JPS60248637A - シロ−イノシト−ルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はミオ（ｍｙｏ　）−イノシトールからシロ（５
ｃｙｌｌｏ　）−イノシトールを製造する方法に関する
。

植物群および動物−に広く見い出される天然産出物であ
るジローイノシトールについて多大の製造方法がすでに
知られており、たとえばミオ−イノシトールのミオ−イ
ノソースへの生物学的酸化および還元による方法［Ｔｈ
、　Ｐｏ５ｔｅｒｎａｋ　：Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、Ａ
ｃｔａ、　２４．１０４５　Ｊ、　（１９４１年）〕；
ヘキサヒドロキシベンゼンの水素添加による方法（Ｒ，
Ｃ９ＡｎａｅｒｓｏｎおよびＢ、　Ｓ、　Ｗ、ａｌｌｉ
ｓ　；　、Ｔ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　ＳＯｃ、　７Ｑ、２９３頁（１９４８年）
〕；〕ペンタアセチルーミオーイノソーのＮａＢＨ４に
よる還元および加水分解による方法（Ｎ、　Ｚ、　５ｔ
ａｎａｚｅｖおよびＭ、Ｋａｔｅｓ　：　Ｊ、　Ｏｒｇ
、、Ｃｈｅｍ、　２６．９１２頁（１９６１年）］］ｉ
Ｄ−＊シローヘキソスー５−１０−のミオ−イノソース
への塩基性縮合および還元による方法［Ｄ、Ｆ、Ｋｉｅ
ｌｙおよびＨｌＧ、Ｆｌｅｔｓｃｈｅｒ　；Ｊ、Ａｍ、
　Ｃｈｅｍ、ＳＯＣ，９０、３２８９Ｑ　（１９６８年
）〕；および〕シスートリオキサートリスーσ−ホモベ
ンゼの親核的開環による方法［Ｒ，ＳｃｈｗｅＳｉｎｇ
ｅｒ、ＨｏＦｒｉｔｚおよびＨ，Ｐｒ１ｎｚｂａｃｈ　
：　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ。

８５　、１１１０　（１９７３年）〕がある。

〕ミオーイノシトーの軸方向のヒドロキシル基をＰｔ１
０２でミオ−イノソースに選択的に接触酸化し［Ｋ、　
ＨｅｙｎｓおよびＨ，Ｐａｕｌｓｅｎ　：　Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、　８５．８３３頁（１９５３年）およびＡｎｇ
ｅｗ、　Ｃｈｅｍ。

図、６００頁（１９５７年）参照〕そして、このミオ−
イノソースを還元するＣ　Ｄ、　Ｒｅｙｍｏｎｄ　：　
Ｈｅ１ｖ。

Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、　５９．４９２頁（１９５７年）
参照〕方法は安価に、容易に入手できる原料物質から出
発して、できるだけ少ない合成工程および竺製工程で所
望の生成物を導くものと見做されている。

しかしながら、このミオ−イノシトールの酸化において
は、７５〜８０％程度の変換率が得られるだけであるの
で、後に続く還元においてジローイノシトールを高純度
で得るためには、未変換原料物質を分離しなければなら
ない。Ｈｅｙｎｓおよ（ｊ　Ｐａｕｌｓｅｎによシ示唆
されたミオ−イノソースのフェニルヒドラゾンを経る方
法は）ｑイロットプラントまだは工業的規模で受容され
うる費用では実施することができず、さらにまた流出液
の望ましくない汚染をももたらすものである。さらにま
た、実験により、このフェニルヒドラゾン方法は再生産
が極めて困難であることが判明した。

本発明の目的は、前記の欠点があるとしてもほんのわず
かの程度にすぎない、ジローイノシトールの改善された
合成方法およびミオ−イノソース含有酸化生成物から未
変換ミオ−イノシトールを分離する改善された方法を見
い出すことにあった。

この目的は、ミオ−イノシトールの酸化後に得られた混
合物をエステル化処理に付し、ミオーイノソースを容易
に結晶化するエステルとして選択的に結晶化する方法に
より達成された。

このエステルは次いで還元および加水分解によりジロー
イノシトールに変換することができる。

従って、本発明はミオ−イノシトールからミオーイノソ
ースを経てジローイノシトールを製造する方法に関し、
本発明の方法は酸化後に得られた混合物をエステル化に
付し、ここで容易に結晶化するミオーイノソースのエス
テル？４Ｅ成させ、これを次いで還元および加水分解に
よりジローイノシトールに変換する方法である。

さらにまた、本発明は未変換ミオ−イノシトールをその
ミオ−イノソース含有酸化生成物から分離する方法に関
し、この方法はミオ−イノソースを容易に結晶化するエ
ステルとして選択的に結晶化することを特徴とする方法
である。

ミオ−イノシトールの酸化は原則的に、いずれか慣用の
方法により、たとえは生物学的酸化により、またはＮ−
ブロモスクシンイミド、炭酸銀／セライトあるいは塩素
／ピリジンのような選択的酸化剤を用いることにより実
施することができる。酸化は貴金塊触媒、好ましくは白
金触媒および酸素を用いる接触脱水素として、３０〜８
０°Ｃ１特に４５〜６０′Ｃで水溶液中で行なうと好ま
しい。

反応混合物はさらに精製操作を行なうことなくエステル
化することができる。好適には、反応混合物を、触媒を
除去した後に、蒸発させる。

残留物を酸またはその反応性誘導体の１種でエステル化
する。特に、好適な反応性誘導体は、酸のハライド、特
にクロリドおよびプロミド、無水物（混合無水物を含む
）、並びにアジドまたはエステル、特にそのアルキル基
に１〜４個のＣ原子を有するアルキルエステルである。

エステル化は不活性溶剤の存在で実施することができる
。特に、適当な溶剤には、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、１．３−ジメチル−２−イミダゾリ
トンまたはへキサメチルリン酸トリアミドのようなアミ
ド、およびジメチルスルホキシドまたはスルホランのよ
うなスルホキシドがある。エステル化は、また、溶剤の
不存在でも、たとえば、反応成分を単純に混合すること
により、場合によシ、強酸の存在下に、有利に実施する
ことができる。反応温度は、通常、−ｎ’ｃ　〜ｓｏ’
ｃ、好ましくはｏ′ｃ〜５０°Ｃである。これらの温度
で、エステル化反応は一般に、１５分〜４８時間後に完
了する。

エステル化の特定の反応条件は、実質上、使用する酸ま
たはそれらの反応性誘導体の性質に依存して変わる。従
って、遊離のカルボン酸は一般に、強酸、たとえば塩酸
または硫酸のような鉱酸の存在下に反応させる。好適々
反応方法は、反応混合物を、酸の無水物（好ましくは、
無水酢酸、無水プロピオン酸または無水酪酸のような無
水カルボン酸）まだは酸クロリドと反応させる方法であ
る。この反応は、酸性媒質中で行なうと好ましく、重要
な酸としては、塩酸または硫酸のような鉱酸、ｐ−）ル
エンスルホン酸のような有機酸およびルイス酸がある。

しかしながら、この反応はまた塩基性媒質中で、たとえ
ば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムま
たは重炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩また
は重炭酸塩、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムのよう
なアルカリ金属の酢酸塩、水酸化カルシウムのようなア
ルカリ土類金楓の水酸化物、あるいはトリエチルアミン
、ピリジン、ルチジン、コリジンまだはキノリンのよう
な有機塩基の存在で、実施することもできる。

特に適当な酸は、脂肪族カルボン酸（たとえば、酢酸、
ゾロピオン酸または酪酸）、あるいは芳香族カルボン酸
（たとえば安息香酸）である。置換されている安息香酸
もまた使用できる。

エステル化からの反応混合物は、それ自体既知である方
法で後処理し、ミオーイノソースのエステル誘導体を適
当な溶剤から結晶化により得る。特に好適な溶剤は、ジ
エチルエーテル、ジイソゾロビルエーテル、ジ−ｎ−プ
ロピルエーテルまだはジ−ｎ−ブチルエーテルのような
エーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンのような
ケトン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツールま
たはイソゾロノＱノールのようなアルコール、酢酸エチ
ルのようなエステル、あるいはこれらの溶剤の混合物で
ある。主としてエーテルよりなり、アルコールを１〜１
０容量係、特に２〜５容量係含有する溶剤混合物は特に
好適なものである。

ミオ−イノソースの容易に結晶化するエステル誘導体は
ミオ−イノシトールのエステル誘導体をほとんど実質的
に含有せず、ジローイノシトールの製造に、またはその
他の意図する用途に使用することができる。一般に、さ
らに再結晶させると、融点の低下が生じる。

ミオーイノソースのエステル誘導体を還元および加水分
解に付してジローイノシトールを生成させる反応は原則
的にいずれか既知の方法により実施することができるが
、既知の方法を修正し、または組合せて行なうと好まし
い〔Ａ。

Ｋｉｒｓｃｈ　、　Ｃ０Ｖｏｎ　Ｓｏｎｎｔａｇおよび
り、５Ｃｈｕ１ｔｅ−Ｆｒｏｈｌｉｎｓ　：　Ｊ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓ’ｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　■、１９７５．１３３
４頁およびＮ、　Ｚ、　Ｓ’ｔａｎａｚｅｖおよびＭ、
　ＫａｔｅｓによるＪ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、２６．９
１２頁（１９６１年）参照〕。

ミオ−イノソースのエステル誘導体はホウ素水素化ナト
リウム／メタノールを用いて還元する。

ホウ酸塩を分離するだめに、反応混合物を酸性にし、次
いでメタノールを繰返して加え、次いで減圧することな
く蒸留する。純粋なジローイノシトールが、残留物から
結晶化により得られる。

次側は本発明を説明するものであるが、本発明はこれに
より制限されないものである。

白金触媒の製造 水１２５罰中の酸化白金（ｍｌ　８．５　ｇ−を室温で
大気圧下に攪拌しながら、水素吸収が完全に止むか、ま
たけ実質的に遅くなるまで（約Ｕ時間）、水素添加する
。この処理で、金践鏡または磨いだ金属片の沈着物によ
り認識できる過−水素添加は回避すべきである；さもな
ければ、活性が減少する。この方法で得られた白金懸濁
液から減圧の反復適用により水素を除去する。生成物は
後に続く方法に直接使用することができる。この触媒は
、数回にわたる反応サイクルで使用することができる。

水７００ｍ１とミオ−イノシトール１６．Ｏｒと酸化白
金（ｎ）　８．５　ｆの水素添加により得られだＰｔ触
媒との攪拌した混合物に、５０〜５５°Ｃで酸素流を５
時間通す。触媒を次いで渥去する；触媒は繰返し使用で
きる。ろ液を蒸発させ、反応混合物に無水酢酸１０６虹
と濃硫酸６罰との混合物を氷で冷却しながら加え、混合
物を室温でＵ時間攪拌する。反応混合物を水５００ｍｇ
上に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機相
を各回１００ｍｇの飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩
化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させる。

残留物にメタノール１０　ｒｒｔｌｌを先ず加え、次い
でエーテル３００〜４００ｍ１を加え、混合物を一夜に
わたり冷却させておく。生成した結晶沈殿を吸引炉取し
、エーテルですすぐ。収量：１１ｒｉ融点。

２０５〜２０９°Ｃ６ このようにして得られた滅ンタアセテートは４００　Ｍ
Ｂ２　ＮＭＲスペクトルでミオ−イノシトールのへキサ
アセテートによる僅かな汚染を依然として示すが、さら
に精製することなくジローイノシトールの製造方法て使
用できる。

ジローイノシトール 無水メタノール１２５ｒｎｅ中のホウ素水素化すトリウ
ム０．７５Ｆの溶液を無水メタノール１２５＋＋ｙ６中
のミオ−イノソースのペンタ−アセテート５．０　Ｐの
攪拌した懸濁液に室温で加え、次いで攪拌を室温で３０
分間続ける。溶液を２Ｎ塩酸で酸性にし、次いで２０　
ｍｇまで蒸発させる。ホウ酸塩を分離するために、メタ
ノール各回２００罰を繰返し加え、次いでメタノールを
留去する。混合物を次いで蒸発乾燥させ、残留物を水３
０〜５０　ｒａｅに溶解し、溶液をカチオン交換カラム
〔レバチック（Ｌｅｖａｔｉｃ　）　８Ｃ３０２，Ｈ１
００ｆ　〕上で濾過し、カラムを次いでＰ液が中性反応
を示すまで水ですすぐ。水溶液を約２０ｍ１才で蒸発さ
せ、メタノール２００〜２５０　ｍ、ｌ！を加え、混合
物を冷却させる。

細かい無色結晶として沈殿したジローイノシト−ルを吸
引瀝取し、次いでメタノールですすぐ。収量：］、６〜
１．．８　ｆ　；融点、３４５〜３４７°Ｃ０母液を蒸
発させることにより、第２回目の生成物として純度の低
い結晶生成物を得ることかできる。

特言′（出願人　メルク・・９子ント・ゲ゛ゼルシャフ
ト・ミットベ７ユレンクテル・）１フツングＦ　続　補
　＋１ｇ　ｉ！７　（方式）％式％ １、事件の表示 昭和６０年特許願第２６６３０号 ２、発明の名称 ジローイノシトールのＭａ　方法 １、補正をする者 ＩＳ警件との関係　特４１出順人 住所　ドイツ連邦共和国Ｄ−６１００ダルムシュタ゛ノ
ド、フランクフルチル 名称　メルク・パテントφゲゼルシャフト・ミツト・ヘ
シュレンクテル・／＼フツング４、代理人 住所　東京都千代川区麹町３　’Ｔ’　！−１　２　ｉ
地相Ｔｉｌ第一ビル （発送日：昭和６０年５月２８１１） ７　仙１にの自答 （１）１夛ＩＭ１１占、２Ｑ１０行の１による方法」の
記載の後に、１（ディーエッチ　ポステルナー・り氏　
ヘルベチア　シミ力　アクタ）」の記載を挿入する。

（２ン回、２頁１２行の１による方法Ｊの記載の後に、
［（アール　シイ　７ンタ一ソン氏およびイー　ニス　
ウオリス氏のジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル
　ソサイエテイー）」の記載を挿入する。

（３）回、２頁１６行の１による方法」の記載の後に、
「（エフ　セット　スタナツエフ氏およびエム　ケイツ
氏のジャーナル　オブ　オーカニツク　ケミストリー）
」の記載を挿入する。

（４）回、２頁宋竹の「による方法」の記載の後に、「
（ディー　エフ　キーリー氏およびエッチ　ジー　フレ
ツチャー氏のジャーチル　オブ　アメリカン　ケミカル
　ソサイエテイー）」の記載を挿入する。

（５）同、３頁３行の１による方法」の記載の後に、「
（アール　シュベージンガー氏、エッチ　フリッツ氏お
よびエッチ　ブリジッパツバ氏のアンゲパンテ　Δ、ミ
ー）」の記載を押入する。

（６）回、３頁８行の「触酸化し」の記載の後に、「（
ケーハインス氏、およびエッチ　ボールセン氏のへミッ
シェンベリヒテ）」の記載、を挿入する。

（７）同、３Ｉ−Ｊ、９行の「および」の記載の後に、
「（アンゲパンテ　ヘミ−）」の記載を挿入する。

（８）同、３頁１１行の「を還元する」の記載の後に、
「（デ・ｆ−レイモンド氏のヘルベチア　シミ力　アク
タ）」の記載を挿入する。

（９）回、３Ｑ、末社−４！５ｉ行のｒ　Ｈｅｙｎｓお
よびＰａｕｌｓｅｎ　Ｊの記載を、［ハインズ氏および
ポールセン氏（ＨＩ′４ｙｎｓおよびＰａｕｌｓｅｎ）
Ｊ　と訂正する。

（１０）同、９頁１４行の「好ましいＪの記載の後に、
「（ニーギルシュ氏、シー　フォノ　ンンターク氏およ
ヒティーシュルテー　フローリン氏のジャーナル　オブ
　ケミカル　ソサイエデイー　パーキン　■、胆戸、１
３３４頁およびエフ　ゼット　スタナツエフ氏およびエ
ム　ヶイッ氏による　ンヤーナル　オブ　オーガこツク
　ケミストリー）」の記載を挿入する。

以　Ｉ−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （Ｉ）　ミオ−イノシトールからミオ−イノソースを経
   てジローイノシトールを製造する方法であって、酸化後
   に得られた混合物をエステル化に付し、容易に結晶化す
   るミオ−イノソースのエステルを生成させ、これを次い
   で還元および加水分解により７０−イノシトールに変換
   することを特徴とするジローイノシトールの製造方法。 （２）上記のエステル化をカルボン酸化合物またはそれ
   らの反応性誘導体を用いて行なう特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 （３）未変換ミオ−イノシトールをミオ−イノソース含
   有酸化生成物から分離する方法であって、ミオ−イノソ
   ースを容易に結晶化するエステルとして選択的に結晶化
   させることを特＠　、１−−ｔ−７−、失変拗ミオーイ
   ノシトールの昼鮒古法。