HUP9903473A2 - Acetil-kolin-észteráz-gátló és fájdalomcsillapító hatású izatinszármazékok - Google Patents

Acetil-kolin-észteráz-gátló és fájdalomcsillapító hatású izatinszármazékok

Info

Publication number
HUP9903473A2
HUP9903473A2 HU9903473A HUP9903473A HUP9903473A2 HU P9903473 A2 HUP9903473 A2 HU P9903473A2 HU 9903473 A HU9903473 A HU 9903473A HU P9903473 A HUP9903473 A HU P9903473A HU P9903473 A2 HUP9903473 A2 HU P9903473A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
compound
general formula
hydrogen
group
Prior art date
Application number
HU9903473A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan M. Chesson
Abdul E. Mutlib
Stephen J. Shimshock
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc. filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc.
Publication of HUP9903473A2 publication Critical patent/HUP9903473A2/hu
Publication of HUP9903473A3 publication Critical patent/HUP9903473A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

A találmány tárgya az (I) általánős képletű vegyületek, ahől aképletben R jelentése hidrőgénatőm, 1-6 szénatőmszámú alkilcsőpőrt, vagyhidrőxi-(1-6 szénatőmszámú)-alkilcsőpőrt, X jelentése hidrőgénatőm, hidrőxilcsőpőrt, (1-6 szénatőmszámú)-alkőxi-csőpőrt, fenil(1-6 szénatőmszámú)-alkőxi vagy -O(C=O)NR1R2 képletűcsőpőrt, és Y jelentése hidrőgénatőm és halőgénatőm, ahől a képletben R1 jelentése(1-6 szénatőmős)-alkilcsőpőrt, fenilcsőpőrt, vagy fenil(1-6szénatőmős)-alkilcsőpőrt, ahől a fenilcsőpőrt adőtt esetben (1-6szénatőmszámú)-alkilcsőpőrttal, (1-6 szénatőmszámú)-alkőxicsőpőrttal,halőgénatőmmal vagy trifűőr-metil-csőpőrttal helyettesített, R2 jelentése hidrőgénatőm vagy (1-6 szénatőmős)-alkilcsőpőrt, vagy R1 és R2 a kapcsőlódó nitrőgénatőmmal tetrahidrő-izőkinőlin-csőpőrtőtképez, és annak gyógyászatilag elfőgadható savaddíciós sói. Atalálmány az (I) általánős képletű vegyületek előállítási eljárásárais vőnatkőzik. A találmány szerinti vegyületek memóriazavarőkkezelésére, Alzheimer-kór befőlyásőlására és fájdalőmcsillapítókénthasználhatók. ŕ

Description

S.B.G. & K
Neaizetkozi
Szabadalmi Iroda H-KK?2 Budapest, Andrássy út IB. Telet'H·' 34-24-950, Fax: 34-24-323
66.625/SM ;OZZÉTÉTELÍ PÉLDÁNY
Acetil-kolin-észteráz-gátló és fájdalomcsillapító hatású izatin származékok
Hoechst Marion Roussel, Inc., Cincinnati, Ohio, US
Feltalálók: SHIMSHOCK Stephen,
MUTLIB Abdul, E,
CHESSON Susan,
Somerville, NJ, US
Bear, DE, US
Branchburg, NJ, US
A bejelentés napja: 1997. 03. 07.
Elsőbbsége: 1996. 04. 12. (08/631,870) US
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US97/03598
A nemzetközi közzététel száma: WO 97/38993
A találmány tárgy az (I) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy hidroxi-(1 -6 szénatomszámú)-alkilcsoport;
X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, (1-6 szénatomszámú)-alkoxicsoport, fenil(1 -6 szénatomszámú)-alkoxi vagy -O(C=O)NM1R2 képletű csoport; és
- 2 Y jelentése hidrogénatom és halogénatom;
ahol R1 jelentése (1-6 szénatomos)-alkilcsoport, fenilcsoport, vagy fenil (1-6 szénatomos)-alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben (1-6 szenatomszamú)-alkilcsoporttal, (1-6 szénatomszámú)-alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített;
R jelentese hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos)-alkilcsoport; vagy
R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal tetrahidro-izokinolin-csoportot képez; és annak gyógyászatilag elfogadható savaddicíós sói; mely vegyületek várhatóan acetilkolin-észteráz gátlásra és csökkentett kolinergik működés kiváltotta memória diszkfunkciók kezelésére, így Alzheimer megbetegedés kezelésére használhatók.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, mely acetilkolin-észteráz gatlasara és csökkentett kolinerg funkciók kiváltotta különböző memória zavarok enyhitesere használhatók, mely a találmány szerinti vegyületet hatékony kohnergikus funkciót kiváltó elegendő mennyiségben foglalja magába, és valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz. A találmány tárgya továbbá eljárás az Alzheimer kór kezelésére oly módon, hogy a beteget gyógyászatilag hatékony mennyiségű találmány szerinti vegyülettel kezeljük.
Hacsak másképp nem jelezzük a következő definíciókat használjuk a leírásban és a csatolt igénypontokban.
Az „alkil” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú meghatározott számú alkilcsoportokat értünk. Ilyen csoportok például a teljesség igénye nélkül a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropil-csoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport, szek-butil-csoport, t-butil-csoport és egyenes vagy elágazó láncú pentil- vagy hexilcsoport.
66.625/SM
- 3 A „halogén” kifejezés alatt klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
A „fenil” kifejezés alatt 0,1,2 vagy 3 szubsztituenssel, így egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó előnyös vegyület, melynek képletében
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(1 -6 szénatomos)-alkilcsoport;
X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport vagy -O(C=O)NR1R2 képletű csoport; és
Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; ahol
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenetil-csoport vagy benzilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített; és
R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
és annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, melynek képletében R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös változata, melynek képletében R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melynek képletében X jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom és R jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport.
66.625/SM
- 4 Más előnyös (I) általános képletű vegyületek, azok a vegyületek amelyeknek képletében
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(1 -6 szénatomos)-alkilcsoport;
X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, benziloxi-csoport vagy -O(C=O)NR1R2 képletű csoport; és
Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; ahol
R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal tetrahidro-izokinolin-csoportot képez; és annak gyógyászatilag elfogadható savaddicíós sói.
Legelőnyösebb az olyan (I) általános képletű vegyület, melynek képletében X jelentése -O(C=O)NR1R2 és Y jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárását az (A) reakcióvázlat mutatja be, ahol valamennyi szubsztituenst az előzőekben már megadtunk.
Az (I) általános képletű vegyületek általános szintetikus előállítási eljárás módját az (A) reakcióvázlat szemlélteti.
A találmány szerinti vegyületeket a megfelelő (1) szerkezetű N-(piridin-4-il)N-1H-indol-1-amin valamely alkalmas szerves oldószerben történő oxidációjával állítjuk elő, és így (I) általános képletű 1-(piridin-4-il)-1H-indol-2,3-dionhoz jutunk. Például az (1) szerkezetű N-(piridin-4-il)-N-1 H-indolil-1 -amint adott esetben tállium (III) trinitrát metanolos oldatával oxidálva a T. Ohnuma és munkatársai Heterocycles, 17, 377(1982) irodalomban leírt eljárással oxidáljuk. Továbbá az (1) szerkezetnek megfelelő N-(piridin-4-il)-N-1 H-idnolil-1 -amint adott esetben Nbróm-szukcinimiddel valamely alkalmas oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban vagy széntetra-kloridban vagy hasonló szerekben oxidáljuk. Ezeket az
66.625/SM
- 5 oxidációkat 0°C és az oldószerek közötti reakcióhőmérsékleten hajtjuk végre,a reakcióidő 1-72 óra, előnyösen 24-72 óra.
Az új alapszerkezetü kiindulási N-(piridin-4-il)-N-1 H-indolil-1 -aminokat a szakember önmagában ismert módon állítja elő. Például az (1) szerkezetű N(piridin-4-il)-N-1 H-indolil-1-aminok előállítását a 4,970,218 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a Davis és munkatársai J. Med. Chem., 39, pp 582(1996) irodalmi hely ismerteti.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, mint aktív gyógyászati anyagokat használjuk, különösen különböző csökkentett kolinerg funkció kiváltotta memóriazavarok, így Alzheimer kór kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatóságát az acetil-kolin-észteráz enzim gátlására kifejtett képességükkel demonstráljuk, aminek következtében az agyban az acetil-kolin szint növekszik.
Az acetil-kollin-észteráz gátlására kifejtett alkalmasságot az Ellman és munkatársai Biochem, Pharmacol. 7,88 (1961) irodalmi helyen leírt fotometriás eljárásnak megfelelően határozzuk meg.
A találmány szerinti vegyületek kolinerg hiány okozta memória restrációra kifejtett hatását a Dark Avoidance Assay (Effland és társai 5,053,511 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, engedélyezve 1991 Október 1) leírtak szerint végezzük. Ebben a tesztben az egér memóriáját vizsgáltuk kedvezőtlen stimulusra 24 órás periódusban. Az egereket sötét rekeszt tartalmazó kamrákba helyeztük; erős fénnyel világítottuk a kamra sötét rekeszét és a kamra padlóján fémlemezeken elektrosokkot adtunk az egereknek. Az állatokat ezután a vizsgálókészülékből eltávolítottuk és ismét teszteltük, 24 órával később az elektrosokkra való emlékezésük szempontjából.
66.625/SM
- 6 Ha szkopolamint adagolunk, mely antikolinerg hatása miatt memóriakiesést okoz és azt a kísérleti állatoknak a tesztkamrában történő iniciális kezelés előtt adtuk oda az állatok újra belépése a sötét rekeszbe röviddel azután történik, miután azt elvégeztük 24 órával később. A szkopolamin ezen hatása az aktív tesztvegyületek hatása révén blokkolódik és nagyobb intervallumot eredményez a sötét kamrába történő belépés előtt.
A teszteredményeket az állatcsoportok %-ában fejeztük ki, mely állatokat szkopolaminnal blokkoltunk és a megnövekedett időintervallum a tesztkamrába helyezés és a sötétkamrába történő újra belépés között megnövekedve manifesztálódik.
A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapítónként is használhatók az emlősök fájdalmának csökkentésére kifejtett hatásuk miatt. A találmány szerinti vegyületek aktivitását fenil-para-qinon fájdalom teszten vizsgáljuk egereken, standard vizsgálatot megvalósítva a fájdalomcsillapítás indikációban a (Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95, 729(1957)) irodalmi hely szerint. A fájdalomcsillapító hatást olyan szubkután dózisban fejeztük ki, melyben a fenil-parakinon indukátor fájdalom 50%-ban gátlódig az állatokban azaz ED5o érték vagy mint a %-os fájdalomcsökkenés adott dózisban került meghatározásra.
A fájdalomcsökkentést a találmány szerinti vegyületekkel akkor érjük el, ha az igényelt mennyiségű, hatékony orális parenterális vagy intravénás dózist adjuk meg, a dózismennyisége 0,01-100 mg/testsúly kg/nap. Az előnyös hatékony dózis ezen a tartományon belül 10-50 mg/testsúly kg/nap. Könnyen belátható azonban, hogy más adott esetekben különleges dózistartományt alkalmazunk az egyéni igényeknek és a személy állapotának megfelelően, felülvizsgálva a találmány szerinti vegyületek adagolását ily módon. Továbbá világos, hogy a példákban
66.625/SM megadott dózisok csak a találmány bemutatásaira kerültek ismertetésre, anélkül hogy igényünket azokra korlátoznánk.
A találmány szerinti vegyületek hatékony mennyiségét adott esetben a betegnek különböző módszerekkel, így például orálisan, kapszulákba vagy tablettákba parenterális formában steril oldatokhoz szuszpenziókban, néhány esetben intravénásán steril oldatok formájában adjuk. A szabad bázis végtermékeket, melyek önmagukban hatékonyak adott esetben készítménnyé alakítjuk, és valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójúk stabilizálásának növekedése a kristályosodás kényelmes elvégezhetősége és az oldékonyság megnövekedése miatt.
A savak, melyeket a találmány szerinti vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak kialakítása céljából használunk a reakcióban egyrészt szervetlen savak, így sósav, hidrogénklorid-sav, hidrogénbromid-kénsav, salétromsav, foszforsav, perklórsav, továbbá szerves savak, így börkösav, citromsav, ecetsav, borostyánkösav, maleinsav, fumársav és oxálsav.
A találmány szerinti aktív vegyületeket adott esetben orálisan adjuk, például valamely inert hígító anyagban, vagy valamely ehető vivöanyaggal, mely készítményt adott esetben zselatin kapszulákba zárunk, vagy adott esetben azokat tablettákba nyomjuk. Orális adagolás céljából a találmány szerinti aktív vegyületeket, adott esetben valamely hígító anyagot használva tablettává, pirulává, kapszulává, elixíré, szuszpenzióvá, sziruppá, ostyává, rágógumivá és hasonlókká alakítjuk. Ezek a készítmények legalább 0,5% találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, ez a mennyiség széles tartományban változhat 5-70 tömeg% között a dózisegységre vonatkoztatva. A találmány szerinti aktív anyagok mennyisége az ilyen készítményekben olymértékű, hogy alkalmas dózist tudjunk kialakítani. Az
66.625/SM
- 8 előnyös gyógyszerkészítmények és preparátumok a találmány szerint eljárva orális dózis egységforma esetén 1,0-200 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pirulák, kapszulák, ostyák és hasonló készítmények adott esetben az alábbi komponenseket tartalmazzák: kötőanyagokat, így mikrokristályos cellulózt, gumi tragakantot, vagy zselatint; hígító anyagokat, így keményítőt vagy tere cukrot; dezintegráló szereket, így alginsavat, Primagelt, búzakeményítőt és hasonlókat; lubrikánsokat, így magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; glidánsokat, így kolloid-szilikon-dioxidot; édesítőszereket, így szacharózt, vagy szacharint, melyeket adott esetben ízesítőanyagokkal, így borsmentával, metilszalicíláttal vagy narancs ízesítő anyaggal keverünk. Ha a dózisegység forma kapszula akkor az adott esetben a fenti típusú anyagokon túlmenően valamely folyékony vivőanyagot, így zsír olajat is magába foglal. Más dózisegység formák adott esetben más különböző anyagokat tartalmaznak, amelyek a dózisegység forma fizikai formáját modifikálják, például ilyenek a kabátos tabletták. Az ilyen tablettákat vagy pirulákat cukorral, selakkal vagy más enterikus bevonószerrel látjuk el. A szirup adott esetben az aktív anyagon túlmenően szacharózt mint édesítőszert és bizonyos konzerválószereket, színezékeket, színezőanyagokat és ízesítőanyagokat tartalmaz. A különböző gyógyszerkészítményként használt anyagoknak gyógyszerészetileg tisztáknak és a használt mennyiségben nem toxikusnak kell lenniük.
Parenterális terápiás adagolás céljára a találmány szerinti aktív vegyületeket, adott esetben oldatokba vagy szuszpenziókba visszük. Ezek a készítmények legalább 0,1% aktív anyagot tartalmaznak, ez a mennyiség 0,5-30 tömeg % között változhat. A találmány szerinti hatóanyag mennyiség ezekben a gyógyszerkészítményekben oly mértékű, hogy megfelelő dózisegységformát alakítsunk ki.
66.625/SM
- 9 Előnyös gyógyszerkészítmények és a találmány szerinti preparátumok az ilyen parenterális dózisegységben 0,5-100 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
Az oldatok, és szuszpenziók adott esetben az alábbi komponenseket foglalják magukba: steril hígító anyagok, így az injekciós célokra használt víz, a sóoldat, a fixált olajok, polietilén, glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szerves oldószerek; antibakteriális szerek, így benzil-alkohol vagy metil-parabének; antioxidánsok, így az aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, így például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így acetát puffer; citrátok vagy foszfátok, és a tonicitás befolyásolására választott szerek, így a nátrium-klorid vagy a dextróz. A parenterális multiplex dózisokat üveg vagy műanyag ampullákba töltjük.
Az alábbi I. táblázat és a példák a találmány illusztrálására szolgálnak. Az l-es táblázatban a jelen találmány jellegzetes vegyületeit foglaljuk össze.
66.625/SM
- ΙΟ-
I. Táblázat (I) általános képlet
Példa száma X R Y
1. H CH2CH2CH3 H
2. H H H
3. 5-OCH3 ch3 H
4. H ch2ch2oh 2-CI
5. 5-OC(=O)NHCH3 ch2ch3 H
6. 5-OC(=O)N(CH3)2 ch2ch2ch3 H
7. (a) ch2ch2ch3 H
Ι, Példa
1-(Propil-piridin-4-il-amino)-1 H-indol-2,3-dion előállítása
0,88 g (3,50 mmol) N-propil-N-(piridin-4-il)-N-1 H-indolil-1 -amin 35 ml metanolban elkészített oldatához 2,4 g (5,40 mmol) tallium(lIl)nitrát-trihidrátot (TTN) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 72 órán keresztül keverjük, majd a kivált fehér csapadékot szűrjük. A szürőlepényt metilalkohollal mossuk, és szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 1,25 g tömegű olajos szilárd terméket kapunk. Az olajos szilárd anyagot gyorskromatografáljuk (szilikagél, metil-alkohol/etil-acetát, 0:10-20:80), így szilárd terméket kapunk, melynek olvadáspontja 132-135°C. A spektrum analízis a következő terméket igazolja:
M.S. (El, 70ev)=281=M+
66.625/SM
- 11 IR(film)1740 crri1(s), shoulder at 1760 cm’1
2. Példa
-(Piridin-4-il-amino)-1 H-indol-2,3-dion előállítása
0,10 g (0,48 mmol) N-(piridin-4-il)-N-1 H-indolil-1-amin 10 ml metanolban elkészített oldatához 0,35 g (0,79 mmol) tállium(lll)nitrát-trihidrátot (TTN) adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük 1 napon keresztül nitrogén atmoszférában, majd a kivált fehér csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet sóoldattal hígítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson történő bepárlás után olaj formában15 g tömegű terméket kapunk.
A jelen leírás és példáiban találmányunkat csupán bemutattuk anélkül, hogy igényünket a példákra és a különböző modifikációkra korlátoznánk, a különböző módosítások, változások melyek nem térnek el a találmány szerinti megoldás szellemétől az igénypontban definiáltak teljes mértékben.
66.625/SM

Claims (19)

  1. - 12SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyület, ahol a képletben
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy hidroxi-(1-6 szénatomszámú)-alkilcsoport;
    X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, (1-6 szénatomszámú)-alkoxicsoport, fenil(1 -6 szénatomszámú)-alkoxi vagy -O(C=O)NM1R2 képletű csoport; és
    Y jelentése hidrogénatom és halogénatom;
    ahol a Rí jelentése (1-6 szénatomos)-alkilcsoport, fenilcsoport, vagy fenil (1-6 szénatomos)-alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben (1-6 szénatomszámú)-alkilcsoporttal, (1-6 szénatomszámú)-alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos)-alkilcsoport; vagy
    R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal tetrahidro-izokinolin-csoportot képez; és annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletek körébe tartozó vegyület, melynek képletében
    R jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos)-alkilcsoport vagy hidroxi-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport;
    X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, (1-6 szénatomszámú)-alkoxi- csoport, benziloxi-csoport, vagy -O(C=O)NR1R2; és
    Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
    66.625/SM
    - 13ahol R1 jelentése (1-6 szénatomszámú)-alkilcsoport, fenetilcsoport, vagy benzilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben (1-6 szénatomszámú)alkilcsoporttal, (1-6 szénatomszámú)-alkoxi-csoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített; és
    R2 jelentése hidrogénatom;
    és annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti (I) általános vegyület körébe tartozó vegyület, melynek képletében R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése (1-6 szénatomszámú)-alkilcsoport.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület körébe tartozó vegyület, melynek képletében R jelentése (1-6 szénatomszámú)-alkilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület körébe tartozó vegyület, melyben X jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom, és R jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület körébe tartozó 1(propil-piridin-4-il-amino)-1 H-indol-2,3-dion.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület körébe tartozó 1(piridin-4-il-amino)-1H-indol-2,3-dion.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület körébe tartozó vegyület, ahol
    R jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos)-alkilcsoport vagy hidroxi(1 -6 szénatomos)-akilcsoport;
    X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, (1-6 szénatomos)-alkoxicsoport, benziloxicsoport, vagy -O(C=O)NR1R2 képletű csoport; és
    66.625/SM
    - 14Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, ahol
    R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együttesen valamely tetrahidroizokinolin-csoportot képez; és annak gyógyászatilag elfogadható savaddicíós sói.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület körébe tartozó vegyület, melyben X jelentése OC(=O)NR1R2 csoport és Y jelentés hidrogénatom.
  10. 10. Gyógyszerkészítmény, amely valamely gyógyászatilag elfogadható vivöanyagot és az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazza.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény csökkent kolinerg működés következtében fellépő memória diszkfunkció enyhítésére.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény felhasználása fájdalomcsillapításra.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület felhasználása gyógyászatilag aktív anyagként.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület felhasználása Alzheimer kór kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület felhasználása csökkent kolinerg működés okozta memória zavarok enyhítésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület felhasználása fájdalomcsillapításra alkalmas gyógyszer előállítására.
  17. 17. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (1) általános képletű vegyületet valamely al
    66.625/SM
    - 15kalmas oxidálószerrel valamely alkalmas oldószer jelenlétében reagáltatunk, ahol a képletben X, Y, és R jelentése az 1. igénypontban definiált.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oxidálószerként tallium(1ll)-nitrát-trihidrátot alkalmazunk.
  19. 19. A 17. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oxidálószerként N-bróm-szukcin-imidet használunk.
    A meghatalmazott
    - «zaMfeiíhi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi Szabadalmi Jrxi.
    <agja út 113.
    “· 24 323
    H-1062 Bu.;,, .
    Telefon. 3a
    66.625/SM
HU9903473A 1996-04-12 1997-03-07 Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics HUP9903473A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63187096A 1996-04-12 1996-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP9903473A2 true HUP9903473A2 (hu) 2000-05-28
HUP9903473A3 HUP9903473A3 (en) 2000-09-28

Family

ID=24533114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903473A HUP9903473A3 (en) 1996-04-12 1997-03-07 Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0892796B1 (hu)
JP (1) JP4109718B2 (hu)
KR (1) KR20000005379A (hu)
CN (1) CN1215399A (hu)
AR (1) AR006606A1 (hu)
AT (1) ATE207483T1 (hu)
BR (1) BR9708655A (hu)
CA (1) CA2252039C (hu)
DE (1) DE69707659T2 (hu)
DK (1) DK0892796T3 (hu)
ES (1) ES2165586T3 (hu)
GR (1) GR3037006T3 (hu)
HU (1) HUP9903473A3 (hu)
IL (1) IL126308A0 (hu)
NO (1) NO984740L (hu)
PT (1) PT892796E (hu)
TW (1) TW426678B (hu)
WO (1) WO1997038993A1 (hu)
ZA (1) ZA972990B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112012008346B1 (pt) 2009-09-11 2021-12-21 Vivoryon Therapeutics N.V. Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
JP2013519722A (ja) 2010-02-16 2013-05-30 ファイザー・インク （ｒ）−４−（（４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−オール、５−ｈｔ４受容体の部分アゴニスト
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
CN104853755B (zh) 2012-12-13 2017-08-22 H.隆德贝克有限公司 包含沃替西汀和多奈哌齐的组合物
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10537552B2 (en) 2015-05-05 2020-01-21 Carafe Drug Innovation, Llc Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers
MX384391B (es) 2015-05-22 2025-03-14 Agenebio Inc Composiciones farmacéuticas de levetiracetam de liberación extendida.
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
EP4426287A4 (en) * 2021-11-05 2026-01-14 Univ California ALPHA-2A ADRENERGIC RECEIVER MODULATORS AND THEIR USES

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994472A (en) * 1989-08-02 1991-02-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-(pyridinylamino)-2-pyrrolidinones as pain relievers
US5006537A (en) * 1989-08-02 1991-04-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones
US5296488A (en) * 1989-08-02 1994-03-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Method of using 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles as anticonvulsants and for the enhancement of memory

Also Published As

Publication number Publication date
JP4109718B2 (ja) 2008-07-02
AU2072597A (en) 1997-11-07
PT892796E (pt) 2002-03-28
NO984740D0 (no) 1998-10-09
NO984740L (no) 1998-10-09
CN1215399A (zh) 1999-04-28
DE69707659T2 (de) 2002-05-08
AU716997B2 (en) 2000-03-16
AR006606A1 (es) 1999-09-08
HUP9903473A3 (en) 2000-09-28
ES2165586T3 (es) 2002-03-16
EP0892796A1 (en) 1999-01-27
ATE207483T1 (de) 2001-11-15
GR3037006T3 (en) 2002-01-31
CA2252039A1 (en) 1997-10-23
ZA972990B (en) 1997-11-03
DK0892796T3 (da) 2001-11-19
KR20000005379A (en) 2000-01-25
CA2252039C (en) 2002-12-24
TW426678B (en) 2001-03-21
BR9708655A (pt) 1999-08-03
DE69707659D1 (de) 2001-11-29
JP2001508400A (ja) 2001-06-26
IL126308A0 (en) 1999-05-09
WO1997038993A1 (en) 1997-10-23
EP0892796B1 (en) 2001-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP9903473A2 (hu) Acetil-kolin-észteráz-gátló és fájdalomcsillapító hatású izatinszármazékok
WO2001078728A1 (fr) Inhibiteurs d&#39;acetylcholinesterases contenant des sels de 1-benzyl-pyridinium
RU2138501C1 (ru) Имидазопиридиназолидиноны, их соли и лекарственное средство
IL95250A (en) 1-(pyridinylamino)-2-pyrrolidinones, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0415103B1 (en) 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles, a process for their preparation and their use as medicaments
CA1341335C (en) 9-amino-1, 4 ethano-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridine and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof an their use as medicaments
CA2048959C (en) 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
EP0306825B1 (en) N-(substituted alkylidene)-1,2,3,4,-tetrahydro-9-acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
US6100276A (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
IL107001A (en) History of acridinamino and pharmaceutical preparations containing them
CA2003837C (en) Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments
AU716997C (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
IE65175B1 (en) 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidin-1-yl) naphthyridine and quinoline compounds
US5179099A (en) 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles
HU211701A9 (en) Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridines, a process for their preparation and their use as medicaments
HU210179B (en) Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients
AU609872B2 (en) N-(substituted alkylidene)fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
US3542927A (en) Reduction of blood sugar levels with aminomethylindoles
FI90872C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro/1,3/oksatsino/6,5,4-kl/akridiinijohdannaisten valmistamiseksi
CZ286092B6 (cs) Pyrrolo /2,3-b/indolketony a jejich analogy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva
EP0395065A1 (en) Tetrahydroisoquino [2,1-c] [1,3] benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0288852A1 (en) 9-Hydroxyamino tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments