JPS60248687A - ベンゾ三環式窒素含有ジオン - Google Patents
ベンゾ三環式窒素含有ジオンInfo
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- JPS60248687A JPS60248687A JP60016688A JP1668885A JPS60248687A JP S60248687 A JPS60248687 A JP S60248687A JP 60016688 A JP60016688 A JP 60016688A JP 1668885 A JP1668885 A JP 1668885A JP S60248687 A JPS60248687 A JP S60248687A
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- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
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- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は老衰の処置および健忘症の回復に有用な化合物
および薬用組成物に関する。よシ特定的には、それはあ
る種のベンゾ三環式窒素含有りオン、その様な化合物の
製造法、これら化合物を包含する薬用組成物および老衰
の処置および健忘症の回復の方法に関する。
および薬用組成物に関する。よシ特定的には、それはあ
る種のベンゾ三環式窒素含有りオン、その様な化合物の
製造法、これら化合物を包含する薬用組成物および老衰
の処置および健忘症の回復の方法に関する。
その最も広義の態様において、本発明は構造式Ｉ
讐
■
〔式中Ｘおよびｙは独立して０または１であるが但しＸ
およびｙが共に０ではあシ得ず、そしてＲは水素、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、０＆（式中Ｒ１は１〜６個の炭素
原子のアルキル、フェニル、またはベンジルである）ま
たは−■へ（式中Ｒ２および現は１〜６個の炭素原子の
アルキルである）である〕を有する化合物に関する。
およびｙが共に０ではあシ得ず、そしてＲは水素、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、０＆（式中Ｒ１は１〜６個の炭素
原子のアルキル、フェニル、またはベンジルである）ま
たは−■へ（式中Ｒ２および現は１〜６個の炭素原子の
アルキルである）である〕を有する化合物に関する。
構造式Ｉによシ表わされる本発明の化合物は、融合した
環の一つが置換または無置換の芳香族炭素環であり、そ
してその他の２の環が飽和ラフラム環である様な、構造
的に関連した五環性融合環窒素含有ジオン化合物群を包
含している。
環の一つが置換または無置換の芳香族炭素環であり、そ
してその他の２の環が飽和ラフラム環である様な、構造
的に関連した五環性融合環窒素含有ジオン化合物群を包
含している。
本発明は環ＢおよびＣ（前述の様に）が独立して５員ま
たは６員環でありうる化合物を包含している。しかし両
ラクタム環のＢとＣの両方が５員環の場合には、環の張
力がこれら両ラクタム環の閉環を阻止すると信じられて
いる。
たは６員環でありうる化合物を包含している。しかし両
ラクタム環のＢとＣの両方が５員環の場合には、環の張
力がこれら両ラクタム環の閉環を阻止すると信じられて
いる。
構造的には類似しているけれども本発明により意図され
ている化合物群の命名はやや複雑である。化合物の名称
は一部は相当する不飽和窒素含有融合環系の名称に基い
ている。
ている化合物群の命名はやや複雑である。化合物の名称
は一部は相当する不飽和窒素含有融合環系の名称に基い
ている。
芳香族炭素環（前記構造式記載のＡ）は無置換であって
もよくまたは好ましくは構造式Ｉ中に示されている位置
において、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原
子のアルコキシ、フェノキジル、フェニルメトキシルま
たハシアルキルアミンでそのアルキル基が１〜６個の炭
素原子のものにょシモノ置換されていてもよい。
もよくまたは好ましくは構造式Ｉ中に示されている位置
において、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原
子のアルコキシ、フェノキジル、フェニルメトキシルま
たハシアルキルアミンでそのアルキル基が１〜６個の炭
素原子のものにょシモノ置換されていてもよい。
本発明の化合物の正確なコンホーメーションは本出願の
出願時には確実には知られていない。
出願時には確実には知られていない。
しかし環ＢおよびＣは「パッカーＰ」（即ち非極性）で
あって立体異性を導きうる。それに加えて、更にＲがア
ルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノである場合
のＲ中の不斉中心の存在によって化合物■の構造中に立
体異性を導入することができる。本発明は前記に示され
ている一般的構造式Ｉのすべての立体異性体を包含して
いる。
あって立体異性を導きうる。それに加えて、更にＲがア
ルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノである場合
のＲ中の不斉中心の存在によって化合物■の構造中に立
体異性を導入することができる。本発明は前記に示され
ている一般的構造式Ｉのすべての立体異性体を包含して
いる。
本明細書および付随する特許請求範囲に亘って使用され
ている「立体異性体」および「立体異性」の用語には、
有機化学技術の当業者によりそれらに一般に用いられて
いる意味そして特に［５ｔｅｒｅｏ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｏｆ Ｃａｒｂｃｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ 。
ている「立体異性体」および「立体異性」の用語には、
有機化学技術の当業者によりそれらに一般に用いられて
いる意味そして特に［５ｔｅｒｅｏ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｏｆ Ｃａｒｂｃｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ 。
ｐｐｌ−６（マクグローヒル、ニューヨーク）（１９６
２）Ｊに定義の意味が与えられる。
２）Ｊに定義の意味が与えられる。
本明細書に使用されている「１〜６個の炭素原子のアル
キル」の用語は１〜６個の炭素原子含有の分枝または非
分子炭化水素基例えばメチル、エチル、ｎ−およびイソ
プロピル、ｎ−１二級−、イソ−および三級−ブチル、
ｎ−、イソ−１二級−およびネオ−ペンチル、ｎ−１二
級−およびイソ−ヘキシルその他を意図している。
キル」の用語は１〜６個の炭素原子含有の分枝または非
分子炭化水素基例えばメチル、エチル、ｎ−およびイソ
プロピル、ｎ−１二級−、イソ−および三級−ブチル、
ｎ−、イソ−１二級−およびネオ−ペンチル、ｎ−１二
級−およびイソ−ヘキシルその他を意図している。
本発明の範囲内に入る化合物の例としては以下の化合物
およびそれらの立体異性体があげられるが、しかし必ず
しもそれに限定されるものではない。
およびそれらの立体異性体があげられるが、しかし必ず
しもそれに限定されるものではない。
５．６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ（３，２，１−１ｊ）
キノリン−２，４（ＩＨ）ジオン、１．２，６．７−チ
トラヒＶＯ−６Ｈ，５Ｈ−べ７ゾ〔１ｊ〕キノリジン−
３，５−ジオン、８−フルオロ−５，６−シヒドロー４
Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−２，４（Ｉ
Ｉ（）ジオン、９−クロロ−１，２，６，７−チトラ
ヒドロー３Ｈ。
キノリン−２，４（ＩＨ）ジオン、１．２，６．７−チ
トラヒＶＯ−６Ｈ，５Ｈ−べ７ゾ〔１ｊ〕キノリジン−
３，５−ジオン、８−フルオロ−５，６−シヒドロー４
Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−２，４（Ｉ
Ｉ（）ジオン、９−クロロ−１，２，６，７−チトラ
ヒドロー３Ｈ。
５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−３，５−ジオン、８
−ブロモ−５，６−：）ヒドロ−４Ｈ−ピロロ（３，２
，１−ｉｊ ）キノリン−２，４（ＩＨ）−ジオン、９
−メトキシ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ，５
Ｂ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−３，５−ジオン、 ８−フェノキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ（３
，２，１−ｉｊ）キノリン−２，ｊ（Ｉ Ｈ）−ジオン
、 ９−ヒドロキシ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ
，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−３，５−：）オン
、 ８−フェニルメトキシ−５，６−ジヒＰロー４Ｈ−ビロ
ロＣ３，２，１−ｉＪ）キノリン−２，４（ＩＨ）−ジ
オン、 ９−ジメチルアミノ−１，２，６，７−テトラヒドロ−
３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−６，５−ジオ
ン。
−ブロモ−５，６−：）ヒドロ−４Ｈ−ピロロ（３，２
，１−ｉｊ ）キノリン−２，４（ＩＨ）−ジオン、９
−メトキシ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ，５
Ｂ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−３，５−ジオン、 ８−フェノキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ（３
，２，１−ｉｊ）キノリン−２，ｊ（Ｉ Ｈ）−ジオン
、 ９−ヒドロキシ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ
，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−３，５−：）オン
、 ８−フェニルメトキシ−５，６−ジヒＰロー４Ｈ−ビロ
ロＣ３，２，１−ｉＪ）キノリン−２，４（ＩＨ）−ジ
オン、 ９−ジメチルアミノ−１，２，６，７−テトラヒドロ−
３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−６，５−ジオ
ン。
本発明の化合物は、カルボン酸無水物例えば無水酢酸、
無水プロノ々ン酸、無水安息香酸その他、アロイルスル
ホニルハ２（Ｆ、 例、ｔＪ［’へｙゼンスルホニルク
ロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドその他、また
はアルキルスルホニルハライド例えばメタンスルホニル
クロリドから選んだ閉環剤と共に加熱することによって
構造式Ｉａ を有する化合物を閉環させて構造式Ｉを有する化合物と
することによって、製造される。この反応に対する閉環
剤として特に好ましいものは化合物、ベンジルクロロホ
ルメートまたは無水酢酸である。
無水プロノ々ン酸、無水安息香酸その他、アロイルスル
ホニルハ２（Ｆ、 例、ｔＪ［’へｙゼンスルホニルク
ロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドその他、また
はアルキルスルホニルハライド例えばメタンスルホニル
クロリドから選んだ閉環剤と共に加熱することによって
構造式Ｉａ を有する化合物を閉環させて構造式Ｉを有する化合物と
することによって、製造される。この反応に対する閉環
剤として特に好ましいものは化合物、ベンジルクロロホ
ルメートまたは無水酢酸である。
この反応は好ましくは構造式ｔａの化合物を酸受容体例
えば三級アミンの存在下に閉環剤と加熱することによル
実施される。好ましい触媒は４−ジメチルアミノピリジ
ン（４−ＤＡＰ ）である。
えば三級アミンの存在下に閉環剤と加熱することによル
実施される。好ましい触媒は４−ジメチルアミノピリジ
ン（４−ＤＡＰ ）である。
Ｘまたはｙのどちらかが１であシ他方の数字が０である
式ｌの化合物（即ち−のラクタム環が６員であシそして
他方が５員環の化合物）は反応スキームｒに記載の一連
の一般反応によシ製造される。
式ｌの化合物（即ち−のラクタム環が６員であシそして
他方が５員環の化合物）は反応スキームｒに記載の一連
の一般反応によシ製造される。
既知の４−置換−２−メチルアニリン（Ｉ［）はＡ。
ＷａｈｌらのＡｎｎ、 Ｃｈｉｍ、、５．３１４、（１
９２６）に記載の反応によって相当する５−置換−７−
メチルイサチン餌）に変換される。５−クロロ−７−メ
チルイサチン（Ｈ，ＰａｊｏｕｈｅｓｈらのＪ、Ｐｈａ
ｒｍ８ｃｉ、、７２、（３）、３８１−４２１ （１９
８３））および５−プロモー７−メチルイサチン〔ドイ
ツ特許公開公報ＤＦ、２９２５１７５号〕は既知の化合
物である。イサチン■のメチル基を次いで紫外線のもと
で、不活性溶媒例えば痕跡の水含有のジクロロメタン中
での例えば臭素との反応による光触媒ハロゲン化によっ
て５−置換−７−ブロモエチルイサチン■を生成させる
。
９２６）に記載の反応によって相当する５−置換−７−
メチルイサチン餌）に変換される。５−クロロ−７−メ
チルイサチン（Ｈ，ＰａｊｏｕｈｅｓｈらのＪ、Ｐｈａ
ｒｍ８ｃｉ、、７２、（３）、３８１−４２１ （１９
８３））および５−プロモー７−メチルイサチン〔ドイ
ツ特許公開公報ＤＦ、２９２５１７５号〕は既知の化合
物である。イサチン■のメチル基を次いで紫外線のもと
で、不活性溶媒例えば痕跡の水含有のジクロロメタン中
での例えば臭素との反応による光触媒ハロゲン化によっ
て５−置換−７−ブロモエチルイサチン■を生成させる
。
７−ブロモメチルイサチンとジメチルマロネートのナト
リウム誘導体との例えばテトラヒｒロアラン中での０℃
での反応はジエステル化合物Ｖを生成する。冷水性塩基
中でのケン化は化合物Ｖの脱カルボキシル化の結果もた
らし、酸性化した後にモノカルボン酸化合物■を与える
。
リウム誘導体との例えばテトラヒｒロアラン中での０℃
での反応はジエステル化合物Ｖを生成する。冷水性塩基
中でのケン化は化合物Ｖの脱カルボキシル化の結果もた
らし、酸性化した後にモノカルボン酸化合物■を与える
。
例えば白金／炭素触媒上での水素による化合物■の還元
はラクタム■を与える。これは熱無水酢酸の存在下に閉
環してインゾろ理性生成物■となる。
はラクタム■を与える。これは熱無水酢酸の存在下に閉
環してインゾろ理性生成物■となる。
Ｘおよびｙが共に１である場合の式■の化合物（即ち両
ラクタム環が６員環の化合物）は、反応スキーム２に説
明されている一般的一連の反応によシ製造される。
ラクタム環が６員環の化合物）は、反応スキーム２に説
明されている一般的一連の反応によシ製造される。
ｙが水素、弗素、塩素または臭素である式■の４−置換
−２，６−シメチルニトロベンゼン化合物を例えば熱水
性の塩基性バーマンガネート溶液で酸化させて、相当す
る置換イソフタル酸誘導体Ｘとする。次いで例えばボラ
ンテトラヒドロフランコンプレックスによってこれら化
合物を還元させて、弐Ｍの４置換−２，６−ビス（ヒド
ロキシメチル）−二トロベンゼン化合物とする。温和な
酸化剤例えばピリジニウムクロロクロメートでこのヒド
ロキシメチル基を酸化させ相当するアルデヒド基とし、
七゛してこのアルデヒドを周知のウイツテツヒ反応（Ａ
ｎｇｅｌ。
−２，６−シメチルニトロベンゼン化合物を例えば熱水
性の塩基性バーマンガネート溶液で酸化させて、相当す
る置換イソフタル酸誘導体Ｘとする。次いで例えばボラ
ンテトラヒドロフランコンプレックスによってこれら化
合物を還元させて、弐Ｍの４置換−２，６−ビス（ヒド
ロキシメチル）−二トロベンゼン化合物とする。温和な
酸化剤例えばピリジニウムクロロクロメートでこのヒド
ロキシメチル基を酸化させ相当するアルデヒド基とし、
七゛してこのアルデヒドを周知のウイツテツヒ反応（Ａ
ｎｇｅｌ。
Ｃｈｅｍ、、７１．２６０（１９５９））によってジエ
ステル■に変換させる。
ステル■に変換させる。
ｙが弗素である特別の場合には炭酸カリウムの存在下に
ジメチルホルムアミド中での適轟なアルコールまたはジ
アルキルアミンとの反応によって、成田のフルオロニト
ロジエステルを、２が１〜６個の炭素原子のアルコキシ
ル、フェノキジル、フェニルメトキシル、または１〜６
個の炭素原子のリアルキルアミノである弐■の化合物に
変換させる。
ジメチルホルムアミド中での適轟なアルコールまたはジ
アルキルアミンとの反応によって、成田のフルオロニト
ロジエステルを、２が１〜６個の炭素原子のアルコキシ
ル、フェノキジル、フェニルメトキシル、または１〜６
個の炭素原子のリアルキルアミノである弐■の化合物に
変換させる。
水素による得られた化合物の接触還元はニトロ基および
炭素−炭素不飽和の両方を還元させそして１のラクタム
環を閉環させて式■の化合物を生成させる。Ｒがハロゲ
ンの場合には、ニトロ基は、ＦｅおよびＨＣＩを使用し
て還元される。
炭素−炭素不飽和の両方を還元させそして１のラクタム
環を閉環させて式■の化合物を生成させる。Ｒがハロゲ
ンの場合には、ニトロ基は、ＦｅおよびＨＣＩを使用し
て還元される。
希塩基中でのエステル■のけん化およびそれに続く酸性
化は酸を生成させるが、これは、熱無水酢酸中で一゛閉
環して置換ベンゾ二環性生成物ＸＶとなる。
化は酸を生成させるが、これは、熱無水酢酸中で一゛閉
環して置換ベンゾ二環性生成物ＸＶとなる。
反応スキーム１
■ ■ ■
↓
ＶＩ Ｖ
Ｉ
■ ■
反応スキーム２
ＩＸ Ｘ
Ｍ ＸＩ
↓
また本発明によれば単位薬量形の、前記構造式Ｉを有す
る化合物を薬物学的に許容しうる担体と共に処方するこ
とによって薬用組成物を生成させることができる。単位
薬量形のいくつかの例は錠剤、カプセル、ロゼンジおよ
びピル、ならびに−またはそれより多数の薬量単位を含
有する容器中に包装させである、そして例えばティース
プーンまたはその他の標準容器中に計量する様な手段に
よって個々の薬量に二次分画させうる散剤および水性お
よび非水性懸濁剤である。
る化合物を薬物学的に許容しうる担体と共に処方するこ
とによって薬用組成物を生成させることができる。単位
薬量形のいくつかの例は錠剤、カプセル、ロゼンジおよ
びピル、ならびに−またはそれより多数の薬量単位を含
有する容器中に包装させである、そして例えばティース
プーンまたはその他の標準容器中に計量する様な手段に
よって個々の薬量に二次分画させうる散剤および水性お
よび非水性懸濁剤である。
薬用希釈剤を含む適当な薬用担体のいくつかの例は砂糖
例えば乳糖およびしよ糖、澱粉例えばとうもろこし澱粉
、および馬鈴薯澱粉、セルロース誘導体例えはナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メ
チルセルロースおよびセルロースアセテートフタレート
、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、植物油例えばピーナツ油、綿実油、ゴマ油、
オリーブ油、とうもろこし油およびテオブ０−ＶＯ油（
ｏｉｌ ｏｆ ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ）、プロピレング
リコール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレング
リコール、水、寒天、アルギン酸、ならびに薬用処方に
通常使用されるその他の共存性物質である。
例えば乳糖およびしよ糖、澱粉例えばとうもろこし澱粉
、および馬鈴薯澱粉、セルロース誘導体例えはナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メ
チルセルロースおよびセルロースアセテートフタレート
、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、植物油例えばピーナツ油、綿実油、ゴマ油、
オリーブ油、とうもろこし油およびテオブ０−ＶＯ油（
ｏｉｌ ｏｆ ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ）、プロピレング
リコール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレング
リコール、水、寒天、アルギン酸、ならびに薬用処方に
通常使用されるその他の共存性物質である。
本発明の薬用組成物はまたその他の成分例えば着色剤、
芳香剤、および／または保存剤を含有しうる。これら後
者の物質は、存在させる場合には一般に比較的少量で使
用される。この組成物は所望によりその他の認識活性化
剤例えば３−フェノキシピリジン、およびＮ −（Ｎ’
、Ｎ’ −ジインプロピルアミンエチル〕ピロリジン−
２−オキソ−１−フセトアミＰを含むその他の治療剤を
また含有しうる。
芳香剤、および／または保存剤を含有しうる。これら後
者の物質は、存在させる場合には一般に比較的少量で使
用される。この組成物は所望によりその他の認識活性化
剤例えば３−フェノキシピリジン、およびＮ −（Ｎ’
、Ｎ’ −ジインプロピルアミンエチル〕ピロリジン−
２−オキソ−１−フセトアミＰを含むその他の治療剤を
また含有しうる。
前記組成物中の活性成分のチは広範な限度内で変動させ
ることができる。しかし実際の目的に対しては、活性成
分は好ましくは固体組成物中には少くとも１０％の濃度
で、そして−次液体の組成物中には少くとも２％の濃度
で存在させる。最も満足すべき組成物ははるかにより高
い比率の活性成分の存在するものである。本発明の薬用
組成物は一薬量単位当Ｄ０．１〜２５０．０■、好まし
くは１〜２５■の活性成分を含有していて、その結果−
日の間に投与されるべき全量を可成の数の薬量単位から
構成させることができる。
ることができる。しかし実際の目的に対しては、活性成
分は好ましくは固体組成物中には少くとも１０％の濃度
で、そして−次液体の組成物中には少くとも２％の濃度
で存在させる。最も満足すべき組成物ははるかにより高
い比率の活性成分の存在するものである。本発明の薬用
組成物は一薬量単位当Ｄ０．１〜２５０．０■、好まし
くは１〜２５■の活性成分を含有していて、その結果−
日の間に投与されるべき全量を可成の数の薬量単位から
構成させることができる。
本発明の組成物は無水形の、ならびに水、アルコールお
よびその他の薬物学的に許容される溶媒によシ溶媒加さ
れた形の固体として存在しうる。これら固体形は非経腸
投与用に意図されている処方中に包含させることができ
る。その様な処方は溶液形であるがまだはその他の成分
例えば保存剤その他を含有する等固溶液と組合せること
が意図されている粉末形でありうる。
よびその他の薬物学的に許容される溶媒によシ溶媒加さ
れた形の固体として存在しうる。これら固体形は非経腸
投与用に意図されている処方中に包含させることができ
る。その様な処方は溶液形であるがまだはその他の成分
例えば保存剤その他を含有する等固溶液と組合せること
が意図されている粉末形でありうる。
固体形の本発明の化合物はまた直腸内投与用に意図され
ている全開処方または経口投与用に意図されているシロ
ップ処方中に包含させることができる。
ている全開処方または経口投与用に意図されているシロ
ップ処方中に包含させることができる。
７０ｋｇの個体の哨乳類の薬量範囲は１日当り化合物１
〜１５００■、好ましくは１日尚シ約２５〜７５０■で
あ如、場合により少量づつ投与される。
〜１５００■、好ましくは１日尚シ約２５〜７５０■で
あ如、場合により少量づつ投与される。
本発明の化合物は老衰の処置寸たは健忘症の回復のため
に有用である。これら化合物の有効性は電気けいれんシ
ョックにより誘導された健忘症を与えられた物質が回復
させる能力で示す様にデザインされたテストにより評価
でれた。
に有用である。これら化合物の有効性は電気けいれんシ
ョックにより誘導された健忘症を与えられた物質が回復
させる能力で示す様にデザインされたテストにより評価
でれた。
このテストはここに参照として包含されている米国特許
第４，１５４，３４７ 号明細書中によシ詳しく記載さ
れている。本発明の場合に実施されたテストと参照され
ている特許間ａ沓に記載のものとの唯一の違いは、本発
明の場合にはテスト化合物が経口的に投与されそしてテ
スト動物の健忘症誘導のために使用された電気ショック
の継続が１．０秒であったということだけである。
第４，１５４，３４７ 号明細書中によシ詳しく記載さ
れている。本発明の場合に実施されたテストと参照され
ている特許間ａ沓に記載のものとの唯一の違いは、本発
明の場合にはテスト化合物が経口的に投与されそしてテ
スト動物の健忘症誘導のために使用された電気ショック
の継続が１．０秒であったということだけである。
本発明の化合物を使用して実施されたテストのデータは
表ＩＫ表わされている。このデータの理解においては、
次の基準が使用された。
表ＩＫ表わされている。このデータの理解においては、
次の基準が使用された。
テスト動物における健忘症回復４０チまたはそれ以上−
活性、Ａ。
活性、Ａ。
健忘症回復２５〜３９チー境界的活性、Ｃ１健忘症回復
０〜２４チ＝不活性、Ｎ０ 表 Ｉ 経口投与テスト化合物の健忘症回復％（マウス）１ ０
１ Ｈ８５（Ａ）６２（１）５１（Ｃ）標準実験用ラ
ットに対する本発明のその他の化合物のテストのために
前記に参照されているテストの変形が使用された。
０〜２４チ＝不活性、Ｎ０ 表 Ｉ 経口投与テスト化合物の健忘症回復％（マウス）１ ０
１ Ｈ８５（Ａ）６２（１）５１（Ｃ）標準実験用ラ
ットに対する本発明のその他の化合物のテストのために
前記に参照されているテストの変形が使用された。
このテストはラットにおける電気けいれんショック処理
によシ生成させた逆行性健忘症を回復させる新規の化学
物質の能力を評価する。このテストにおける活性は障害
された認識機能を有する人患者の潜在的認識活性化活性
の指標であると推定される。
によシ生成させた逆行性健忘症を回復させる新規の化学
物質の能力を評価する。このテストにおける活性は障害
された認識機能を有する人患者の潜在的認識活性化活性
の指標であると推定される。
５０匹の乳離れした雄ラット（チャー及ズリパーＣＤ系
、発送時２１日令）を無作為に各１０匹づつの５群にわ
ける。ラットを個々に強度に照明された箱（６Ｘ８イン
チ）に入れるがこの箱は通電グリッドを有する暗くした
チャンバー（１２Ｘ８インチ）に向って開いている。ラ
ットは照明されているコンノＲ−トメントからドア（４
Ｘ４インチ）を通って自由に暗くしたチャンバー中に動
く。ラットの四本の足が全部暗いチャンバー内に入った
時、暗くしたチャンバーの床に通電させる（０．５８ｍ
ａ）。ラットは初めの照明された部分に出て行くまでシ
ョックを受ける。ラットが一分経過する前に再び暗くし
た箱に入った場合、それが照明された部分に出て行く号
でラットは再びフットショックを受ける。
、発送時２１日令）を無作為に各１０匹づつの５群にわ
ける。ラットを個々に強度に照明された箱（６Ｘ８イン
チ）に入れるがこの箱は通電グリッドを有する暗くした
チャンバー（１２Ｘ８インチ）に向って開いている。ラ
ットは照明されているコンノＲ−トメントからドア（４
Ｘ４インチ）を通って自由に暗くしたチャンバー中に動
く。ラットの四本の足が全部暗いチャンバー内に入った
時、暗くしたチャンバーの床に通電させる（０．５８ｍ
ａ）。ラットは初めの照明された部分に出て行くまでシ
ョックを受ける。ラットが一分経過する前に再び暗くし
た箱に入った場合、それが照明された部分に出て行く号
でラットは再びフットショックを受ける。
ラットが１分間照明された部分に留まっていた時それを
除去しそしてグループ保持ケージに入れる。
除去しそしてグループ保持ケージに入れる。
前記トレイニングの２時間後にラットに、角膜を通して
、７７１．０秒間送られた２３ｎ＋Ａシヨツクにより生
成される単一電気けいれんショックを与える。その直後
にラットを保持ケージに戻す。
、７７１．０秒間送られた２３ｎ＋Ａシヨツクにより生
成される単一電気けいれんショックを与える。その直後
にラットを保持ケージに戻す。
電気けいれん処理の２時間後にラットに経口的に（特定
のテストに対しては腹腔内または筋肉内に注射）テスト
化合物を投与する。通常一度に３の薬量の化学物質がテ
ストされるがそれらの薬量は通常は１．１０および１０
０■／ゆである。
のテストに対しては腹腔内または筋肉内に注射）テスト
化合物を投与する。通常一度に３の薬量の化学物質がテ
ストされるがそれらの薬量は通常は１．１０および１０
０■／ゆである。
薬物処理の１時間後に、ラットの回避反応の保持をテス
トする。このテストは各ラットをショックボックスに隣
接する照明部分に再び飯くことにより達成される。６０
秒間照明部分に留まっていて、暗くしたボックスに入ら
なかったすべてのラットを回避反応を保持（記憶）して
いるものと数える。６０秒の期間内圧ボックスに入った
すべてのラットを、訓練された反応に関して健忘症を有
していると数える。
トする。このテストは各ラットをショックボックスに隣
接する照明部分に再び飯くことにより達成される。６０
秒間照明部分に留まっていて、暗くしたボックスに入ら
なかったすべてのラットを回避反応を保持（記憶）して
いるものと数える。６０秒の期間内圧ボックスに入った
すべてのラットを、訓練された反応に関して健忘症を有
していると数える。
前記の６０秒基準を使用した適当なコントロール実験は
以下のことを示す。第一に、最初の訓練の間にフットシ
ョックが与えられガがった場合には、再テスト時にすべ
てのラットがボックスに入った。このことはラットがテ
ストボックスに入ることの回避反応を発現するためには
痛いフットショックが必要であることを示す。
以下のことを示す。第一に、最初の訓練の間にフットシ
ョックが与えられガがった場合には、再テスト時にすべ
てのラットがボックスに入った。このことはラットがテ
ストボックスに入ることの回避反応を発現するためには
痛いフットショックが必要であることを示す。
第２に、フットショックを受けそしてそれに続いてｍｃ
ｓを受けなかった動物では、この訓練の５時間後にテス
トした場合に暗くしたチャンバーに入ったものはほとん
どなかった。このことは彼らが痛い訓練の経験を記憶し
ておりそして暗くしたチャンバーに入ることを阻止され
ていることを示す。第３に訓練の２時間後に電気けいれ
んショック処理された場合、前記条件下に大部分のラッ
トはボックスに入った。このことは電気けいれんショッ
ク処理自体はテストボックスに入ることの怖さを誘導せ
ず、そしてその３時間前に経験された痛い訓練の健忘症
を生成させることを示す。
ｓを受けなかった動物では、この訓練の５時間後にテス
トした場合に暗くしたチャンバーに入ったものはほとん
どなかった。このことは彼らが痛い訓練の経験を記憶し
ておりそして暗くしたチャンバーに入ることを阻止され
ていることを示す。第３に訓練の２時間後に電気けいれ
んショック処理された場合、前記条件下に大部分のラッ
トはボックスに入った。このことは電気けいれんショッ
ク処理自体はテストボックスに入ることの怖さを誘導せ
ず、そしてその３時間前に経験された痛い訓練の健忘症
を生成させることを示す。
５群のラットは以下の様に処理される。
ベースラインコントロール群ｉｃｓ フラセボシーリン
グコントロール群−一一プラセボ第一薬量群 ＥＣ８薬
物 第二薬量群 ＥＣ８薬 物 第三薬量群 ＥＣ８薬 物 化学物質の評価の前に、ベースラインコントロールとシ
ーリングコントロールの間１ｃｉｊ：５０チの差が存在
しなくてはならない。２のコントロール群の差が５０ｑ
ｂ以下の場合には、その実験は捨てられる。これは、訓
練および健忘処置の両方が充分であることを確実ならし
める。
グコントロール群−一一プラセボ第一薬量群 ＥＣ８薬
物 第二薬量群 ＥＣ８薬 物 第三薬量群 ＥＣ８薬 物 化学物質の評価の前に、ベースラインコントロールとシ
ーリングコントロールの間１ｃｉｊ：５０チの差が存在
しなくてはならない。２のコントロール群の差が５０ｑ
ｂ以下の場合には、その実験は捨てられる。これは、訓
練および健忘処置の両方が充分であることを確実ならし
める。
薬物の活性は以下の様に理解される。ボックスに入った
薬物およびコントロール群の動物数の間の差が３または
３以上である場合にはこの化合物は有意に活性であると
考えられる。従って化合物は活性或は不活性と評価され
る。これら条件下に、この大きさの差はｘ２テストの多
項式展開を使用して常に統計学的に有意である。
薬物およびコントロール群の動物数の間の差が３または
３以上である場合にはこの化合物は有意に活性であると
考えられる。従って化合物は活性或は不活性と評価され
る。これら条件下に、この大きさの差はｘ２テストの多
項式展開を使用して常に統計学的に有意である。
評価 解釈
Ａ 活性
Ｎ 不活性
このテストの結果はＨａに表わされている。
表 ■
経口投与テスト化合物の健忘症回後％（ラット）２ １
１ Ｈ７５（Ａ） ６６（Ａ） ８３（（転）当業者
に本発明の実施を可能ならしめるために以下の合成の例
が与えられている。これらの例は本発明の範囲の限定と
してではなく、単なるその例示として読まれるべきであ
る。その理由は本発明の範囲は付随する特許請求の範囲
により定義されているものだからである。
１ Ｈ７５（Ａ） ６６（Ａ） ８３（（転）当業者
に本発明の実施を可能ならしめるために以下の合成の例
が与えられている。これらの例は本発明の範囲の限定と
してではなく、単なるその例示として読まれるべきであ
る。その理由は本発明の範囲は付随する特許請求の範囲
により定義されているものだからである。
例 １
５ｔのフラスコに抱水クロラール（９０ｆ。
０．５４モル）および水（１２００ｄ）を入れる。
この溶液に硫酸す） ＩＪウム１ｏ水和物（１３００１
，１０，９モル）を、次いで濃塩酸（４３１，０，５モ
ル）含有の水（３００ｄ）中の０−メチルアニリン（５
４ｆ、０．５モル）の溶液を加よる。次いで水（５０ｉ
ｄ）中のヒＰロキシルアミン塩酸塩（１１０ｒ、１．５
８モル）の溶液を加える。この反応混合物を９０分かけ
て還流点まで加熱しそして３０分還流させる。この反応
物を水中で冷却させ、そして得られた結晶性オルトイソ
ニトロソアセトトルイジンを濾過によシ単離させそして
風乾させる。オルトイソニトロンアセトトルイジンを、
激しく攪拌しっつ５゜°Ｃに予熱した濃硫酸（３２５ｄ
）中に少量づつ溶解させる。反応温度は７５°Ｃ以下に
保持させる。添加が完了した時、この混合物を８０°Ｃ
に３０分加熱し、冷却させ、そして氷（５に９′）上に
注ぐ。７−メチルイサチンが濾過により単離される。７
−メチルイサチンは希水酸化ナトリウムに溶解させるこ
とによシ精製される。塩基性溶液を、少量の沈澱が明白
となるまで４Ｎ塩酸で処理する。この混合物をい過し、
そしてＦ液を酸性とする。い過しそして８０°Ｃ１０，
１・層圧の真空で乾燥させることによって純７−メチル
イサチンが回収される。ｍ、ｐ、１１４〜１４５ ”Ｃ
１（Ａｍ、Ｃｈｉｎ、、 ５．３１４Ｉ（１９２６）：
）７−ブロモメチルイサチンの製造 ７−メチルイサチン（１６，１ｆ、０．１モル）をジク
ロロエタン（２０００ｄ）に懸濁させ、そしてこの懸濁
液を還流点まで加熱しそして高強度の光源を照射する。
，１０，９モル）を、次いで濃塩酸（４３１，０，５モ
ル）含有の水（３００ｄ）中の０−メチルアニリン（５
４ｆ、０．５モル）の溶液を加よる。次いで水（５０ｉ
ｄ）中のヒＰロキシルアミン塩酸塩（１１０ｒ、１．５
８モル）の溶液を加える。この反応混合物を９０分かけ
て還流点まで加熱しそして３０分還流させる。この反応
物を水中で冷却させ、そして得られた結晶性オルトイソ
ニトロソアセトトルイジンを濾過によシ単離させそして
風乾させる。オルトイソニトロンアセトトルイジンを、
激しく攪拌しっつ５゜°Ｃに予熱した濃硫酸（３２５ｄ
）中に少量づつ溶解させる。反応温度は７５°Ｃ以下に
保持させる。添加が完了した時、この混合物を８０°Ｃ
に３０分加熱し、冷却させ、そして氷（５に９′）上に
注ぐ。７−メチルイサチンが濾過により単離される。７
−メチルイサチンは希水酸化ナトリウムに溶解させるこ
とによシ精製される。塩基性溶液を、少量の沈澱が明白
となるまで４Ｎ塩酸で処理する。この混合物をい過し、
そしてＦ液を酸性とする。い過しそして８０°Ｃ１０，
１・層圧の真空で乾燥させることによって純７−メチル
イサチンが回収される。ｍ、ｐ、１１４〜１４５ ”Ｃ
１（Ａｍ、Ｃｈｉｎ、、 ５．３１４Ｉ（１９２６）：
）７−ブロモメチルイサチンの製造 ７−メチルイサチン（１６，１ｆ、０．１モル）をジク
ロロエタン（２０００ｄ）に懸濁させ、そしてこの懸濁
液を還流点まで加熱しそして高強度の光源を照射する。
１時間期間に亘って臭素（２４，３ｔ、０．１５モル）
を滴下添加する。
を滴下添加する。
この溶液を熱時濾過しそして減圧下に濃縮し、無水ジエ
チルエーテルで洗浄の後、橙色固体として生成物が得ら
れる。この生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーを使用して１ｍ製（２４：１のジクロロメタン
：ジエチルエーテルで溶出）すると、乾燥（１）０″Ｃ
’、０．１ｍ）後に７−ブロモメチルイサチン、ｍ、１
）、１９９〜２００°Ｃ（分解）が得られる。
チルエーテルで洗浄の後、橙色固体として生成物が得ら
れる。この生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーを使用して１ｍ製（２４：１のジクロロメタン
：ジエチルエーテルで溶出）すると、乾燥（１）０″Ｃ
’、０．１ｍ）後に７−ブロモメチルイサチン、ｍ、１
）、１９９〜２００°Ｃ（分解）が得られる。
製造
テトラヒドロフラン中のジメチルマロネート（１５，７
ゴ、０．１３８モル）の溶液をｏ”ｃに冷却し、そして
ナトリウムハイドライド（鉱物油中５０％）（６，５Ｆ
、０．１３８モル）を１５分間に亘って少量づつ加える
。反応物をｏ′ｃで３０分攪拌し、そしてテトラヒドロ
フラン（５０ｒｕｌｊ ）中の７−ブロモメチルイサチ
ン（１５，Ｏｆ。
ゴ、０．１３８モル）の溶液をｏ”ｃに冷却し、そして
ナトリウムハイドライド（鉱物油中５０％）（６，５Ｆ
、０．１３８モル）を１５分間に亘って少量づつ加える
。反応物をｏ′ｃで３０分攪拌し、そしてテトラヒドロ
フラン（５０ｒｕｌｊ ）中の７−ブロモメチルイサチ
ン（１５，Ｏｆ。
０．０ｔ５２５モル）の懸濁液を一度に加える。得られ
た深紫色の溶液を室温で６０分攪拌する。混合物が透明
な黄色となるまで１．２Ｎ塩酸を加える。そしてこの溶
液を減圧下に最初の容量の２０％まで濃縮させる。この
溶液をジクロロメタンで抽出する。（２ｘ３００ａｃｌ
）。併せた抽出液を乾燥させ（Ｍｇ８０． ）、濾過し
そして濃縮させて黄色固体を生成させる。これをシリカ
上でフラッシュクロマトグラフィーにかけることにより
精製（９：１のジクロロメタン：ジエチルエーテルで溶
出）すると、濃縮させた後、純２，３−ジヒドロー２．
３−ジオキソ−１′１１−インドール−７−ブロノ々ン
シ酸ジメチルエステル、ｍ、ｐ。
た深紫色の溶液を室温で６０分攪拌する。混合物が透明
な黄色となるまで１．２Ｎ塩酸を加える。そしてこの溶
液を減圧下に最初の容量の２０％まで濃縮させる。この
溶液をジクロロメタンで抽出する。（２ｘ３００ａｃｌ
）。併せた抽出液を乾燥させ（Ｍｇ８０． ）、濾過し
そして濃縮させて黄色固体を生成させる。これをシリカ
上でフラッシュクロマトグラフィーにかけることにより
精製（９：１のジクロロメタン：ジエチルエーテルで溶
出）すると、濃縮させた後、純２，３−ジヒドロー２．
３−ジオキソ−１′１１−インドール−７−ブロノ々ン
シ酸ジメチルエステル、ｍ、ｐ。
１３７〜１４０ °Ｃが得られる。
２．３−ジヒドロ−２，５−ジオキシ−１Ｈ−イノド−
ルーフ−１’ロパンニ酸ジメチルエステル（１，４ｆ、
０．００４８ モル）を酢酸（１００ｄ）に溶解させ
、そして２０％Ｐｄ／Ｃの存在下に５０ｐθ１の水素ガ
スで処理する。この溶液な濾過しそして濃縮すると２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−７−プ
ロｌ々ンニ酸ジメチルエステルが生成する。これをシリ
カ上でのフラッシュクロマトグラフィーによシ精製（７
：３のヘキサン：酢酸エチルで溶出）スルと濃縮後に純
２．３−：）ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−
７−プロ／々ンニ酸ジメチルエステル、ｍ、ｐ、１６１
〜１６１．５°Ｃが得られる。
ルーフ−１’ロパンニ酸ジメチルエステル（１，４ｆ、
０．００４８ モル）を酢酸（１００ｄ）に溶解させ
、そして２０％Ｐｄ／Ｃの存在下に５０ｐθ１の水素ガ
スで処理する。この溶液な濾過しそして濃縮すると２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−７−プ
ロｌ々ンニ酸ジメチルエステルが生成する。これをシリ
カ上でのフラッシュクロマトグラフィーによシ精製（７
：３のヘキサン：酢酸エチルで溶出）スルと濃縮後に純
２．３−：）ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−
７−プロ／々ンニ酸ジメチルエステル、ｍ、ｐ、１６１
〜１６１．５°Ｃが得られる。
２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−７
−プロ、Ｑンニ酸すメチルエステル（４，６７，０，０
１６６モル）をメタノール（５０−）に溶解させ、そし
て１Ｎ水酸化す） ＩＪウム（５５，２ｄ、０．０３３
２モル）を加える。この混合物を５０°Ｃで９０分攪拌
し、そして次いで減圧下に濃縮する。残渣を水（７５１
）およびメタノール（５０ｄ）に溶解させる。この溶液
を過剰のダウエクス５０Ｘ−８酸性イオン交換樹脂で酸
性としそして７０°Ｃで２４時間攪拌加熱する。この溶
液を冷却し、濾過し、そして濃縮乾固させると、２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−７−−ｆ
’ロノ々ン酸を生成する。この２．３−ジヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−インドール−７−ブロノＲン酸はシリカ
上でのフラッシュクロマトグラフィーによシ精製される
（９：１のジクロロメタン：メタノールで溶出）。
−プロ、Ｑンニ酸すメチルエステル（４，６７，０，０
１６６モル）をメタノール（５０−）に溶解させ、そし
て１Ｎ水酸化す） ＩＪウム（５５，２ｄ、０．０３３
２モル）を加える。この混合物を５０°Ｃで９０分攪拌
し、そして次いで減圧下に濃縮する。残渣を水（７５１
）およびメタノール（５０ｄ）に溶解させる。この溶液
を過剰のダウエクス５０Ｘ−８酸性イオン交換樹脂で酸
性としそして７０°Ｃで２４時間攪拌加熱する。この溶
液を冷却し、濾過し、そして濃縮乾固させると、２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−７−−ｆ
’ロノ々ン酸を生成する。この２．３−ジヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−インドール−７−ブロノＲン酸はシリカ
上でのフラッシュクロマトグラフィーによシ精製される
（９：１のジクロロメタン：メタノールで溶出）。
ＮＭＲスペク） ル： （１ＨＣＤＣｌ２）δ７．３０
−７．１０ （ｒｎ。
−７．１０ （ｒｎ。
３Ｈ）、δ６．５０−６．２５（’ｂ、ＩＨ）、δ３．
８０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、δ３．７０（５，２Ｈ）
、δ３．２８−３．２２ （ｍ。
８０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、δ３．７０（５，２Ｈ）
、δ３．２８−３．２２ （ｍ。
２Ｈ）。
無水酢酸（８１Ｌｅ）中０２，３−：）ヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−インドール−７−プロパン酸（２，Ｏｆ、
０．００９８モル）の溶液を攪拌しつつ９０゛Ｃに１時
間加熱する。余剰の無水酢酸を減圧下に除去する。赤色
の結晶性物質をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製する。（２３：２のジクロロメタン−ジ
エチルエーテルで溶出）。最終的な分別昇華による精製
は５，６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ［３，２，１−１ｊ
〕キノリ７−２．４（ＩＨ）−ジオン、ｍ、Ｉ）、１９
４〜１９７°Ｃを与える。
キソ−１Ｈ−インドール−７−プロパン酸（２，Ｏｆ、
０．００９８モル）の溶液を攪拌しつつ９０゛Ｃに１時
間加熱する。余剰の無水酢酸を減圧下に除去する。赤色
の結晶性物質をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製する。（２３：２のジクロロメタン−ジ
エチルエーテルで溶出）。最終的な分別昇華による精製
は５，６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ［３，２，１−１ｊ
〕キノリ７−２．４（ＩＨ）−ジオン、ｍ、Ｉ）、１９
４〜１９７°Ｃを与える。
例 ２
２．６−シメチルー１−二トロベンゼンヲＥ。
ＮＯｔｔｉｎｇらによるＣｈｅｍ、 Ｂｅｒ、３９＋
７３〜７５＋（１９０６）記載の様にして２−ニトロ−
１，３−ベンゼンジカルボン酸に酸化させて、２−ニト
ロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸を生成させる。
７３〜７５＋（１９０６）記載の様にして２−ニトロ−
１，３−ベンゼンジカルボン酸に酸化させて、２−ニト
ロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸を生成させる。
テトラヒドロフラン（６０ｔＡ）中の２−ニトロ−１，
３−ベンゼンジカルボン酸（１２，７１゜０．０６モル
）の溶液を０°Ｃに冷却し、そして、１Ｎボラン：テト
ラヒドロフラン（３００ｄ、０．３モル）を１時間に亘
って滴下添加させる。
３−ベンゼンジカルボン酸（１２，７１゜０．０６モル
）の溶液を０°Ｃに冷却し、そして、１Ｎボラン：テト
ラヒドロフラン（３００ｄ、０．３モル）を１時間に亘
って滴下添加させる。
この混合物を徐々に２５°Ｃ−ｔで加温せしめ、そして
３６時間攪拌する。メタノール（５０ｄ）を徐々に加え
、この混合物を濾過しそして蒸発させる。残渣を酢酸エ
チル（１００ｄ）に溶解させ、そして水（２５ｔＡりで
洗い乾燥（Ｍｇ８０．）させ、濾過し、そして蒸発させ
ると黄色同体が生成する。これを更にシリカ上のフラッ
シュクロマトグラフイーにより精製（１：１のヘキサン
：酢酸エチルで溶出）すると濃縮後に純粋の２−二トロ
ー１．３−ベンゼンジメタツール、ｍ、１）、１００〜
１０１°Ｃが得られる。
３６時間攪拌する。メタノール（５０ｄ）を徐々に加え
、この混合物を濾過しそして蒸発させる。残渣を酢酸エ
チル（１００ｄ）に溶解させ、そして水（２５ｔＡりで
洗い乾燥（Ｍｇ８０．）させ、濾過し、そして蒸発させ
ると黄色同体が生成する。これを更にシリカ上のフラッ
シュクロマトグラフイーにより精製（１：１のヘキサン
：酢酸エチルで溶出）すると濃縮後に純粋の２−二トロ
ー１．３−ベンゼンジメタツール、ｍ、１）、１００〜
１０１°Ｃが得られる。
リクロロメタン（９０！ＩＬｌ）中の２−二トロー１．
３−ベンゼンジメタツール（５，Ｏｒ、 ０．０２７モ
ル）の溶液を無水酢酸す） ＩＪウム（１０９）と混合
する。この混合物を０°Ｃに冷却させ、そしてピリジニ
ウムクロロクロメート（４，０当量、２１、４ ｆ、０
．１モル）を１０分間に亘って少量づつ加える。反応物
を６時間かけて室温まで加温せしめる。この混合物をジ
エチルエーテル（１ｔ）中に注ぎそしてフｏｏシ／ｌ／
（Ｆｌｏｒｏａｉｌ ）を通して濾過する。この無色
の溶液を減圧下に濃縮させそしてヘプタンと共沸させて
ピリジンを除去する。得られた油は可成り純粋な２−ニ
トロ−１，３−ベンゼンジアルデヒドであシ、そしてこ
れはそのまま使用される。
３−ベンゼンジメタツール（５，Ｏｒ、 ０．０２７モ
ル）の溶液を無水酢酸す） ＩＪウム（１０９）と混合
する。この混合物を０°Ｃに冷却させ、そしてピリジニ
ウムクロロクロメート（４，０当量、２１、４ ｆ、０
．１モル）を１０分間に亘って少量づつ加える。反応物
を６時間かけて室温まで加温せしめる。この混合物をジ
エチルエーテル（１ｔ）中に注ぎそしてフｏｏシ／ｌ／
（Ｆｌｏｒｏａｉｌ ）を通して濾過する。この無色
の溶液を減圧下に濃縮させそしてヘプタンと共沸させて
ピリジンを除去する。得られた油は可成り純粋な２−ニ
トロ−１，３−ベンゼンジアルデヒドであシ、そしてこ
れはそのまま使用される。
この２−ニトロ−１，５−ベンゼンジアルデヒド（３，
４ｔ、 ｏ、ｏ １９モル）をトルエン（６０ｄ）Ｋ溶
Ｈさせそしてカルブエトキシメチレントリフェニルホス
ホラン（１９，２Ｆ、０．０６モル）を加える。この混
合物を６０°Ｃに８時間加熱し、冷却させ、そして減圧
下に濃縮する。ジエチルエーテル（１００ｄ）を加えそ
してこの混合物を濾過する。Ｐ液を濃縮しそしてシリカ
上でのフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサ
ン：酢酸エチルで溶出）により精製すると、濃縮後に純
２−ニトロ−１，３−ベンゼンジアクリル酸ジエチルエ
ステル、ｍ、１）、１１４〜１１５°Ｃを与える。
４ｔ、 ｏ、ｏ １９モル）をトルエン（６０ｄ）Ｋ溶
Ｈさせそしてカルブエトキシメチレントリフェニルホス
ホラン（１９，２Ｆ、０．０６モル）を加える。この混
合物を６０°Ｃに８時間加熱し、冷却させ、そして減圧
下に濃縮する。ジエチルエーテル（１００ｄ）を加えそ
してこの混合物を濾過する。Ｐ液を濃縮しそしてシリカ
上でのフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサ
ン：酢酸エチルで溶出）により精製すると、濃縮後に純
２−ニトロ−１，３−ベンゼンジアクリル酸ジエチルエ
ステル、ｍ、１）、１１４〜１１５°Ｃを与える。
ノリンゾロノ々ン酸エチルエステルの製造無水エタノー
ル（１００ｔＡり中の２−ニトロ−１，６−ベンゼンジ
アクリル酸ジエチルエステル（３，５ｆ、０．０１１モ
ル）の溶液を一気圧の水素で２％Ｐｄ／Ｃの存在下［１
２時間処理する。
ル（１００ｔＡり中の２−ニトロ−１，６−ベンゼンジ
アクリル酸ジエチルエステル（３，５ｆ、０．０１１モ
ル）の溶液を一気圧の水素で２％Ｐｄ／Ｃの存在下［１
２時間処理する。
この混合物を濾過し、減圧下に濃縮すると、１．２．３
．４−テトラヒドロ−２−オキソ−８−キノリンプロ／
ｅン酸エチルエステル、ｍ、ｐ、ｉｏｚ〜１．０６°Ｃ
が得られる。
．４−テトラヒドロ−２−オキソ−８−キノリンプロ／
ｅン酸エチルエステル、ｍ、ｐ、ｉｏｚ〜１．０６°Ｃ
が得られる。
メタノール（５０ｄ）中の１．２．３．４−テトラヒド
ロ−２−オキソ−８−キノリンゾロノＲン酸エチルエス
テル（２，５ｆ、 ０．０１モル） （Ｄ［液を０．５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１９，５ｄ、０．００９７５
モル）で処理し、そしてこの混合物を５０°Ｃで２時間
加熱する。この混合物を減圧下に濃縮すると１．２．３
．４−テトラヒドロ−２−オキソ−８−キノリンプロ／
Ｒン酸のナトリウム塩が固体として生成する。１，２，
３．４−テトラヒドロ−２−オキソ−８−キノリンプロ
パン酸のナトリウム塩を２＝１の水：メタノール（５ｄ
）に溶解させ、そしてこの溶液をダウエクス５０Ｘ−８
（Ｄｏｗｅｘ 、 ５０Ｘ ８ ）イオン交換カラムに
通過させ、そしてこの溶液を減圧下に濃縮すると、１．
２，３．４−テトラヒドロ−２−オキソ−８−キノリン
プロノ々ン酸が得られる。
ロ−２−オキソ−８−キノリンゾロノＲン酸エチルエス
テル（２，５ｆ、 ０．０１モル） （Ｄ［液を０．５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１９，５ｄ、０．００９７５
モル）で処理し、そしてこの混合物を５０°Ｃで２時間
加熱する。この混合物を減圧下に濃縮すると１．２．３
．４−テトラヒドロ−２−オキソ−８−キノリンプロ／
Ｒン酸のナトリウム塩が固体として生成する。１，２，
３．４−テトラヒドロ−２−オキソ−８−キノリンプロ
パン酸のナトリウム塩を２＝１の水：メタノール（５ｄ
）に溶解させ、そしてこの溶液をダウエクス５０Ｘ−８
（Ｄｏｗｅｘ 、 ５０Ｘ ８ ）イオン交換カラムに
通過させ、そしてこの溶液を減圧下に濃縮すると、１．
２，３．４−テトラヒドロ−２−オキソ−８−キノリン
プロノ々ン酸が得られる。
１．２．３．４−テトラヒドロ−２−オキソ−８−キノ
リンプロ、Ｒ７酸（２，１？１０．００９６ モル）を
無水酢酸（１０ｄ）に溶解させそしてこの溶液を１時間
１００°Ｃに加熱する。減圧下に余剰の無水酢酸を除去
し、そして残存無水物をトルエンを加えそして反復濃縮
させることにより除去する。この固体を酢酸エチルから
再結晶させると、純１，２，６．７−チトラヒドロー３
Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−６，５−ジオン
、ｍ、 ｐ。
リンプロ、Ｒ７酸（２，１？１０．００９６ モル）を
無水酢酸（１０ｄ）に溶解させそしてこの溶液を１時間
１００°Ｃに加熱する。減圧下に余剰の無水酢酸を除去
し、そして残存無水物をトルエンを加えそして反復濃縮
させることにより除去する。この固体を酢酸エチルから
再結晶させると、純１，２，６．７−チトラヒドロー３
Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−６，５−ジオン
、ｍ、 ｐ。
１５６〜１４０°Ｃが得られる。
第１頁の続き
■Ｉｎｔ、ＣＩ、４ 識別記号 庁内整理番号２２１
：００） ８４１３−４Ｃ 手続補正書（方式） 昭和６０年 ６月２７日 特許庁長官 志 賀 学 殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第１６６８８号 ２、発明の名称 ベンゾ三環式窒素含有ジオン ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名ｔ、’７−１−−−ランバート・コンパニー４、代理
人 ５、′４正命令の日付 １） 第９頁第７〜９行のｆ ［５ｔｅｒｅｏ ＝ １
９６２ ） Ｊ ｊを次のとおり補正します。
：００） ８４１３−４Ｃ 手続補正書（方式） 昭和６０年 ６月２７日 特許庁長官 志 賀 学 殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第１６６８８号 ２、発明の名称 ベンゾ三環式窒素含有ジオン ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名ｔ、’７−１−−−ランバート・コンパニー４、代理
人 ５、′４正命令の日付 １） 第９頁第７〜９行のｆ ［５ｔｅｒｅｏ ＝ １
９６２ ） Ｊ ｊを次のとおり補正します。
「［ステレオケミストリー・オブ・カーボン・２）、第
１３頁第８〜９行の「Ａ、・・・・・・Ｃｌｍ１、」を
「ニー・パール（Ａ、 Ｗａｈｌ ）氏らの［アン・キ
ム（Ａｎｎ、 Ｃｈｉｍ、）」」 と補正します。
１３頁第８〜９行の「Ａ、・・・・・・Ｃｌｍ１、」を
「ニー・パール（Ａ、 Ｗａｈｌ ）氏らの［アン・キ
ム（Ａｎｎ、 Ｃｈｉｍ、）」」 と補正します。
６）第１３頁第１２〜１３行の「（Ｈ，−８ｃｉ、、」
ヲ「（エッチ・パジョーヘシュ（Ｈ，Ｐａｊ ｏｕｈｅ
ｓｈ ）氏らの「ジエー・ファーム・サイ（Ｊ、 Ｐｈ
ａｒｍ。
ヲ「（エッチ・パジョーヘシュ（Ｈ，Ｐａｊ ｏｕｈｅ
ｓｈ ）氏らの「ジエー・ファーム・サイ（Ｊ、 Ｐｈ
ａｒｍ。
Ｓｃｉ、） Ｊ Ｊと補正します。
４）第１５頁第１２〜１３行の［Ａｎｇｅｗ、 Ｃｈｅ
ｍ、 、 Ｊヲ「［アンゲプ・ヘム（Ａｎｇｅｗ、 Ｃ
ｈｅｍ、） Ｊ Ｊと補正します。
ｍ、 、 Ｊヲ「［アンゲプ・ヘム（Ａｎｇｅｗ、 Ｃ
ｈｅｍ、） Ｊ Ｊと補正します。
５）第３２頁第１０行の［Ａｍ、 Ｃｈｉｍ、 、 Ｊ
ｋ 「ｒアノ・キム（Ａｎｎ、 Ｃｈｉｍ、） Ｊ
Ｊと補正します。
ｋ 「ｒアノ・キム（Ａｎｎ、 Ｃｈｉｍ、） Ｊ
Ｊと補正します。
６）第３８頁第１〜２行の［Ｅ、 ・・−・＞ｅｒ、、
Ｊ ｋ「イー・ノツテイング（Ｅ、 Ｎｏｔｔｉｎｇ
）氏らによる［ヘム・ベル（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 ）
Ｊ Ｊと補正します。
Ｊ ｋ「イー・ノツテイング（Ｅ、 Ｎｏｔｔｉｎｇ
）氏らによる［ヘム・ベル（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 ）
Ｊ Ｊと補正します。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）構造式Ｉ ■ 〔式中Ｘおよびｙは独立して０または１であるが但しＸ
およびｙが共に０ではＩＤ得す、そして只は水素、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、ＯＲよ（式中Ｒ１は１〜６個の炭
素原子のアルキル、フェニル、ｉたＩｒｉフェニルメチ
ルで６る）または−Ｎ爬Ｒ３（式中式およびＲ３は１〜
６個の炭素原子のアルキルである）である〕を有する化
合物。 ２）、ｘがゼロであシ、そしてｙが１である、前記特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ５） ｘおよびｙが共に１である、前記特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 ４）以下のもの、即ち ５．６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ［３，２，１−１ｊ’
ｌキノリン−２，４（ＩＩ（）ジオン、１．２．／１．
７−チトラヒドロー３Ｈ，５Ｈ−にンゾ〔１ｊ〕キノリ
ジン−３，５−ジオン、８−フルオロ−５，６−シヒド
ロー４Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ ）キノリン−２
，４（ＩＨ）−ジオン、 ９−クロロ−１，２，６，７−チトラヒドロー３Ｈ。 ５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−３，５−ジオン、 ８−ブロモ−５，６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ（５，２
，１−ｔ、＋ ：）キノリン−２，４（ＩＨ）−ジオン
、 ９−メトキシ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ〔１ａ〕キノリジン−５，５−ジオン、 ８−フェノキシ−５，６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ［３
，２，１−ｉ、＋ ’ｌキノリンー２．４（ＩＨ）−ジ
オン、 ９−ヒドロキシ−１，２，６，７−チトラヒドロー３Ｈ
，５１（−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−３，５−ジオン
、 ８−フェニルメトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロ
ロ（３，２，１−１ｊ ］］キノリンー２，４１Ｈ）−
ジオン、 ９−ジメチルアミノ−１，２，６，７−テトラヒドロ−
５Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−３，５−：）
オン より成る群から選ばれた前記特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ５）構造式 〔式中Ｘ、およびｙは独立して０または１であるが但し
Ｘとｙが共に０ではあり得す、そしてＲａ水素、ハロケ
ン、ヒドロキシル、０Ｒ１（式中Ｒ□は１〜６個の炭素
原子のアルキル、フェニルまたはベンジルである）、ま
たは−ＢＩＲ，Ｒ３（式中Ｒ３およびＲｒ３は１〜６個
の炭素原子のアルキルである）である〕を有する化合物
を製造するための、式 （式中ｘ、ｙおよびＲは前記定義の通シである）の化合
物を、カルがン酸無水物、アロイルスルホニルハライド
アルキルスルホニルハライドおよびクロロベンジルホル
メートよシ成る群から選んだ閉環剤と共に、酸受容体の
存在下に反応させることを包含する方法。 ６）薬物学的に許容しうる担体と組合せて、前記特許請
求の範囲第１項記載の化合物の有効ｆを包含する薬用組
成物。 ７）哺乳動物の老衰の処置または健忘症回復のための、
前記哺乳動物に前記特許請求の範囲第６項記載の薬用組
成物の有効量を投与することを包含する、方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US576242 | 1984-02-02 | ||
| US06/576,242 US4530929A (en) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | Benzotricyclic nitrogen-containing diones and their use in reversing electroconvulsive shock-induced amnesia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60248687A true JPS60248687A (ja) | 1985-12-09 |
Family
ID=24303549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60016688A Pending JPS60248687A (ja) | 1984-02-02 | 1985-02-01 | ベンゾ三環式窒素含有ジオン |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4530929A (ja) |
| EP (1) | EP0153006B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60248687A (ja) |
| AT (1) | ATE35545T1 (ja) |
| AU (1) | AU564210B2 (ja) |
| DE (1) | DE3563625D1 (ja) |
| DK (1) | DK43585A (ja) |
| ES (1) | ES8702407A1 (ja) |
| GR (1) | GR850267B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4677112A (en) * | 1984-02-02 | 1987-06-30 | Warner-Lambert Company | 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-8-quinolineacetic and -propanoic acids and derivatives as cognition activators |
| US5426191A (en) * | 1993-12-03 | 1995-06-20 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 3-chlorobenzo[b]thiophene-2-carbonyl chlorides |
| CN116751151B (zh) * | 2023-05-10 | 2025-10-10 | 瑞弘(天津)科技有限公司 | 一种5-氯-7-甲基靛红的一锅法制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242175A (en) * | 1969-03-11 | 1971-08-11 | Biorex Laboratories Ltd | A new isoquinoline derivative |
| US4015005A (en) * | 1974-05-28 | 1977-03-29 | Sandoz, Inc. | 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-j)quinolin-2-ones |
| US4115555A (en) * | 1976-09-29 | 1978-09-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Substituted-1H-benz[de]-isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| US4372966A (en) * | 1980-09-15 | 1983-02-08 | Warner-Lambert Company | Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator |
| US4400386A (en) * | 1981-11-06 | 1983-08-23 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine |
| US4547519A (en) * | 1982-05-24 | 1985-10-15 | Warner-Lambert Company | Tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-7a(5H)-carboxylic acid and benzyl esters and amides thereof and their use in reversing amnesia |
-
1984
- 1984-02-02 US US06/576,242 patent/US4530929A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-01-14 DE DE8585300226T patent/DE3563625D1/de not_active Expired
- 1985-01-14 EP EP85300226A patent/EP0153006B1/en not_active Expired
- 1985-01-14 AT AT85300226T patent/ATE35545T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-30 ES ES539966A patent/ES8702407A1/es not_active Expired
- 1985-01-30 GR GR850267A patent/GR850267B/el unknown
- 1985-01-31 DK DK43585A patent/DK43585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-31 AU AU38224/85A patent/AU564210B2/en not_active Ceased
- 1985-02-01 JP JP60016688A patent/JPS60248687A/ja active Pending
Also Published As
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|---|---|
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| ES8702407A1 (es) | 1986-12-16 |
| EP0153006B1 (en) | 1988-07-06 |
| DK43585D0 (da) | 1985-01-31 |
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| AU3822485A (en) | 1985-08-08 |
| EP0153006A1 (en) | 1985-08-28 |
| ATE35545T1 (de) | 1988-07-15 |
| AU564210B2 (en) | 1987-08-06 |
| DK43585A (da) | 1985-08-03 |
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