JPS6383045A - アミド置換ナフタレン類及びその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、以下にさ廓らに詳細に記すような、一般式■
： の置換したナフタレン又は一般式■； のその中間体、及び該ナフタレン誘導体の合成方法に関
するものである。アミド置換したナフタレン類は、炎症
、喘息、過敏症、心筋虚血、たとえば、乾廁及び皮膚炎
のような皮膚病状態及び、たとえば炎症性腸症候群のよ
うな胃腸炎症状態の軽減において、薬理学的に活性であ
る。

従迷！柚Ｕ（ケ記弱− たとえば、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフ
ェン、トレクチン、フェノプロフェンなどのような非ス
テロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は一般に酵素シクロ
オキシゲナーゼの活性の抑制によってプロスタグランジ
ンの生合成を弱めるということは公知である。シクロオ
キシゲナーゼ径路のプロスタグランジン最終生成物は、
ベラルゲシア、浮腫をもたらす脈管透過性の増大及び発
熱を包含する、多くの炎症の初期徴候の原因となる。

これらの徴候及び症状の低下におけるＮ５ＡＩＤの活性
及び効能は、大部分が、プロスタグランジン生合成の抑
制に対する、それらの能力に関係する。

アラキドン酸代謝の他の主要径路はりボオキシゲナーゼ
径路である。アラキドン酸代謝のりボオキシゲナーゼ生
成物、ロイコトリエン、ヒドロキシエイコサテトラエン
酸（ＨＥＴＥＳ　）及びヒドロキシエイコサテトラエン
酸、は急性及び慢性炎症、関節炎、アレルギー性及びそ
の他の過敏症、たとえば乾癖、アクネ、アトピー性皮膚
炎、接触過敏症、湿疹及びその他のような皮膚病、たと
えば梗塞、血栓栓塞症又は脈管炎のような心筋虚血に派
生する心臓血管障害、又は血小板凝集、及びアレルギー
過敏症、たとえば、月経困難症のような婦人科疾患目の
炎症及び、たとえば炎症性腸疾患のような胃腸疾患を包
含する疾病状態に関係があることが示され又は暗示され
ている。

リポオキシゲナーゼ径路の別の生成物である、ロイコト
リエンＢ４、並びにヒドロキシエイコサテトラエン酸及
びヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸は、たとえば
、トロンボキサン及びプロスタサイクリンのような、他
の炎症性物質の誘発を媒介することができ、炎症細胞に
対して走化性であり、且つ痛覚過敏的であるにれらの媒
介物質の多くが、皮膚、肺、冠状血管循環、目及びその
他の器官中に、且つリューマチ性関節炎患者の滑液中に
、認められている。たとえばリューマチ性関節炎のよう
な慢性炎症状態においては、恐らくロイコトリエンＢ４
によって媒介された、白血球の流入が、関節侵食の究極
原因であると考えられる。リポオキシゲナーゼ径路の抑
制因子は、Ｍ織及び関節の障害の真の機構を調節するこ
とができるから、たとえばリューマチ性関節炎のような
炎症疾患に対する比教的永続する作用をもたらすことが
できると考えられる。同様に、シクロオキシゲナーゼ径
路によるプロスタグランジン合成を抑制することがで隼
きる薬物は、初期の炎症の顕現を調整及び低下させるこ
とができる。同様な濃度で両酵素径路を抑制することが
できる薬理学的に活性な化合物（二重抑制因子）は、関
節炎、過敏症、皮膚心臓血管、眼及び婦人科疾患にかか
つている患者に対して、主としてシクロオキシゲナーゼ
（プロスタグランジン合成）径路の抑制因子である、通
常用いられているＮ５ＡｉＤｓに対する場合のように、
−径路のみで他の径路を抑制しない従来の薬物よりも、
−層完全な軽減を提供する。

多くのナフタレン誘導体が既に記されている。

たとえば、ナプロキセン、６−メトキシ−α−メチル−
２−ナフタレン酢酸は、シクロオキシゲナーゼ機構によ
って作用する潜在的抗炎症剤として記されている［ジャ
ールオブメディカルケミストリー、Ｌ工、２０３　（Ｉ
９７０）及びビオケミストリー、ビオフィジックス、リ
サーチコンミュニケションズ、４６．５５２　（Ｉ９７
２）］。ナブロキセンは米国特許第４，６３７，７６７
号に記されている。

ナブメント（ＢＲＬ−１４７７７）、４−　（６−メト
キシ−２−ナフタレニル）−２−ブタノン及びその類似
体は、著しく低下した胃腸に対する副作用を有する抗炎
症剤として報告されている［ジャーナルオブメディカル
ケミストリー、２１．１２６０　（Ｉ９７８）及びドラ
ッグオブヒューチャー■、３５頁（Ｉ９８１）］、ナブ
メトンは英国特許第１，４７４，３７７号中に記されて
いる。

加うるに、いくつかのオキソアルカン酸又はエステル置
換弁キ≠≠≠＃換ナフタレン類が既に記されている。た
とえば、４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４−オ
キソ酪酸及びそのエステルは、他の化合物の合成のため
の中間体として、パイルスタイン１０、補遺第３版、４
４１４〜５頁；ヒミアＬ比、１４１　（Ｉ９６４）；チ
ェココレクティブケミカルコンミュニケーションズ、２
６．１４７５　（Ｉ９６１）及びジャーナルオブオルガ
ニツクゲミストリー、２５．１８５６　（Ｉ９６０）中
に記されている。

６−（６−メトキシ−２−ナフチル）−６−オキソヘキ
サン酸は、プチレンオブケミカルソサエティーオブフラ
ンス、１９５９．１９４３〜６中で、１（０２ＣＣＩＩ
□ＣＬ（ＣＩｌ□）２ＣＯ□１１のテトラヒドロピラニ
ルエステルに対する酸塩化物の作用によって製造されて
いる。この反応は、それまで報告されておらず、且つフ
リーデル−クラフッ形アシル化における二塩基酸の酸塩
化物の使用を回避した。５−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−５−オキソペンタン酸はフロート・ケミカルア
クタ４１．２５１、（Ｉ９６９）中で報告しているよう
に、同様にして製造された。

オキソアルカン酸またはエステル置換したナフタレン類
に対する従来の文献で、これらの化合物に対する生理学
的活性について記しているものはない、これらの文献の
中で、アミド置換ナフタレン化合物を記しているものも
ない。

免呼Δｉ扛 本発明は式： のアミド置換したナフタレン化合物を目的とするもので
あって、上式中で： Ｒ，はＣ５〜、２アルキル、Ｃ＋−１２技分れ鎖アルキ
ル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ５２６アルキニル又はアル
キル基が置換していないか又は０１〜２アルキルによっ
て置換しであるＣ１〜．である場合のアラルキル、ある
いはアルキル基がＣ１〜ｌである場合のヒドロキシアル
キルとすることができ； Ｒ２はＨ，Ｃ，−、。アルキル、Ｃコル１ｏ枝分れ鎖ア
ルキル、０５〜．シクロアルキル、フェニル又はＣ１〜
コアルキルあるいはＣ２〜、アルコキシによって置換し
であるフェニルとすることができ；Ｒ１はＨ又はＣ１−
３アルキルとすることができ；且つ （ＣＨ２）ｎはＯ〜５炭素の直鍋又は枝分れ鎖アルキル
頷とすることができる。

本発明は、さらに式： を有する式■の化合物の中間体をも目的としており、上
式中でＲ，及び（ＣＨｚ）ｎは前記のとおりである。Ｒ
＋はＨであってもよく、且つＲ１はＨ又はＣＩ−３アル
キルとすることができるが、但しくＣ１１２）ｎがＯ〜
２炭素原子のアルキル鎖であるときは、Ｒ，はＣ２２２
アルキルであってはならない。

式Ｉ及び■の化合物は抗炎症剤として有用である。これ
らの化合物はシクロオキシゲナーゼ径路を抑制し且つそ
の上にリポオキシゲナーゼ径路をも抑制する。

免朋プ［虹説朋− 本発明は、そのもっとも広い局面において、抗炎症作用
を有するアミド置換ナフタレン化合物及びその中間体に
関するものである。抗炎症活性を実証するアミド置換ナ
フタレン化合物は、前記の式■によって表わされる。同
じく抗炎症活性を有する、これらの化合物の中間体は、
前記の式■によって表わされる。

好適化合物は、Ｒ３がＣＨ８であり、Ｒ２がト■、Ｃ１
〜６アルキル、Ｃ１〜４枝分れ鎖アルキル、シクロアル
キル及びフェニルであり、且つＲ１がＨ又はＣＩ＋、で
ある場合のものである。もつとも好適な化合物は、Ｒ１
がＣＨ，であり、Ｒ２がＣＨｓ　、Ｃｌ（ＣＨ３）！又
はフェニルであり、Ｒ，がＨであり、且つ（ＣＨ２）ｎ
が２炭素の直鎖アルキル鎖であるか、又はＲ，がＣＨ３
であり、Ｒ２がＣＯ，であり、Ｒ７がＣ１＋、であり且
つ（ＣＨ２）ｎが２炭素の直鎖アルキル鎖である場合の
ものである。

式■及びＨの化合物は、下式に示すようにして調製する
ことができる。

んにｌ− 式■の化合物は以下のようにして製造する：式ＣＩＣ０
Ｃｆ１２ＣＨｚ（ＣＩ＋２）　ｎ　ＣＯＯＲ４の化合物
を、たとえば塩化メチレンのような不活性溶剤中でＡｌ
Ｃｌ３と混合したのち、２−メトキシ−ナフタレンＬを
加える。

反応を室温で１〜４時間進行させて、オキソアルカン酸
エステル２−を生成させる。次いでエステル２工を水性
アルコール溶剤中に溶解して、アルカリ金属塩基によっ
て還流温度で約２〜６時間処理することによって、Ｍｌ
に転化させる。適当なアルコールはメタノールとエタノ
ールを包含する。好適な塩基は水酸化カリウムと水酸化
ナトリウムを包含する。あるいは、エステル２工は酸旦
−は前記の従来の方法の何れかによって調製することが
できる。

Ｒ１がＣＨ３以外のものであるオキシアルカン酸又はエ
ステルは、Ｒ１がＣＨ３であるオキソアルカン酸１を、
たとえばジメチルホルムアミドのような、極性溶剤中に
溶解したのち、たとえばジメチルホルムアミドのような
極性溶剤中の水素化ナトリウムとブタンチオール（その
場で硫化ブチルを発生させるため）の溶液に対して、還
流温度で徐々に　゛加えることによって調製する。混合
物を還流温度で約２〜６時間処理して成上を生じさせる
。酸先をアルコール性溶剤中に溶解して還流温度におい
てＩＩｃＩで処理してエステル化することによって−５
−を生じさせる。適当なアルコールは芽弁→エタノール
とメタノールを包含する。次いでエステルｉを、たとえ
ばアセトンのような溶剤中で、式ＲＩＸ、ここでＸはた
とえば臭素、塩素又はよう素のようなハロゲン原子であ
り且つＲ，は前記式Ｉに記したとおりである、の化合物
と還流温度において約２〜５６時間反応させてエステル
２−とする。

エステル２工は前記のようにして酸ｌに転化させる。

式Ｉの化合物は次のようにして調製する：オキソアルカ
ン酸１を、たとえばベンゼンのような溶剤中に溶解して
、塩化オキサリルを加える。混合物を還流温度で約１〜
３時間反応させて酸塩化物を生じさせる。酸塩化物を、
たとえば、テトラヒドロフランような不活性溶剤中に溶
解して、式＋＋ＮＲ，ＯＲ，の化合物と、たとえば、ト
リエチルアミンのような塩基を含有する、たとえばテト
ラヒドロフラン：Ｈ２Ｏ（２：１）のような、水性溶剤
中に、０°Ｃにおいて滴下する０反応を０°Ｃにおいて
約０．５〜１．０時間、次いで室温において約２〜１２
時間道行させて、式ｒのアミド置換ナフタレン化合物を
取得する。

製剤的に受容できる基剤との緊密な混合物中の活性成分
として本発明の化合物を含有する製剤粗製物は、通常の
製薬配合技術に従って製造することができる。基剤は、
投与方法、たとえば静脈内、経口又は非経口、に対して
望ましい製剤形態に依存して、広い種類の形態をとるこ
とができる。経口投与形態の組成物の製造においては、
経口液体製剤（たとえば懸濁剤、エリキシル及び溶剤）
の場合には、たとえば、水、グリコール、油類、アルコ
ール、芳香剤、防腐剤、などのような通常の製剤媒体を
あるいは経口固体製剤（たとえば、粉剤、カプセル剤及
び錠剤）の場合には、たとえば澱粉、糖類、希釈剤、造
粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような基剤を用い
ることができＡる５投与の容易さの故に、錠剤とカプセ
ル剤が、もっとも有利な経口用量巣位形態であるが、こ
の場合には、いうまでもなく、固体の製薬基剤が用いら
れる。所望するならば、錠剤には、標準的な方法によっ
て、糖衣又は腸溶被覆を与えることができる。非経口投
与剤のためには、基剤は通常は無菌の水から成っている
れけども、たとえば、溶解性を助けるため又は保存目的
のために、その他の成分を包含させることができる。注
射できる懸濁剤を製造することもでき、その場合には適
当な液体基剤、懸濁剤など使用することができる。製剤
組成物は一般に約０．０１ｍｇ乃至約５００　ｖｂｇｌ
　ｋｇ、好ましくは約０．１乃至約５０１１１１１／　
ｋＦｉの活性成分を含有する用量単位、たとえば、錠剤
、カプセル剤、粉剤、注射薬、茶さじ一杯などから成っ
ている。

以下の実施例は、さらに特定的に本発明を説明し且つ例
証する目的のためであって、本発明を制限するためのも
のではない。

融点（ｍｐ）はトーマスーツ−バー装置によって測定し
た未補正のものである。赤外（ＩＲ）スベク゛　　トル
はベックマンＩＲ−Ｂ型分光光度計によって測定して、
ｅｌｍ−’単位で記録した。水素原子に対する核磁気共
鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、指示溶剤中で内部標準とし
てテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して、パリアン
Ｔ−６０Ａ又はＩＢＭＷＰ−１００分光器によって測定
した。数値はＴＭＳから低磁場方向へ１００万部当りの
部数で表わす。かっこでくくった、アンダーラインを引
いた水素を、かつこの直前の共鳴位置に帰属させた。

Ｅｌ及びＣＩ質量スペクトルは、フィニガン９５００ガ
スクロマトグラフと結合させたフィーガン１０１５Ｄ四
極質量分析器又はフイニガンＭＡＴ８２３〇二重焦点高
分解能質量分析器によって得た。

ＣＨｚＣｌｉ　（３００ｍ　ｌ　）中の＾ＩｃＩ、　（
２６，７ｇ、２００＋ｓＭ）のスラリーに対して、塩化
エヂルスベリル（２２，０３１Ｆ　、１０１００ｌを加
えた。１５分後に、Ｃ１１２ＣＩ２　（Ｉ００ｍｆ　）
中の２−メトキシ−ナフタレン（Ｉ５，８２ｇ、１００
ｍＭ＞の溶液を上記のスラリーに加え、反応混合物の撹
拌を室温で２時間継続した。３００ｇの水中の３００ｍ
１の濃＋１ｃＩを用いて反応を停止させたのち、二層に
分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、合わぜな
Ｃ１１，Ｃ１，層を５％Ｎａ）ｌｃＯ＊　（２００ｍ　
ｊ’　）で洗浄した。　Ｃ１１２Ｃ１，層を濾過し、Ｎ
ａ２５Ｏ＜で乾燥し、真空濃縮して得た残留物を、溶離
剤としてＣＨＣｌ、を用いるシリカ上のフラッシュクロ
マトグラフィーにより、次いで溶離剤としてヘキサン：
　ＥｔＯＡｃ（３：２）を用いる同様なカラムによって
、精製した。

所望の生成物を再結晶（ＥｈＯ／ヘキサン）によって、
さらに精製して白色固体として標題の化合物１．４〜１
．９　（ｍ、８Ｈ１４ＸＣｌ１２）　、　２．３　（ｍ
、２Ｈ）　、３．０（ｍ、２Ｈ）　、３．９（ｓ、３Ｈ
１ＯＣＨ）ｚ、４．１（ｑ　、２　Ｈ，０ＣＨ２Ｃ）！
＊）、７．０〜８．４　（ｍ　、６　Ｈ１芳香族Ｈ）；
　ＩＲ（ＫＢｒ）１７４０．１６７０　；ＭＳ、ｍ／ｅ
３４２（Ｍ”）。

理論Ｃ２＋ｔｌＢＯ＜：　　　Ｃ，７３，６６；　１１
，７．６５測定：　　　　　　　　Ｃ，７３，８０、Ｉ
Ｉ、７．６３夫１昨ｉヱ先 塩化エチルスベリルの代わりに塩化エチルアジピル、塩
化メチルアゼライル又は塩化メチルスベリルを用いるほ
かは、実施例１の手順に従って、次の化合物を製造した
。

（２）６−（６−メトキシ−２−ナフチル）−６−オキ
ソヘキサン酸エチル、白色固体、融点−６４〜６５°Ｃ
：ＭＳ、ｍ／ｅ３１４　（Ｍ”）。

理論　Ｃ１１８２２０，：　　　Ｃ，７２，５９：　Ｉ
Ｉ、７．０５測定：　　　　　　　　　Ｃ，７２，８０
：　）１，７．３０（３）９−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−９−オキソノナン酸メチル 白色固体、融点−ａ７４７６℃；ＭＳ、ｍ／ｅ３４２　
（Ｍ　”　）。

理論　Ｃ２副、、０．：　　　　Ｃ，７３，６６：　１
１，７．６５測定：　　　　　　　　　Ｃ，７３，３０
，Ｈ，７，６７（４）８−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−８−オキソオクタン酸メチル 白色固体、融点＝９５−９６℃；ＭＳ、＋＊／ｅ３２８
（Ｍ”）。

理論Ｃ２゜＋＋２４０４：　　　Ｃ，７３，１５；　Ｈ
，７，３７測定：　　　　　　　　Ｃ，７３，０３、Ｉ
Ｉ、７．７０下記の文献手順に従って、以下の化合物を
調製した。

（５）６−（６−メトキシ−２−ナフチル）−６−オキ
ソヘキサン酸 ８−（６−メトキシ−２−ナフチル）−８−オキソオク
タン酸 実施例４からの化合物（Ｉ，５ｇ、４．６ｍＭ）をエタ
ノール性ＫＯＨを用いて還流下に加水分解し、ＥｔＯＡ
ｃからの再結晶後に、白色固体（Ｉ，０ｇ、７３％収率
）として首題の化合物を得た。融　ノ＋ｔ １４８〜１４９℃；ＭＳ、＋＊／ｅ３１４　　（Ｍ”）
。

理論ＣＩ！＋（２□し、　　　Ｃ，７２，５９、１１，
７，０５測定：　　　　　　　　Ｃ，７２，７４、ＩＩ
、７．２５同様にして、実施例３からの化合物を加水分
解して、９−（６−メトキシ−２−ナフチル）−９−オ
キソヘキサン酸を得た。

火」１外ｌ− ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−６−オキソヘ
キサン酸 ５００ｍ１の丸底フラスコ中にＮａＨ（２，５７、，０
，１１モル）を入れ、ブタンチオール（５゜１４ｍ１．
０．４８モル）を加えて５分間撹拌することによって、
硫化ブチルを発生させた。ＤＭＦ（２００ｍｆｆｉ）を
加えて反応混合物を還流温度に加熱した。ＤＭＦ　（Ｉ
００ｍ１）中の６−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
６−オキソ−ヘキサン酸〈実施例５）＜７．２ｇ、０．
２５モル）を徐々に反応混合物に加えて還流下に１時間
加熱した。硫化メチルブチルとＤＭＦを真空蒸留（７ト
ル、２８℃）して残留した鮮黄色粉末を水中に溶解した
のち、５％ＨＣＩで沈澱させた。沈澱を濾過し且つ蒸発
させて黄色固体を取得し、それを再結晶（酢酸エチル）
して首題の化合物（５，３８ｇ、収率７９％）を得た。

融点１９１〜１９３．ＭＳ、糟／ｅ２７２（Ｍ”）。

理論Ｃ，，１１，，０，：　　　Ｃ，７０，５７；　Ｈ
，５，９２測定：　　　　　　　　Ｃ，７０，２１；　
Ｈ，５，９０実施例６において生成した酸の６−ヒドロ
キシナフタレン化合物は実施例６において調製した酸を
用いて、上記の手順に従って調製した。

実ＪＬＬも ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−６−オキソヘ
キサン酸エチル 実施例７において得たヘキサン酸（３，０ｇ、９．２ｎ
Ｍ）をＥｔＯＨ／ＨＣｌ　（２００ｍｌ）により還流温
度でエステル化して、再結晶（ＥｔＯＨ）後に白色固体
（２，７２ｙ　、収率８２％）として首題の化合物を得
た、融点１３９〜１４２°ＣＡＭＳ　、　ｍ／ｅ３　０
　０　　（Ｍ　　”　　）。

理論Ｃｈａｌｌ□。０４：　　　Ｃ，７１，９８；　Ｈ
，８，７１測定：　　　　　　　　Ｃ，７２，４０、Ｉ
Ｉ、６．９３実施例７において調製した別の６−ヒトロ
キシナフタレンオキソアルカン酸を上記の手順に従って
エステル化する。

火遣旧」− ６−［６−（３−メチルブチロキジ）−２−ナフチル］
−６−オキソヘキサン酸エチル実施例８において調製し
たアセトン（ＩＯＣ）＋１）中のヘキサン酸エステル（
２１Ｆ、６．７ｍＭ）　、Ｋ２ＯＯｘ　（０、９４ｇ、
６．８ａ＋Ｍ）及び１−ブロモー３−メチルブタン（０
，８２ｍｆｆ１．６．８ｍＭ）を還流下に５６時間加熱
した。冷却した反応混合物を濾過し、真空濃縮し、残留
物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（２５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。再結晶（Ｅ
ｔ２０）は白色固体（Ｉ，２ｇ、収率４５％）として首
題の化合物を与えた。融点６５〜６６℃、ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩｓ）　１．０−１．５　（ｍ、　９Ｈ，３ＣＨｚ）
、１．６−２．０　（ｍ、７Ｈ）　、２．４　（ｍ、２
Ｈ）、３．２　（ｍ、２Ｈ）、４．０−４．４　（ｍ、
４Ｈ）、７．０−８．２　（ｍ、６Ｈ，芳香族Ｈ）；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）１７４０，１６８０　；ＭＳ、ｍ／ｅ３７
０（Ｍ”）。

理論Ｃ２３Ｌ。０４　：　　　Ｃ，７４，５６；　Ｉｆ
、８．１６測定：　　　　　　　　Ｃ，７４，４４、Ｈ
，８，０９夫１燵二止二り先 １−ブロモ−３−メチル−ブタンの代りに、２−プロモ
エタノール、臭化ベンジル、臭化アリル、２−ブロモペ
ンタン及び臭化プロパルギルを用いる以外は実施例９の
手順に従って、以下の化合物を調製した。

（Ｉ０）６−　［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２
−ナフチル−６−オキソヘキサン酸エチル黄色固体、融
点＝８３〜８４℃；ＭＳ、ｍ／ｅ３４４（Ｍ”＞。

理論Ｃ２゜１ｌｚ４０ｓ　：　　　Ｃ，６９，７５；　
Ｉｆ、７．０２測定：　　　　　　　　Ｃ，６９，５３
；　）１，７．２４（Ｉ１）６−（６−ペンジロキシー
２−ナフチル）−６−オキソヘキサン酸エチル 白色固体、融点＝７９〜９８℃；ＭＳ、ｍ／ｅ３９０　
（Ｍ”）。

理論Ｃ２，１１，、ｏ４：　　　Ｃ，７６，９０；　Ｈ
，６，７１測定、　　　　　　　　Ｃ，７６，７２、Ｈ
，６，９８（Ｉ２）６−（６−アリルオキシ−２−ナフ
チル）−６−オキソヘキサン酸エチル 白色固体、融点＝８２〜８４℃；ＭＳ、ｍ／ｅ３４０（
Ｍ”）。

理論Ｃ，，Ｈ，，０４：　　　Ｃ，７４，０９；　Ｈ，
７，１１測定、　　　　　　　　Ｃ，７３，９０、ＩＩ
、７．２５（Ｉ３）６−（６−（Ｉ−メチルブチルオキ
シ）−２−ナフチル−６−オキソヘキサン酸エチル白色
固体、融点＝４８〜４９℃；　ＭＳ、　ｔａ／ｅ３７０
（Ｍ＋）。

理論Ｃｚｉｌｌｓ。０．　：　　　Ｃ，７４，５６、Ｉ
Ｉ、８．１６測定、　　　　　　　Ｃ，７４，３４、Ｈ
，８，５１（Ｉ４）６−（６−ブロビニルオキシー２−
ナフチル）−６−オキソヘキサン酸エチル白色固体、融
点＝１００〜１０１℃；ＭＳ、ＩＩｌ／ｅ３３８（Ｍ＋
）。

理論Ｃ２、Ｉ＋□２０．　：　　　Ｃ，７４，５３、１
＋、６．５５測定：　　　　　　　　Ｃ，７４，７０、
Ｈ，６，８２実施例９〜１４の手順において、実施例８
において得た６−ヒトロキシーナフタレンオキソアルカ
ン酸エステルを用いるときは、相当する一８−オキソオ
クタン酸エステル及び−９−オキソノナン酸エステル誘
導体を得る。

上記の手順において、臭化ビニル、６−ブロモ−１−ヘ
キサン、ブロモエタン、１−ブロモ−３−フェニルプロ
パン、２−ブロモ−３−フェニル−プロパン、及び臭化
３−メチルベンジルを用いるときは、相当する６−ピニ
ルオキシー２−ナフチル、６−（Ｉ−ヘキセン−６−イ
ル）オキシ−２−ナフチル、６−ニトキシー２−ナフチ
ル、６−（３−フェニルプロピルオキシ）−２−ナフチ
ル、６−（Ｉ−メチル−２−フェニルエトキシ）−２−
ナフチル及び６−（３−メチルベンジルオキシ）−２−
ナフチル誘導体を得る。オキソアルカン酸は実施例６中
に記した手順に従って調製する。

Ｋ１鮭１５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−６−オキソヘキサンアミド 実施例５において得た化合物（Ｉ，４３ｙ　、５゜０ｓ
Ｍ）を乾燥ベンゼン（５０ｍｌ）中に溶解した。

塩化オキサリル（０，７５ｇ、６ｍＭ）を加え、溶液を
２時間還流させ、冷却したのち、真空濃縮して、黄色固
体として酸塩化物を得た９次いで酸塩化物をＴＨＦ（３
０曽ｌ）中に溶解し、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１．３０ｍ
Ｍ）　中７７）Ｎ−）＜＋ＪレヒＦロキシアミン・ＭＣ
Ｉ（０，４２ｇ、５ｍＭ）とＥｔりＮ（３ｍｌ）、）＠
の溶液に、０℃において加えた。かくして得た溶液を０
℃で１時間撹拌したのち、室温で１時間撹拌した。反応
混合物を、１００ｍ１のＥｔ、Ｏを含有する分液漏斗に
移して、有機層を分離し、５％ＨＣＩ（Ｉ５ｄ、２回）
と塩水（Ｉ５Ｔ＆１．２回）で洗浄し、乾燥（Ｎａｚｓ
ｏ−）　し、沢過したのち、真空濃縮した。再結晶（Ｅ
ｔ２０）は白色固体（９００１１［１、収率５７％）と
して首題の化合物を与えた。融点＝１１６〜１１８℃、
ＮＭＲ（ＣＤＣ＋５）１．７−２．０　（ｍ、４Ｈ，−
ＣＨ２−ＣＨｔ　　）　、２−２　２．６　（ｍ、２Ｈ
）、３．１　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３　（ｓ
、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ））、３．９５　（３，３Ｈ，ＯＣＨ
，）、７．１−８．４　（ｍ、６Ｈ，芳香族Ｈ）；ＩＲ
（ＫＢｒ）３１５０．１７８５．１６３０；ＭＳ、＋ａ
／ｅ３１５（Ｍ”）。

理論Ｃｌｌ１１２１ＮＯ４：　　　Ｃ，６８，５５；■
、６．７１　、　Ｎ、４．４４測定　　　　　　　　Ｃ
，６８，２６、１１，６，４４、Ｎ、４．２４叉１ヱｕ
−［二ュ」− Ｎ−メチルヒドロキシルアミン・ＨＣＩの代りに相当す
るアミン・ＨＣＩを用いる以外は実施例１５の手順に従
って、以下の化合物を調製した。

（Ｉ６）Ｎ−ヒドロキシ−６−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−６−オキソヘキサンアミド白色固体、融点＝
１３９〜１４２℃；ＭＳ、ｍ／ｅ３０１　（Ｍ”）。

（Ｉ７）Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−６−オキソヘキサンアミド 白色固体、融点＝１００〜１０１℃；ＭＳ、ｍ／ｅ３２
９（Ｍ”）。

理論Ｃ，ｌ８２３ＮＯ，：　　　Ｃ，６９，２８；　Ｈ
，７，０４、Ｎ、４．２５測定：　　　　　　　　Ｃ，
６９，１８、Ｈ，７，２８、Ｎ、４．２５（Ｉ８）Ｎ−
ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−６−オキソヘキサンアミド 白色固体、融点＝１１２〜１１３℃；ＭＳ、ｍ／ｅ３５
７（Ｍ”）。

理論Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ４：　　　Ｃ，７０，５６；　Ｉ
Ｉ、７．６１　；　Ｎ、３．９２測定　　　　　　　　
Ｃ，７０，５０、１１，７，７７、Ｎ、３．９１（Ｉ７
）Ｎ−ヘプチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−６−オキソヘキサンアミド 白色固体、融点＝１１９〜１２０℃；ＭＳ、ｍ／ｅ３９
９（Ｍ”）。

理論Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ，：　　　Ｃ，７２，１５：　Ｈ
，８，３３；　Ｎ、３．５１測定：　　　　　　　　　
Ｃ，７２，０９、＋１．８．５５　、　Ｎ、３．５１（
２０）Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−６−オキソヘキサンアミド 白色固体、融点＝８５〜８７℃；ＭＳ、ｍ／ｅ３５７（
Ｍ”）。

理論Ｃ２□１１２．ＮＯ，：　　　Ｃ，７０，５８；　
１１，７．６１　；　Ｎ、３．９２測定、　　　　　　
　　Ｃ，７０，５８、１１，７，６９、Ｎ、３．８６（
２１）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−シクロヘキシル−６−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−６−オキソヘキサンアミ
ド 黄色固体、融点＝１３３〜１３５℃；ＭＳ、ｍ／ｅ３８
３　（Ｍ”）。

理論Ｃ２ｆｆ１ｌ□、ＮＯ４：　　　Ｃ，７２，０４；
　ＩＩ、７．６２　；　Ｎ、３．６４測定：　　　　　
　　　Ｃ，７Ｌ、８８　；　ＩＩ、７．８４　；　Ｎ、
３．５９（２２）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−６−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−６−オキソヘキサン
アミド 黄色固体、融点＝１５３〜１５４℃；ＭＳ、ｍ／ｅ３７
７（Ｍ”）。

理論Ｃ，３１１２，ＮＯ，：　　　Ｃ，７３，１９；　
Ｈ，６，１４；　Ｎ、３．７１測定：　　　　　　　　
Ｃ，７２，８０；　１１．６．４１　；　Ｎ、３．７４
＜２３）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）−６−オキソヘキサンアミド 白色固体、融点＝９７〜９８℃；　ＭＳ、　ｍ／ｅ３２
９（Ｍ”）。

理論Ｃ＋＊１ｌｚＪＯ−：　　　Ｃ，６９，２８；　Ｉ
Ｉ、７．０４　；　Ｎ、４．２５測定：　　　　　　　
　Ｃ，６９，１４、＋ｉ、７．ｔｓ　、　Ｎ、４．０３
（２４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−インプロピル−６−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−６−オキソヘキサンアミ
ド 白色固体、融点＝１２３〜１２４℃；ＭＳ、ａ／ｅ３４
３　　（Ｍ”）。

理論Ｃ２゜Ｈ２，ＮＯ４：　　　Ｃ，６９，９５：　Ｉ
ｔ、７．３４　：　Ｎ、４．０８測定：　　　　　　　
　Ｃ，６９，５３：　ＩＩ、７．４８　、　Ｎ、３．９
９実施例１５〜２４のオキソヘキサン酸の代りに実施例
９〜１４中に記載のようにして調製したオキソアルカン
酸を用いるときは、相当するオキシアルカンアミドを取
得する。

火」１１λｊ− 炎症の生体内軽減 鉱油中のマイコバクテリウムブチリクム（Ｍｙｃ。

ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｅｕｍ）の懸濁液を
動物の後足の足裏の組織中に注射することによって、ル
イス株の試験用ラット（体重的２００ｇ＞に多発関節炎
を誘発させた。注射の１０日後にラットをグループに分
けて、足の体積と体重を記録した０反対側の、注射しな
い後足の体積を水銀ブレチルスモグラフィーによって測
定した。経口投与を開始して、その後５日間継続した。

最初の注射後１４日目の最終用量の投与の４時間後に、
足の体積と体重を測って記録した。

置換ナフタレン化合物の抗炎症活性を増大した定体積の
抑制百分率として表わす、いくつかの化合物に対するこ
の試験の結果を第１表中に示す。

ＬＬ民 代表的な置換ナフタレン誘導体の抗炎症効果＊記載化合
物量における経口投与による足の腫脹の抑制率 Ｘ１ヱししく ５−リポオキシゲナーゼの生体内抑制 炎症及び／又はアレルギー反応の治療における製剤とし
て本発明の化合物を用いることができる。

このような活性は、試験管内酵素５−リポオキシゲナー
ゼの作用を抑制する化合物の能力と関連させて表わすこ
とができ、且つ試験を以下の手順によって行なう。

細　　び細　を　　しｔいホモシュネートの１１　ラッ
トの好塩基性白血病細胞（ＲＢＬ−１）を１０％のウシ
の胎児の血清を含有するイーグルの最低必須培地中で増
殖させた。５％のウシの血清、１％のグルタミン及び５
０ｖａｇ／ｌのゲンタマイシンを、５％のＣＯ２を含有
する雰囲気中で３７℃に保った。指数関数的に増殖する
細胞を、４℃において１０分間の４００Ｘ［１における
遠心分離によって収穫し、０．８７ｍＭのＣａＣｌ２を
含有するダルベツコのりん酸塩緩衝食塩水で１回洗浄し
た。細胞を、同じ緩衝液中に、１．８５Ｘ１０’細胞／
ｍｌの濃度で再懸濁させた。

全細胞中の５−ＨＥＴＥ生産　ＲＢＬ−１細胞（Ｉ，５
７Ｘ１０’［胞／管）を指定の薬物又は賦形剤（Ｉ％Ｄ
ＭＳＯ）の存在において、３７℃で１０分間予備培養し
た。試験管を水浴中に移したのち、たとえばＣａ＋１の
ような二価のイオンが生体膜を通過する能力を増大させ
る試薬である、カルシウム、イオノホアＡ２３１８７１
終濃度＝１．９μＭ）及び３０００〜４０００　ｃｐｓ
／ｎ　１１０１の比活性における５５μＭの１−”Ｃ−
アラキドン酸にューイングランドニュクリャ）の継続的
な添加によって、反応を開始させた。各管中の最終容景
は１ｍｌであった。試験管を３７℃で５分間培養したの
ち、管を水中に移してＩＭのくえん酸の添加により反応
混合物のｐＨを３．０〜３．５に調節することによって
、反応を停止させた。

５−ＨＥＴＥの゛　　　　　　Δ、−リポオキシゲナー
ゼ生成物、アラキドン酸から生じた”ｃ　−５−ＨＥＴ
Ｅ、を単離するために、各試験管を６容量の無水ジエチ
ルエーテルで一回抽出した。大部分の分析において、生
成物の回収を、抽出後に回収した放射能の全量の測定に
よって、推定した。

残りの分析においては、′Ｃ〜５−ＨＥＴＥの回収を、
抽出前の微量の３８−５−ＨＥＴＥ　にューイングラン
ドニュークリャ）の添加によって監視した。各試料から
のエーテル抽出物を窒素下に乾燥し、再溶解して、グリ
ーマンシリカゲル含浸ガラスミｍ板上にスポットした。

板をイソオクタン：２−ブタノン氷酢酸（Ｉ００：９：
１）中で展開した。添加しな５−　ＨＥ　Ｔ　Ｅ標準物
に相当する各板の区域を、よう素室中で可視化した。生
じたＩＣ−５−ＨＥＴＥの量をアカゾル■にューイング
ランドニュークリャ）中の液体シンチレーション計数に
よって定量して、回収率に対して補正した。リポオキシ
ゲナーゼ活性の抑制率は、薬物の存在における細胞又は
細胞上澄液によりアラキドン酸から生じる生成物の景の
低下を表わす。

陰性対照（くえん酸の存在において氷上で培養した分析
）は常に陽性対照の１０％未満であって、それを各管か
ら差し引いた。ＩＣ５ｏは、多くの薬物濃度を用いる分
析から図的に求めたときの、酵素の５０％抑制に対して
必要とする薬物濃度である。試験した最高濃度（Ｉ０μ
Ｍ）において５０％に至るまで酵素を抑制しない薬物に
対しては、それらの活性を１０μＭよりも大きいＩ　Ｃ
ｓ。を有するものとして報告する。結果を第２表に示す
。

ＬＬ民 リポオキシゲナーゼ抑制活性 ２〉１０ ８〉１０ １２　　　　　　　　　　　　＞　ｔ。

１５　　　　　　　　　　　　　０．２５１７　　　　
　　　　　　　　　０．１１１８　　　　　　　　　　
　　　０．３７１９　　　　　　　　　　　　　１．６
２０　　　　　　　　　　　　　０．４５２１　　　　
　　　　　　　　　０．４２２　　　　　　　　　　　
　　０．１２３　　　　　　　　　　　　＞　ｔ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（ I ） 式中で Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿１
   ＿２枝分れ鎖アルキル、Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル、Ｃ
   ＿３＿〜＿６アルキニル又はアラルキル、ここでアラル
   キルのアルキル基は置換していないか又はＣ＿１＿〜＿
   ２アルキルによって置換してあるＣ＿１＿〜＿３アルキ
   ルであり、あるいはアルキル基がＣ＿１＿〜＿６である
   ヒドロキシアルキルであり； Ｒ＿２はＨ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、Ｃ＿３＿〜
   ＿１＿０枝分れ鎖アルキル、Ｃ＿５＿〜＿７シクロアル
   キル、フェニル又はＣ＿１＿〜＿３アルキルもしくはＣ
   ＿１＿〜＿３アルコキシによって置換してあるフェニル
   であり； Ｒ＿３はＨ又はＣ＿１＿〜＿３アルキルであり；且つ（
   ＣＨ２）＿ｎはｎが０〜５である直鎖又は枝分れアルキ
   ル鎖である、 の化合物。 ２、Ｒ＿１がＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、Ｒ＿２がＨ、Ｃ＿１＿〜＿５アルキル、Ｃ＿３＿〜
   ＿４枝分れ鎖アルキル、シクロヘキシル又はフェニルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿３がＨ又はＣＨ＿３である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１はＣＨ＿３であり、Ｒ＿２はＣＨ（ＣＨ＿３
   ）＿２又はフェニルであり、Ｒ＿３はＨであり（ＣＨ＿
   ２）＿ｎは２炭素の直鎖アルキル鎖である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３はそれぞれＣＨ＿３であ
   り且つ（ＣＨ＿２）＿ｎは２炭素の直鎖アルキル鎖であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、Ｎ−ヒドロキシ−６−（６−メトキシ−２−ナフチ
   ル）−６−オキソヘキサンアミド；Ｎ−エチル−Ｎ−ヒ
   ドロキシ−６−（６−メトキシ−２−ナフチル）−６−
   オキソヘキサンアミド；Ｎ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−
   ６−（６−メトキシ−２−ナフチル）−６−オキソヘキ
   サンアミド；Ｎ−ヘプチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−（６
   −メトキシ−２−ナフチル）−６−オキソヘキサンアミ
   ド；Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−（６−メト
   キシ−２−ナフチル）−６−オキソヘキサンアミド；及
   びＮ−ヒドロキシ−Ｎ−シクロヘキシル−６−（６−メ
   トキシ−２−ナフチル）−６−オキソヘキサンアミドか
   ら成る群から選択される特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ８、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−（６−メトキシ
   −２−ナフチル）−６−オキソヘキサンアミド；Ｎ−ヒ
   ドロキシ−Ｎ−フェニル−６−（６−メトキシ−２−ナ
   フチル）−６−オキソヘキサンアミド；Ｎ−メトキシ−
   Ｎ−メチル−６−（６−メトキシ−２−ナフチル）−６
   −オキソヘキサンアミド：及びＮ−ヒドロキシ−Ｎ−イ
   ソプロピル−６−（６−メトキシ−２−ナフチル）−６
   −オキソヘキサンアミドから成る群から選択される特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（ I ） 式中で Ｒ＿１はＨ、Ｃ＿１＿〜＿１＿２アルキル、Ｃ＿３＿〜
   ＿１＿２枝分れ鎖アルキル、Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル
   、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニル又はアラルキル、ここでア
   ラルキルのアルキル基は置換していないか又はＣ＿１＿
   〜＿２アルキルで置換してあるＣ＿１＿〜＿３アルキル
   であり、あるいはアルキル基がＣ＿１＿〜＿５のヒドロ
   キシアルキルである、 の化合物。 １０、Ｒ＿１はＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（Ｃ
   Ｈ＿３）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２ＣＨ＿３、アリル、プロパルギル又はベンジルである
   特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １１、６−（６−アリルオキシ−２−ナフチル）−６−
   オキソヘキサン酸エチル；６−（６−メトキシ−２−ナ
   フチル）−６−オキソヘキサン酸エチル；及び８−（６
   −メトキシ−２−ナフチル）−８−オキソオクタン酸メ
   チルから成る群から選択される特許請求の範囲第９項記
   載の化合物。 １２、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＲ＿１及び（ＣＨ＿２）＿ｎは特許請求の範囲第
   １項中に記載のとおりである、 を有するナフタレンオキソアルカン酸を不活性溶剤中で
   塩化オキサリルと反応させ；そして （ｂ）生じる生成物を不活性溶剤中で塩基の存在におい
   て、式ＨＮＲ＿２ＯＲ＿３ここでＲ＿２及びＲ＿３は特
   許請求の範囲第１項記載のとおりである、を有する化合
   物と反応させる ことから成る特許請求の範囲第１項記載の化合物を合成
   する方法。 １３、段階（ｂ）における塩基はアミン塩基である特許
   請求の範囲第１２項記載の方法。 １４、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するメトキシ置換ナフタレンを式ＣＩＣＯＣＨ＿２
   −ＣＨ＿２（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＲ＿４ここでＲ＿４
   はＣ＿１＿〜＿３アルキルであり且つ（ＣＨ＿２）＿ｎ
   は、０〜２炭素原子の直鎖アルキルではないことを除け
   ば、特許請求の範囲第９項記載のとおりである、の化合
   物と、不活性溶剤中でＡＩＣＩ＿３の存在において反応
   させ、且つ任意に、 （ｂ）生じた生成物を水性アルコール溶剤中でアルカリ
   金属塩基によって処理する、 ことから成るＲ＿１がＣＨ＿３であり且つ（ＣＨ＿２）
   ＿ｎが０〜２炭素の直鎖アルキルではない特許請求の範
   囲第９項記載の化合物を合成する方法。 １５、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中で（ＣＨ＿２）＿ｎは特許請求の範囲第９項記載の
   とおりである、 の化合物を、極性溶剤中で硫化ブチルと反応させ、且つ
   任意に （ｂ）生じる化合物をエステル化する、 ことから成るＲ＿１がＨである特許請求の範囲第９項記
   載の化合物を合成する方法。 １６、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＲ＿４はＣ＿１＿〜＿３アルキルであり、且つ（
   ＣＨ＿２）＿ｎは特許請求の範囲第９項記載のとおりで
   ある、 を有する化合物を不活性溶剤中で式Ｒ＿１Ｂｒ、式中で
   Ｒ＿１は特許請求の範囲第９項記載のとおりである、の
   化合物と反応させ、且つ任意に （ｂ）生じた化合物を水性アルコール溶剤中でアルカリ
   金属塩基によって処理する、 ことから成るＲ＿１がＨ又はＣＨ＿３以外のものである
   特許請求の範囲第９項記載の化合物を合成する方法。 １７、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するメトキシ置換ナフタレンを不活性溶剤中でＡＩ
   ＣＩ＿３の存在において式ＣＩＣＯＣＨ＿２−ＣＨ＿２
   （ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＲ＿４、式中でＲ＿４はＣ＿
   １＿〜＿３である、の化合物と反応させ； （ｂ）生じる化合物を水性アルコール溶剤中でアルカリ
   金属塩基によって処理し； （ｃ）生じる化合物を不活性溶剤中で塩化オキサリルと
   反応させ；且つ （ｄ）生じる生成物を、不活性溶剤中で塩基の存在にお
   いて、式ＨＮＲ＿２ＯＲ＿３、式中でＲ＿２及びＲ＿３
   は特許請求の範囲第１項記載のとおりである、を有する
   化合物と反応させる、 ことから成るＲ＿１がＣＨ＿３である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物を合成する方法。 １８、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中で（ＣＨ＿２）＿ｎは特許請求の範囲第１項記載の
   とおりである、 を有する化合物を極性溶剤中で硫化ブチルと反応させ、
   且つ任意に、 （ｂ）生じる化合物をエステル化し； （ｃ）生じる化合物を不活性溶剤中で塩化オキサリルと
   反応させ；且つ （ｄ）生じる生成物を、不活性溶剤中で、塩基の存在に
   おいて、式ＨＮＲ＿２ＯＲ＿３、式中でＲ＿２及びＲ＿
   ３は特許請求の範囲第１項中に記載のとおりである、を
   有する化合物と反応させる、 ことから成るＲ＿１がＨである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物を合成する方法。 １９、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＲ＿４はＣ＿１＿〜＿３アルキルであり、且つ（
   ＣＨ＿２）＿ｎは特許請求の範囲第１項記載のとおりで
   ある、 を有する化合物を、不活性溶剤中で、式Ｒ＿１Ｂｒ、式
   中でＲ＿１は特許請求の範囲第１項記載のとおりである
   、の化合物と反応させ、 （ｂ）生じる化合物を水性アルコール溶剤中でアルカリ
   金属塩基によって処理し； （ｃ）生じる化合物を不活性溶剤中で塩化オキサリルと
   反応させ；且つ （ｄ）生じる生成物を、不活性溶剤中で塩基の存在にお
   いて、式ＨＮＲ＿２ＯＲ＿３、式中でＲ＿２及びＲ＿３
   は特許請求の範囲第１項記載のとおりである、を有する
   化合物と反応させる、 ことから成るＲ＿１がＣＨ＿３以外のものである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物を合成する方法。 ２０、（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するメトキシ置換ナフタレンを、不活性溶剤中でＡ
   ＩＣＩ＿３の存在において、式ＣＩＣＯＣＨ＿２−ＣＨ
   ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＲ＿４、式中でＲ＿４は
   Ｃ＿１＿〜＿３アルキルであり且つ （ＣＨ＿２）＿ｎは特許請求の範囲第１項記載のとおり
   である、を有する化合物と反応させ； （ｂ）生じる化合物を水性アルコール溶剤中でアルカリ
   金属塩基によって処理し； （ｃ）生じる化合物を極性溶剤中で硫化ブチルと反応さ
   せ、 （ｄ）生じる化合物をエステル化し； （ｅ）生じる化合物を不活性溶剤中で塩化オキサリルと
   反応させ；且つ （ｆ）生じる生成物を、不活性溶剤中で塩基の存在にお
   いて、式ＨＮＲ＿２ＯＲ＿３、式中でＲ＿２及びＲ＿３
   は特許請求の範囲第１項記載のとおりである、を有する
   化合物と反応させる、 ことから成るＲ＿１がＨである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物を合成する方法。 ２１、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するメトキシ置換ナフタレンを、不活性溶剤中でＡ
   ＩＣＩ＿３の存在において、式ＣＩＣＯＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＲ＿４、式中でＲ＿４はＣ
   ＿１＿〜＿３アルキルであり且つ（ＣＨ＿２）＿ｎは特
   許請求の範囲第１項記載のとおりである、を有する化合
   物と反応させ； （ｂ）生じる化合物を水性アルコール溶剤中でアルカリ
   金属塩基によって処理し； （ｃ）生じる化合物を極性溶剤中で硫化ブチルと反応さ
   せ； （ｄ）生じる化合物をエステル化し； （ｅ）生じる化合物を不活性溶剤中で式Ｒ＿１Ｂｒ、式
   中でＲ＿１は特許請求の範囲第１項記載のとおりである
   、を有する化合物と反応させ； （ｆ）生じる化合物を水性アルコール媒体中でアルカリ
   金属塩基によって処理し； （ｇ）生じる化合物を不活性溶剤中で塩化オキサリルと
   反応させ；且つ （ｈ）生じる反応物を不活性溶剤中で塩基の存在におい
   て式ＨＮＲ＿２ＯＲ＿３、式中でＲ＿２及びＲ＿３は特
   許請求の範囲第１項記載のとおりである、を有する化合
   物と反応させる、 ことから成るＲ＿１がＨ以外である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物を合成する方法。 ２２、製剤的に許容できる基剤中に分散させた活性成分
   として有効な量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を
   含有することを特徴とする局所、経口、非経口及びエー
   ロゾル投与のための製剤組成物。 ２３、該化合物は、該組成物を哺乳動物中に導入すると
   きに、組成物中に存在する量でシクロオキシゲナーゼ及
   びリポオキシゲナーゼ径路の両者を抑制することができ
   る特許請求の範囲第２２項記載の製剤組成物。 ２４、特許請求の範囲第２２項記載の製剤組成物を哺乳
   動物に投与することから成る炎症性応答を抑制して該哺
   乳動物の炎症を軽減させるための方法。 ２５、哺乳動物に対して特許請求の範囲第２２項記載の
   製剤組成物を投与することから成る乾癬及び皮膚炎を包
   含する該哺乳動物の皮膚の炎症症状の治療方法。 ２６、哺乳動物に対して有効な量の特許請求の範囲第２
   ２記載の製剤組成物を投与することから成る該哺乳動物
   の喘息及びアレルギー過敏症の治療方法。 ２７、哺乳動物に対して有効な量の特許請求の範囲第２
   ２項記載の製剤組成物を投与することから成るシクロオ
   キシゲナーゼ及び／又はリポオキシゲナーゼ径路の生成
   物に関わる該哺乳動物における心臓血管障害の治療方法
   。