JPS60248645A - カフエ−酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、リポキシゲナーゼ阻害作用を有する新規カフ
ェー酸誘導体に関する６ 〔従来技術・発明の背景〕 リポキシゲナーゼは、アレルギー症、喘息、炎症等の発
症に関与すると考えられているロイコトリエン類、５−
ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−）ＩＥ、ＴＥ＞
の生体内合成に関与する酵素である。

従って、リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物は、
アレルギー症、喘息、炎症等の治療、予防に有用なもの
である。

かかるリポキシゲナーゼ阻害作用物質としては、カフェ
ー酸及びそのメチルエステルが知られているＣＢ、Ｂ、
Ａ、１Ｊ２．９２　（１９８４））が、そのリポキシゲ
ナーゼ阻害作用は充分なものとはいえない。

かかる観点から、本発明者らはさらに優れたりポキシケ
ナーゼ阻害作用を存する化合物を得るべく種々研究を重
ねてきたところ、カフェー酸の炭素数３〜５のアルキル
エステル、即ち、一般式（式中、Ｒはハロゲン原子で置
換されていてもよい炭素数３〜１０のアルキルを示す） で表わされるカフェーＶ誘導体が特に優れたりボキシゲ
ナーゼ阻害作用を有することを見出して本発明を完成す
るに至った。

〔発明の開示〕

本発明は、カフェー＠誘導体（１）を提供するものであ
る。

Ｒに関して、炭素数３〜１０のアルキルは、直鎖状、分
岐状のいずれでもよく、たとえばｎ−プロピル、１ｓｏ
−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル
、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−。

オクチル等が挙げられる。

置換基としてのハロゲン原子としては、クロル、ブロム
等があげられ、クロルが特に好ましい。ハロゲンで置換
されたアルキルとしては、例えば、−Ｃｏ−０−（ＣＨ
２）３−ＣＨ２−ＣＡ！−Ｃｏ−０（ＣＨ２）３　ＣＨ
Ｃｊ！２などが挙げられる。

本発明のカフェー酸誘導体（１）は、たとえばカフェー
酸又はその反応性誘導体をエステル化することによって
製造することが出来る。

カフェー酸の反応性誘導体としては、たとえば酸ハライ
ド（酸クロライド、酸ブロマイド等）、混合酸無水物（
クロル炭酸エチル、トリエチルアミン等）などがあげら
れる。

本反応は、通常のエステル化反応に準じて行われる。即
ち、通常カフェー酸及び所定のアルコールを、好ましく
は酸触媒存在下加熱攪拌させることによって実施される
。

反応溶媒としては所定のアルコールを用い、酸触媒とし
てはパラトルエンスルホン酸無水塩酸等が用いられるが
、無水塩酸が望ましい。

反応温度は８０〜１００℃程度、反応時間は３〜４時間
程度である。

薬理実験Ｊ モルモットより採取した多形核白血球を酵素源とし、反
応液中に当該酵素と１４Ｇでラベルしたアラキドン酸と
を加えて一定時間反応させ、この反応液中に各種濃度の
各種カフェー酸誘導体（ｊ）を加えた。１４Ｇ−アラキ
ドン酸から５−リボキシゲナーゼにより合成された５Ｉ
４ＥＴＥおよびロイコトリエンＢを薄層クロマトグラフ
ィーにより分離し、そのカウントを測定することによっ
て酵素活性をめ、酵素活性阻害曲線から＋Ｄ５０をめた
。その結果は第１図に示す通りである。

薬理実験２ 薬理実験１と同様にして、カフェー酸誘導体（Ｉ）の各
種リポキシゲナーゼに対する酵素活性阻害効果を調べ、
その結果をそれぞれ第２〜４図に示した。

なお、第２図は５−リポキシゲナーゼ（モルモットの多
形核白血球）、第３及び４図は１２−リポキシゲナーゼ
（ヒトの血小板）に対する効果を示すものである。

毒性実験 本発明の化合物のマウスに対する毒性は、いずれも経口
投与でＬＤｓｏ値が１００　ｍｇ／　ｋｇ以上であり、
投与量にくらべて極めて大きく、安今域の広い化合物で
ある。

このように、カフェー酸誘導体（１）は、５゛−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を有し、ヒト、ウマ、イヌ、モルモ
ット、マウス、ラット等の哺乳動物における生体内での
ロイコトリエン、５−ＨＥＴＥ合成阻害作用を有し、ア
レルギー症、喘息、炎症等の治療・予防剤として有用で
あると考えられる。

カフェー酸誘導体（１）は１、適当かつ富用の製薬上許
容されるキャリアとの医薬製剤の形で経口的または非経
口的に投与される。

医薬製剤は錠剤、カプセル剤、散剤、坐剤、注射剤等の
常用の形を取りうる。

カフェー酸誘導体（Ｉ）は、たとえば、経口投与の場合
、通常１０・〜３００ｍｇを１日１回または数回にわた
って投与されるが、年齢、体重、および／または処置す
べき病状の重度や治療に対する反応によりその投与量は
変わりうる。

製剤処方例１ カフェー酸プロピルエステル、 カフェー酸ブチルエステル又は カフェー酸ペンチルエステル　５０ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　５０ｍｇ 乳糖　５０ｍｇ 上記の各成分を配合し、１錠１’５０ｍｇの錠剤を得た
。

実施例１〜３ あらかじめ塩化水素ガスを１０分間程度吹き込んだブタ
ノール５０ｍ１中にカフェー酸２ｇを加える。この混合
物を９０〜１００℃に加熱し、３時間攪拌を行った。反
応生成物を減圧下濃縮し、残留物をクロマトグラフィー
により精製した後、エーテルへキサンより再結晶すると
、カフェー酸ブチルエステル１．４ｇを得た。

以下、同様の手法によりカフェー酸プロピルエステル、
カフェー酸ペンチルエステルの合成を行った。

Ｂｒ Ｉ　ＲＶ　ｍａｘ’ カフェー酸プロピルエステル ３５００、３３００．　１６８０．　１６０２　ｃｍ−
’カフェー酸ブチルエステル ３４９０、３３２０．１６８２．１６０３　ｃｍ−’カ
フェー酸ペンチルエステル ３５００、３３５０．１６８３．１６０５　ｃｍ　’

【図面の簡単な説明】

第１〜４図は、それぞれカフェー酸誘導体（Ｉ）の各種
リポキシゲナーゼに対する酵素活性阻害作用を示すグラ
フである。 第１図 第２図 第３図 円 第４図 手　続　ネ甫　正　書（自発）　６゜ 昭和５９年７月２７日 特許庁長官　殿 昭和５９年特許願第１０４９９８号 ２、発明の名称 カフェー酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名（名称）　株式会社　ミドリ十字 ４、代理人　■５４１ 住　所　大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 電話（０６）　２２７−１１５６ 明細書の１発明の詳細な説明」の欄 ）、 補正の内容 （１１明細書第５頁、第１行の「アラキドン酸と」の次
に「各種濃度の各種カフェー酸誘導体’（Ｉ）Ｊを加入
する。 （２）同書第５頁、第１行の「させ、」を「させた。」
に訂正する。 （３）同書第５頁、第１〜３行の「この反応液中に各種
濃度の各種カフェー酸誘導体（Ｉ）を加えた。」を削除
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素
   数３〜１０のアルキルを示す） で表わされるカフェー酸誘導体。