，１６ノ（３４．０
７ミリモル）の４−（１’Ｊ，Ｎ−ジメテルアミノ）ピ
リジン存在下３．３　２ｙ（　１　６．２　２ミリモル
）の４−アセトキシー２−チオ７エン力ルポニルクロリ
ドを２．８　５９　（　１　３．５　２ミリモル）の５
−クロロー２−オキシインドールーｌ一カルポキサミド
へ結合させ、５．４０ノの粗黄色生成物を得る。再結晶
により精製すると４．１８ｙ（１１．０２ミリモル，８
２％）の純粋な表記化合物を黄色固形物として得る，％
．９．２　２　２　−２　２　４’Ｃ　（酢！）。 元素分析：　Ｃ，，Ｈ，ＣＩＮ占Ｓとして計鼻筐：Ｃ，
５０．７３；Ｂ，２．９３；Ｎ，７．４０％実測櫃：Ｃ
．ｓｕ．５３；＃ｊ，２．８９；Ａ’，７．２２チＥＩ
＆．５（ｍ／ｇ）：３７８／３８０（”．３％）、３　
３　５／３　３　７　（Ｍ＋−ＣＯＮＨ　，　１　２％
）、　２９３／２９５　（Ａｆ＋−ＣＯＭＭ−Ｃ’（Ｊ
ＣＨ！，９％）、　　１９３／１　ｇ　５　（　Ｍ”　
−ＣＯＮＩＩ−Ｃ１ｌｌｉ６０，Ｓ　，基準），１６９
（　Ｃ，１１，０，Ｓ　，　２　４％）および１２７（
Ｃ，Ｈ，０，Ｓ，７１チ）　；　ＩＨＮＭＲ　（　ＤＭ
Ｓ　Ｏ−ｄ６）デルタ．＆１５（１ノＩ　，　ｄ　，　
Ｊ−　１，５ｌＪｔ　）、　＆０７（１．ｄ．　　Ｊ−
＆５Ｈｚ）、＆０１（ＩＨ，ｂｒｓ）、７．５２（１＃
，６ｒ８）、７．０　３　（　ＬＨ　，　ｂｙ　ｄ　，
　／−＆５Ｚｆｇ　）、５，０３（　ｌ　Ｈ　＊　ｂｒ
　ａ　＋交換可能）および２．２９（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ
（臭化カリウム）：　３３８９、３２ｉ７ｂｒ，ｌ７７
３、ｌ７４２、１６ｌ８、ｌ５８９、ｌ３６９および１
２１０α−１ 表記化合物は実施例３２０万法に従って会成される。最
初の工程において，　２．ＯＦ　（　１　１．７　５ミ
リモル）の５−アセチル−２−チオフエンカルボンＨ　
（　Ｔｈａｍａ　Ｈ　，　Ｓ　，Ｆ　，ら，　ＪＪａｔ
．ｃｈａｎｃ．　３　：ｌ０４（１９６６）に従って合
成される）は１５ｇのテオニルクロリドにて処理される
。過剰のチオニルクロリドを蒸発させるとゴム伏残渣を
与え、それを四塩化炭素と摩砕すると０．９２ノ（４．
８８ミリモル．収率４２％）の５−アセチルー２−チオ
フエンカルボニルクロリドを明るい暦色の固形物として
得る。惰Ｊ）．７８−８０℃。続いて１．２２５’（９
９７ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビリ
ジン存在下０．９０Ｆ（４．７７ミリモル）の酸クロリ
ドを０．８３ＰＣ３．９５ミリモル）の５−クロロー２
一オキシインドール−１一カルポキサミドと反応させる
と酸性水ｍ液の後処理および乾燥後、１．４２３’（３
．９１ミリモル、９９チ）の純粋な表記化合物を橙一黄
色固形物として得る、嘱．ｐ．２　ｉ　８−２　２　１
’Ｃ。 元素分析：　Ｃ，６１ｆ，，ＣｌべＯ，Ｓとして計算＠
：（．’．５２．９７；＃，３０６；Ａ’，７．７２チ
実測値：Ｃ．５２．７６　；Ｍ，３．０１　：Ｎ．７．
５８％ＥＩＭＳ（ｍ／ｇ）：３６２／３６４（”．１％
）、３１９／３２１（Ａｆ　　−ＣＯＮＮ，７Ｔｏ）、
１９３／１９５（　Ｍ”　−ＣＯＮＥ−Ｃ，ＩＪ４０　
Ｓ　，　５　８％）および１５３（Ｃ？べｑＳ，基準）
　；　’ＨＮＭＲ　（　１）ＭＳ　Ｏ−ｄａ）デルタ、
＆０８（１”＋ｄ，’＝＆５Ｈｚ）−　＆０７（１＃，
ｄ，／−４１１ｇ）、＆０　１　（　ＩＨ，　ｂｙ　ｄ
　．　Ｊ−１．５Ｅｇ）、７．９２（ＩＨ，ｄ．Ｊ−４
Ｈｚ）、７．０　７　（　ＩＨ，　ｄｄ．Ｊ．ｌ５，１
．５Ｈｚ　）、５．２２（　１＃　，　ｂｅ　ｓ　，交
換可能〕およびｚ．６ｏ（３Ｂ，＋）；ｉｒ（臭化カリ
ウム）：３３７９、３　１　７　０　ｂｒ％１　７　３
　４、　１６７２、　１６０７、１５９９、１５７３、
１３５４、１２６３および１１９４（１”ｌｆｉ−’ キサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成される。１
０就のテオニルクロリドと１．３９ノ（６。７ミリモル
）の４−メチルスルホニル−２−テオフエンカルボン酸
（　Ａｒｎｒｔ　ｔ　＊　Ｆ．ら，　Ｃｈａｒｎ．Ｂａ
ｒ，　９　４　：１７５７（１９６１）に従って台成さ
れる）の反応により１．５４Ｆの粗酸クロリドを固形物
として得る。４−メチルスルホニル−２−チオフエンカ
ルボニルクロリドの全量を２。２４ノ（１＆３ミリモル
）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下、
１．２８ｙ（６．１ミリモル）の５−クロロー２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドに結合させる。酸性
後処理により２．２８ノの粗生成物を澄色固形物として
得る。２−フタノンから再結晶してわずかに不純な黄色
結晶性固形物を２回得、それらを合わせた重址は２．　
１　８　Ｆであった。 再結晶による更なる精製により１．１９Ｆ（２．９８ミ
リモル、収４４９９＆）の純粋な５−クロロー３−（４
−メトキ７スルホニル−２−テノイル）−２一オキシイ
ンドール−１−カルボキサミドを黄色結晶性固形物とし
て得る、ｍ．３１１．２２８　　２３０℃（酢酸）。 冗素分析：　Ｃ，，Ｈ，，Ｃｌｌ罵（Ｊ５Ｓ２として計
算匝：Ｃ．４５ｌ７：Ｈ，２．７８；Ａ’，７．０２％
実側値：Ｃ“．４５．０５；Ｈ，２．６８；Ｎ，６．８
３Ｌ％ＥＩＮＳ（ｍ／ｇ）：　３９８／４００（Ｍ＋，
３％），３５５／３５７（ＡＪ”−ＣＨＩＶ０，　　２
４％）　、　　１　９　３／１　ｇ　５　（　Ｍ　＋−
ＣＨＮＯ−Ｃ，鵡（Ｊ２鵠，基準）および１　８　９　
（　Ｃ６ＭｓＯｓｓｔ．　３　９％　）　；’ＭＮＭＲ
　（ＤＭＳＯ−４）デルタ、＆８３（１＃，ｄ，／−Ｉ
Ｈｇ）、＆４３（ＩＥ，ｂｅｓ）、＆１　２　（　１ｔ
ｉ，　ｂｒｄ　，　Ｊ−１．５Ｈｚ　）、Ｆ！，０３（
ＬＨ．ｄ．Ｊ−Ｆ３，５Ｈｚ）、６．９　１　（　１＃
　，　ｄｄ．！−８．５．　１．５私）、５．０５（Ｉ
Ｈ，交換可能）および３．２４（３Ｈ，ａ）；ＳＦ（臭
化カリウム）：３３８０、３　２　０　６　ｂｙ，　　
３　０　ｇ　４，　　１　７　３　２、１５７４，１３
ｌ１および１１３８ｃｍ−’ キサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成される。２
．０６Ｆ（１０。０ミリモル）の５−メチルスルホニル
−２−チオフエン力ルボ７　酸（Ｃｙｍａｎｐｈαｎ−
　ＣデαｓＱ，Ｊ，ら，ＬＣ＆−溝．Ｓｏｃ．２３７（
１９５４）に従って合成される）をｌｏｆｆＬ？りチオ
ニルクロリドと反応させ２．１４ノの粗酸クロリドを固
形物として得る。３．０５ｙ（２５．０ばリモル）の４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下１．７５
Ｆ（＆３３ミリモル）の５−クロロー２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドと５−メチルスルホニル−２
−チオフエン力ルポニルクロリドとの反応において，酸
性後処理後３．１７１の租生成物を得る。酢酸から一度
再結晶して２．３１ｊｌ’（５．８０ミリモル、収率７
０％）の純粋な５−クロロ−３−（５−／チルスルホニ
ル−２−テノイル）−２一オキシインドール−１一カル
ポキサミドを濃い橙色の固形物として得る、ｍ．１．２
　１　２−２１４℃。 元素分析：Ｃ１，ゐＣｌ罵０５鳥として計Ｉｔ−（直：
　Ｃ，４５．１７；Ｈ　，２．７８；Ａ’，７．０２％
実測値：Ｃ．４５．１５：Ｈ，２．７８：Ｎ，６．７５
％ＥＩＮＳ（鼾へ）：３９８／４００（＋７”．２％）
，３　５　５／３　５　７　（Ａｆ＋−ＣＢＮＯ，　２
　１％）、ｌ９３／１　９　５　（　Ｍ＋　−ＣＩＩＮ
ｔ）−Ｃ，Ｈ，ｃ４．５２，基準）および１　８　９　
（　Ｃ６Ｈ５０，へ，２３％）　；　Ｉ１１ＮＭＲ　（
　１）ＭＳ　Ｏ　−ｄａ）デルタ、＆３４（ＩＨ，ｄ．
Ｊ−４Ｈｔ）、＆０６（ＩＨ，ｄ，Ｊ−１．５ｔＩｇ）
，７．９９（　ｌｕ，ｄ．／−＆５Ｈｇ）、７．６　９
　（　１＃　，　ｂｙ　　ｄ　，　Ｊ−４．Ｏｆｈ　）
．６．８　９　（　１　，　ｄｄ　，　／−８．５、１
．５＃ｇ）、５．７６（ＩＨ，　ｂｒｓ　＋父換可能）
および３．３２（３＃，ａ）；｛テ（臭化カリウム）：
　３３６３、３１６２６ｒ，１７３２、１５８０、１３
１８および１１４８ｃｍ−’表記化合物は実施例３２０
万法に従って合成される。ｌＯｄのチオニルクロリドと
２．　３　５　Ｆ（１０．０ミリモル）の５−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルスルホンアミド）−２−チオフエンカルボン
酸（実施例２９に記載したごとく合成される）との反応
により２．　５　８　Ｐの不純な酸クロリドを固形物と
して得る。過剰の（３．０５ｊ’；２５．０ミリモル）
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを用い、２．
５４５’の５　−　（　Ｎ　，　Ｎ−ジメテルスルホニ
ルアミド）−２−チオフエン力ルポニルクロリドを１．
７５Ｆ（＆３３ミリモル）の５−クロロー２ーオキシイ
ンドール−１−カルボキサミドに結合させると３．５５
５’の粗生成物を橙色固形物として得る。粗生成物の再
結晶により２．４０ノ（５．６１ミリモル、収率６７％
）の純粋な表記化合物を黄色かかったー橙色固形物とし
て得る，　ｍ．ｐ．２　２　７−２３０℃（２−ブタノ
ン）。 元素分析”　Ｃｒａ’Ｉ１＋Ｃｌ’ｓ’ｖ％トＬ　テ計
算値：Ｃ，４４．９１；Ｈ，３．３０；＃，９．８２％
実測値：Ｃ，４５．０２：Ｈ，３．２６；Ｎ．９．６２
％ＥＩＭＳ（情／ｇ）：４２７／４２９（Ａ｛　　，２
％）、３８４／３８６（Ａｆ”−ＣＨＮ０．１８％）、
２１８（　Ｃ７Ｈ，ＮｏｓＳ　，　２　６％）および１
　９　３／１　９　５　（Ｍ”　−ＣＨＮＯ−Ｃ６Ｈ，
ＮＯ，Ｓ２，基準）；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳ０　一ｄａ）
デルタ、＆５０（ｌＨ，ｄ．Ｉ−３．９〃ｇ），＆１３
（　ＩＨ　，　ｄ　，　！−−１．５１ｈ　）、８．０
６（１，ｄ，／−＆５／？ｇ）、７．６　０　（　ｌ　
Ｈ　，　ｄ　，　／−３．９＃ｇ　）、６．９６（　　
Ｌｊｉ　　，　　ｄｄ　　．　　Ｊ−＆５　、　Ｌ５ｆ
ｌｇ）　、　５．６５（１＃，ｂｒｓ，交換可能）およ
び２．７１（６＃，＄）；ｚｒ（臭化カリウム）：　３
４５４ｂｒ，３３３６、ｌ７２９、１５９５．１５６６
、１３３５、ｌ２０９および１ｌ５５ＣＴＩ” サミド 表記化合物は実施例３２の方法に従い合成される。１，
４０ノ（　８．　１　３ミリモル）の４−メトキ７メチ
ル−２−テオフエンカルボン酸（　Ｎａｍｅ　ｃ　＋Ｎ
　−らＣｏｌＬ　．Ｃｚａｃｈ．Ｃｋａｍ．Ｃｏｍｔｒ
ｃ．３　９　：　３　５　２　７（１９７４）に従って
合成される）を１０ゴのチオニルクロリドで処理し粗酸
クロリドを得る。分別蒸留により０．８９３ｇの純粋な
４−メトキシメチル−２−テオフエン力ルポニルクロリ
ド，　　ｂ．ｐ．６５−６７℃（　０．　０　５冨１）
が分離される。１．１８Ｆ（９．６７ミリモル）の４−
（Ｎ，Ｎ−ジメテルアミノ）ピリジン存在下、０．８８
Ｆ（４．６１ミリモル）の酸クロリドと０．８１Ｐ　（
　３．８　４ミリモル）の５−クロロ−２−オキシイン
ドール−１一カルポキサミドを反応させると、水性酸溶
液の後処理後１．２７１の橙色固形物が単離される。橙
色固形物をシリカゲルクロマトグラフイー後再結晶する
と０．３２ｙ（０．８８ミリモル，収率２３％）の純粋
な５−クロロ−３−（４−メトキシメチル−２一テノイ
ル）−２−オキシインドール−１一力ルボキサミドを緑
がかった黄色固形物として得る、ｍ．２．１９３　　１
９５℃。 元素分析：　Ｃ，，Ｈ，，ＣＩＮ２０，Ｓとして計算値
：Ｃ，５２．６７；＃，３．５９；＃，７．６８袋実測
値：Ｃ．５１、５６；Ｈ，３３８；＃，７．５１％ＥＩ
ＭＥ（ｍ／ｔ）：３６４７３６６＜Ｍ”．２１％）、３
　３　２／３　３　４　（　Ｍ＋−ＣＨ！０１１　．　
１　２％）、３２ｌ／３２３（Ｍ＋−ＣＨＮ０，２０％
）、２　８　９／２　９　１（Ａｆ＋−ＣＢＮＯ，−Ｃ
Ｈ，ＯＨ，５６％）、１　９　３／１　９　５　（Ｍ＋
−Ｃ’ＢＮＯ−Ｃ，Ｈ，０　５　，基準）　Ｎ　ヨＱ’
　ｌ　５　５　（Ｃ７Ａｒ’＋Ｓ，４４％）　；　’Ｈ
ＮＭＲ　（　ＤＡｉ　Ｓ　Ｏ　　ｄｓ　）デルタ，＆０
９（　ＩＨ，　ｔｔ　，　／．８．５Ｈｚ　）、７．９
８（ｌ１１．ｂｒｓ）、７．９０（ＩＨ，ｂｒｓ）、７
．７１（ＩＨ，６ｒｊ）、７．１　０　（　ＩＨ，　ｂ
ｙ　ｄｓ　，　／−８．５＃ｇ　）、４．８６（Ｉｎ，
ｂｅａｒ交換可能）、４．４２（２Ｈ．８）、および３
．３０（３Ｈ＋＃）５　ｓｒ（臭化カリウム）：３３９
１、３２２２ｂｒ％１７４４、１６１５％１５８７、１
５７４、１３８０および１１９５口−１ ノイル）−２−オキシインドール−１−カルポキサミド 表記化合物は実施例３２０万法に従って合成される。２
．０　６ｙ（　１　１．９　６ミリモル）の５一メトキ
シメチル−２−チオフエンカルボン酸（ＪｃＬｎｄａ，
Ｍ．　ら　．Ｃｏｔｌ．Ｃ　露＃　ＣＡレ．ＣＡレーｍ
．ｃｏｍｔｎ．　　　２　　７　　二　ｌ　１　９　１
（１９６２）に従って合成される）を２０ＴＩＬｔのチ
オニルクロリドと加熱する。反応完了後過剰のチオニル
クロリドを蒸発させ残渣を蒸留すると１．８３Ｆ（９．
６０ミリモル、収率８０％）の純粋な５一メトキ７メチ
ル−２−チオフエンカルボニルクロリドを無色油状物と
して得る、ｂ．ｐ．６　２　−　７　０（０．０５ｍｉ
＋）。２．４６Ｆ（２Ｕ．１６ミリモル）の４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下全酸クロリドｔｔ
１．　６　８ノ（＆００ミリモル）の５一クロロー２−
オキ７インドールーｌ一カルポキサミドと反応させると
酸性後処理後、２．６１３’の橙色固形物を得ろ。生成
物を再結晶すると、０９８Ｆ（２．６９ミリモル、収率
３４％）の純粋な表記化合物を褐色固形物として得る、
ｍ．９．２　０　３　−２０５℃（２−ブタノン）。 元素分析＝ＣＩ６角，Ｃｌ光Ｏ，Ｓとして計算値：（’
，５２６７；Ｈ，３．５９；＃．７．６８％実測値：Ｃ
，５２。８８　：Ｈ．３．６４　；Ｎ．７．５５％ＥＩ
ＭＳ（鴨／ｇ）：３６４／３６６（Ａｆ　　，１９％）
、３　２　１／３　２　３　（＆＋　−ＣＨＮ０　，　
２　７％）、２８９／２　ｇ　１　（Ａｆ”−ＣＨＮＯ
−ＣＨ，ＯＨ，　２　０％）、ｌ９３／１　９　５　（
　Ｍ”　−ＣＨＮＯ−Ｃ＠八ｏｓ，基準）および１　５
　５　（　（；’７Ｈ７’ｌＳ−　７　６％）−，ＩＨ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　一ｄｓ）デルタ、＆０８　（　ＩＨ
，　ｄ　，　／−＆５Ｈｔ　）、７．８７１　　　ｏｒ
　　２Ｈ，　　ｂｒ　　ｓ　）、　７．１０（　１　　
ｏｒ　　２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、４．８９（ＩＨ，ｂｒ　ｓ
，交換可能）、４．６３（２Ｈ，８）および３．３２（
．ｌ，８）；ｊデ（臭化カリウム〕：３３８２、３２０
５ｂｒ，１７５２，１６０５、１５８４および１　２　
８　７ｃｒｎ−’ 実施例３２の方法に従って％　１．２５ｙ（６．２７ミ
リモル）の５−（：（＃，＃−ジメチルアミノ）カルボ
ニル〕−２−チオフエンカルボン酸（実施例５に記載さ
れているごとくして合成される）が過剰のテオニルクロ
リドとの反応により１．３２ｊ’（６．０８ミＩＪモル
、収率９７％）の対応する酸クロリドに変換される、ｍ
４１．１０９　　１１　　℃。 １．５６ｙ（１２．７３ミリモル）の４−（Ａ’，＃−
ジメチルアミノ）ビリジン存在下、５−（（＃，＃ージ
メチルアミノ）カルポニル〕−２−チオフエン力ルポニ
ルクロリドの１．０６５’（５．０５ミリモル）の５−
クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドへ
の結合により酸性後処理後橙色固形物な得る。固形物の
「｝結晶によりｏ．ｓｏｙ（　２．　０　５　ミリモル
、収率４０％）の純枠な表記化合物を橙色固形物として
得る、ｍ．ｐ．２　１　９　　２２０℃（酢酸）。 元素分析二〇，７私，ＣＩＮ，０，Ｓとして計算値：Ｃ
，　５２．１　１　：Ｈ．　３．６０　；Ａ’．　１０
．７２％実測値：Ｃ，５１．８５；Ｈ，３．４９；Ｎ．
１０．４２％ＥＩＭＳ（ｍ／ｓ）：３９１／３９３（Ｍ
”．６％）、３４８／３５０（Ｍ　−ＣＯＮＨ，１０％
）、１９３／１　ｇ　５　（　Ｍ　＋−ＣＯＮＨ−Ｃ，
Ｈ，ＮＯＳ　，基準）および１　８　２　（　Ｃ，Ｈ，
ＮＯ，Ｓ　，　５　６％）　；　Ｉ１１ＮＭＲ　（　１
）ＭＥ　Ｏ　−ｃｔａ）デルタ、＆０８　（　ＩＨ，　
ｄ　，　Ｊ＝８．　５Ｈｚ　）、Ｐ−０　０　（　ＩＨ
，　ｄ　，　Ｊ−４．０Ｈｚ　）、７．９　６　（　ｉ
Ｈ，　ｂｒ８）、７．４８　（　ＩＨ，　ｄ　，　／−
４．０Ｈｚ　）、７．０　８　（　ＬＨ．ｄ　，　Ｊ−
３５／７ｇ　）、６、２０（ＩＨ．６デ８，交換可能）
および３．１３（６Ｈ，ｂｙ　ｇ）；ｉｒ（臭化カリウ
ム）：３３７２，３２２４、１７２６、１６０３．　１
３９２および１１９３ｃｍ−’ 過剰のチオニルクロリド（　３．ＯＩＬｔ．　４　１．
　１ミリモル）および０．８’ｌ（６．１０ミリモル）
の３７ルオロ−２−チオ７エンカルボンｆＲ（　Ｃ’ｏ
ｒｒａｔ．Ｃ．ら−Ｈａｔｇｒｏｃｙｃｌａｓ　２３　
：１４３１　（１９８５　）に従って合成される）をｌ
Ｏゴのトルエン中で混合し，実施例３１の方法に従って
反応させる。これにより対応する酸クロリドを後処理後
黄色油状物として得る。黄色酸クロリドは３ゴのＮ，Ｎ
−ジメテオホルムアミドに浴解し、ｌ．６４ｊ’（１３
．４２ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピ
リジン存在下５−のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶
解した１．２８Ｆ（６．１０ミリモル）の５−クロロー
２−オキシインドールーｌ一カルボキサミドと反応させ
る。後処理により１．７１の黄色固形物を得る。この物
質を再結晶して、０．　６　５　５’（収率３ｌ％）の
表記化合物を黄色針状晶として得る，惰．Ｔ）．２３５
−２４０℃（酢酸）。 元素分析：　Ｃ，，Ｈ，ＣＩＦへＯ，Ｓとして計Ｎ．値
：Ｃ．４９．６４：１１，２．３８；Ｎ．８．２７％実
測値：Ｃ．４９．６４：ｉｆ，２．３２；ｆｉ！，８．
４３％ＡＣＥ／ＥＩＭＳ（ｍ／ｇ）：　３３８／３４０
（Ａｆ＋１０％）、２９５／２９７（Ａｆ＋−ＣＭＮＯ
，４５チ），１　９　３／　１　９　５　（　Ｍ＋−Ｃ
ＨＮＱ−Ｃ，Ｈ，ＦＳ　，基準）およびｌ２９（Ｃ，Ｍ
ｔＦＣ）Ｓ，７０％）．’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ一ｄ６）
デルタ、９，１　５　（　Ｉ　Ｈｐ　ｂｒ　ｓ　ｐ交換
可能），＆２Ｂ（ｌＥ．ｂｓ　ｓ，交換可能八＆１０（
ＩＨ．ｄ，／−＆５Ｈｚ）、７．８　８　（　ＩＨ，　
ｄｄ，　／−５．２、４，３Ｈ，）、７．８１（ＬＨ，
ｄ，／−１．５Ｈｇ）、？．６　０　（　１１１　＊　
ｂｒ　ｓ　Ｈ交換可能）、７．２１（ＩＨ，ｄｄ，／−
＆５、１．５Ｍｇ）および７．１　１　（　ＩＨ．　ｄ
　，　／−５．２Ｈｚ）．”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）デルタ．１６７．１、１６０．２、１５８、ｌおよび
１５４．６，１５２．６，１３　４．２、１　２　９．
２，　　１　２　７．６、１２５．４、１２５２、１２
０．８、１１７．４、１　１　５．９．　１　１　４．
９および１１４．７、および１０３．Ｏ．ｊｒ（臭化カ
リウＡ）：３４００、３２４０ｂデ、１７５０、ｌ６２
５、ｌ５８５、１３９０、１２９０、ｌ２０５および８
２０ｃｍ−’ ド ３−メテルテオ−２−チオ７エンカルボン酸（　Ｃａｒ
ｐｍｎｔａｒ＋Ａ．Ｊ　．ら，Ｔｍｃｒａｈａｄｒｏｎ
　　Ｌａｔｔｅｒｓ２６：１７７７（１９８５）に従っ
て合成されろ）（２．６１ノ、１５．０ミリモル）をｌ
Ｑｙｕのチオニルクロリドと反応させて２．８３ｙの粗
３〜メチルチオ−２−チオフエンカルボニルクロリドを
灸黄色固形物として得る。酸クロリドは続いて実施例３
２に記載したごと＜４．４７ノ（３６．６ミリモル）の
４−（＃，＃−ジメチルアミノ）ピリジン存在下、２．
５ＬＰ（１２．２ミリモル）の５−クロロー２−オキシ
インドール−１−カルポキサミドに結合させて３．７３
１１の粗生成物をｄ色固形物として得る。この生成物は
２−ブタノンからの丹結晶により部分的に精製されて１
．４４ｊｌ’の緑がかった黄色固形物を与える。師はエ
チルからの第二の再結晶により純粋な衣記化合物を黄色
固形物として０．９２Ｆ（２．５１ばリモル、収率２１
％）得る。 純粋な化合物は最４）Ｊ　１　７　８℃で融解した後書
同化し，再び２７５℃（分Ｍ）より上で融解する。 元素分析”＋ｓＨｎＣｔ私Ｏ，　Ｓ，として計算値：Ｃ
．４９．１１：Ｈ，３．０２：Ｎ．７．６４％実測値：
Ｃ．４９．２２：Ｈ，２．９８：Ｎ．７．５７％ＥＩＭ
Ｓ（惰／ｇ）：　３６６／３６８（Ｍ”，８％）、１　
９　３／　１　９　５　（Ｍ＋　−ＣＯＮＨ−Ｃ，Ｈ，
Ｓ２，４　８％冫、１５７（（：’，Ｈ，ＯＳ，，９２
％）および１　３　０（Ｃ５Ｈ６：Ｓ，　，基準）；’
ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，）デルタ、８．２６（ＩＨ，
ｂデ１，又換可能）、８．１　１　（　ＩＨ　，　ｄ　
，　Ｊ＝８．５Ｈｔ）、７．８　７　（　ＬＨ　．　ｄ
　，　Ｊ＝４．５Ｈｇ　）、７．７１（ＬＨ，＆ｒａ入
７．５８ＣＩＨ，ｂデ８，交換可能）、７．２６（ＩＨ
，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．２　１　（　ｌＨ　，　
ｂｙ　ｄ　，　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）および２．４３（３
Ｈ，ｓ）；ｓデ（臭化カリウム）：３３８８、３１９８
　ｂｙ，　１７２７、１６７０，１６１１、１５７１．
１３６７、１２６５、ｌ１９１および８　０　５３−’
。 ０．７８ｔ（４．５９ミリモル）の４−アセチルー２−
チオフエｙカルボン醗（Ｓｔｓｔ　ｏｎａｋａ　ｒＨ．
　＋Ｅｓｌ　ｌ　．Ｃｈａｖｙｈ．Ｓｏｃ．　Ｊａｐａ
ｓ５６：　２４６３　（１９８３）に従って合成される
）’ｋｌＯＲ／のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに浴解
した０．９　５９　（　５．８　５ミリモル）の１，１
′一カルポニルジイミダゾールに加えアルゴン雰囲気下
室温で攪拌する。２時間後、反応内容物を滴加ロ一トＫ
移し、不活性ガス雰囲気下５℃（水浴）にて攪拌しなが
ら０．８８ｆ（４．１８ミリモル）の５−クロロー２一
オキシインドール−１−カルボキサミドおよび１．３８
？（１１．２８ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジ／の３０ｄのＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドスラリー液へ徐々に添加する。反応液は添加完了後５
Ｃ／Ｃて１５分間、続いて室温で２４時間攪拌する。反
応混合物を１１０ｄの０．３Ｎ塩酸に注ぐと緑がかった
黄色固形物の沈殿が生じる。戸取し、３Ｎ塩酸および水
の順で洗浄して得られる粗生成物を２度＃酸から再結晶
丁ると０．３４５’（０．９４ミリモル，収″＄２２％
）の純粋な５−クロロー３−（４−アセチル−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミドを
０．２当量の酢酸で溶媒和された緑がかった黄色固形物
として得る、ｍ．１．２３０　　２３３℃。 元素分析：　Ｃ，，Ｈ，ＩＣｔＮ，０，Ｓ・０．２Ｃ，
Ｈ，０，として計算値：Ｃ，５２．５５：Ｈ．３．１７
；Ｎ．７．４７％実測値：Ｃ，５２．２４：Ｈ，２．８
８；＃，７．６１％ＥＩＭＳＣｔｎ／ｔ）：　３６２／
３６４（Ａｒ＋，９％）、３　１　９／３　２　１　Ｃ
Ｍ＋−ＣＯＮＩＩ，　４　３チ）、１９３／１　９　５
　（　Ｍ”　−ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ６０Ｓ　，基準）およ
び１５３（　Ｃ，Ｈ，Ｏ，Ｓ　，　７　９％）；’ＨＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ、８．６４（ｉＨ，６ｒ
ｓ）、　８．４７　（　ｉｆｆ，　　ｄ　，　Ｊ＝１．
３Ｈｚ）、８．０　７　（　１＃．　ｄ　，　Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、８．００（ＩＨ．ｂｙ　ａ　）、　７．０７
Ｃ　ＩＨ．ｂｒｄ，Ｊ＝８．５１１ｇ入　５．９４（ｌ
Ｈ，ｂｅｓ，交換可能）および２．５　２　（　３Ｈ，
　ａ）；ｉデ　（臭化カリ９ム）：　３３８７、３　２
　３　０　ｂｙ．１７４３、ｌ６９２、ｌ６２３、１５
９２、１５７７、１３８４、ｌ２７２および１　１　９
　２ｏｙｓ−’。 ５−クロロー３−（４−メチルスル７イニル−２ボキサ
ミド 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。１
．６５９（１０．０ミリモル）の１．１−カルボニルジ
イミダゾールによる１．６　４　９　（　８．６ミリモ
ル）の４−メチルスルフイニル−２−チオフエン力ルポ
７ｅＣ実施例１に記載したごとく合成される）のアシル
活性化にょク対応する反応活性アシルイミダゾール中間
体を得、それは２．８７９（２３．５ミリモル）の４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ冫ビリジン存在下、１．６　
５　９　（　７．８ミリモル冫の５−クロロ−２−オキ
シインドールーｌ一カルボキサミドとの結合に直接使用
され、粗黄色生成物を得る。黄色固形物を２−ブタノン
と摩砕すると１．６７５’（４．３６ミリモル，収率５
６チ）の純粋な５−クロロー３−（４−メチルスルフィ
ニル＝２−テノイル）一２−オキシインドールーｌ−カ
ルポキサミドを黄色固形物として得る、惰．２．２０４
−２０６℃。 元素分析”ｌ　ｓ　ＨＩＩＣ　ｌ異Ｏ４Ｓ，として計算
！：Ｃ．４７．０６；Ｈ，２．９０：Ｎ．７．３２％実
到値：Ｃ，．１７．１１：Ｈ．２．９１：Ｎ．７．２７
％ＥＩＭＳ　（ｍ／　ｇ　）　：　３　８　２／３８　
４　（Ａｆ”，　７チ）、３３９／３４１（ｊ／　　−
ＣＨＮ０，１６チ）．１９３／１９５（ｊ／＋−ＣＨＮ
Ｏ−ＣＪｓＯＳｔ−基準）および１７３（　ＣｅＨｓＯ
ｔＳｔ　ｅ　３　１％）；’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，
）デルタ、８．３６（ＩＨ，ｂｒａ）、８．２７（ＩＨ
．ｂｒｓ）、８．１　１　（　ＬＨ，　ｄ　，　Ｊ　＝
８．５Ｈｚ）、７．９９（Ｉｆｆ，６ｒａ）、７、１　
３　（　Ｌ　Ｈ　，　ｈｒ　ｄ　，　！＝８．５Ｈｍ　
）および２．８８　（３Ｈ，　ａ　）　；　４ｒ　（臭
化カリウム）：３３８５、３２２０　　ｂｙ，１７２１
，１６１２、ｌ５７３、１３７６および１　１　９　３
ｃｓｓ−’。 サミド １．４　８　９　（　７．２ミリモル）の５−スルホン
アミド−２−チオフエンカルボン酸（実施例３０に記載
したごと《して合成される）は１．３　９　ｔ　（　８
．６ミリモル冫の１，１′一カルポニルジイミダゾール
との反応によりアシルイミダゾールへ転換される。 中間体アシルイミダゾールは２．２　９　（　１　８．
０ミリモル）の４−（Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノ）ビリジ
ン存在下，１．２６ｒ（６．０ミリモル）の５−クロロ
ー２−オキシイ／ドー１−カルポキサミドと直接結合し
て２。３４ｆの粗橙色固形物を与える。再結晶により１
．２　２９　（　３．０　５ミリモル，収率５１％）ノ
純粋な５−クロロ−３−（５−スルホンアミド−２−テ
ノイル）−２一オキシインドール−１−カルポキサミド
を黄一緑色固形物として得る、惰１．２２７−２２９℃
（酢酸）。 元素分析’　ｃ’，．，Ｈ，。ＣｔＮ，０５心として計
算値：Ｃ，４２．０６；Ｈ，２．５２；Ｎ，１０．５１
チ実測値：Ｃ．４１．７８：Ｈ，２．４８：Ｎ．１０．
１５４ＥＩＭＳ　（ｍ／ｇ　）　：　３９　９／４　０
　１　（Ｍ”，　２’ｊ　）、３５６／３５８（Ａ／＋
−ＣＭＮＯ．２３チ）、１９３／１　９　５　（　Ａ／
　”　−　ＣＨＮＯ　−　Ｃ４ＨｓＮＯｔ　Ｓｔ　，ａ
’！’　）　オヨび１　９　０　（　ｃ，ｕ４Ｎｏ，ｓ
，　，　ｓ　３％）：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）デ
ルタ、８．２　３　（　ＩＨ　，　ｄ　，　Ｊ＝４Ｈｚ
）、８．０５（　Ｉ　Ｈ　，　ｂｒｄ　，　Ｊ＝　１．
５Ｈｇ　）、８．０２（Ｉｆｆ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｇ）
、７．７１（６ｒａ，交換可能）、７。４９（　Ｉｆｆ
，　ｄ　，　／　＝４Ｈｚ）、６、９５＜ＩＨ，ｄｄ．
！＝８．５　，　１．５　Ｈｚ　）および５．５６（６
ｒａ，交換可能）；ｉデ（臭化カリウム）二３３９３、
３２５０，３１０９ｂｒ％　１７２２、１６００、１５
６９、１３４５、１２ｏ３および１１５０α１１ ５−クロロー３−（５−（Ｎ−メチルスルホンア一１一
カルボキサミド 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。１
．９５ｆ（１２．０ミリモル）の１　．　１’一カルポ
ニルジイミダゾールによる２．２１？＜１０．０ミリモ
ル）の５−　（Ｎ−メチルスルホンアミド）２−チオフ
エン力ルボン酸（実施例２に記載されているごとく合成
される）のアシル活性化により対応するアシルイミダゾ
ール中間体がＮ，Ｎジメチルホルムアミド（　２　０Ｒ
ｌ）中に発生丁る。 この溶液を移し、３．０５ｆ（２５．０ぱリモル〕の４
−　（＃，Ｎ−ジメチルアミノ）ビリジンを含む１．７
５Ｆ（８、３３ミリモル）の５−クロロー２一オキシイ
ンドール−１−カルボキサミドのＮ，Ｎ一ジメチルホル
ムアミド（　４　Ｑｄ）溶液に徐々に添加する。反応液
の酸性後処理により２．９６ｔの黄色がかった橙色の固
形物を得る。酢酸から再結晶して１．９０？（４．５９
ミリモル，収率５５％）の純粋な表記化合物を黄色固形
物として得る、悔．９．２２５−２２７℃。 元素分析：　Ｃ，５ＨＨ２ＣｔＮＢＯ，Ｓｚとして計算
値：Ｃ，４３．５３：Ｈ．２．９２：Ｎ，１０．１５％
実測値：Ｃ，４３．４９：Ｈ．２．８６；Ｎ．１０、１
５％ＨｊＩＭＳ（ｍ／ｇ）：　４１３／４１５（＆　　
，２％八３７０／３７２（Ｍ”−ＣＨＮ０．２０％）、
２０５（Ｃ６Ｈ，ＮＯ，Ｓ，　．　６　８％）オ．１ヒ
１　９３／１　９　５　（Ａｔ＋−ＣＨＮＯ−Ｃ，Ｈ，
ＮＯ，Ｓ，　，基準）；’ＨＮＭＲ（ＤｕｇＱ−ｄｎ）
ｆルｐ、８．３２（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ）、８．０８
（ｉＨ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｇ）、８．０５（ＩＨ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７１（ｂｒｘ，交換’ｆｉ’ｆ
ｆｆＦ４）、７．５３（ＩＨ，　ｄ　，　Ｊ＝４Ｈｚ　
）、６．９７　（　ｌＨ，　ｄｄ　，　／＝８．５　，
１．５ｆｆｇ）、５．７　７　（　Ｉ　Ｈ　ｒ　ｂテａ
　＋交換可能）および２．５４（３Ｈ，ａ）：４デ（臭
化カリウム）：３４３３ｂｙ、３３２３　　ｂｙ．１７
３１、１６ｏ７、ｌ５６６および１１５１信−１ｏ 実施例５９． 表記化合物は実ａ例５５の方法に従って合成された。１
．０Ｏｆ（５．８１ミリモル）の市販の２．５−チオフ
エンジ力ルボン酸と１．８　８　９　（１　１．６２ミ
リモル）の１，１′一カルポニルジイミダゾールのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍ）溶ｆｉを反応させ
て活性化アシルイミダゾールを得る。 １，ｌｌ？（５．２８ミリモル）の５−クロロ−２一オ
キシインドール−１−カルボキサイドおよび１．９２ｒ
（１５．６８ミリモル）の４−（Ｎ．Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジンのＡ／，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液ヘ
アシルイミダゾールを徐々に添加すると後処理により黄
緑色固形物を得る。酢酸中表記化合物の熱スラリーから
最終的な稽表が達成される。これにより、ｔｓｔｖ（４
．１４ミリモル，収軍７８％）の５−クロロ−３−（５
−カルボキシ−２−テノイル）−２−オキシインドール
−１−カルポキサミドを黄色固形物として得る、鴨．２
．２７４−２７８℃。 元素分析：　Ｃ，，Ｈ．ＣＡＭ，Ｏ，ｆ；として計算値
：Ｃ，４９．３９１，２．４９；Ｎ，７．６８チ実測値
：Ｃ．４９．１９：Ｈ，２．４５；Ｎ，７．３８４ＥＩ
ＭＳ　（ｓ／ｚ　）：　３６４／３６６　（Ｍ＋，１　
７ｇＩ冫、ａ２１／３２３（Ｍ＋−ＣＭＮＯ，７３％）
、１９３／１　９　５　（　Ｍ＋−ＣＨＮＯ−ＣｓＨ，
Ｏ，Ｓ　，　９　８％）およびｌ８６（不明．基準）；
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，）デルタ、８．１　０　（
　ＬＨ　，ｄ　，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．０９（ＩＨ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０　３　（　ＩＨ，ｂｅ　ｄ　
，Ｊ＝　１．５Ｈｇ）、７．７　４　（　Ｉ　Ｈ　，　
ｄ　，　！＝４Ｈｚ　）および７．０８（Ｉｆｆ，ｄｄ
　，　Ｊ＝８．５　＋　１．５Ｈｇ）　；　ｊｒ（臭化
カリウム）：３３８８、３２７６　ｂｒ．１７１８、１
６９５、１５５ｌおよび１　２　７　３　ｃｍ−’ ボキサミド 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。１
．５Ｃｌ（８．０６ミリモル）の４−メトキシカルボニ
ル−２−チオフエンカルボンＲ（　実ｍ例９Ｋ記載した
ごと《合成される）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
１５ａ／）溶液に１．５７Ｆ（９．６７ミリモル）の１
，１′一カルボニルジイミダゾールを添加する。２時間
後反応内容物をｌ６５４ｔ（７．３２ミリモル）の５−
クロロ−２一オキシインドール−１−カルボキサミドお
よび２．６６ｆ（２１．７５ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液へ徐々に添加する。この反応液の酸性後処理
、続いての戸過、乾燥および熱酢酸との摩砕により１．
８８？（４．９７ミリモル，収率６８％〕の表記化合物
を黄色固形物として得る、ｓ４．２４４−２４６℃。 元素分析：　Ｃ，６Ｈ，，ＣＬＮ２０５Ｓとして計算値
：（１”，５０．７３；Ｈ，２．９３：Ｎ．７．４０％
実測値：Ｃ，５０．５２；Ｈ，２．８６；＃，７．１２
％Ｈ：ＩＭＳ（＋ａ／ｇ）：３７８／３８０（Ｍ＋，１
チ）、３３５／３３７ＣＭ”−ＣＯＭＭ．７％）、１９
３／１９５（Ｍ＋−ｃｏＮＨ−ｃ６Ｈ，ｏ，ｓ　，基準
）、１　６　９　（　Ｃ，Ｈ，０，Ｓ，３５％）；’Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，）デルタ、８．５　９　（ＩＨ
．ｄ　，　／＝　１．４Ｈｇ　）、８．４８ＣＬＨ，ｂ
ｒｓ）、８．０６（　ＩＨ．ｄ　，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
８．０５（ＬＨ．６ｒｓ）、７．０　２　（　ｈｒ　ｄ
　，　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）、４．６４（ＩＨ．ｂｒｓ，
交換可能）および３．８２（３Ｈ，ｓ）；ｆ　（臭化カ
リウム）：３３８３、３２１７　６デ、１７４６、１５
９０、１３７５、１２７９および７　４　５　ｔｓ−’
。 ボキサミド 実施例５５の方法に従って、１．２５ｆ（６．７１ミリ
モル）の５−メトキシ力ルボニル−２−チオフエンカル
ポン酸（実施例１１に記載したごとくして合成される）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に１．１９ｆ（７
．３５ミリモル）の１　．　１’一カルボニルジイミダ
ゾールが添加され、活性化アシル中間体を得る。この中
．間体の反応液を同じＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
のｔ，２９ｆ（６．１ｏミリモル〕の５−クロロー２一
オキシインドール−１−カルボキサミドおよび２．０２
ｒ（１６．５４ミリモル）の４−ＣＮ．Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジンに徐々に添加する。酸性後処理続いての
一過、乾燥および再結晶により１．２９ｒ（３．４１ミ
リモル，収軍５６チ）の表記化会物を黄色固形物として
得る、ｍ．１．　　２　１　９−２　２　１　℃（１！
ｒｌｌ．Ｒ）。 元素分析：　Ｃ，６Ｈ，ＩＣｔＮ２０６Ｓとして計算値
：Ｃ．５０．７３：Ｈ．２．９３：Ｎ．７．４０％実測
値：Ｃ．５０．７６；Ｈ．２．８４；＃．７．３８チＥ
ｌｈｌｌ（ｍ／ｇ）：　３７８／３８０（Ｍ＋，２Ｔｏ
）、３３５／３３７（Ｍ＋−ＣＯＮＨ，１１％）、１９
３／１　９　５　（Ｍ＋−ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ，Ｏ，Ｓ　
，基準）および１６９（Ｃ，ＨｓＯ，８　．４６％）；
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ、８．１　６　（
　ＩＨ，　ｄ　，　Ｊ＝３．９Ｈ露）、８．０５（ＩＨ
，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０３（ＩＨ，６ｒｓ）、
７．７８Ｃ　ＩＨ．ｄ．Ｊ＝３．９Ｍ霧）、７．０　２
　（　ＩＨ　，　ｄｄ　，　Ｊ＝８．５　，２．３ｆｆ
ｇ）、５−　５　５　（　Ｉ　Ｈ　ｒ　ｈ　ｒ　ａ　＋
交換可能）Ｈよび３．８４　（　３ｆｆ，　ａ　）　；
　ｉｒ　（臭化カリウム）：３３８８、３２１６　６デ
、１７３０、ｌ５８９、ｌ２９０および７４５ｃｍ−’ 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。１
．７０ｆ（８．５６ミリモル）の４　−　Ｃ　（＃．Ｎ
−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−チオフエン力ル
ボン酸（実施例５に記載したごとくして合成される）￥
１．７７ｆ（１０．９０ミリモル）の１，１−カルポニ
ルジイミダゾールと反応させてアシルイミダゾ〜ル中間
体を得、それｔ、１．６４ｆ（７．８０ミリモル）の５
−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
および２．５７９（２１．０２ミリモル）の４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ビリジンのＮｊＮ−ジメチルホル
ムアミド溶液へ徐々に添加する。酸性後処理続いてのｐ
過により橙色固形物を得、それを酢酸から２度再結晶し
て０．８６９（２．１９ミリモル，収率２８チ冫の純粋
な表記化合物？：０．　２当址の酢酸との黄色溶媒和複
合体として傅る、ｍ．ｐ．２４０−２４３℃。 元素分析：　Ｃ，，Ｈ，，ＣｔＮ，Ｏ，Ｓ・０．　２　
Ｃ，Ｈ４　０，計算＜ｆＬ：Ｃ．５１．７５：Ｈ．３．
６９：Ｎ，１０．４１％実測値：Ｃ．５１．５８　：Ｈ
．３．４６　：Ｎ．１０．４２％ＩＩＩ　Ａｆ　Ｓ　（
　１ツ噌１，／濡シ　）　二　３９　１／３９　３　（
Ｍ＋，　２６チ）、３４８／３５０（Ｍ＋−ＣＯＮＭ．
２０チ）、１９３／１　９　５　（　Ｍ＋−ＣＯＮＨ−
Ｃ？ＩＩ，ＮＯＳ　，基準Ｙおよび１８２（　Ｃ，Ｈ，
Ｎｏ２Ｓ　，　４　６％）；’ＨＮＭＥＣＤＭＳＯ−ｄ
，）デルタ、８．１６（ｉＨ，ｂデ８）、８．０８（Ｉ
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｇ）、８．０４（ｉＨ，６ｒｓ）
、７．９５（ＩＨ，ｂ１−ｓ）、７．１　０　（　１ｕ
，ｂｒｄ　，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６，３８（ＩＨ，ｈｒ
ｚ，又換可能）、３．０７（３Ｈ，ｂｒｍ）ｊ６よび２
．９８（３７／，ｂｒａ　）：　ｉｒ（臭化カリウム）
：３３９０、３２３３、１７４４、１６２２、ｌ３７５
お工び１１９５備−１ 表記化合物は実施例５５の方法に従って合ｂ２される。 １５ゴのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１．２５ｆ
（５．５５ミリモル）の４−（２−メチル−４−チアゾ
リル）−２−チオフエンカルボン酸（実施例１８に記載
されているごと《して合成される）が０．９８？（６．
０５ミリモル）の１　．　１’−カルボニルジイｉダゾ
ールとの反応によりアシル・ｆミダゾールへ変換される
。反応完了後この溶液を滴加ロートヘ移し７、１．０６
ｆ（５．０４ミリモル）の５−クロロー２−オキシイン
ドール−１−カルポキサミドおよび１、６６ｒ（１３．
５９ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジンのＮ，Ｎ−ジメチルホＡムアミド（５０ｍ／）７ｆ
ｆに徐々に添加する。酸性後処理続いての戸取および２
−ブタノンでの摩砕により０．５０ｆ（１．２０ミリモ
ル）の表記化合物を黄色固形物として得る、ｔｐｈ．ｐ
．２３８−２４１℃。 元素分析：　Ｃ，，Ｈ，２ＣＡＮ，Ｏ，Ｓ，として計算
イｒＬ　：　　Ｃ，　　５　　１．７　　３　　；　Ｈ
．　　２．９０　　：Ｎ，　　１０．０６’ｊ実測値：
Ｃ，５１．６３；Ｈ，２．９５；＃，９．７５１Ｅハｒ
ｓ＜悔／ｔ）：　４１７／４１９（Ｍ＋，１％）、十 ３７４／３７６（Ｍ　　−ＣＯＮＨ．８％）、２０８（
　Ｃ．ｉ６Ｎｏｓ，　，　３　４％）、ｌ９３／１９５
（Ｍ“一ＣＱＮＨ一Ｃ，Ｈ．Ｎ：Ｓ，　，　２０１オ．
ｊ：ヒｌ８１　（Ｃ，ＨＴＮＳ２　．ａ準）；ＩＨＮＭ
Ｒ　（　ＤＭＥ　Ｏ−ｄ，　）デルタ、８．４４（ＩＺ
ｆ，６ｒｓ）、８．１３（ＩＨ．６デ８）、８．０　９
　＜　Ｉｆｆ　．　ｄ　，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９
４（　　ＩＨ，ｂ？ｓ）、７．７９（ＩＨ，ａ）、７．
１　０　（　ＩＨ，ｄ　，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８　
８　（　ＩＨ　，　ｂｙ　ａ，交換可能冫および２．　
７　１　（　３　Ｈ　＋　ａ　，）　；　ｓデ（臭化カ
リウム）：３３８５、２９１９、１７４７、１５８７、
１３７４、１１９６および７　２　９ｃｍ−’。 実施例３２の方法を用い、１．９１Ｐ（１０．０ミリモ
ル）の市販の５−ブロモー２−フラン力ルボ：’！！１
１１０ｍ／のチオニルクロリドに浴解し、窒素雰囲気下
１時間加熱還流し、酸クロリド生成物を回収する。１．
７　５　９　（　８．３ミリモル）の５−クロロー２−
オキシインドール−１−カルポキサミドおよび３．０５
ｆＣ２５ずリモル９の４−ＣＭ，Ｎ一ジメチルアミノ）
ビリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ゴ）溶
液を２．０９ｆ（１０ミＩＪモ＃）の５−ブロモー２−
フラン力ルポニルクロリドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｍ）溶液と反応させる。約４５分の反応時間
後、２５０ｄのＩＮＨＣｔ　に注ぐことにより混合物を
酸性化する。生成物を酢酸から再結晶し、酢酸次いでヘ
キサンで洗浄後室温にて真空下一夜乾燥させる。 得られる生成物は高真空下インプロパノールと還流して
乾燥させ、１．３７ｒの表記化合物を得る。 元素分析：　ＣＩＪＩＢＢｒＣＩＮｚ０４として計算値
：Ｃ．４３．８４；Ｈ，２．１０；Ｎ．７．３０チ実測
値；Ｃ．４３．９４；Ｈ，２．０２；Ｎ．７．１６％Ｅ
ＩＭＳ（溝／ｇ）：３８２／３８４（Ｍ”，１０チ）、
３３９／３４１　（Ｍ＋−ＣＯＮＨ，３５％〕および１
９３／　１　９　５　（　Ｍ＋−ＣＯＮＥ−Ｃ，Ｈ，Ｂ
デＯ，基準）　；’　ＨＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ６）デル
タ、Ｓ．ＳＯ（交換可能）、８．０８（　ｌＨ　，　ｄ
　，　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．００（ＩＨ，ｈｒｇ）、
７．８　１　（　Ｉｆｆ．　ｄ　，　Ｊ＝３．５Ｈ雰）
、７．６３（ｉｆｆ，交換可能）、７．１６（Ｉｆｆ，
ｂｒｄ．Ｊ＝８．５Ｈｇ）、６．９０（　ＩＨ　，　ｄ
　，　Ｊ＝３．５Ｈｚ）および５．０４（交換可能）；
＜ｒ（臭化カリウム）：　３３８２、３２２０．１７３
５、１７２３、１６２０、１５８７、ｌ５３３、ｌ４６
４、１３７９および１０２２濡−１。 ５−クロロ−３−（６−クロロニコチノイル）一表記化
合物は実施例５５の方法に従って合成される。９２４Ｗ
ｑ（５．７０ミリモル）の１．１′一カルボニルジイミ
ダゾールによる８２３〜（５．２２ミリモル）の市販の
６−クロローニコチン酸のアシル活性化により対応する
反応活性アシルイミダゾール中間体を得、それは１．５
７ＰＣ１２．８５ミリモル）の４−　（Ｎ，　Ｎ−ジメ
チルアミノ）ビリジン存在下１．０（１（４．７５ミリ
モル）の５−クロロ−２−オキシインドールーｌ一カル
ポキサミドへの結合に直接使用され、不純な緑がかった
褐色固形物を与える。この固形＊乞再結晶して、４　０
　０ｑ（　１．１　４ミリモル，収″！＄２４％冫の緑
がかった黄色固形物を得る、ｍ．ｐ．　　２　３　６−
２　３　８℃（酢酸）。 元素分析：　Ｃ，，Ｈ，Ｃ４Ｎ，ＯＳとして計算値：Ｃ
，５１．４５；Ｈ．２．５９；Ｎ．１２．００％実６Ｉ
ＩＩ値：Ｃ．５１．５４：Ｈ，２、５　４　；＃，　１
　１．６９チＥＩＭＳ＜惰自）：３４９／３５１／３５
３（Ｍ＋，８％）、３０６／３０８／３１０（Ａｆ　　
−ＣＯＮＨ，６４チ）、１　９　３　／　１　９　５　
（　Ｍ＋−ＣＯＮＨ−Ｃ，Ｈ．ＣｔＮ　，基準）および
１　４　０／１　４２　＜Ｃ６Ｈ３ＣｔＮ０　，　６　
１チ）。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ０−ｄ，）デルタ、８．
５　６　（　ＩＨ，　ｄ　，　Ｊ＝２．３Ｈｔ）、８．
３７（ｂｒａ．交換可能）、８．０７（ｉｆｆ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、ｓ．ｏ　１　（１１．　ｄｄ，　Ｊ＝
８．ｚ　，２．３Ｈｚ）、７．９４　（　ＩＨ，ｄ　，
Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６０（　ＩＨ．ｄ　，Ｊ＝８．
２Ｈｇ）、７．４　１　（　ｂｙ　ａ　，交換可能）、
７．１　１　（　ＩＨ　，　ｄｄ　，　Ｊ＝８．５　．
　２．３Ｍｇ）および４，９３（　ｂｒａ　，又換可能
）。ｉデ（臭化カリウム）：３３９０、３２１０（６ｒ
）、１７３０．１５８０、１３８０、１２９０％ｌ１１
０および８　２　０ｃｍ−”。 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。３
２９〜（２．０２ミリモル）の４−クロロ−２−チオフ
エンカルボン酸（Ｉｒｉａｒｔｅ，Ｊ．　ら，Ｊ．　Ｈ
ａｔ．　Ｃｈａ溝．，１３．３９３（１９７６）に従っ
て合成される）を５ｄのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
に溶解し，た３５８■（２．２１ミリモル）の１，１′
一カルポニルジイミダゾールと混合し、中間体イミダゾ
リドは６０７〜（４．９６ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ビリジン存在下、直接３５７■（１．
８４ミリモル）の５−７ルオロ−２−オキシインドール
−１−カルポキサミドへ結合させる。得られる粗黄色生
成物を再起晶して１８９■（０．５５８ミリモル，収率
３０チ）の黄色固形物を得る、ｍ．ｐ．２２４　　２２
６℃（酢檄）。 元素分析：　Ｃ　Ｈ　６ＨＨ　ＣｔＪ’＃２　０３　Ｓ
として計算値：（：’，４９．６４；／／，２．３８：
Ｎ．８．２７予災側値：Ｃ．４９．４１　；Ｈ．２．２
８；＃．８．１２％ＥＩＮＳ＜惰／雰）：　３３８／３
４０＜Ｍ＋．４チ）、２　９　５　／　２　９　７　（
　Ｍ＋−ＣＯｉＶＨ　，　１　９％）、ｌ７７（Ｍ＋−
ＣＯＮＨ−Ｃ４Ｈ，ＣｔＳ　，基準）および１４５／１
４７（　Ｃ！ＨｔＣｔＯＳ　．　３　９％）　；　’　
Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳ　Ｏ−ｄ，　）デルタ、８．８
０（６デ１，交換可能）、８．４　２　（　ＩＺｆ，　
ｄ，Ｊ＝１．８ｆｆｇ）、８．０４　（　ｉｆｆ，　ｄ
ｄ　，　Ｊ＝９．０　，　５、８Ｈｚ），７．８０　（
　ＩＨ，　ｄｄ　，　Ｊ　＝１　０．５　．　２．１Ｈ
ｇ）、７．７４＜ＬＨ．ｂｒｓ）、７．３０（＆ｒｓ，
交換可能）、６．７４（ＩＨ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１．
９．０．２．ＩＨｇ）および５．０　０　（　６デ口，
交換可能冫；ｆ（臭化カリタム）：３３９２、３　２　
４　２　（ｂｙ）、３１ｌ２、ｌ７４３、ｌ５８８、１
３８１、１１８２および８　３　８ａｓ−’。 ボキサミド 表記化合物を生産するのに使用される実験法は実施例５
５のものを採用する。３８８Ｉ！Ｉｇ（２．３９ミリモ
ル）の４−クロロー２−チオフエ／カルボン＠　（Ｉｒ
ｉａｒｔｍ　．！．　　ら，　Ｊ．　Ｈａｔ．　Ｃ４ａ
ｍ．　＋　１　３　＋３９３（１９７６），に従って合
成される）は４２０１Ｉｖ（２．５９ミリモル）の１　
．　１’一カルポニルジイミダゾールとの反応によりア
シルイミダゾールへ転換される。中間体４−クロロー２
−チオフエン−（１−イミダゾ）カルボキサミドは６５
７〜（５。３７ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジンの存在下、４８６■（１．９９ミリモル
）の５−トリフルオ口メチル−２−オキシインドール−
１−カルポキサミドへ直接結合させ、６３４〜（１．６
３ミリモル，８２Ｔｏ）の表記化合物を黄色固形物とし
て得る、ｍ．１．　　１６４　　１６６℃。 元素分析：　Ｃ，，Ｈ，ＣｔＦｓＮ，ＯｓＳとして計算
値：Ｃ，４６．３４；Ｈ．２．０７：Ｎ．７．２１％実
測値：Ｃ，４６．２９：Ｈ．２．０７；Ｎ．７．７９％
ＥＩＭＥ（ｍ／ｇ）：　３８８／３９０（Ｍ”，７優）
、３４５／３４７（Ｍ”−ＣＯＮＨ．２５％）、２　２
　７（Ｍ＋−ＣＯＮＨ−ＣＨ，Ｈ，ＣｔＳ　，基準）お
よび１　４　５／ｌ　４　７（　Ｃ，Ｈ，ＣｔＯ３　．
　２　６％）　：’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，）デル
タ、９．１０（６ｒｓ，交換可能）、８．６３（ＩＨ．
ｄ，Ｊ＝１．１７ｆｇ）、８．４６（ＩＨ．＃）、８．
２０（ＩＨ，ｄ　　，　　Ｊ＝８．４Ｍ霧冫、　７．６
　　９　　（　　ｌＨ，　　ｄ　　，　　Ｊ＝１．１Ｈ
ｚ　冫、７．３０（６ｒａ，交換可能）、７．２０　（
　ｉＨ．　ｄｄ　，　！＝８．４　．　１．４Ｈｇ）お
よび５．２８（＆ｒｓ，交換可能つ；ｉｒ（臭化カリウ
ム）：３３９７、３２３３（＆ｒ）、ｌ７４７、１５８
３、１３２４、１２７０、１１８８および１　１　２　
２ｃｍ−’ｏ ＝２−オキシインドール−１−（Ｎ一エチル）カルポキ
サミド 表記化合物は実施例５５に記載した実験法に従って合成
される。４１２■（２．５４ミリモル）の１，１′一カ
ルポニルジイミダゾールによる３８１ＸＮ！（２．３４
ミリモル）の４−クロロー２−チオフエンカルボン酸の
アシル活性化により対応する反応活性なアシルイミダゾ
ールを得、それは６４４■（５．２７ミリモル）の４−
ＣＮ．Ｎ−ジメチルアミノ）ビリジン存在下、４６６■
（１．９５ミリモル）の６−クロロー２−オキシインド
ール−１−（Ｎ一エチル）カルボキサミドとの結合に直
接使用され４４５■（５Ｓｌ）の粗黄色固形物を得る。 再結晶により純粋な表記化合物（２０（１＃．０．５２
２ミリモル，収軍２７％）を黄色結晶性固形物として得
る、溝．７．１６４−１６６℃（酢ｆＲ）。 元素分析”　Ｃ＋ａＨ＋ｔＣ４ＮｔＯｓＳとして計算値
：（１’．５０．１４；Ｈ．３．１６；／ｌ／，７．３
１％実測値：Ｃ，４９．９５：Ｈ．３．０１；／ｌ／，
７．２１％ＥＩＭＥ（ｓ／ｇ）：３８２／３８４／３８
６（Ｍ＋，５％）、３１１／３１３／３１５（Ａｆ＋−
Ｃ，Ｈ５Ｎ０．２Ｌ％）、１　９　３／１　９　ｓ　Ｃ
ｈｉ”　−ｃ，ｇ，ｎｏ　，　ｃ，Ｈ，ｃｔｓ　，基準
）および１４５／１４７ＣＣ，Ｈ，ＣｔＯＳ，４０チ）
。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，）デルタ、９．４３（ｂ
ｒａ，交換可能）、８．３　４　（　Ｉ　Ｈ　，　ｄ　
，　Ｊ＝　１．８Ｚｆｇ　）、８．１２（ＩＨ，ｄ，Ｊ
＝１．９Ｈｇ）、８．０４ＣＩＨ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｇ
）、７．７４（ＩＨ，６ｒｓ）、７．ｏ　４　（　ｉＨ
，　ｔｉｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｇ八４．９２（ｈｒ
ａ，交換可能）、３．２　９　（　２Ｈ　，　ｂテｑ　
，　Ｊ＝　７．３Ｈｇ　）および１．１３（３Ｈ，ｔ　
，　Ｊ＝７．３Ｈｓ　）。ｉｒ（臭化カリウム）：３．
３３６、３０８４、１７２０、１５３０、１３７５、ｌ
１９６および８０９ｃｍ−’。 ５−フルオロ−３−（４−クロロー２−テノイル）表記
化合物の製造に実施例５５の実験法が用いられた。３９
０η（２．４０ミリモル）の４−クロロ−２−チオフエ
ンカルボンｔ１ｌ（　ＩｒｉａｒｔｇＪ．ら，Ｊ．ｔｌ
ｇｔ．Ｃｈａｍ．．１３　　３　９　３　（　１　９　
７　６　）に従って合成された）を４８１Ｉｎ９（２．
６０ミリモル）の１，１′一カルポニルジイミダゾール
と反応させてアクルイミダゾール中間体を得、それは５
００■（２．００ミリモル）の５−７ルオロー２一オキ
シインドール−１−（＃−１−ブチル）カルボキサミド
および６５９〜（５３９ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）ピリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液に徐々に添加する。酸性後処理，続いての再結晶
により表記化合物を（２６０〜、０６６ミリモル、収率
３３％）黄色固形物として得る、惰．９．２　０　２　
−　２　０　５℃（酢酸）元素分析”＋ｓ”ｒ６ＣＩＦ
Ｎ，０，Ｓとして計Ｘ値：（．’．５４．７５：Ｈ．４
．０８：Ｎ，７．１０Ｔｏ実測値：Ｃ’，５４．２１　
：Ｈ，３．７６；Ｎ，６．９４％ＥＩＭＳ（ｍ／ｔ）：
３９４／３９６（Ｍ　　，１％）、２　９　５／２　９
　７　（　Ｍ”−ＣｓＨ．ＮＯ　．　２　８％）、１７
７（　Ｍ　＋　−Ｃ，１４ＮＯ−Ｃ，ＩＩ，ＣＩ　Ｓ　
，基準）および１４５／１　４　７　ＣＣ５７７２ＣＩ
ＯＳ　，　２４％）．ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ一ｄ６）
デルタ、９．５５（６デ８，交換可能）、＆３７（　Ｉ
Ｈ，ｄ．　Ｊ−１．１＃ｇ　）．＆０５（ＩＨ，ｄｄ，
Ｊ−９，０、５．２Ｈｚ）、７．８１（ＩＨ，ｄｄ，／
−１０．５、２．０Ｈｇ）、７．７３（　ＩＨ，ｂｙ　
ｓ　）、６．７３（１，ｄｄｄ．Ｊ−ｌＯ．５、９０、
２．０１１ｇ）、４．１　３　（　ｂｙ　ｓ，交換可能
）および１．３８（９Ｈ．ｓ）．ｉデ（臭化カリウム）
：　３３０５、３０７５．２９８８，１７２１，１６１
５、１５４８、１１９３および８３５ｍ−’表記化合物
を製造するのに使用する実験方法は実施例５５かものも
のが採用された。４６３η（２．８５ミリモル）の４−
クロロ−２−テオフエンカルボンｅｌｌ．　（　Ｉｒｉ
ａｒｔａ，Ｊ，ら−／　−Ｅａ　ｔ　．Ｃｈａｍ．　＋
１３，３９３（１９７６）に従って合成される）が５０
０■（３．０９ミリモル）の１，１′一カルポニルジイ
ミダゾールとの反応によりアシルイミダゾールへ転換さ
れる。中間体４−クロロ−２−チオフエン−（１−イミ
ダゾ）カルボキサミドは７８３■（６．４１ミリモル）
の４−（＃，Ａ’−ジメチルアミノ）ピリジン存在下、
５００ｍｇ＜２．３７ミリモル）の６−クｏａ−２−オ
キシインドール−１一カルボキサミドに直接結合させて
，６６５＃の不純な縁がかった黄色固形物を得る。再結
晶により４５０■（１．２７ミリモル、収率５３％）の
表記化合物を黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．２　３　
１　−２３３（酢酸）。 元素分析”　＋４八ｃ６ｇ，０，ｓとして計算値：Ｃ．
４７．３４：Ｈ．２．２７”，Ｎ，７．８９％実測値二
Ｃ′，　４７．１　１　；Ｈ　，　２．１　１　；Ｎ，
　７．７３％ＥＩＭＳ（ｓ／ｚ）：３５４／３５６／３
５８（Ａｆ”５％）、３１　１／３１　３／３１　５　
（Ａｆ”−ＣＯＮＥ，　１　５％）、１９３／１９５（
Ａｆ　−ＣＯＮＨ−Ｃ，Ｈ，ＣＩＳ，　基準冫および１
４５／１４７（Ｃ５Ｈ，ＣＩＯＳ，４９％）．ＩＨ−Ｎ
ＭＲ　（　ＤＭＥ　Ｏ−ｄａ）デルタ，　＆８　０　（
　ｂｒ　ｓｒ交換可能）、＆３　１　（　ｌＨ．ｄ　，
　Ｊ−１．１ｕｇ）、＆１０（　Ｉｆｆ　，　ｄ　，　
／−２．２Ｈｇ　）、ＥＬＯ３（ＩＨ，ｄ，／．１１Ｌ
２ｊＹｇ　），　　７．７　４　（　ＩＨ，　ｂｒｓ　
）、７．３　６　（　ｂｙ　　ｓ，交換可能）、７．０
４（　ｌＨ，ｄｄ　．Ｊ−８．２、２．２１１ｇ）およ
び５．３２（６ｒｇ，父換可能）．ｉデ（臭化カリウム
）：　３３９８、３１９１（６デ）、１７４９、　ｌ７
２６、１５８７，１３６８、ｌ１９６および８０７ｃｍ
−’表記化合物は実施例５５０万法に従って合成される
。８３１〜（５．１１ミリモル）の４−クロロ−２−チ
オ７エンカルボン酸（　Ｉｒｉａｒｔｅ，Ｊ．ら，Ｊ　
，Ｈａ　ｔ　．Ｃｈａｖル．．１３，３９３（　１９７
６）に従って合成される）を５１ＩＬｔのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに溶解した８９７ダ（５．５３ミリモ
ル）の１　．　１’一力ルボニルジイミダゾールと混合
し，中間体イミダゾリドは１．４　０９　（　１　１．
４　９ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメテルアミノ）ピ
リジン存在下７５０ｍｇ（４．ｚ６ミリモル冫の２一才
キクインドール−１−カルポキサミドと直接結合させる
。 得られる粗黄色生成物（　８　０　３＃Ｉｆ、収率５９
％）を酢酸から再結晶すると３７６ｍ９（１．１７ミリ
モル、収率２７％）の綿毛状の黄色結晶を得る，ｍ．２
．２２１　　２２３℃。 元ｘ分析：　ＣｒＡＣｅＮｔＯｓＳ　トＬ　テ計算値：
Ｃ，５２．４２；Ｈ，２．８３；＃，＆７４％実測値：
Ｃ．５２．０４；Ｈ．２．６２；＃，＆５１チＥＩＭＳ
（ｍ／ｇ）：３２０／３２２（Ａ｛”，３％）、２７７
／２７　９　（，Ｖ＋−ＣＯＮＨ，６％）、１５９（Ａ
ｆ＋−ＣＯＮＨ−Ｃ，１１３ＣｌＳ　，　基準）オヨヒ
１４　５／ｌ　４　７（Ｃｓ鵡ＣＩＯＳ，５０％），ｌ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ．）デルタ、＆１０（１７／
，ｂｒａ）、＆０９（ｌＨ，ｄ，Ｊ＝＆５Ｈｓ）、７．
’ｊ５（ｂｅｓ）、　７．８３（ｂｅｓ）、７．７５（
ｂｒｓ）、７．３　０　（ｂｒ）、７．０　８　（ｂｒ
）および４．９２（ｂｒｓ．交換可能）；ｉｒ（臭化カ
リウム）：３３９２．　　３２４３（ｂデ）、　３１　
１７％　１７４４、１５９１、１３７９、１２６８およ
び１１８３口−１５−７ルオｏ−５−クｏｏ−３−（４
−クロロー表記化合物は実施ｆＩｌ５５の方法を用いて
合成される。４２７Ｉｎｇ（２．６２ミリモル）の４−
クＯＣＲ−２−チオフエン力ルボン酸（　Ｉｒゼαｒ　
ｇ　ａ　＋　’　ｌら，Ｊ，Ｈ●ｔ．ｃｈａ犠＋ｌ　１
且，３９３（１９７６）に従って合成される）を５−〇
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した４６１■（２
．８４ミリモル）の１，１′一カルポニルジイミダゾー
ルと反応させて活性化されたアシルイミダゾールを得る
。５００Ｉｎ９（２．１９ミリモル）の５−７ルオロ〜
６−クロロー２一オキシインドール−１一カルポキサミ
ドおよび７　２　１　ｆｆｌ９（　５．　９　０ミリモ
ル）の４　−　（　Ｎ，Ｎ一ジメチルアミノ）ピリジン
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液ヘアシルイミダゾ
ールを徐々に添加すると、酸性後処理後粗黄色固形物（
６３５■、収率７８％）を得る。酢酸から再結晶すると
黄褐色結晶性固形物（３９０■、ｌ．０５ミ’Ｊモル、
収率４８チ）を得る，溝，ｐ．２３５−２３７℃。 元素分析二ＣＩ４偽Ｃｌ，ＦへＯ，Ｓとして計舅値：Ｃ
．４５．０５；＃，１．８９；＃．７．５１％実測値：
Ｃ，４４．８１；Ｈ，１。８７；Ａ’，７．４４％ＥＩ
ｂｌＳ（ｍ／ｇ　）：　３７２／３７４／３７６（＃＋
７％）、３　２　９／　３　３　１／３　３　３　（Ｍ
”−ＣＯＮＩＩ，　２　３％）、２　１　１／２　１　
３　（　Ｍ＋−ＣＯＮｆｌ−Ｃ，Ｈ，ＣＩＩＳ　，基準
）オｊヒｌ　４　５／１　４　７　（Ｃ，１１，ＣｅＯ
Ｓ　．　３　３％　）　．ｒＨ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ
−（！６）デルタ、９．００（ｂデ　８．交換可能）　
．　８．６　２　（　ＩＨ，　ｄ　，　Ｊ−１．２Ｈｚ
　）、Ｋｌ　４　（　ＩＨ，ｄ　，Ｊ−７．２Ｈｚ　）
、＆０２（１，ｄ，／＝Ｉ　Ｌ２Ｈｚ　）、７．６９（
ＩＨ，ｄ，Ｊ−Ｌ２ｋｋ）、？−　２　５　（　ｂ　ｒ
　ｓ　＊交換可能）および４．３２　（　ｂｒ　ｓ　，
交換可能〕．ｉデ（臭化カリウム）　：　３３８６、３
２３１％１７１５、１６１０、ｌ５８０、ｌ４６４、１
３６６！６よび１　１　８　３ｃＩｎ−’表記化合物を
製造するのに使用される実験方法は実施例５５かも採用
された。７５０η（３．９３ミリモル）の５−ブロモー
３一熱性粘液酸（　ＡｍＣＬｒａｌ　．Ｌ．ら，Ｊ．０
．Ｃ．．　　４１　．　２３５０（１９７６）に従って
合成される）は６９０〜（４．２５ミリモル）の１，１
′一カルポニルジイミダゾールとの反応によりアシルイ
ミタ゛ゾールヘ変侠される。中間体５−ブロモー３−フ
ラン〜（ｌ一イミダゾ）カルボキサミドｔ’！１．０８
Ｆ（＆８３ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメテルアミノ
）ビリジン存在下、６８９η（３．２７ミｌＪモル）の
６一クロロ−２一オキシインドール−１−カルボキサミ
ドと直接結合させて、５ｏＯ〜（収率４ｏ％）の不純な
緑がかった黄色固形物を得る。再結晶により１４３１１
＆（０．３７ミリモル、ｉｉ％）の純粋な表記化合物を
緑がかった固形物として得る、ｍ．ｐ．２３２　　２３
４℃（酢＃Ｉ）。 元累分析：　ｔ’，，Ｈ，ＢｒＣＩＮ，０，として計算
値：Ｃ．４３．８３；Ｉｆ．２．１０；Ｎ，７．３０％
実測値：Ｃ．４３．５４；Ｈ．２００；Ｎ．７．１９％
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２／３８４／３８６（”，Ｉ
Ｉ％）、３３９／３４１／３４３（Ｍ−ＣＯＮＭ，３０
％ノ、２　６　０／２　６　２　（　Ｍ−ＣＯＮＩＩ−
Ｂｙ　．　９　０％）、２３２／２３４（不明，９０％
）、１９３／１９５（Ａ｛”−ＣＯＮＨ−Ｃ，Ｈ，Ｂｙ
　Ｏ　，　９　２％）および１７３／１７５（　Ｃ，Ｉ
Ｉ，ＢｒＯ！．基準）　．ｌＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）デルタ、８．４３（ｂｒｓ，交換可能）、＆４０（
ＩＨ，ｂｅｓ）、＆１　４　（　ＩＨ　，ｄ　，Ｊ−Ｌ
８８ｇ　）、７．９２（　ｌＨ　，　ｄ　，　Ｊ−８．
２Ｈｇ　）、７．５　４　（　ｂｒ　ｓ　＋交換可能）
％７．１　５　（　ＬＨ．　ｄｄ　，　／−８．２、１
．９Ｈ廖〕、６．９６ＣＩＨ，ｄ，Ｊ−１、８Ｈｚ）お
よび４．　０　４　（　ｂ　ｒ　ｓ　＊交換可能）　；
　ｉｙ　（臭化カリウム）：　３４７０、３３８９、３
　３　０　５　（ｂｒ）、ｌ７５７、ｌ７１８、ｌ５７
９、ｌ３８７、１１９８，１１２２および９１５σ′１ 実施９’Ｉｌ５５の実験方法が表記化合物の合成に使用
される。６４１■（３３６ミリモル）の５−ブロモー３
−ｆｉ性粘液ｆ４１，　（　ＡＴａ４　ｒＣＬ（　＊　
Ｌ−ら，ｉ，ｏ，ｃ．，４１　．２３５０（１９７６）
に従って合成される冫？：５　９　０１９＜　３．６　
４ミリモル）σ）１．１’一カルポニルジイミダゾール
と反応させてアンルイミグゾール中間体を得、それは７
００＆ｌ＆（２８０ミリモル）の５−７ルオロ−２一オ
キシインドール−１−（Ｎ−ｔ−ブチル）カルボキサミ
ドおよび９２３ダ（７．５６ミリモル冫の４−（Ｎ，Ｎ
−ジメテノレアミノ）ピリジンのｉＶ　，　Ｎ−ジメテ
ルホルムアミド済液へ徐々に添加する。酸性後処理で粗
表記化合物を（７７７叩、収率６６チ）黄褐色固形物と
して得る。再結晶によりｚ５６Ｉｎ９（０．６０ミリモ
ル，収率２２％）の灰色がかった臼巳の結晶注固形物を
得る，慣．７）．１９０−１　９　ｚ゛ｃ（アセトニト
リル）。 元木分析”　”ｒｓＨ＋ａＢｒＦＮｔＯ，として計算匝
：Ｃ　，　５１．０８　；＃　，　３８　１　：Ｎ＋　
６、６２％実ｉｌｌＩＨ＋＆：：（：’．　５（Ｊ．９
８　；ｕ，　３．５７　；Ｎ，　６．６１％ＥＩＭＳ（
ｍ／ｚ）４２３７４２５（ＡＩ　　，１％）、３　２　
３／３　２　５　（Ａ７＋−Ｃ置。ＮＯ，３５チ）、２
４４（Ａｆ十−ＣＩノｉ１。ＮＯ−Ｂデ，基準）．２１
６（不明・９５％および５　７　（Ｃ，ＩＩ，　，　ｇ
　ｇ％）；ＩＨ−ＮＭＲ（υＡｆＳＯ−ｄｅ）デルタ、
９．０７（ｂｒｓ．交換可能）、８４４（　ＬＭ　，　
ｒｉ　，　／−１．４７ｇ　）、８ｌＯ（ＩＨ，ｄｄ，
！＝９．０，４．１ｕｇ　）、７．６　７　（　ＩＨ，
　ｄｄ　，　／−９．５，　　２．８Ｈｇ）、６．９６
（１７／．ｄ．／＝１．４７７ｇ）、６．９１（ＩＩＩ
，　ｄｄｄ　．　／−９．５、９．０％２．８Ｈｇ　）
、３．９３（ｂｒ８，交換可能）および１．３６（　９
１１１　ｇ　）　；　ｉｔ　（臭化カリウム）：　３３
００、３２０５、２９６０．１７２０，１５５０、１１
７９および８２０ｃＩｎ−’表記化合物は実施例５５の
方法に従って合成される。１．０　０Ｆ（　４．８　３
ミリモル）の５−ブロモー３−テオ７エンカルボン酸（
ノ．Ａｍ．Ｃ’ｈａｍ．ＳＱＣ−＋７６．２４４５（１
９５４）に記載されているごとく合成される）を５Ｍの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した８４８〜（５
．２３ミリモル〕の１　．　１’一カルポニルジイミダ
ゾールと混合し、中間体イミタ′ゾリドは１．３　３Ｐ
　（　ｌ　Ｕ．８　９ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
テルアミノ）ピリジン存在下８４８■（４．０２ミリモ
ル）の５−クロロー２一オキシインドールーｌ一カルポ
キサミドと直接的に結合させる。得られる粗緑色生成物
（１２２ｙ１収率７６％）は再結晶により５　４　０Ｔ
ｎ９（１．３５ミリモル、収率３４％）の黄色固形物を
与える，ｍ，ｐ．２３８　　２４０Ｄ（酢酸）。 元素分析：　Ｃ’，４ＨｍＢｒｃｌＮｚＯｓｓとして計
算値：（’，４２．０７；Ｈ．２０２；＃．７．０１％
実側値：Ｃ．４２．２６：Ｈ．１．９８；＃，６．９９
％ＥＩｋＩＳ（ｒｐｇ／ｇ）：３９８／４００／４０２
（Ｍ＋３９％）、３５５／３５７／３５９（．４７　　
−ＣＯＮＨ，基準）、２　７　６／２　７　８　（　Ｍ
”　−ＣＯＮＨ−Ｂ，　，　３　Ｑ％）、および１　９
　３／　ｌ　９　５　（　Ｍ”　−Ｃ’ＯＮＨ−Ｃ，Ｈ
，ＢｒＳ　，　７５％）；ＩＨ−ＮＭＲ（Ｌ）ＭＳＯ−
ｄ６）デルタ、８．　３　６　（ｂｒＳ，交換可能）、
８．０　９　（　ＩＨ，　ｄ　，　！−８．５ｔｌｇ　
）、８−ＯＳ　（　ＩＨ，　ｄ　，　／−１．６Ｈｚ　
）、７．８５（１＃．ｄ．Ｊ−２．０／７ｇ）、７．５
２（ｂｒｓ，交換可能）．７．４９（ｌｕ，ｄ，Ｊ−Ｌ
６Ｈｚ）、７．１６（ＩＨ，ｄｄ，／−＆５、Ｚ．ＯＨ
π）および３．７３（６デＳ，交換可能）；ｉｒ（臭化
カリウム）：３３８９、３　２　１　８　（６ｒ）、１
７４４、１５８５、１３９１．１２７２および１１９４
口−１ ギサミド 表記化合物は実施例５５０万法を用いて合成される。ｌ
、ＯＯＰ（５．６６ミリモル）の５−クロロー２−テオ
フエン酢酸（　Ｆｏｒｄ．ら，　Ｊ．Ａｔｎ．Ｃｈａ嘱
．ＳｏＣ．，７２．２１０９（１９５０）に従って合成
される）を５ｊｕのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶
解した９９５ｍ９（６．１３ミリモル）の１，１′一力
ルボニルジイミダゾールと反応させると活性化されたア
シルイミダゾールを得る。９９４η（４．７　２ミリモ
ル）の５−クロロ−２一オキシインドール−１−カルボ
キサミドおよび１．４４ノ（１１、７９ミリモル）０）
４−（Ｎ，Ｎ−ジメテルアミノ）ピリジ／のＮ，Ｎ−ジ
メテルホルムアミド溶液ヘアシルイミダゾールを徐々に
添加すると不純な褐色かかった灰色の固形？！７（ｌ．
５２ｐ．収率８７％）を得る。酢酸から再結晶して表記
化合物を灰色の結晶性固形物（３８７〜、１．０５ミｌ
Ｊモル、収率２２％）として得ろ，ｍ．ｐ．２３８　　
２４１℃。 ７Ｃ　ＩＡ　分析：　ＣＩｓＨ＋ｏＣｌｚ７ｖ２’ｓｓ
トＬ　テｔｔｌｆｉ　二　Ｃ　　．　　４８．７　　４
　　；Ｂ　　，　　２．６８　　；Ｎ，　　７．５　　
１　％実副１血：（；．４ａ．７９；Ｈ．２．７３；Ａ
’，７．５９％ＥＩＭＳ　（ｍ／ｇ　）：　３６８／３
７０／２７２（Ａｆ＋４％）、３２４／３２６／３２８
（Ｍ＋−ＣＯＮＨ，４％〕、２　３　７／２　３　９　
（Ｍ　　−Ｃ，Ｅｆ，Ｃ’ｅＳ　，　４　９％　）オヨ
ヒ１　９　４／ｌ　９　５　（．ｓｆ＋　−ＣＯＮＥ−
Ｃ，１１，ＣｅＳ　，　基準）　；ＩＨ　＃ＭＲ　（　
ＤＭＳ　Ｕ−ｄ．）デルタ、８．５２（ｂｙ　ｓ，又換
可能〕、８．０７（１７／，ｄ，Ｊ−Ｂ．５１ｋ）、７
．８０（　ｌｌＩ，　ｄ　．　／＝２．６＃ｇ　）、７
．１　２　（　ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ−＆５、’ｌ．６１
１ｇ）、６．９　４　（　ＬＨ　，　ｄ　．　／−４．
１Ｈｚ）、６．９０（ｌＢ，ｄ，／−４．１Ｍｇ）、４
．４３（２Ｈ，ｓ）および３．７　１　（　ｂｒ　ｓ，
交換可能）ｐｓデ（臭化カリウム）：　３３９２、３　
２　４　９　（ｂｆ　）、１７２４、１６９５、１６６
４、１５８２，１３８１．１２８７、１２ｏ２、９９５
および８４７ｃｍ−’ 実施例７７． 実施例３２の刀法を用い．　９　５　ＢＩｎ９Ｃ　４．
５　５ミリモル）の５−クロロー２−オキ７インドール
ー１　−　カルホキｆミドおよび１．５０Ｆ（１２．２
８ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３（ＩＡ）溶液を
９７５■（５４６ミリモル）の５７メテルテオ−１．３
，５−オキサジアゾール−２−カルポニルクロリド（米
国特許第４，０　０　１，２　３　８号）と反応させる
。酸性後処理後、不純な橙色固形物（１．２５５’．収
率７８％）を得る。熱水酢酸に懸濁し、続いて戸過する
と純枠な表記化合物（７１０〜、２．０１ミリモル、４
４％）を明るい黄色ｌ１形物として得る、ｍ．ｐ．２９
７　　２９９℃。 元素分析：　Ｃ，，Ｈ９ＣＩＩＮ，０，Ｓとして計算値
：Ｃ，４４．２６：Ｉｉ．２５７：Ｎ．１５８８％実測
値：Ｃ，４４．３７；Ｈ，２．５２；Ａ’，１５．６６
％ＥＩＭＳ（ｍ／ｓ）３５２／３５４（Ａｆ”，４％）
、３０９／３１１（Ａｆ　　　Ｃ’ＯＮｌｌ，１２％）
および１９３／　ｌ　９　５　（　Ａ／　＋　　ｔ’Ｏ
ＮＨ−ＣｓＨ，！ｖ２ＯＳ　，　Ｍ準）；’Ｈ一ＮｋＩ
Ｒ（ＤＭＳＯ　　ｄａ冫デルタ、＆５４（ｂデ　８，交
換可能）、ａ００（ＩＨ，ｄ，Ｊ−＆６Ｈｇ）、７．８
６（ＩＨ．ｄ　．Ｊ＝２．５１ｋ　）、７．１８（ｂｒ
ｓ，交換可能）、６．９　５　（　ＩＨ　，　ｄｄ，　
／−８．６、２．５Ｈｇ）、４．０４（ｂｒＳ，交換可
能）および２．７２（３Ｈｌ　８　）　；　ｉｆ　（臭
化カリウム）：　３４９６．３３４８、３１ｏ７、ｌ７
２８、１５５１、１４４２．１３０６、１２１６　オよ
び８４９ｃｍ−’ メチル ３．５３Ｆ（２４．６７ミリモル）の市販の３−ヒドロ
キシ−５−インオキサゾールヵルボン酸メチルを５０１
１Ｌｔのメチレ／クロリドに懸濁した敦を撹拌しながら
、３０Ｉｔｌのメチレンクロリドに溶解したテトラ７ル
オ口ホウ酸トリエチルオキソニウム（　５．６　２ｐ．
　２　９．６　０ミリモル）の溶液を室温で滴加する。 一夜撹拌後，反応液を水（２Ｘ３０１１ｔ）、５％炭酸
水素ナトリウム（　２Ｘ　３　Ｑｍｊ）および水でもう
１度洗浄する。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、
真空下濃縮して表記化合物（３．６１７，収率８６％）
を明るい黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．７７　　７９
℃。 ’ＩＩ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ）　ｆ　ｈｆｉ
、６．６５（１．８）、３．９３（２Ｍ．ｑ．Ｊ＝７．
４Ｈｇ）、３．８　７　（３Ｈ，Ｓ）および１．２１　
（　３Ｈ，ｔ　，Ｊ＝７．４Ｈｚ　）；　ＥＩＭＳ（ｍ
／ｇ）：１７１（Ｍ＋，４８％）、１５６（Ｍ＋ＣＨ，
，４％）、１　４　３　（　Ｃ”ｓ１１，ＮＯ，　，　
３　１　％　）、１１２（　（，’，Ｈ，ＮＯ，　，　
１　２％）および６　９　（　Ｃ，１１，ＮＣ）　，基
準）；ｉｒ（臭化カリウム）：　３１０５、ｌ７４４、
１６ｌ１、１４４１．１２４１、１１０６、９７４およ
び７　９　７ｃ！ｎ−’実施例７８に従って合成された
３−エトキシー５−インオキサゾール力ルボン酸メチル
を７５ｍ／０２Ｎ水酸化ナトリウムに加えた溶液を室温
でｌＯ分間撹拌し、水浴中で冷却して濃塩酸でｐＨ３ま
で酸性化する。沈殿する固形物をＰ過して集める。残っ
た所望の生成物は水性Ｐ液を固体塩化ナトリウムで飽和
させ，酢酸エチルで佃出（３ｘ１００１１ｊ）すること
により単離される。この方法により全部で２．４６Ｆ（
収率８９％）の表記化合物が得られる。この試料はアセ
トニトリルから再結晶される、溝．９．２　１　０−２
　１　３℃。 元素分析：　ｃ，Ｉｉ７ｓｏ，として 計算値：Ｃ，４５．８６’，Ｂ．４．４９；Ｎ，８．９
２％実側値：Ｃ．４５．８０；＃，４．３２；Ａ’．８
．８７％”ＭＳ（ｓ／　ｇ　）　：　ｌ　５　７　（＃
”　　ＣＨｓ　−　２　２％　）、１　２９　（Ｃ，Ｈ
，ＮＯ４，　７０チ）、１　１　２　（　（１’４ｌＩ
２”！　，１５％）および６　９　（　ＣｓＨｓＮＯ，
基準）；ｌＨ−ＮＭＲ（Ｌ）ＭＳＵ−６）デルタ、６．
５１（１／／．８）、３．９１（２Ｈ，　ｑ，Ｊ−７．
４Ｈｇ）および１．２０（．３Ｈ，ｔ，／一７．４＃ｇ
　）　；　ｉｔ　（臭化カリウム）：３１３６（ｂｒ）
、ｌ７２６、ｌ６２６、１２３８および９　８　４ｔ．
．ｖ　−’ボキサミド 実施例５５の実験方法が表記化合物の製造に使用される
。実施例７９に従って合成された１．５０ノ（９．５５
ミリモル）の３一二トキシー５−インオキサゾールカル
ポン酸メチルを１．　６　８　ｐｌ０．３４ミリモル）
の１　．　１’一力ルポニルジイミダゾールと反応させ
アルシイミダゾール中間体を得、それはＬ６８Ｆ（７．
９６ミリモル）の５−クロロ−２一オキシインドール−
１−カルボキサミドおよび２．６２Ｐ（２１．４８ミリ
モル〕の４　−　（　ｔ’Ｖ　，　Ｎ　−ジメチルアミ
ノ）ピリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に徐
々に添加する。酸性後処理により、粗表記化合物な澄一
黄色固形物（２．４３５’，収率８７％）。熱水酢酸に
懸濁し，続いての戸過により．純粋な表ロ己化合物を明
るい黄色固形物（　１．７　５ｙ，　５．０　０ミリモ
ル、収率６３％）として得る，ｍ．ｐ．２６０　　２６
２℃。 元素分析”　Ｃ＋ｓ”＋ｔ（４Ｎ，ｃ）５トＬて計算値
：Ｃ，５１．５１；Ｈ，３．４６；Ｉ’Ｖ，１２．０１
％実測ｒｄｉ：Ｃ．５１．５７；ｆｆ，３．２２；Ｎ，
１１．８９％ＥＩＡｆ５（ｍ／ｇ）：３４９／３５１（
＆　　，１０％）、３０６／３０８（Ａｆ”−Ｃ’ＯＮ
Ｉｉ，４５％）、２３５／２３７（Ｍ”−Ｃ，八ＮＯ２
．２０Ｔｏ）および１９３／１９５（　Ｍ”−ＣＯＮＨ
，Ｃ５Ｈ，ＮＯ２．４４％）；’ｕ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）デルタ，８．．７６（ｂｒｓ，交換可能）、＆
０１（ＩＨ，ｄ，／＝＆６Ｈｇ　）、７．９７（ＩＨ．
ｄ，Ｊ−２．２Ｈｇ）、７．３０（ｂｒｓ，交換可能）
、６９６（　ｌＨ，ｄｄ　，Ｊ−＆６、２．２Ｈｇ）、
６．３０（ＩＩＩ．ｇ）、４。９８（ｂｒｇ，交換可能
）、３．８６（２Ｈ．ｑ，／−７．４＃ｇ）および１．
２１　（　３Ｈ．　ｔ　，　／＝７．４Ｚ／ｇ　）　；
ｉｔ（臭化カリウム）：３３１５、３２２８（ｂｒ）、
ｌ７４８、ｌ６７３、１５４９，１３７０、８４３およ
び８１９Ｃ！Ｉ１−’ ５−メトキシカルボニル−２−チオフエンカルボン酸（
　１．５　０ｊ’，　＆０　６ミリモル）を１５ｄのチ
オニルクロリドに加えた懸濁液を撹拌しながら、２時間
還流する。反応液を室温まで冷却し，ほとんど無色油状
物となるまで真空下鑓縮するとそれは真空下結晶化する
。この固形物を５ｒｎｔのクロロホルムに溶解し、アセ
トアミドオキシム（　Ｅｔｏｙら，　ＨｍＬｖ．Ｃｈｉ
ｍ．Ａｃｃａ．．　４５　，　４４１　（１９６２　）
に従って合成される）およびトリエテルアミン（　８　
９　７１％．　　１．２　４ｉ１Ｌ６．８．８　６ミリ
モル）をクロロホルム（３０ｍｌ）に加えた混合物ｖｃ
室温で滴加する。添加が光了したら，浴液な室温で１時
間撹拌し、水で洗浄する（２Ｘ２０ｄ）。有機層を乾燥
させ（硫酸マグネシウム冫，蒸発させて残直冫トルエン
と摩砕すると中間体Ｏ−（２−メトキンカルポニル−５
−テノイル）アセトアミドオキシム、１．５５５’（収
′４８０％）を白色固形物として得る，１ル．３）．１
　５　０−１５　２℃。Ｉ＃−ＮＭＲ（１）りＳＯ一ｄ
６）デルタ、＆０　３　（　ＩＨ．　ｄ　，　Ｊ−３．
９１１ｇ　）、７．８　３　（　Ｉｆｆ　，　ｃｔ　，
　Ｊ−３．９１１ｇ　）、６．５４（ｂｒｓ．交換可能
）、３．８５（３Ｈ，ｇ）および１．８０（３Ｈ，Ｓ）
． この物質は更に精製することなく使用される。 １．４３ｙ（５．９０ミリモル）のＯ一（２−メトキシ
カルボニル−５−テノイル）ア七トアミドオキシムを７
５Ｍのトルエンに懸濁し，一夜加熱還流させる。真空下
溶媒を除去し，残渣を少址のトルエンと摩砕すると，１
．ｌＯｊＦ（８３％）の表記化合物を灰色がか・つた白
色の結晶性固形物として得る，ｗ．ｐ．１５４　　１５
６℃。この物質は更に精製することなく直接使用される
。 高分解能質量分析：２２４．０２４１、計算値：２２４
．０２５６。 ＥＩＭＳ（ｍ／ｇ）：　２２４（Ｍ＋．９８％）および
１９３（ｌ簀“−ＣＨ，０，基準；’／／−ＮＭＲ（１
）ＭＳＯ　　ｄａ，）デルタ、８．０　１　（　１７７
　，　ｄ　，　Ｊ−４．３Ｈｇ　）、７．９　２　（　
ＩＭ　，　ｄ　，　／−４．３１ｂ　）、３．８８Ｃ３
１１．ｓ）および２．４１（３Ｈ，Ｓ）． 実施例８１に従って合成された５−（３−メテルー１，
２．４−オキサジアソ゛−ノレー５−イル冫−２−テオ
７エンカルボン酸メテルを３５ｍｔの２Ｎ水は化ナトリ
ウムに加えた混合物を５一のエタノールで希釈し，６５
℃に３０分間暖める。反応液を水浴中で冷却し、濃塩酸
でｐＨ　２まで酸性化する。戸過および乾燥すると８７
０９（収率８５％）の表記化合物を灰色がかった白色の
固形物として得る。分析用試料はメタノールから再結晶
した．１ル．９．２　　２　　６　　−　　２　　２　
　８　　℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）
    アルキル、（Ｃ＿３−Ｃ＿８）シクロアルキル、ＮＯ＿
    ２、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）＿ｍＲ＾３、ＯＲ
    ＾４またはＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５であり； ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル
    、（Ｃ＿３−Ｃ＿８）シクロアルキル、ＮＯ＿２、ＣＦ
    ＿３、ＣＮ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）＿ｑＲ＾１＾７、ＯＲ＾１
    ＾８、ＣＯＲ＾１＾８またはＣＯＮＲ＾１＾８Ｒ＾１＾
    ９であり； Ｒ＾１はＨ、炭素原子数２から１０のアルカノイル、炭
    素原子数５から７のシクロアルキルカルボニル、炭素数
    ７〜１０のフェニルアルカノイル、クロロベンゾイル、
    メトキシベンゾイル、テノイル、オメガ−アルコキシカ
    ルボニルアルカノイル（前記アルコキシは１から３の炭
    素原子を持ち、および前記アルカノイルは３から５の炭
    素原子を持つ）、炭素原子数２から１０のアルコキシカ
    ルボニル、フェノキシカルボニル、１−（アシロキシ）
    アルキル（その中でアシルは１から４の炭素原子を持ち
    および前記アルキルは２から４の炭素原子を持つ）、１
    −（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル（その中で
    前記アルコキシは２から５の炭素原子を持ち、および前
    記アルキルは１から４の炭素原子を持つ）、炭素原子数
    １から３のアルキル、炭素原子数１から３のアルキルス
    ルホニル、メチルフエニルスルホニルまたはジアルキル
    ホスホナート（その中で前記アルキルの各々が１から３
    の炭素原子を持つ）であり； Ｒ＾２はＣＯＲ＾６、ＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８、（Ｃ＿１−
    Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿３−Ｃ＿８）シクロアルキル
    、フェニルまたは一または二置換フェニル（その中で置
    換基または置換基群は各々Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、（Ｃ＿１−
    Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコキシまた
    はＣＦ＿３であり； Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼またはＱ＾２−Ａ＾
    １であり； ＡはＢ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＯＲ＾９、Ｓ
    （Ｏ）＿ＰＲ＾１＾０、ＣＯＯＲ＾１＾１、ＣＯＮＲ＾
    ９Ｒ＾１＾１、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＣＯＲ＾１＾０、ＣＨ
    ＿２ＯＲ＾１＾１、ＯＣＯＲ＾１＾０、ＮＲ＾９Ｒ＾１
    ＾１、Ｎ（Ｒ＾９）ＣＯＲ＾１＾１、ＳＯ＿２ＮＲ＾９
    Ｒ＾１＾１、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
    があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ であり； ＢはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＯＲ＾１＾３
    、Ｓ（Ｏ）＿ｔＲ＾１＾４、ＣＯＯＲ＾１＾５、ＣＯＮ
    Ｒ＾１＾３Ｒ＾１＾５、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＣＯＲ＾１＾
    ４、ＣＨ＿２ＯＲ＾１＾５、ＯＣＯＲ＾１＾４、ＮＲ＾
    １＾３Ｒ＾１＾５、Ｎ（Ｒ＾１＾３）ＣＯＲ＾１＾５ま
    たはＳＯ＿２ＮＲ＾１＾３Ｒ＾１＾５であり；Ａおよび
    Ｂが両方ともＨではあり得ず；またはＡおよびＢは一緒
    になつてＱ＾１の同じ環炭素に結合されオキソに等しい
    、またはＡがＨでない場合、Ｂは前記のごとく定義され
    るかまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルであり；Ａ＾１
    はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、ＯＲ＾９、Ｓ（Ｏ）＿ｐ
    Ｒ＾１＾０、ＣＯＯＲ＾１＾１、ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾
    １、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＣＯＲ＾１＾０、ＣＨ＿２ＯＲ＾
    １＾１、ＯＣＯＲ＾１＾０、ＮＲ＾９Ｒ＾１＾１、Ｎ（
    Ｒ＾９）ＣＯＲ＾１＾１またはＳＯ＿２ＮＲ＾９Ｒ＾１
    ＾１であり；Ｑ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼であり； Ｑ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ であり； ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔは各々ゼロ、１または２であり
    ； ＷおよびＺは各々Ｏ、ＳまたはＮＲ＾１＾１であり；Ｗ
    ＾１およびＷ＾２は各々Ｏ、ＳまたはＮＲ＾１＾０であ
    り、もしＷ＾１およびＷ＾２の１つがＯ、ＳまたはＮＲ
    ＾１＾０の場合、他はＯまたはＳであり；Ｒ＾８、Ｒ＾
    ９、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾７は各々（
    Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルまたはフェニルであり；Ｒ＾
    ５、Ｒ＾６、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾５およびＲ＾１＾９
    は各々Ｈ、（Ｃ＿１−Ｃ＿８）アルキルまたはフェニル
    であり、Ｒ＾４、Ｒ＾７、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾３およびＲ
    ＾１＾６は各々、Ｈまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル
    であり；およびＲ＾１＾２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ
    ＿３または（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルである）つ化合
    物およびその医薬として過当な塩。 ２、Ｑ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ であり、およびＱ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、ＷおよびＷ＾１が各々ＯまたはＳである特許請求の
    範囲第２項記載の化合物。 ４、ＸおよびＹが各々Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ＿２、（Ｃ＿
    １−Ｃ＿３）アルキルまたはＣＦ＿３であり、およびＲ
    ＾２がＣＯＲ＾６、ＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８または（Ｃ＿１
    −Ｃ＿６）アルキルである特許請求の範囲第１−３項の
    任意の項に記載の化合物。 ５、ＡがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、ＯＲ＾９、Ｃ
    Ｎ、ＮＯ＿２、ＣＯＲ＾１＾０、ＣＨ＿２ＯＲ＾１＾１
    またはＮ（Ｒ＾９）ＣＯＲ＾１＾１であり、およびＢが
    Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、ＯＲ＾１＾３、ＣＮ、
    ＮＯ＿２、ＣＯＲ＾１＾４、ＣＨ＿２ＯＲ＾１＾５また
    はＮ（Ｒ１３）ＣＯＲ＾１＾５であり、またはＡおよび
    Ｂが一緒になりＱ＾１の同じ環炭素に結合されオキソと
    等しく、またはＡがＨでない場合、Ｂは前記のごとくで
    あるかまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルであり；およ
    びＡ＾１がＦである特許請求の範囲第１−４項の任意の
    項に記載の化合物。 ６、ｎがゼロまたは１である特許請求の範囲第１−５項
    の任意の項に記載の化合物。 ７、Ｒ＾１がＨである特許請求の範囲第１−６項の任意
    の項に記載の化合物。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II′） （式中、Ａ＾２はＨであり；Ｂ＾１は４位にあつて、Ｓ
    （Ｏ）＿ｐ＿′Ｒ＾１＾０またはＣＯＯＣＨ＿３である
    か、またはＢ＾１は５位にあつて、ＳＯ＿２ＮＨＣＨ＿
    ３であるか、またはＢ＾１は４または５位にあつてＣＯ
    Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼であり； ｍ′はゼロであり：ｐ′は１であり； Ｗ＾３はＳであり；Ｚ＾１はＯまたはＳであり；Ｒ＾１
    ＾２はＢ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３または（Ｃ＿１−
    Ｃ＿６）アルキルであり；およびＲ＾１＾８は（Ｃ＿１
    −Ｃ＿６）アルキルである） の化合物およびその塩。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）
    アルキル、（Ｃ＿３−Ｃ＿８）シクロアルキル、ＮＯ＿
    ２、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）＿ｍＲ＾３、ＯＲ
    ＾４、ＣＯＲ＾４またはＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５であり； ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル
    、（Ｃ＿３−Ｃ＿８）シクロアルキル、ＮＯ＿２、ＣＦ
    ＿３、ＣＮ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）＿ｑＲ＾１＾７、ＯＲ＾１
    ＾８またはＣＯＮＨＲ＾１＾８Ｒ＾１＾９であり； Ｒ＾１はＨであり； Ｒ＾２＾０はＣＯＲ＾６、ＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８、フェニ
    ルまたは一または二置換フェニル（ここで置換基または
    置換基群は各々Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）ア
    ルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコキシまたはＣＦ＿３
    であり； Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼またはＱ＾２−Ａ＾
    １であり； ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＯＲ＾９、Ｓ
    （Ｏ）＿ｑＲ＾１＾０、ＣＯＯＲ＾１＾１、ＣＯＮＲ＾
    ９Ｒ＾１＾１、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＣＯＲ＾１＾０、ＣＨ
    ＿２ＯＲ＾１＾１、ＯＣＯＲ＾１＾０、ＮＲ＾９Ｒ＾１
    ＾１、Ｎ（Ｒ＾９）ＣＯＲ＾１＾１、ＳＯ＿２ＮＲ＾９
    Ｒ＾１＾１▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
    あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼であり； ＢはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＯＲ＾１＾３
    、Ｓ（Ｏ）＿ｔＲ＾１＾４、ＣＯＯＲ＾１＾５、ＣＯＮ
    Ｒ＾１＾３Ｒ＾１＾５、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＣＯＲ＾１＾
    ４、ＣＨ＿２ＯＲ＾１＾５、ＯＣＯＲ＾１＾４、ＮＲ＾
    １＾３Ｒ＾１＾５、Ｎ（Ｒ＾１＾３）ＣＯＲ＾１＾５ま
    たはＳＯ＿２ＮＲ＾１＾３Ｒ＾１＾５、であり； ＡおよびＢが両方ともＨではあり得ず、 またはＡおよびＢが一緒になつてＱ＾１の 同じ環炭素に結合されオキソと等しく、 またはＡがＨでない場合Ｂは先に定義さ れたごとくかまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルであり
    ； Ａ＾１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＯＲ＾９、Ｓ
    （Ｏ）＿ｑＲ＾１＾０、ＣＯＯＲ＾１＾１、ＣＯＮＲ＾
    ９Ｒ＾１＾１、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＣＯＲ＾１＾０、ＣＨ
    ＿２ＯＲ＾１＾１、ＯＣＯＲ＾１＾０、ＮＲ＾９Ｒ＾１
    ＾１、Ｎ（Ｒ＾９）ＣＯＲ＾１＾１またはＳＯ＿２ＮＲ
    ＾９Ｒ＾１＾１であり； Ｑ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼であり； Ｑ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼であり； ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔは各々ゼロ、１または２であり
    ； ＷおよびＺは各々Ｏ、ＳまたはＮＲ＾１＾１であり；Ｗ
    ＾１およびＷ＾２は各々Ｏ、ＳまたはＮＲ＾１＾０であ
    り、もしＷ＾１およびＷ＾２の１つがＯ、ＳまたはＮＲ
    ＾１＾０の場合、他はＯまたはＳであり；Ｒ＾３、Ｒ＾
    ８、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾７は各々（
    Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルまたはフェニルであり；Ｒ＾
    ５、Ｒ＾６、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾５およびＲ＾１＾９
    は各々Ｈ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルまたはフェニル
    であり；Ｒ＾４、Ｒ＾７、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾３およびＲ
    ＾１＾６は各々Ｈまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルで
    あり；Ｒ＾１＾２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３また
    は（Ｃ＿１−Ｃ＿８）アルキルである）の化合物の製造
    方法であつて、 式 Ｑ−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＨ （式中Ｑおよびｎは先に定義したとおりである） の化合物を反応不活性溶媒中反応不活性雰囲気下、過剰
    モルの１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応させ
    、その生成物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、ＹおよびＲ＾２＾０は前に定義したとおり
    ） の置換２−オキシインドールと、反応不活性溶媒中反応
    不活性雰囲気下、塩基性試薬を存在させて約０−５０℃
    にて反応させることを特徴とする方法。 １０、哺乳類における、鎮痛または抗炎症剤としての、
    またはプロスタグランジンＨ＿２シンターゼまたはイン
    ターロイキン−１生合成阻害剤としての、またはインタ
    ーロイキン−１媒介骨代謝障害、結合組織代謝障害また
    は免疫機能障害の治療用の組成物であつて、医薬として
    適当な担体および有効量の特許請求の範囲第１項記載の
    化合物を含む組成物。
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