JPS60250257A - リガンドを検出するための免疫定量法 - Google Patents

リガンドを検出するための免疫定量法

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JPS60250257A
JPS60250257A JP60096830A JP9683085A JPS60250257A JP S60250257 A JPS60250257 A JP S60250257A JP 60096830 A JP60096830 A JP 60096830A JP 9683085 A JP9683085 A JP 9683085A JP S60250257 A JPS60250257 A JP S60250257A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明な、１リガンドを検出するだめの免疫定量法に関
する。更に詳し７くは、本発明はビオチン−アンチピオ
チン相互作用を利用する感度のよい特異的な免疫定量法
に関する。
標本中のりガントを検出するための従来の定置技術はビ
オチンと高塩基性蛋白質アビジンとの強力な、但し非共
有の相互作用を利用１〜でいた。このような定量法の一
つはＪ、ヒストケム・シトケノ、（Ｊ、　Ｈｉｓｔｏｃ
ｈｅｍ、　Ｃｙｔｏ−ｃｈｅｍ、）、第２７巻、第８号
、第１１．３１−１．１３９頁、１９７９年にグエスト
ソ（Ｇｏｅｓｄｏｎ）等が報告し、ブリッジド・アビジ
ン−ビオチア　（Ｂｒｉｄｇｅｄ　Ａｖｉｄｉｎ−Ｂｉ
ｏｔｉｎ、　ＢＲＡＢ　）技術として知られており、こ
の方法では供試試料例えば未知の抗原捷たは抗体を含む
血清を相応する抗体丼たは抗原で被覆した固相と反応さ
せる。次に供試試別をビーズを被覆するのに用いた同一
の抗原捷たけ抗体のピオチン化蛋白質の形態と反応させ
る。この［ザンドイツチ−１を次に遊離のアビジンおよ
びピオチン標識した標識酵素と反応させる。
測定した酵素活性は血清試料中に存在する未知の抗原ま
たは抗体の量と正比例する。
上述したＢＲＡＢ技法はいくつかの限界を有Ｌ７ている
。
高塩基性アビジンは高正電荷を有し、定量法でのいずれ
の負に帯電した生物学的成分に非特異的に吸着され得る
。標識酵素の接触活性はビオチンへの複合で損われるか
寸たけ減少する。また、この方法は立体要因により阻害
型の定ｌ法には容易に適合し得ない。
ＢＲＡＢ技法の変法は固相を抗原捷たは抗体で被覆し、
被覆固相を供試血清と反応させ、そして供試血清をアビ
ジンと抗原も１７ぐは抗体との複合体と反応させること
からなる。次に供試血清をビオチン標識した標識酵素と
反応させる。この定量技法はＢＲＡＢ法と同じ不利点を
有し、そして更には許容し得る収率でアビジン−抗原ま
たはアビジン−抗体複合体を合成、取得するのが難しい
。１だ、アビジンとの複合体の形成により抗原捷りは抗
体の若干の免疫学的反応性が失われる。
米国特許第４，２２８，２３７号には他のビオチン−ア
ビジン定量法が開示され、この方法では酵素−標識アビ
ジンおよびビオチン−標識試薬を利用する。この定量法
では、対象となるリガンドに対する特異的結合物質を含
む固相を対象となるリガンドを含んでいると思われる液
体媒質と共に培養する。次に、リガンドに対するピオチ
ン標識特異的結合５− 物質および酵素標識アビジンを加える。あるいはまた、
リガンドに対するピオチン標識特異的結合物質は酵素標
識アビジンと結合している。培養後、未反応試薬を不溶
性相から分離し、そして不溶性相または分離された未反
応試薬の酵素活性を液体媒質中のりガントの量の標準と
して測定する。
この方法はＢＲＡＢ法について上述したのと同じ限界を
有ｌ〜、例えば高正帯電アビジンの非特異的結合がみら
れる。
１だ、アビジン−酵素複合体は非常に安定ではなく、特
に複合体が高濃度もしくは３７℃をこえる温度であると
きにそのようである。
本発明で使用される用語［リガンドＪ　（ｌｉｇａｎｄ
）は抗原、抗体、ハプテン、ホルモンおよびそれらの受
容体、デオキシリボ核酸ならびに特異的−結合物質が提
供され得るその他の有機物質を称する。
６− 本発明の方法によって測定し得る代表的なりガントはウ
ィルス、細菌、菌、リケッチアおよび腫瘍会合抗原なら
びに相応する抗体そしてデオキシリボ核酸である。本文
で使用される「供試試料」とは人の生物学的体液例えば
人血清、面漿も（〜くは尿を包含する生物学的液体を称
する。
本文で使用される「試薬」なる用語は免疫定猪゛法の工
程で添加されるべきいずれの成分を称する。このような
試薬には例えばビオチン標識リガンド−特異的結合物質
および標識で標識されたアンチビオチンが包含される。
本発明によれば、直接も１７＜は阻害型ビオチン−アン
チピオチン免疫定量法が提供され、この方法は感度がよ
く、特異的であり、そ１．てビオチン−アビジン免疫定
量法の不利な点を蒙らない。直接ビオチン−アンチピオ
ン定量法は捷ずリガンド−特異的結合物質を固相例えば
ビーズ、試験管、ミクロ滴定プレート、ニトロセルロー
スシートまたは誘導された紙−ヒに固定化させることを
包含する。次に、固相を供試試料をビオチン標識形態の
りガント−特異的結合物質および適当な標識でラベルし
たアンチビオチンと反応させる。適当な標識の例には酵
素、放射性同位元素および測定可能な活性例えば比色定
量もしくは螢光定量活性または放射能を提供するその他
の試薬が包含される。
次に、固相および定量法の未反応の試薬を分離ｌ〜そｌ
−で標識の存在を同相または未反応試薬中において測定
する。
酵素標識アンチビオチンを使用するときは、酵素に対す
る可溶性基質を加え、そ（〜で無色前駆体から発色生成
物への酵素の変換を分光光度法で測定する。発色生成物
の量は供試試料に存在するりガントの量に正比例する。
あるいはまた、阻害型免疫定量法は本発明の着想を用い
て達成することができる。１１Ｌ１害型定叶法において
、リガンド−特異的結合物質を同相に固定化し、そ］−
で同相を検出すべきリガンドを含む供試試別と、又応さ
せる。これに続いてビオチンでラベルした形態のりガン
トおよび適当な標識すなわちマーカー（ｍａｒｋｅｒ）
でラベルしたアンチビオチンを添加する。阻害型定量法
において、固相捷たは未反応の試料中に存在する標識の
量は供試試別中に存在するりガントの量に反比例する。
直接および阻害型免疫定量法は３工程、２工程捷たは１
工程の操作で行われる。血液ビオチンーアンチビオチン
免疫定量法の３工程操作において、第１工程（１リガン
ド−特異的結合物質で被覆した固相を未知量のリガンド
を含む供試試別と共に培養することからなる。同相を洗
滌し、そして第２工程において固相をビオチンラベルし
た形態のりガント−特異的結合物質と共に培養する。同
相を二度目に洗滌し、次に第３工程で固相を適当なマー
カーでラベルしたアンチビオチンと共に培養する。固相
または未反応試薬中９− に存在する標識を次に測定し７て供試試料中に存在する
りガントの量を検出する。
２工程操作は３工程操作について記載したのと同一の第
１工程を包含する。第２工程はビオチンラベル形態のり
ガント−特異的結合物質および標識アンチビオチンの同
時添加からなる。
１工程操作は一つの培養期間の間に供試試別、ビオチン
標識リガンド−特異的結合物質および標識アンチビオチ
ンを同時に添加することを包含する。
ビオチン−アンチビオチン免疫定量法の原理に肝炎３表
面抗原（抗−ＨＢｓ）に対する抗体の検出のための免疫
定量法に殊に有用である。しかし、ビオチン−アンチビ
オチン免疫定量法に多くの他のウィルス、細菌、菌、リ
ケッチアおよび腫瘍会合抗原およびそれらの対応する抗
体を検出するのにも利用し得る。ビオチン−アンチビオ
チン系は捷だ１０− 免疫定量法においてデオキシリボ核酸を検出するのにも
有用である。
以下の実施例は本発明を例示することを企図しているも
のであり、本発明の精神または範囲を限定することを企
図するものではない。
実施例■ この実施例は肝炎８表面抗原（抗−ＨＢｓ）に対する抗
体を検出するための３工程直接免疫定量法を具体的に示
すものである。
Ｊ、メト、ヴイＯ＃（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｖｉｒｏｌ、）
第１３巻、第１７１−１７８頁、１９８４年にジルグ（
Ｊｊｌｇ）等が報告している技術に従って、肝炎８表面
抗原（ＨＢｓＡｇ）で被覆したポリスチレンビーズを未
知の量の抗−ＨＢｓを含む人血清試料と共に室温で１８
−２２時間培養する。次に、ビーズを脱イオン化した水
で洗滌し、そして４０℃で２時間ビオチンラベルＩ−Ｔ
ＢｓＡｇと共に培養する。ビーズを二度目の洗滌し、次
に４０℃で２時間ＩＩＩ　４たはセイヨウワサビペルオ
キシタ−セでラベルしたアンチビオチン（モノクロナー
ルモジくはポリクロナール）と共に培養する。ビーズを
二度目の洗滌し、そしてセイヨウワサビペルオキシダー
ゼでラベルしたアンチビオチンを用いたときはペルオキ
シダーゼ基質例えば０−フェニレンジアミンを加えて黄
色の生成物を生成させる。次に、発色の量を供試試料中
の抗−ＨＢｓ０量の単位として分光光度法で測定する。
１２５Ｉ−標識アンチビオチンを用いたときは、放射能
を供試試料中に存在する抗−ＨＢｓ　Ｏ量として測定す
る。
実施例■ この実施例では抗−ＨＢｓ検出の２工程免疫定量法を具
体的に示す。
ＨＢｓＡｇで被覆したポリスチレンビーズを血清試料と
共に培養ｌ−１そして実施例■に記載の如く洗滌した。
次に、ビオチン−標識ＨＢｓＡｇおよび＋２１１１−ま
たはセイヨウワサビペルオキシダーゼ標識アンチビオチ
ンを同時にビーズに加え、そｌ〜て４０℃で２時間培養
する。色が発色し、そして実施例■に記載の如く測定す
るかあるいは放射能を測定する。
実施例■ この実施例では抗−Ｔ−ＴＢｓ検出のだめの１工程免疫
定量法を具体的に示す。
ＨＢｓＡｇで被覆したポリスチレンビーズを室温で１８
−２２時間血清試料、ビオチン標識ＨＢｓＡｇおよび１
２５）４たはセイヨウワサビペルオキシダーゼ標識アン
チビオチンと共に培養する。発色捷たは放射能を実施例
Ｉに記載の如く測定する。
実施例■ １３− この実施例ではビオチン標識ＨＢｓＡｇの調製を具体的
に示す。
蒸留ジメチルホルムアミドに溶解したビオチニル−Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド（ＢＮＨ８，０，２７μＭ）
を１００ｍＭ　ＮａＣ１を含むｐＨ８，０の１．　ＯＯ
ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４からなる緩衝液１ｍｌ中のＨＢｓＡ
ｇ　８００μｍに加える。溶液を激しくかくはんし、そ
して４℃で１８−２２時間回転し、次に４℃で１８−２
２時間同一緩衝液に対して透析する。
実施例■ この実施例では兎のポリクロナールアンチビオチン抗体
の調製法を具体的に示す。
兎をビオチン化牛血清アルブミン（ビオチン化−ＢＳＡ
、ＨＢｓＡｇについて上述した如く調製）で免疫化する
。抗体濃度がビーク力価に達したときに兎をと殺する。
アンチビオチン抗体を２工程法により兎血清から精製す
１４− る。捷ず１．、血清をリガンドとしてＢＳＡと共にアフ
ィニティーカラム上を循環させて抗−ＢＳＡ抗体を除去
する。第二の工程で、抗−ＢＳＡを含まない血清をリガ
ンドとしてビオチン−ＢＳＡと共にアフィニティーカラ
ム上ヒを通してアンチビオチンを選択的に除去する。次
に、アンチビオチンをカオトロピツク（ｃｈａｏｔｒｏ
ｐｉｃ　）試薬により溶出する。
実施例■ この実施例ではマウスでのモノクロナールアンチビオチ
ン抗体の調製法を具体的に示す。
マウスをビオチン化−ＢＳＡで免疫付与し、そして高力
価のアンチビオチン抗体を有するマウスをと殺する。と
殺したマウスの肺臓組織からのリンパ細胞を、ネイチュ
ア（Ｎａｊｕｒｅ　）、第２２６巻、第５５０−５５２
頁、１９７７年にガルフ’Ｊ　（Ｇａｌｆｒｉｅ　）等
が報告している操作に従って、ＢＡＬＢ／ｃ　ＳＰ　２
１０骨髄腫細胞に融合させる。得られたアンチビオチン
クローンを直接および間接定量法によってスクリーンし
てアンチビオチン−陽性クローンを測定する。陽性クロ
ーンを腹水症腫瘍としてマウスで生育させ、そしてモノ
クロナールアンチビオチン抗体を腹水症液からイオン交
換クロマトグラフィーにより精製、分離する。
ポリクロナールおよびモノクロナール抗体共に中機等の
方法（Ｊ、ヒストケム、シトケム、　（Ｊ、　Ｈｉｓｔ
ｏｃｈｅｍ。
Ｃｙｔｏｃｈｅｍ、　）　、第２２巻、第１０８４−１
０９１頁、１９７４年）に従ってセイヨウワサビペルオ
キシダーゼと複合させるかまたけグリーンウッド（Ｑｒ
ｅｅｎｗｏｏｄ）等の方法［Ｊ、ピオケム、　（Ｊ、　
Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、第８９巻、第１１４−１２３頁、
１９６３年〕に従って１２５■で標識することができる
。
ビオチン−アンチビオチン免疫定量法に多くの利点が存
在する。まず、この免疫定量法は従来のビオチン−アビ
ジン定量法よりも更に特異的でかつ感度がよい。その理
由は試薬の免疫化学および免疫学的活性が複合操作によ
シ阻害されず、かつ高正帯電試薬例えばアビジンと負帯
電定量性成分との間の非特異的相互作用が避けられるか
らである。
第二に、ビオチンラベルリガンド−特異的結合物質およ
び１２５■−または酵素ラベルアンチビオチンを包含す
る本発明の免疫定量法のための試薬は非常に安定であり
、そしてビオチン−アビジン免疫定量法の成分試薬に対
して特に高温および試薬高濃度で保存寿命が増加してい
る。第三に、本発明の免疫定量法ではアンチビオチン抗
体のすぐれた収率を得ることができる。第四に、本発明
の免疫定量法は阻害型定量法に１．２または３工程操作
で利用することができる。第五に、本発明の免疫定量法
では陽性および陰性試料の定義の明確な示度を与え、か
つ未知のリガンドについてより良り定性を与える。これ
らの利点および他の利点は当１７− 業者に明らかである。
本発明を特別の変形に関して記述したが、その細部は限
定と解すべきではない。本発明の精神および範囲を逸脱
することなく種々の均等物、変化および変形をなし得る
ことが明白であり、それ故かかる均等物は本発明に包含
されることを明白に企図されている。
特許出願人　アボット　ラボラトリーズ） １８− 手続補正書（方式） 昭和６０年６月３日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １事件の表示 昭和６０年特許願第９６８３０号 ２発明の名称 リガンドを検出するための免疫定量法 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　アボット　ラボラトリーズ ４代理人 　０７ 願書に添付の手書き明細書の浄書 ６、補正の内容 別紙のとおり、但し内容の補正はない。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、　リガンドの検定のだめの免疫定量法において、ａ
    ）　ＩＪガント−特異的結合物質を固相に固定し；ｂ）
    固相を供試試料と反応させ； Ｃ）固相をビオチン−標織りガント−特異的結合物質と
    反応させ； ｄ）固相を標識でラベルしたアンチビオチンと反応させ
    ；ｅ）固相から未反応試薬を分離し； ｆ）固相または未反応試薬中の標識の存在を測定して試
    料に存在するリガンドの量を検出する ことを特徴とする上記の免疫定量法。 ２、標識が酵素である特許請求の範囲第１項記載の免疫
    定量法。 ３、標識が放射性同位元素である特許請求の範囲第１項
    記載の免疫定量法。 ４、工程（ｂ）、（Ｃ）および（ｄ）を同時に行う特許
    請求の範囲第１項記載の免疫定量法。 ５、工程（ｃ）および（ｄ）を同時に行う特許請求の範
    囲第１項記載の免疫定量法。 ６、リガンドが抗原である特許請求の範囲第１項記載の
    免疫定量法。 ７、　リガンドが抗原および抗体からなる群から選択さ
    れる特許請求の範囲第１項記載の免疫定量法。 ８、　リガンドがウィルス、細菌、菌、リケッチアおよ
    び腫瘍会合抗原ならびにそれらの対応する抗体からなる
    群から選択される特許請求の範囲第１項記載の免疫定量
    法。 ９、リガンド−特異的結合物質が肝炎３表面抗原である
    特許請求の範囲第１項記載の免疫定量法。 １０、固相がポリスチレンビーズ、試験管、ミクロ滴定
    プレート、ニトロセルロースシートまたは誘導された紙
    からなる群から選択される竹許請求の範囲第１項記載の
    免疫定量法。
JP60096830A 1984-05-10 1985-05-09 リガンドを検出するための免疫定量法 Expired - Lifetime JPH0756487B2 (ja)

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JPH0756487B2 JPH0756487B2 (ja) 1995-06-14

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