JPS60243069A - 異項環式化合物 - Google Patents
異項環式化合物Info
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- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は異項環式化合物、さらに詳しくは、ヒスタミン
馬−拮抗剤として有用な化合物製造の中間体として有用
な新規異項環式化合物に関する。
馬−拮抗剤として有用な化合物製造の中間体として有用
な新規異項環式化合物に関する。
本発明の化合物は酸付加塩として存在できるが、便宜上
、本明細書においては鋭化合物について記載する。
、本明細書においては鋭化合物について記載する。
で示される。
本明細書において用いる「低級アルキル」なる語は炭素
数１〜４のアルキル基を意味する。Ｋ２〕で示される構
造は、いくつかの可能な表現のうちの１つを示すもので
あり、他の互変異性形も本発明範囲のものである。
数１〜４のアルキル基を意味する。Ｋ２〕で示される構
造は、いくつかの可能な表現のうちの１つを示すもので
あり、他の互変異性形も本発明範囲のものである。
−ＯＲ’が、Ｎｅｔを構成するピリジン環の３位または
４位、ことに、ピリジン環の３位にあるものが好ましい
。
４位、ことに、ピリジン環の３位にあるものが好ましい
。
部が、特にメチルの一連の化合物が有用である。
また、Ｚが硫黄の化合物が好ましい。
〔式中 Ｒ’は前記式〔２〕と同じ、Ｇは塩素、臭素ま
たはヒドロキシを意味する〕 で示される化合物を式Ｈ５（Ｃ日２）ｎＮＨ２（ｎは２
）のメルカプトアルキルアミンで処理することによって
製造できる。Ｇが塩素または臭素の場合５反応は塩基性
または実質的に中性の条件下で行なう。Ｇがヒドロキシ
の場合、反応は、該アルコキシ置換基に影響を及ぼさな
い酸性条件下で行なうことができる。
たはヒドロキシを意味する〕 で示される化合物を式Ｈ５（Ｃ日２）ｎＮＨ２（ｎは２
）のメルカプトアルキルアミンで処理することによって
製造できる。Ｇが塩素または臭素の場合５反応は塩基性
または実質的に中性の条件下で行なう。Ｇがヒドロキシ
の場合、反応は、該アルコキシ置換基に影響を及ぼさな
い酸性条件下で行なうことができる。
［６’）ｌ ［７］ ［８〕
式〔６〕の化合物はピリジン化学の分野の常法によって
製造でき、例えは、ｋ′は、対応するヒドロキシピリジ
ンの０−アルキル化か、または、４−もしくは６−バロ
ピコリンのアルコキシド置換によって導入できる。
製造でき、例えは、ｋ′は、対応するヒドロキシピリジ
ンの０−アルキル化か、または、４−もしくは６−バロ
ピコリンのアルコキシド置換によって導入できる。
式〔６〕の化合物をｍ−クロロ過安息香酸のような過安
息香酸で処理して対応する式〔７〕のＮ−オキシドに変
えることができ、このＮ−オキシドを無水酢酸中で加熱
することにより、式〔８〕の対応する２−（アセトキシ
メチル）ピリジンに転位させることができる。このアセ
トキシ誘導体を酸性条件下で加水分解して２−（ヒドロ
キシメチル）ピリジンを得ることができ、これは、例え
ば、塩化チオニルで処理して対応する２−（クロロメチ
ル）ピ’Ｊジンに変えることができる。
息香酸で処理して対応する式〔７〕のＮ−オキシドに変
えることができ、このＮ−オキシドを無水酢酸中で加熱
することにより、式〔８〕の対応する２−（アセトキシ
メチル）ピリジンに転位させることができる。このアセ
トキシ誘導体を酸性条件下で加水分解して２−（ヒドロ
キシメチル）ピリジンを得ることができ、これは、例え
ば、塩化チオニルで処理して対応する２−（クロロメチ
ル）ピ’Ｊジンに変えることができる。
式〔２〕の化合物はヒスタミン馬−拮抗剤として有用な
、式： 〔式中、ｋ′およびＺは前記と同じ：ＸはＣＩ（Ｎ０２
またはＮＣＮ ： Ｙは低級アルキルを意味する〕で示
される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を製
造するのに有用な中間体である。
、式： 〔式中、ｋ′およびＺは前記と同じ：ＸはＣＩ（Ｎ０２
またはＮＣＮ ： Ｙは低級アルキルを意味する〕で示
される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を製
造するのに有用な中間体である。
式〔１〕の化合物はっぎの反応式に従って製造される。
反応式
式〔２〕、〔３〕および〔４〕中、Ｚは前記式〔２〕と
同じ；Ｑは低級アルキル；Ａは硫黄または、Ｘ・がｃ
ＨＮ ０２でＢがＳＱ’の場合、ＡはＳＯ；Ｘ′はＣＨ
Ｎ０２．またはＮＣＮ ： ＢはＳＱ’（Ｑ’は低級ア
ルキル）を意味する。
同じ；Ｑは低級アルキル；Ａは硫黄または、Ｘ・がｃ
ＨＮ ０２でＢがＳＱ’の場合、ＡはＳＯ；Ｘ′はＣＨ
Ｎ０２．またはＮＣＮ ： ＢはＳＱ’（Ｑ’は低級ア
ルキル）を意味する。
式〔４〕の（ヒ合物は弐ＮＨ２Ｙ （Ｙは前記式〔１〕
と同じである）のアミンで処理して対応する式〔１〕の
化合物に変えることができる。
と同じである）のアミンで処理して対応する式〔１〕の
化合物に変えることができる。
この反応の好ましい方法のいくつかの例はつぎのとおり
である。
である。
（１）式〔３〕の化合物において、ＱＡおよびＢが共に
メチルチオでＸ′がＮＣＮの場合、Ｎ−シアノジチオイ
ミド炭酸ジメチルを、はぼ室温で２１当量の式〔２〕の
アミンの溶液で処理し、得られたヘーシアノイソチオウ
レアを過剰の弐ＮＨ２Ｙ（Ｙは式〔１〕と同じ）のアミ
ンで処理する。
メチルチオでＸ′がＮＣＮの場合、Ｎ−シアノジチオイ
ミド炭酸ジメチルを、はぼ室温で２１当量の式〔２〕の
アミンの溶液で処理し、得られたヘーシアノイソチオウ
レアを過剰の弐ＮＨ２Ｙ（Ｙは式〔１〕と同じ）のアミ
ンで処理する。
一般に、ＸがへＣＮの場合、ＱＡかメチルチオで、Ｂが
メチルチオまたはＮＨＹが好ましい。
メチルチオまたはＮＨＹが好ましい。
＋２１式［： ３ 〕の化合物において、ＱＡがメチル
スルフィニル、ＢがメチルチオおよびＸ′がＣＩＩ Ｎ
０２の場合、１−メチルチオ−１−メチルスルフィニ
ル−２−二トロエチレンを、はぼ室温で、１当量の式〔
２〕のアミンの溶液で処理し、得られた置換１−メチル
チオ−２−二トロエチレンを過剰の弐Ｎｆ（２Ｙ （Ｙ
は前記式〔ｌ］と同じ）のアミンで処理する。
スルフィニル、ＢがメチルチオおよびＸ′がＣＩＩ Ｎ
０２の場合、１−メチルチオ−１−メチルスルフィニ
ル−２−二トロエチレンを、はぼ室温で、１当量の式〔
２〕のアミンの溶液で処理し、得られた置換１−メチル
チオ−２−二トロエチレンを過剰の弐Ｎｆ（２Ｙ （Ｙ
は前記式〔ｌ］と同じ）のアミンで処理する。
一般に、ＸがＣＨＮ Ｏ２の場合、ＱＡがメチルチオ、
ＢがメチルスルフィニルまたはＮ ｔｌ Ｙが好ましい
。
ＢがメチルスルフィニルまたはＮ ｔｌ Ｙが好ましい
。
実施例１
（ｉ）ｔａ） ３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
ピリジン４．４ｇをナトリウム０．８１Ｆのメタノール
５０ｒｒＬｅ中溶液に加える。溶媒を蒸発させて、残渣
をトルエンで処理し、蒸発させ、残渣をジメチルスルホ
キシド８８ｍ１にとる。１８℃で３０分間撹拌しながら
、ジメチルスルホキシド１２ｍ／中、ヨウ「ヒメチル５
．０ｇを加える。−夜放置後、溶媒を除去し、残渣をク
ロロホルム、水量で分配させる。
ピリジン４．４ｇをナトリウム０．８１Ｆのメタノール
５０ｒｒＬｅ中溶液に加える。溶媒を蒸発させて、残渣
をトルエンで処理し、蒸発させ、残渣をジメチルスルホ
キシド８８ｍ１にとる。１８℃で３０分間撹拌しながら
、ジメチルスルホキシド１２ｍ／中、ヨウ「ヒメチル５
．０ｇを加える。−夜放置後、溶媒を除去し、残渣をク
ロロホルム、水量で分配させる。
クロロホルム抽出液を蒸発させ、残渣をエタノールに溶
解し、エタノール性塩化水素で処理して２−ヒドロキシ
メチル−３−メトキシピリジン塩酸塩３．０ｇを得る。
解し、エタノール性塩化水素で処理して２−ヒドロキシ
メチル−３−メトキシピリジン塩酸塩３．０ｇを得る。
融点２０８℃（分解）ｔｂ） ３−ヒドロキシピリジン
−２−カルボン酸５０ｙを、三フッ化ホウ素のメタノー
ル溶液と共に６時間還流させる。冷却後、重炭酸ナトリ
ウム溶液で処理し、エーテルで抽出し、溶媒を蒸発させ
て、粗３−ヒドロキシー２−メトキシカルボニルピリジ
ンを得、エーテルから再結晶させて純粋な該エステル２
７．４ｇを得る。融点７５〜７６．５℃３−ヒドロキシ
−２−メトキシカルボニルピリジン７．９ｇをメタノー
ル２０ａｌ中、ナトリウム１゜２ｇで処理して透明な溶
液を得、これを蒸発させ、残渣ヲジメチルスルホキシド
１２０ｍ／＋に溶解し、ヨウ化メチル７．３９のジメチ
ルスルホキシド３０ｍ１中溶液で処理する。
−２−カルボン酸５０ｙを、三フッ化ホウ素のメタノー
ル溶液と共に６時間還流させる。冷却後、重炭酸ナトリ
ウム溶液で処理し、エーテルで抽出し、溶媒を蒸発させ
て、粗３−ヒドロキシー２−メトキシカルボニルピリジ
ンを得、エーテルから再結晶させて純粋な該エステル２
７．４ｇを得る。融点７５〜７６．５℃３−ヒドロキシ
−２−メトキシカルボニルピリジン７．９ｇをメタノー
ル２０ａｌ中、ナトリウム１゜２ｇで処理して透明な溶
液を得、これを蒸発させ、残渣ヲジメチルスルホキシド
１２０ｍ／＋に溶解し、ヨウ化メチル７．３９のジメチ
ルスルホキシド３０ｍ１中溶液で処理する。
室温で６０時間放置後、溶媒を除去し、残渣を水に溶解
し、ジクロロメタンで抽出する。このジクロロメタン抽
出液を蒸発させ、残渣をエタノール性塩化水素で塩酸塩
に変え、３−メトキシ−２＝メトキシカルボニルピリジ
ン塩酸塩７．７９を得る。融点１６２〜１６３．５℃（
分解〕水素化ホウ素す） ＩＪウム６．３ｇを、７５分
間を要して、３−メトキシ−２−メトキシカルボニルピ
リジン９．２ｇのエタノール溶液にゆっくりと加える。
し、ジクロロメタンで抽出する。このジクロロメタン抽
出液を蒸発させ、残渣をエタノール性塩化水素で塩酸塩
に変え、３−メトキシ−２＝メトキシカルボニルピリジ
ン塩酸塩７．７９を得る。融点１６２〜１６３．５℃（
分解〕水素化ホウ素す） ＩＪウム６．３ｇを、７５分
間を要して、３−メトキシ−２−メトキシカルボニルピ
リジン９．２ｇのエタノール溶液にゆっくりと加える。
ついで、メタノール１００ｍｅを加え、当初の激しい反
応がおさまった後、さらに水素１ヒホウ素ナトリウム８
．３ｇを３時間を要して加え、この混合液を一夜放置す
る。溶媒を蒸発させ４残渣を水に溶解し、クロロホルム
で抽出し、このクロロホルム溶液を乾燥する。蒸発させ
、エーテルから結晶すせて２−ヒドロキシメチル−３−
メトキシピリジン４．４ｇを得る。融点７２．５〜７３
．５℃（ｉ）２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリ
ジン４．２９をクロロホルム６０ｍ１に溶解し、この撹
拌溶液に塩化チオニル６ｍ／を加える。混合液を９０分
間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール−エーテ
ルから再結晶させて２−クロロメチル−３−メトキシピ
リジン塩酸塩５．１ｇを得る。融点１７１５〜１７２．
５℃ （ｉｉ）ナトリウム１．６５ｇのエタノ−シフ５１ｇ中
溶液にシステアミン塩酸塩２．９ｙを加え、５分間撹拌
した後、２−クロロメチル−３−メトキシピリジン塩酸
塩４．５ｇのエタノール７５ｍ１Ｅ中溶液を２５分間を
要して加える。この溶液を１５℃で２時間撹拌し、塩１
ヒナトＩＪウムを濾去し、濾液を蒸発させて無色油状の
２−〔２−アミノエチルチオメチル〕−３−メトキシピ
リジン４．６ ｆ／ ヲ得る。エタノール中塩化水素で
処理してジ塩酸塩とし、エタノール−イソプロパノール
から再結晶させたものの融点１９２〜１９３℃ （ｉ→２−［２−アミノエチルチオメチル）−３−メト
キシピリジン２，１ｇのエタノール１５ｍ／ｉ中ｔ１ｇ
液を、Ｎ−シアノジチオイミド炭酸ジメチル１．５ｇの
エタノール１５ｍｅ中撹拌溶液に１時間を要して加える
。この混合液を一夜放置し２窒素を１時間通す。沈澱し
た結晶をエタノール−エーテルから再結晶してＮ−シア
ノ−Ｎ’−［２−（（３−メトキシ−２−ピリジル）メ
チルチオ）エチル〕−８−メチルイソチオウレア２．２
ｇを得る。融点１０２〜１０３℃ 元素分析、Ｃ□２Ｈ１６Ｎ４０Ｓ２として実測値（支）
）：Ｃ：、４８．４；Ｈ，５，４：Ｎ、１９．０理論値
（支））：Ｃ：、４８，６；Ｈ，５，４：Ｎ、１８．９
（Ｖ）エタノール１０．’ｇ中、Ｎ−シアノ−Ｎ’−［
２−（（３−メトキシ−２７ピリジル）メチルチオ）エ
チルヨー５−メチルイソチオウレア１．９ｇをエタノー
ル性メチルアミン２０ｍ１（３３％溶ｔｉ、）で処理し
、得られた透明溶液を一夜放置する。この溶液に窒素を
通して過剰のメチルアミンを除去し、沈澱した結晶をエ
タノールから再結晶させてＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−
へ”−［２−（３−メトキシ−２−ピリジルメチルチオ
）エチル〕グアニジン１．２ｇを得る。融点１２２〜１
２３°Ｃ元素分析−０１２Ｈ１７Ｎ５°ＳとＬ７実測値
（支））：（：、５１．４：Ｈ，６，１；へ、２５．０
：Ｓ、１１．４ 理論値（支））：Ｃ，５１，６：ｆＴ、６．１：Ｎ、２
５．１；Ｓ、１１．５ 実施例２ （ｉ）３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン
８．５ｇをナトリウムｌ、５６５ｇのエタノール１００
ｍｇ中溶液に加え、この混合液を蒸発乾固させる。残渣
にジメチルスルホキシド１８０ ｍｇヲ加え、この撹拌
混合液に、２０分間を要してジメチルスルホキシド２４
ｒｎｅ中、ブロモエタン７．４３ｇを加える。混合液を
室温で６５分放置し、蒸発させる。残渣をクロロホルム
、水量で分配させ、クロロホルム抽出液を蒸発させて油
を得、エタノール外項１ヒ水素を加えてこの油を塩酸塩
の結晶に変える（融点１９０〜１９１．５℃）。この塩
酸塩を水に溶解し５塩基性となるまで水性アンモニアを
加え、混合液をクロロホルムで抽出する。クロロホルム
抽出液を蒸発させ、残渣をエタノール−ジエチルエーテ
ルから結晶させて３−エトキシ−２−ヒドロキシメチル
ピリジン５．０ｇを得る。融点７４．５〜７６°Ｃ （ｉ）塩化チオニル８尻ｅを８分間を要して３−エトキ
シ−２−ヒドロキシメチルピリジン５．６ｆのクロロホ
ルム６０ｍｌ中撹拌溶液（室温）に加える。
応がおさまった後、さらに水素１ヒホウ素ナトリウム８
．３ｇを３時間を要して加え、この混合液を一夜放置す
る。溶媒を蒸発させ４残渣を水に溶解し、クロロホルム
で抽出し、このクロロホルム溶液を乾燥する。蒸発させ
、エーテルから結晶すせて２−ヒドロキシメチル−３−
メトキシピリジン４．４ｇを得る。融点７２．５〜７３
．５℃（ｉ）２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリ
ジン４．２９をクロロホルム６０ｍ１に溶解し、この撹
拌溶液に塩化チオニル６ｍ／を加える。混合液を９０分
間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール−エーテ
ルから再結晶させて２−クロロメチル−３−メトキシピ
リジン塩酸塩５．１ｇを得る。融点１７１５〜１７２．
５℃ （ｉｉ）ナトリウム１．６５ｇのエタノ−シフ５１ｇ中
溶液にシステアミン塩酸塩２．９ｙを加え、５分間撹拌
した後、２−クロロメチル−３−メトキシピリジン塩酸
塩４．５ｇのエタノール７５ｍ１Ｅ中溶液を２５分間を
要して加える。この溶液を１５℃で２時間撹拌し、塩１
ヒナトＩＪウムを濾去し、濾液を蒸発させて無色油状の
２−〔２−アミノエチルチオメチル〕−３−メトキシピ
リジン４．６ ｆ／ ヲ得る。エタノール中塩化水素で
処理してジ塩酸塩とし、エタノール−イソプロパノール
から再結晶させたものの融点１９２〜１９３℃ （ｉ→２−［２−アミノエチルチオメチル）−３−メト
キシピリジン２，１ｇのエタノール１５ｍ／ｉ中ｔ１ｇ
液を、Ｎ−シアノジチオイミド炭酸ジメチル１．５ｇの
エタノール１５ｍｅ中撹拌溶液に１時間を要して加える
。この混合液を一夜放置し２窒素を１時間通す。沈澱し
た結晶をエタノール−エーテルから再結晶してＮ−シア
ノ−Ｎ’−［２−（（３−メトキシ−２−ピリジル）メ
チルチオ）エチル〕−８−メチルイソチオウレア２．２
ｇを得る。融点１０２〜１０３℃ 元素分析、Ｃ□２Ｈ１６Ｎ４０Ｓ２として実測値（支）
）：Ｃ：、４８．４；Ｈ，５，４：Ｎ、１９．０理論値
（支））：Ｃ：、４８，６；Ｈ，５，４：Ｎ、１８．９
（Ｖ）エタノール１０．’ｇ中、Ｎ−シアノ−Ｎ’−［
２−（（３−メトキシ−２７ピリジル）メチルチオ）エ
チルヨー５−メチルイソチオウレア１．９ｇをエタノー
ル性メチルアミン２０ｍ１（３３％溶ｔｉ、）で処理し
、得られた透明溶液を一夜放置する。この溶液に窒素を
通して過剰のメチルアミンを除去し、沈澱した結晶をエ
タノールから再結晶させてＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−
へ”−［２−（３−メトキシ−２−ピリジルメチルチオ
）エチル〕グアニジン１．２ｇを得る。融点１２２〜１
２３°Ｃ元素分析−０１２Ｈ１７Ｎ５°ＳとＬ７実測値
（支））：（：、５１．４：Ｈ，６，１；へ、２５．０
：Ｓ、１１．４ 理論値（支））：Ｃ，５１，６：ｆＴ、６．１：Ｎ、２
５．１；Ｓ、１１．５ 実施例２ （ｉ）３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン
８．５ｇをナトリウムｌ、５６５ｇのエタノール１００
ｍｇ中溶液に加え、この混合液を蒸発乾固させる。残渣
にジメチルスルホキシド１８０ ｍｇヲ加え、この撹拌
混合液に、２０分間を要してジメチルスルホキシド２４
ｒｎｅ中、ブロモエタン７．４３ｇを加える。混合液を
室温で６５分放置し、蒸発させる。残渣をクロロホルム
、水量で分配させ、クロロホルム抽出液を蒸発させて油
を得、エタノール外項１ヒ水素を加えてこの油を塩酸塩
の結晶に変える（融点１９０〜１９１．５℃）。この塩
酸塩を水に溶解し５塩基性となるまで水性アンモニアを
加え、混合液をクロロホルムで抽出する。クロロホルム
抽出液を蒸発させ、残渣をエタノール−ジエチルエーテ
ルから結晶させて３−エトキシ−２−ヒドロキシメチル
ピリジン５．０ｇを得る。融点７４．５〜７６°Ｃ （ｉ）塩化チオニル８尻ｅを８分間を要して３−エトキ
シ−２−ヒドロキシメチルピリジン５．６ｆのクロロホ
ルム６０ｍｌ中撹拌溶液（室温）に加える。
１．５時間後、この混合液を蒸発乾固し、残渣を０゜１
６Ｍ工１／−）Ｌ’性塩１ヒ水素−ジエチルニー７ ／
ｌ／（１：１）から再結晶させて２−クロロメチル−３
−エトキンピリジン塩酸塩６．５ｇを得る。融点１７６
〜１７９．５°Ｃ（分解） Ｃ）システアミン塩酸塩２．７６ｆｌをナトリウム１゜
５７６ｇのエタノール７５ｍ１中撹拌混合液（１２℃）
に加え、ついでエタノール７０ｍｇ中、２−クロロメチ
ル−３−エトキシピリジン塩酸塩４．６０ ｇを、３０
分を要してこの撹拌混合１（１０〜１２℃）に加える。
６Ｍ工１／−）Ｌ’性塩１ヒ水素−ジエチルニー７ ／
ｌ／（１：１）から再結晶させて２−クロロメチル−３
−エトキンピリジン塩酸塩６．５ｇを得る。融点１７６
〜１７９．５°Ｃ（分解） Ｃ）システアミン塩酸塩２．７６ｆｌをナトリウム１゜
５７６ｇのエタノール７５ｍ１中撹拌混合液（１２℃）
に加え、ついでエタノール７０ｍｇ中、２−クロロメチ
ル−３−エトキシピリジン塩酸塩４．６０ ｇを、３０
分を要してこの撹拌混合１（１０〜１２℃）に加える。
この混合液を一夜放置し、ａ過し、濾液を蒸発乾固させ
る。残渣を水に溶解し、塩酸でｐＨ４の酸性とし、クロ
ロホルムで抽出する（すチル）。水層を水性水酸化ナト
ＩＪウムでｐｌ（１２とし、クロロホルムで抽出する。
る。残渣を水に溶解し、塩酸でｐＨ４の酸性とし、クロ
ロホルムで抽出する（すチル）。水層を水性水酸化ナト
ＩＪウムでｐｌ（１２とし、クロロホルムで抽出する。
このクロロホルム抽出液を蒸発させて、油状の２−（２
−アミノエチルチオメチル）−３−エトキシピリジン４
．２ｇを得る。赤外吸収スペクトル＋３３８０゜３３１
０．１５９５，１５８０，１２８５，１０４５．８１０
ｃｍ’ （ｉ→メタノール１ＯＩｎｌ中、２−（２−アミノエチ
ルチオメチル）−３−エトキシピリジンｔ、ｏｙを４５
分を要してヘーシアノジチオイミド炭酸ジメチル０．６
９０．ｆのエタノール５ｍｌ中撹拌溶液（室温）に加え
るっこの混合液を室温で一夜放置し、この溶液に窒素を
１時間通し、結晶させてＮ−シアノ−Ｎ’−１：２−１
（３−エトキシ−２−ピリジル）メチルチオ〕エチル］
−５−メチルイソチオウレア１．４ｇを得る。融点９８
〜９９℃（■）メチルアミンのエタノール９３３％溶液
１０尻ｅを、Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−（（３−エトキ
シ−２−ピリジル〕メチルチオ）エチル］−５−メチル
イソチオウレア１．０ｇのエタノール５＃Ｉｇ中撹拌懸
濁液に加え、−夜装置Ｔる。この溶液に窒素を１時間通
し、ついで濃縮し、析出した結晶を濾取し、エタノール
−エーテルから再結晶してＮ −シアノ−Ｎ′−メチル
−Ｎ“−［２−（（３−エトキシ−２−ピリジル〕メチ
ルチオ）エチル〕クアニジン０．７ｇを得る。融点１２
６．５〜１２７．５℃元素分析、Ｃｒ ３Ｈ１９ＮｓＯ
８として、実測値し）：Ｃ，５３，４：Ｈ＋６．７：Ｎ
＋２３．９：Ｓ、１０．７ 理論値φ）：Ｃ，５３，２；ｆ（，６，５；Ｎ、２３．
９：Ｓ、１０．９ 実施例３ （ｉ）塩化チオニル２３ｍ１を２５分間を要して、２−
ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジン８．９３５
Ｆ！（Ｄクロロホルム中撹拌溶液（室温）に加え、この
混合液をさらに２時間撹拌し、蒸発乾固させる。残渣を
エーテルでトリチュレートし、０．９ Ｎエタノール性
塩１ヒ水素−エーテル（７：５）から再結晶させて２−
クロロメチル−４−メトキシピリジン塩酸塩１２．１ｐ
を得る。融点１４２℃（分解） φ）システアミン塩酸塩７．６２９をナトリウム４゜７
０９（Ｄエタノール１７０ｍ／中溶液に加え、この混合
液を撹拌し、１０’Ｃに冷却する。３５分間を要して、
メタノール５０ｍｇ中２−クロロメチル−４−メトキシ
ピリジン塩酸塩１１．５ｆを加え、室温で一夜放置する
。この混合液を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をクロロ
ホルム、京間で分配させる。クロロホルム抽出液を蒸発
させて油を得、２゜１Ｍエタノール性塩化水素から結晶
させて２−（２−アミノエチルチオメチル）−４−メト
キシピリジンジ塩酸塩１２．４ｆ７を得る。融点１７２
．５°Ｃ（分解） （ｉ）２−（２−アミノエチルチオメチル）−４−メト
キシピリジン３．１５ｇのエタノール２５ｍ１中溶液を
１時間を要して、Ｎ−シアノジチオイミド炭酸ジメチル
２．２１５ｇのエタノール３０ｒｎｌｌＰ撹拌溶液（２
２℃）に加え、室温で一夜放置する。
−アミノエチルチオメチル）−３−エトキシピリジン４
．２ｇを得る。赤外吸収スペクトル＋３３８０゜３３１
０．１５９５，１５８０，１２８５，１０４５．８１０
ｃｍ’ （ｉ→メタノール１ＯＩｎｌ中、２−（２−アミノエチ
ルチオメチル）−３−エトキシピリジンｔ、ｏｙを４５
分を要してヘーシアノジチオイミド炭酸ジメチル０．６
９０．ｆのエタノール５ｍｌ中撹拌溶液（室温）に加え
るっこの混合液を室温で一夜放置し、この溶液に窒素を
１時間通し、結晶させてＮ−シアノ−Ｎ’−１：２−１
（３−エトキシ−２−ピリジル）メチルチオ〕エチル］
−５−メチルイソチオウレア１．４ｇを得る。融点９８
〜９９℃（■）メチルアミンのエタノール９３３％溶液
１０尻ｅを、Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−（（３−エトキ
シ−２−ピリジル〕メチルチオ）エチル］−５−メチル
イソチオウレア１．０ｇのエタノール５＃Ｉｇ中撹拌懸
濁液に加え、−夜装置Ｔる。この溶液に窒素を１時間通
し、ついで濃縮し、析出した結晶を濾取し、エタノール
−エーテルから再結晶してＮ −シアノ−Ｎ′−メチル
−Ｎ“−［２−（（３−エトキシ−２−ピリジル〕メチ
ルチオ）エチル〕クアニジン０．７ｇを得る。融点１２
６．５〜１２７．５℃元素分析、Ｃｒ ３Ｈ１９ＮｓＯ
８として、実測値し）：Ｃ，５３，４：Ｈ＋６．７：Ｎ
＋２３．９：Ｓ、１０．７ 理論値φ）：Ｃ，５３，２；ｆ（，６，５；Ｎ、２３．
９：Ｓ、１０．９ 実施例３ （ｉ）塩化チオニル２３ｍ１を２５分間を要して、２−
ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジン８．９３５
Ｆ！（Ｄクロロホルム中撹拌溶液（室温）に加え、この
混合液をさらに２時間撹拌し、蒸発乾固させる。残渣を
エーテルでトリチュレートし、０．９ Ｎエタノール性
塩１ヒ水素−エーテル（７：５）から再結晶させて２−
クロロメチル−４−メトキシピリジン塩酸塩１２．１ｐ
を得る。融点１４２℃（分解） φ）システアミン塩酸塩７．６２９をナトリウム４゜７
０９（Ｄエタノール１７０ｍ／中溶液に加え、この混合
液を撹拌し、１０’Ｃに冷却する。３５分間を要して、
メタノール５０ｍｇ中２−クロロメチル−４−メトキシ
ピリジン塩酸塩１１．５ｆを加え、室温で一夜放置する
。この混合液を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をクロロ
ホルム、京間で分配させる。クロロホルム抽出液を蒸発
させて油を得、２゜１Ｍエタノール性塩化水素から結晶
させて２−（２−アミノエチルチオメチル）−４−メト
キシピリジンジ塩酸塩１２．４ｆ７を得る。融点１７２
．５°Ｃ（分解） （ｉ）２−（２−アミノエチルチオメチル）−４−メト
キシピリジン３．１５ｇのエタノール２５ｍ１中溶液を
１時間を要して、Ｎ−シアノジチオイミド炭酸ジメチル
２．２１５ｇのエタノール３０ｒｎｌｌＰ撹拌溶液（２
２℃）に加え、室温で一夜放置する。
窒素をこの懸濁液に通し、この混合液を濾過してＮ−シ
アノ−Ｎ’−１：２−（（４−メトキシ−２−ピリジル
）メチルチオ）エチル） −５−メチルイソチオウレア
３．９ｇを得る。融点９１．５〜９２．５℃ （１９メチルアミンのエタノール中３３％溶液２０ｍｅ
をＮ−シフノーＮ’−［２−１（４−メトキシ−２−ピ
リジル）メチルチオ）エチル］−８−メチルイソチオウ
レア３．５６ｇのエタノール２５ｍｅ中撹拌溶液（３５
℃月こ加え、この混合液を一夜放置する。この溶液に窒
素を通し、結晶を濾取してＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−
Ｎ“−〔２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチル
チオ）エチル〕グアニジン２．７１’を得る。融ｅ、１
２１〜１２２℃元素分析、Ｃｌ２Ｈ１７Ｎ５０Ｓとして
、実測値（％）：Ｃ，５ｉ、８；Ｈ，６，２；Ｎ、２５
．０；Ｓ、１１．４ 理論値（イ）：Ｃ，５１，６；Ｈ，６，ｌＮ、２５．１
；Ｓ、１１．５ 実施例４ （ｉ）テトラヒドロフラン３０ｍ／！中、２−（２−シ
アノエチル）マロン酸ジエチルエステル２９．９ｇを、
テトラヒドロフラン２５罰中、水素化ナトリウム３．３
６ｇの冷懸濁液（２０℃）に滴下する。
アノ−Ｎ’−１：２−（（４−メトキシ−２−ピリジル
）メチルチオ）エチル） −５−メチルイソチオウレア
３．９ｇを得る。融点９１．５〜９２．５℃ （１９メチルアミンのエタノール中３３％溶液２０ｍｅ
をＮ−シフノーＮ’−［２−１（４−メトキシ−２−ピ
リジル）メチルチオ）エチル］−８−メチルイソチオウ
レア３．５６ｇのエタノール２５ｍｅ中撹拌溶液（３５
℃月こ加え、この混合液を一夜放置する。この溶液に窒
素を通し、結晶を濾取してＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−
Ｎ“−〔２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチル
チオ）エチル〕グアニジン２．７１’を得る。融ｅ、１
２１〜１２２℃元素分析、Ｃｌ２Ｈ１７Ｎ５０Ｓとして
、実測値（％）：Ｃ，５ｉ、８；Ｈ，６，２；Ｎ、２５
．０；Ｓ、１１．４ 理論値（イ）：Ｃ，５１，６；Ｈ，６，ｌＮ、２５．１
；Ｓ、１１．５ 実施例４ （ｉ）テトラヒドロフラン３０ｍ／！中、２−（２−シ
アノエチル）マロン酸ジエチルエステル２９．９ｇを、
テトラヒドロフラン２５罰中、水素化ナトリウム３．３
６ｇの冷懸濁液（２０℃）に滴下する。
６０分間撹拌後、透明溶液が得られ、ついで、１分間を
要して２−クロロ−３−二トロピリジン１５．９ｇを加
える。反応混合液を加熱し、テトラヒドロフランを留去
しながら、反応混合液の温度を１０４℃まで上げる。こ
の温度でさらに３時間加熱をつづける。反応混合液を冷
却し、エタノール５０＃Ｉｅおよびテトラヒドロフラン
１００ｍｅの混液に溶解する。エタノール性塩化水素で
無機物質を沈澱させ、戸去する。Ｐ液を蒸発させ、エタ
ノールから結晶させて、２−（３−ニトロ−２−ピリジ
ル） −２−（２−シアンエチル）マロン酸ジエチルエ
ステル２０．６ｆを得る。融点９３〜９４℃（ｉｉ）２
−（３−ニトロ−２−ピリジル）−２−（２−シアノエ
チル）マロン酸ジエチルエステル８７．２ｇをエタノー
ル３７００ｍｇに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（−１
，０４０モル水溶液）を加よる。
要して２−クロロ−３−二トロピリジン１５．９ｇを加
える。反応混合液を加熱し、テトラヒドロフランを留去
しながら、反応混合液の温度を１０４℃まで上げる。こ
の温度でさらに３時間加熱をつづける。反応混合液を冷
却し、エタノール５０＃Ｉｅおよびテトラヒドロフラン
１００ｍｅの混液に溶解する。エタノール性塩化水素で
無機物質を沈澱させ、戸去する。Ｐ液を蒸発させ、エタ
ノールから結晶させて、２−（３−ニトロ−２−ピリジ
ル） −２−（２−シアンエチル）マロン酸ジエチルエ
ステル２０．６ｆを得る。融点９３〜９４℃（ｉｉ）２
−（３−ニトロ−２−ピリジル）−２−（２−シアノエ
チル）マロン酸ジエチルエステル８７．２ｇをエタノー
ル３７００ｍｇに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（−１
，０４０モル水溶液）を加よる。
室温で６５時間放置後、混合液を１時間還流する。
濾過し、濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出して油を得
、その塩酸塩をエタノール−エーテルから再結晶させて
３−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）ピリジン塩酸
塩の黄色結晶を得る。融点１４２〜１４４℃ （勾３−＝ト０−２−（３−シアノプロピル〕ヒリジン
２６．４ｇをエタノール４００ｍ１！に溶解し、５ Ｑ
ｐｓｉの水素圧下、１０％パラジウム−炭素触媒２．
８ｇを用いて水素添加する。触媒を戸去し、減圧下にエ
タノールを除去し、残った油を、クロマトグラフィーで
精製した後、エーテルから再結晶させて３−アミノ−２
−（３−シアノプロピル）ピリジン１７．４ｆを得る。
、その塩酸塩をエタノール−エーテルから再結晶させて
３−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）ピリジン塩酸
塩の黄色結晶を得る。融点１４２〜１４４℃ （勾３−＝ト０−２−（３−シアノプロピル〕ヒリジン
２６．４ｇをエタノール４００ｍ１！に溶解し、５ Ｑ
ｐｓｉの水素圧下、１０％パラジウム−炭素触媒２．
８ｇを用いて水素添加する。触媒を戸去し、減圧下にエ
タノールを除去し、残った油を、クロマトグラフィーで
精製した後、エーテルから再結晶させて３−アミノ−２
−（３−シアノプロピル）ピリジン１７．４ｆを得る。
融点６６〜６８℃（ｉ９３−アミノ−２−（３−シアノ
プロピル〕ピリジンの冷撹拌溶液（５℃月こ、３０分を
要して、メタノール１０ｍｇおよび濃硫酸１．０２ｍ／
ｊ中、亜硝酸ナトリウム１．５ｇを加える。ガスの放出
があり、溶液はコハク色、ついで、赤色となる。水１．
５ ｒａｅを加え、溶液を一夜放置する。赤色溶液を水
酸化ナトリウムでｐＨ１３に調整し、クロロホルムで抽
出し、赤色の油１．５ｇを得る。クロマトグラフィーで
精製した後、３−メトキシ−２−（３−シアノプロピル
レ）ピリジンｌ、２ｇを得る。この構造はＮＭＲ分析に
より証明された。この油は１１８’Ｃ１０，０３朋Ｈｇ
で蒸留できた。Ｎ Ｍ Ｒ： −（：Ｈ２−ＣＨ２ＣＤ
２ＣＮ、２．１１ 、 ｍ ： ＣＨ２ＣＮ 、 ２．
４３ 。
プロピル〕ピリジンの冷撹拌溶液（５℃月こ、３０分を
要して、メタノール１０ｍｇおよび濃硫酸１．０２ｍ／
ｊ中、亜硝酸ナトリウム１．５ｇを加える。ガスの放出
があり、溶液はコハク色、ついで、赤色となる。水１．
５ ｒａｅを加え、溶液を一夜放置する。赤色溶液を水
酸化ナトリウムでｐＨ１３に調整し、クロロホルムで抽
出し、赤色の油１．５ｇを得る。クロマトグラフィーで
精製した後、３−メトキシ−２−（３−シアノプロピル
レ）ピリジンｌ、２ｇを得る。この構造はＮＭＲ分析に
より証明された。この油は１１８’Ｃ１０，０３朋Ｈｇ
で蒸留できた。Ｎ Ｍ Ｒ： −（：Ｈ２−ＣＨ２ＣＤ
２ＣＮ、２．１１ 、 ｍ ： ＣＨ２ＣＮ 、 ２．
４３ 。
ｍ ： −ＣＤ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ 、 ２．９８ 、
ｍ ： ０ｃＨ３゜３．８３．Ｓ：４＋５ピリジンプ
ロトン、７．１４゜ｍ：６−ピリジンプロトン、８．１
１．ｍ（Ｖ）エーテ／ｌ／ 、２０ ｍｌ中、３−メト
キシ−２−（３−シアノプロピル）ピリジン１．２ｇを
、１０分間を要して、エーテル６０ｍ１中、水素化アル
ミニウムリチウム０．７６ｇの冷撹拌懸濁液（１０℃）
に加え、溶液を室温で２．５時間撹拌する。水および水
酸化ナトリウムを注意しながら加えて、生じた白色沈澱
を除去し、Ｐ液から３−メトキシ−２−（４−アミノブ
チル）ピリジン１．１ｇを得る。この油を８０℃／ ０
．０１ ｍｍ ＨＥｌで蒸留し、Ｎ Ｍ Ｒｘペクト２
．で分析する。ＮＭｋ二ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２ＮＨ
２゜ｌ、４ Ｑ 〜ｌ、 ９５ 、 ｍ ： Ｃ１−１
２（ＣＩ′（２）２Ｃ％ＮＨ２，２，６９〜２．９４
、ｍ：０ｃＨ３，３，８３、Ｓ ：４＋５ピリジンプロ
トン、７．０７〜７，１１．ｄＸ２；６−ピリジンプロ
トン、８．１（１〜８．１５．ＥＣＣ上エタノール５ｍ
ｌ中３−メトキシ−２−（４−アミノブチル）ピリジン
０．５５ｇを、１０分間を要して、エタノール５＋＋＋
４’中、Ｎ−シアノジチオイミド炭酸ジメチル０．４４
ｆの撹拌溶液に加える。
ｍ ： ０ｃＨ３゜３．８３．Ｓ：４＋５ピリジンプ
ロトン、７．１４゜ｍ：６−ピリジンプロトン、８．１
１．ｍ（Ｖ）エーテ／ｌ／ 、２０ ｍｌ中、３−メト
キシ−２−（３−シアノプロピル）ピリジン１．２ｇを
、１０分間を要して、エーテル６０ｍ１中、水素化アル
ミニウムリチウム０．７６ｇの冷撹拌懸濁液（１０℃）
に加え、溶液を室温で２．５時間撹拌する。水および水
酸化ナトリウムを注意しながら加えて、生じた白色沈澱
を除去し、Ｐ液から３−メトキシ−２−（４−アミノブ
チル）ピリジン１．１ｇを得る。この油を８０℃／ ０
．０１ ｍｍ ＨＥｌで蒸留し、Ｎ Ｍ Ｒｘペクト２
．で分析する。ＮＭｋ二ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２ＮＨ
２゜ｌ、４ Ｑ 〜ｌ、 ９５ 、 ｍ ： Ｃ１−１
２（ＣＩ′（２）２Ｃ％ＮＨ２，２，６９〜２．９４
、ｍ：０ｃＨ３，３，８３、Ｓ ：４＋５ピリジンプロ
トン、７．０７〜７，１１．ｄＸ２；６−ピリジンプロ
トン、８．１（１〜８．１５．ＥＣＣ上エタノール５ｍ
ｌ中３−メトキシ−２−（４−アミノブチル）ピリジン
０．５５ｇを、１０分間を要して、エタノール５＋＋＋
４’中、Ｎ−シアノジチオイミド炭酸ジメチル０．４４
ｆの撹拌溶液に加える。
この溶液を窒素雰囲気下、１時間撹拌し、白色固体のＮ
−シアノ−Ｎ’−１４−（３−メトキシ−２−ピリジル
）ブチル〕−５−メチルイソチオウレｙｏ、３７ｙを得
る。融点１３５．５〜１３６．５°Ｃ（Ｖリメチルアミ
ンーエタノール（１：５，１２０ｍｇ中、Ｎ−シアノ−
Ｎ’−１４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ブチル］
−５−メチルイソチオウレア０．３６ｇを１８時間撹拌
し、窒素でフラッシュし、真空下で溶媒を除去して透明
な油３５０Ｉｎｇを得る。ＨＢｒ ｌＷＬｇを加えて白
色生成物を得、エタノール−エーテル（１：１）から結
晶させて、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−［４−（
３−メトキシ−２−ピリジル）ブチル〕グアニジンの臭
化水通酸化水素（３０係、１００ ｖｏｌｕｍｅ）１１
３ ｒｎｅを、１５分間を要して、１，１−ビス−メチ
ルチオ−２−二トロエチレン１６５ｇの酢酸４５００ｍ
ｅ中撹拌溶液（６０℃）に加え、この混合液を６０℃で
１７時間撹拌する。混合液を蒸発させ、残渣をブタノン
から結晶させて１−メチルスルフィニル−１−メチルチ
オ−２−二トロエチレンヲ「Ｚ」およびｒＥＪ異性体の
混合物として得る（融点１３７〜１４３℃）。さらに再
結晶させて一方の異性体（融点１４５〜１４８℃〕を得
、結晶母液を蒸発させ、残渣をジメトキシメタンから再
結晶させて他方の異性体（融点９０〜９３℃）を得る。
−シアノ−Ｎ’−１４−（３−メトキシ−２−ピリジル
）ブチル〕−５−メチルイソチオウレｙｏ、３７ｙを得
る。融点１３５．５〜１３６．５°Ｃ（Ｖリメチルアミ
ンーエタノール（１：５，１２０ｍｇ中、Ｎ−シアノ−
Ｎ’−１４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ブチル］
−５−メチルイソチオウレア０．３６ｇを１８時間撹拌
し、窒素でフラッシュし、真空下で溶媒を除去して透明
な油３５０Ｉｎｇを得る。ＨＢｒ ｌＷＬｇを加えて白
色生成物を得、エタノール−エーテル（１：１）から結
晶させて、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−［４−（
３−メトキシ−２−ピリジル）ブチル〕グアニジンの臭
化水通酸化水素（３０係、１００ ｖｏｌｕｍｅ）１１
３ ｒｎｅを、１５分間を要して、１，１−ビス−メチ
ルチオ−２−二トロエチレン１６５ｇの酢酸４５００ｍ
ｅ中撹拌溶液（６０℃）に加え、この混合液を６０℃で
１７時間撹拌する。混合液を蒸発させ、残渣をブタノン
から結晶させて１−メチルスルフィニル−１−メチルチ
オ−２−二トロエチレンヲ「Ｚ」およびｒＥＪ異性体の
混合物として得る（融点１３７〜１４３℃）。さらに再
結晶させて一方の異性体（融点１４５〜１４８℃〕を得
、結晶母液を蒸発させ、残渣をジメトキシメタンから再
結晶させて他方の異性体（融点９０〜９３℃）を得る。
特、ｆｌｌｊ１人 スミス・クライン・アンド・フレン
チ・ラボラドリース・リミテッド 代理人弁理士青山 係 ほか１名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号＠発明者
チャーロン・ロビン・ イギリス国イガネリン ン・
ガーデン ＠発 明 者 ジョージ・シトニー・ イギリス国イサ
ツチ ン、テウイン ングランド、ハートフォードシャー、ウエリ・シティ、
ナイフフィールド３８９１ ングランド、ハートフォードシャー、ウエリ・ウッド、
カラパース・ウェイｂ番
チ・ラボラドリース・リミテッド 代理人弁理士青山 係 ほか１名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号＠発明者
チャーロン・ロビン・ イギリス国イガネリン ン・
ガーデン ＠発 明 者 ジョージ・シトニー・ イギリス国イサ
ツチ ン、テウイン ングランド、ハートフォードシャー、ウエリ・シティ、
ナイフフィールド３８９１ ングランド、ハートフォードシャー、ウエリ・ウッド、
カラパース・ウェイｂ番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｋは低級アルキル；Ｚは硫黄またはメチレンを
意味する〕 で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB31970/75A GB1564502A (en) | 1975-07-31 | 1975-07-31 | Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives |
| GB31970/75 | 1975-07-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60243069A true JPS60243069A (ja) | 1985-12-03 |
| JPS617423B2 JPS617423B2 (ja) | 1986-03-06 |
Family
ID=10331105
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51092245A Pending JPS5219671A (en) | 1975-07-31 | 1976-07-30 | Heterocyclic compound |
| JP60037341A Granted JPS60243069A (ja) | 1975-07-31 | 1985-02-25 | 異項環式化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51092245A Pending JPS5219671A (en) | 1975-07-31 | 1976-07-30 | Heterocyclic compound |
Country Status (31)
| Country | Link |
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| JP (2) | JPS5219671A (ja) |
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| AT (1) | AT356132B (ja) |
| AU (1) | AU502752B2 (ja) |
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| BG (1) | BG27368A3 (ja) |
| CA (1) | CA1068711A (ja) |
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| ES (1) | ES450310A1 (ja) |
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| HU (1) | HU173778B (ja) |
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Family Cites Families (10)
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| US3908014A (en) * | 1970-06-25 | 1975-09-23 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with thiourea derivatives |
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-
1976
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