JPS60252455A - アミノ酸アミドの新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアミノ酸アミドの新規製造法に関する。

カルシトニン（Ｃａ１ｃｉｔｏｎｉｎ　）、性腺刺激ホ
ルモン放出ホルモン（ＬＨ−１’％Ｈ）、メラニン細胞
刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、セクレチ７　（５ｅｃｒ
ｃｉｉｎ　）、Ｐ物質（５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　）、
甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、血管作用
性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、パップレフ　シン（Ｖａｓ
ｏｐｌｅｓｓｉｎ　）のように、天然の生理活性ペプチ
ドの中にはカルボギシル基末端がアミド化されたペプチ
ドが数多く存在する（ファルマシアレビー−Ｎ１３、生
理活性ペプチド、日本薬学会、工９８０参照）。アミノ
酸アミドはこれらの天然のペプチドおよびその関連化合
物を合成する出発原料として極めて重要な化合物である
。

また、Ｎ−保護アミノ酸アミドは沖環β−ラクタムの出
発材料としても有用な物質である。

例えば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ　−スレオ
ニンアミドはアズスレオナムの出発原料である（特開昭
５６　１２５３６２号参照）。

〔従来の技術〕

従来アミノ酸アミドまたは、ぺ一保護アミノ酸アミドの
與造法に関しては例えば、 １）アミノ酸の低級アルキルエステルを加アミン分解に
よりアミノ酸アミドを得、しかるのち必要に応じて遊離
のアミン基を保護する方法 ２）　Ｎ−ｍｙアミノ酸とアミンをジシクロへキシルカ
ルボジイミド、エチルジメチルアミンプロピルカルポジ
イミドなどのカルボジイミドを用いて直接縮合させ、次
いで必要に応じて保護基を除去する方法 ３）　Ｎ−保護アミノ酸とアルキル炭酸の混合酸無水物
をアミンと反応させ、次いで必要に応じて保護基を除去
する方法 などが知られている。

〔発明が解決しようとする問題〕

しかし、これらの方法は、いずれも実験室的規模での合
成には適しても大量生産には適さない。すなわち、１）
の方法を実施するには大過剰のアンモニアガスとアンモ
ニアガスの漏洩を防ぐため加圧反応釜が必要であり、価
格面と安全面で問題がある。２）の方法では高価で、か
つ皮膚に付着すると激しいカブレを引き起すカルボジイ
ミドが必要であり、また、３）の方法では、混合酸無水
物が不安定なため−２０℃以下という反応条件が必要で
あり、価格面と設備面で問題が残る。

Ｃ問題点を解決するための手段〕 そこで、本発明者等はべ一保護アミノ酸アミド類の大量
生産に適した方法を開発すべく鋭意検討した結果、ハロ
ゲン化リンおよびオキシハロゲン化リンから選ばれた少
なくとも１種のリン化合物と一般式（１１ （式中ＸおよびＹは同一もしくは異なって水素原子、炭
素数１個ないし７個の低級アルキル基、アリル基または
アラルキル基を示す。）で表わされるアミンを反応させ
、次いでＮ−保護アミノ酸（側鎖に官能基ある場合、そ
の官能基は保護されていてもよい）を反応させ、必要に
応じて保護基を除去すると一般式曲 （式中Ａ−Ｃｏはアミン基が保護されていてもよいアミ
ノ酸残基を示す。） で表わされるアミノ酸アミドが得られることを見い出し
た。

本発明をさらに詳細に説明すると、本発明の原料として
用いられるハロゲン化リンとしては例えば三ハロゲン化
リンや五ハロゲン化リンなどがあげられ、具体的には例
えば三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン
などがあげられる。オキシハロゲン化リンとしては例え
ばオキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどがあげられる。

また使用されるアミン類は一般式（ＩＩで表わされるア
ミンであり、Ｘ、Ｙは同一または異って水素原子または
炭素数１〜７のアルキル基、アリル基、アラルキル基を
示し、分岐可能なものは分岐していても良く環状であっ
ても差支えない。

Ｘ、Ｙの具体的な例としてはメチル基、エチル基、グロ
ビル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ペプチル
基等の炭素数１ないし７の低級アルキル基、フェニル基
およびベンジル基などがあげられる。

一般式（Ｔｌのアミンの具体的な代表例と（７ては、ア
ンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、
ヘプチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ
プロピルアミン、メチルベンジルアミン、エチルベンジ
ルアミン、アニリン、ベンジルアミンなどがあげられる
。

本発明で使用されるＮ−保護アミノ酸忙おけるアミノ酸
としてはモノアミノモノカルボン酸に限定されるもので
はなく、側鎖に官能基を有するアミノ酸であっても何ら
差し障りない。アミノ酸の具体的な代表例としては、 グリシン、アラニン、β−アラニン、オルニチン、アス
パラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン
、ピログルタミン酸、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、
ヒドロキシプロリン、インロイシン、ロイシン、リジン
、フェニルアラニン、フロリン、セリン、スレオニン、
トリプトファン、チロシン、バリン、フェニルグリシン
、ヒドロキシフェニルグリシン、γ−アミノ酪酸、メチ
オニン、アルギニン、システィンなどがあげられる。

本発明のＮ−保護アミノ酸の保護基としてはペプチド化
学で用いられるアミン基の保護基を用いることができる
が、中でも好ましい保護基としてはベンジルオキシカル
ボニル基、フェニル基上に低級アルコキシ基、低級アル
キル基、ハロゲン原子、ニトロ基を有するベンジルオキ
シカルボニル基（例えばｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基）、ｔｅｒ　ｔ−アルコキシ
カルボニルＭ（例えばｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基、ｔｅｒｔ　−ペントキシカルボニル基〕、ホル
ミル基およびフタリル基が一般的である。

側鎖に官能基を有するアミノ酸を使用する場合、この側
鎖官能基は保護されていてもよい。

ここで使用される保護基は側鎖官能基の種類に応じ、ペ
プチド化学で通常用いられる保護基を用（・ることかで
きる。側鎖官能基の保護されたアミノ酸の代表例として
は、δ−ベンジルオキシカルボニル又は１−ブトキシカ
ルボニル−オルニチン、アスパラギン酸β−ベンジル又
はｔ−７’ｆルエステル、グルタミン酸γ−ベンジル又
はｔ−ブチルエステル、Ｎ　・〜へンジルヒスｍ チシン、Ｎ　−）ｚルヒスチジン、０−ベンジル又はｔ
−ブチルヒドロキシリジン、Ｏ−ベンジル又は１−ブチ
ルヒドロキシプロリン、ε−ペンジルオキシカルホ゛ニ
ル又はｔ−ブトキシカルボニルリシン、０−ベンジル又
はｔ−ブチルセリン、０−ベンジル又はｔ−ブチルスレ
オニン、０−ベンジル又はｔ−ブチルチロシン、〇−ベ
ンジル又はｔ−ブチルヒドロキシフェニルクリシン、メ
チオニンスルホキシド、Ｎ−）シル又はニトロ又はベン
ジルオキシカルボニルアルギニン、Ｓ−ベンジル又はメ
トキシベンジル又はアセトアミトメナルシスナインなど
があげられる。

なお、不整炭素を有するアミノ酸の立体配位ことができ
る。すなわち、その一つは先述の溶媒中にハロゲン化リ
ンまたはオキシノ・ロケン化リン（以下ハロゲン化リン
類と省略する。）を溶解させ、水冷下アミン類を加えて
反応させ、しかるのち反応生成物を単離し、溶媒中でＮ
−保護アミノ酸と反応させる方法であり、他の一つは生
成物を単離することなく溶液のまま次のＮ−保護アミノ
酸との反応に供する方法である。

しかしながら、反応生成物の安定性および操作性の両面
から考えて後者の方法が望ましい。

本発明に用いる溶媒としては反応に関与しない溶媒であ
れば特に制限はなく、具体的な例としてはジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化
水素類、ジオキサン、テトラヒドロフランのような環状
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、のヨウナ
芳香族炭化水素類、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエ
ステル、　酢酸ｎ　−フロプルエステルのようなエステ
ル類などがあげられる。

本発明の反応試薬であるハロゲン化リン類の量はＮ−保
護アミノ酸に対して０．５モル当量以上であれば特に制
限はないが１．０ないし１．５モル当量が好ましい。ま
たアミンの量はハロゲン化リン類に対し３〜１０モル当
量好ましくは５〜８モル当量である。

本発明に用いる反応温度は特に制限はないが通常室温か
ら溶媒の沸点の間で行うことができるが沸点が６０〜１
００℃の溶媒を用い、沸点ないし沸点に近い温度で行う
ことが望ましく、反応は通常２〜８時間で完結する。

かくして生成したＮ−保護アミノ酸アミドはそのもの自
身反応溶媒に溶解する場合は水を加え目的化合物を有機
溶媒層に抽出し、必要とあらば５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄を行い溶媒を減圧除去し
た後、水または適当な溶媒を加え結晶化させることによ
って簡単に単離することができる。

目的化合物が反応溶媒に溶解しない場合は、いったん溶
媒を減圧除去した後、抽出溶媒を加え上記と同様の操作
により単離できる。また目的化合物が水に不溶な場合は
溶媒を減圧除去後、水を加え結晶化させることにより単
離できる。

単離されたＮ−保護アミノ酸アミドは必要に応じてＮ−
保護基を公知の方法で除去してアミノ酸アミドとするこ
ともできる。

保護基の除去は保護基の種類または溶媒等の種類に応じ
て、溶媒の沸点以下の温度例えば、−５０℃〜１５０℃
好ましくは−４００〜１２０℃の範囲で行うことができ
、溶媒としては無機、有機の種々の溶媒を使用すること
ができるが、無機溶媒としては水、液体アンモニア、液
体フッ化水素等が、有機溶媒としてはＣ１〜Ｃ４のアル
コール、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等の
水性溶媒、酢酸低級アルキルエステルなどをあげること
ができ、これらは場合により混合溶媒として使用するこ
とができる。

保護基の除去方法としては保護基の種類により、還元（
例えば接触還元またはアルカリ金属とアンモニアによる
還元）、加水分解、酸分解、ヒドラジン分解等の方法が
あげられる。好ましい保護基の種類と好ましい除去法を
第１表に示す。

第１表中において、十記号は保護基が除去できることを
示しており、保護基の除去にはこの記号のついた方法が
使用される。−記号はその方法では保護基が除去されな
いことを示す。士は一部除去または分解を示し、保護基
の除去にはあまり適さないことを示す。

なお本発明で使用できる保護基としては第１表記載のも
のに限定されず、ペプチド化学に於て汎用されているも
のを使用することができる。

又、側鎖に保護された官能基を有するアミノ酸を使用し
た場合は必要に応じ、その保護基を公知の方法で除去す
ることもできる。

〔発明の効果〕

本発明によると加圧反応釜などの特殊な反応装置や一２
０°Ｇ以下という特殊な反応条件は不要であり、又、カ
ルボジイミドなどの高価な原料を必要とせず、しかも一
般式刊のアミノ酸アミドがラセミ化することなく高純度
、高収率で得ることができる。従って本発明方法はアミ
ノ酸アミドの大量生産に適した方法である。

実施例１゜ クロロホルム３０ｒｎｌ中に三塩化リン］３７ψ（１０
，０ｍｍｏｌ　）を加え５℃に冷却し、この溶液にアン
モニアガス１．０２　ｆ　（６０，０ｍｍｏｌ）を５〜
２０℃の温度範囲で導入する。導入後、Ｎ　−（ｔｅｒ
ｔ　＝ブチルオキシカルボニル）−、Ｔ、−バリン２．
１６　！１２−（１０，０ｍｍｏｌ、　）を加え、加熱
還流下７時間反応させる。反応後反応液を減圧濃縮して
クロロホルムを留去し、残有に酢酸エチル２０　ｍｌと
水２０ｍ６を加え、生成物を酢酸エチル層に抽出する。

抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液］、　Ｑ　ｍｌ
と飽和食塩水１０ｍｇで順次洗浄し、得られた酢酸エチ
ル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を減圧にて留
去するとへ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−
Ｌ−バリンアミド１．６０！ｉ’（収率７４．３％）が
得られる。

融点　１５６〜１５７℃ 〔α３品０−１０．１°　（Ｃ＝１．０．酢酸）このも
のはＮＭＲ，ＩＲにおいて別途合成した標準品と完全に
一致した。

実施例２゜ クロロホルム３０ｍ１！中に三塩化リン１．３７　Ｐ（
１０，０ｍｍｏｌ　）を加え５℃に冷却し、この溶液に
アンモニアガス０．８５　Ｐ　（５０，０ｍｍｏｌ　）
を温度２０℃以下で導入する。導入後Ｎ−ベンジルオキ
シカルボ＝＃−Ｌ−プロリフ　２．４９　！ｉ’　（１
０，Ｏｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１４時間反応させ
る。反応後反応液を減圧濃縮してクロロホルムを留去し
、残有に水２０　ｍｌを加え溶液とし、ＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液にてｐＨを８．０に調整する。次に酢酸エ
チル３０ｍ１で２回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水
１５ｍ１で洗浄後無水硫酸ナトｌ）ラムで乾燥する。

溶媒を減圧濃縮して留去すると油状物が得られる。

１１−ヘキサン２Ｑｒｎｌより結晶化させ戸数、乾燥す
ることによりＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
リンアミド２．４０ＰＣ収率９７゜６％）が得られる。

融点　８７−８９°Ｃ 〔α耳０−３２．１°　（Ｃ＝２．０．エタノール）こ
のものはＮＭＲ，ＩＲ，において別途合成した標準品と
完全に一致した。

実施例３ テトラヒドロフラン４Ｏｒｎｌ中に三塩化リンｌ、３７
ｆｌ□　（１０，０ｍｍｏｌ　）を加え５℃に冷却しこ
の溶液にアンモニアガス１．０２　Ｆ　（６０，Ｏｒｎ
ｍｏｌ　）を温度２０℃以下で導入する。導入後Ｎ−（
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）　−Ｌ−７ラ
ニン２．５１Ｐ　（１０，０ｍｍｏｌ　）を加え加熱還
流下２５時間反応させる。溶媒を減圧濃縮して留去後実
施例１と同様に処理することによりＮ−（ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アラニンアミド２．
０７！ｉ’（収率８２．１％）が得られる。

融点　ｊ３６−１３７℃ 〔α〕９°　＋１９．５°　（Ｃ二１．０．ジメチルホ
ルムアミド）このものはＮＭＲ，ＩＲにおいて別途合成
した標準品と完全に一致した。

実施例４゜ クロロホルム３０ｍ７！中に三塩化リン１．１０Ｐ（７
，９ｍｍｏｌ　）を加え、５℃に冷却し、この溶液にア
ンモニアガス０．６７　Ｐ（３９，５ｍｍｏｌ）を温度
２０℃以下で導入する。導入後へ一ベンジルオキシカＡ
／　ホ＝　／Ｉ／　−Ｌ−フェニルアラニｙ２．３６Ｆ
（７，９ｍｍｏｌ　）を加え、加熱還流下６時間反応さ
せる。反応後反応液を減圧濃縮して溶媒な留去後、実施
例工と同様に処理することにより粗結晶が得られる。

さらに５０％メタノール水溶液６０ＴＬｌより再結晶す
ることによりＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド１．３５　Ｐ　（収率８７５％）が
得られる。

融点　１６０−１６１°Ｃ 〔α几０−７．２°　（Ｃ＝１．０．メタノール〕この
ものはＮＭＲ、ｉ　Ｒにおいて別途合成した標準品と完
全に一致した。

実施例５ テトラヒドロフラン３００　ｍｌ中にオキシ塩化リン１
５．３０　Ｐ　（０，１ｍｍｏｌ　）を加え５℃に冷却
し、この溶液にアンモニアガス８．５０　Ｐ　（０，５
ｍｏｌ　）を温度２０℃以下で導入する。導入後へ一ベ
ンジルオキシカルボニルーＬ−フェニルアラニン２９．
９０ｇ−（０，１ｍｏｌ　）を加え、加熱還流下６時間
反応させる。反応後反応液を減圧濃縮して溶媒を留去し
、以下実施例１と同様に処理した後、水１７０ｍ／！を
加え戸数、乾燥することによりＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド２８．００５’（
収率９４０％）が得られる。

実施例６゜ クロロホルム３０ｍ１中に三塩化リン１．ｌ０Ｐ（７，
９ｍｍｏｌ　）を加え５°Ｃに冷却し、この溶液にアン
モニアガス０．８０　Ｐ（４７，４ｖｔｌ　）を温度２
０℃以下で導入する。導入後、ヘーペンジルオキシカル
ボニルスレオニン２．００　Ｐ　Ｃ７，９ｍｍｏｌ　）
を加え、加熱還流下１０時間反応させる。反応後反応液
を減圧濃縮して溶媒を留去したのち、実施例】と同様に
処理して水ＬＯｍｌを加え、結晶化させ析出した結晶を
戸数、乾燥することによりＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−スレオニンアミ）”０．９９Ｐ（収率５０％）
が得られる。

融点　８２−８４°Ｃ 〔α〕も’　＋２３．７°　（Ｃ＝１．０．テトラヒド
ロフラン）このものはＮＭＲ，Ｉ几において別途合成し
た標準品と完全に一致した。

実施例７゜ クロロホルム２００　ｍｌ中にオキシ塩化リン１２．１
０　Ｐ　Ｃ７９，０ｍｍｏｌ　）を加え５℃に冷却し、
この溶液にアンモニアガス８．００　Ｓ’　（０，４７
ｍｍｏｌ　）を温度２０℃以下で導入する。導入後、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−スレオニン２０．０
ｇ−（７９，０ｍｍｏｌ　）を加え、加熱還流下６時間
反応を行う。反応後反応液を減圧濃縮して溶媒を留去し
水１００ｍ１を加え、加熱溶解させる。この溶液を冷却
し、析出した結晶を戸数、乾燥させることによりＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−スレオニンアミド１６．
９０Ｐ（収率８５．０％）が得られる。

実施例８゜ 実施例７のクロロホルムに変えてテトラヒドロフランを
使用し、以下実施例７と同様に処理することにまりへ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ　−スレオニンアミド１
．６．３０Ｐ（収率８２．０係）が得られる。

実施例９６ 実施例７のクロロホルムに変えて酢酸エチルを反応溶媒
として使用し、以下実施例７と同様に処理することによ
りＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−スレオニンアミ
ドＺ６．５０Ｐ（収率８３．０％）が得られる。

実施例１０゜ クロロホルム５０ｄ中にオキシ塩化リン３１０Ｐ　（２
０，０ｍｍｏｌ　）を加え５℃に冷却し、この溶液にア
ンモニアガス２．１０５’　（６０，Ｏｍｍｏｌ　）を
温度２０℃以下で導入する。導入後室温で３０分間放置
し析出している結晶を戸数し、洗浄、乾燥すると塩化ア
ンモニウムを含む反応生成物５．２０Ｓ’が得られる。

得られた反応生成物５．２０　Ｙ−とＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−スレオニン５．０　！ｉＬ’（１９
゜８ｍｍｏｌ　）をベンゼア　５　Ｑ　ｒｎｌ中７５〜
８５°Ｃの温度で３時間反応させる。反応後反応液を減
圧濃縮して溶媒を留去後、水３Ｑｍｌを加え加熱溶解さ
せ溶液とする。冷却し析出した結晶を戸数、洗浄、乾燥
スルことによりペーペンジルオキ７力ルボニルーＬ−ス
レオニンアミド４．４ｏＰ（収率８８．０％）が得られ
る。

実施例１１゜ クロロホルム３０ＴＬｌ中に三塩化リン１．３７Ｐ（Ｉ
　Ｏ，Ｏｍｍｏｌ　）を溶解させ、冷却下ジエチルアミ
７３．６６　Ｐ（５０，０ｍｍｏｌ　）を滴下し室温で
３０分間反応させる。この液にＮ−ベンジルオキシカル
ボニルグリシン２．１０　Ｐ　（１０，０ｍｍｏｌ　）
を加え加熱還流１７７時間反応させる。反応後反応液を
減圧濃縮して溶媒を留去し、以下実施例１と同様に処理
することにより油状のＮ−ベンジルオキシカルボニルグ
リシンジエチルアミド１．５８Ｐ（収率６０．０％）が
得られる。

このものはＮＭＲ，ＩＲにおいて別途合成した標準品と
完全に一致した。

実施例１２ 酢酸エチル５０ｍ１中にオキシ塩化リン１．５３ＰＣ１
０，０ｍｒｎｏｌ　）を溶解させ、冷却下ベンジルアミ
ン６．４３　Ｐ　Ｃ６０，０ｍｒｎｏｌ　）を滴下し室
温で３０分間反応させる。この液にＮ−ベンジルオキシ
カルボ＝　／ｌ／　−ＪＪ　−７う＝ン２．２３ｉ？［
１０，０ｍｍｏｌ　）を加え加熱還流下４時間反応させ
る。反応後、水３０ｍ１を加え生成物を溶媒に抽出する
。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃
縮して留去すると粗生成物が得られる。酢酸エチルとシ
クロヘキサンより再結晶するとＮ−ベンジルオキシカ／
Ｉ’　ホニルＬ−アラニンベンジルアミ）”　２．９０
　ｇ−（収率９２，０％〕が得られる。

融点　１４１−１４２℃ 〔α〕舌’　＋８．７°　（Ｃ二２，０．ジメチルホル
ムアミド）このものはＮＭＲ，ＩＲにおいて別途合成し
た標準品と完全に一致した。

実施例１３゜ 酢酸エチル５０ｍ１中にオキシ塩化リン１．５３．Ｐ（
１０，０ｍｍｏｌ　）を溶解させ、冷却下ベンジルアミ
ン６．４３　Ｐ　（６０，０ｍｍｏｌ　）を滴下し室温
で３０分間尺反応せる。この液にヘーペンジルオキシ力
ルポニルグリシン２．１０　Ｆ　（１０，０ｍｍｏｌ）
を加え、加熱還流下６時間反応させる。以下実施例１２
と同様に処理することにより粗生成物が得られる。この
ものをアセトンと水より再結晶するとＮ−ベンジルオキ
シカルボニルグリシンベンジルアミド２．３０７・（収
率８８．５％）が得られる。

融点　１１９−１２０°に のものはＮＭＲ，ＩＲにおいて別途合成した標準品と完
全に一致した。

実施例Ｊ４ テトラヒドロフラン５０ｍｌ中にオキシ塩化リン１．５
３　Ｐ　（１０，０ｍｍｏｌ　）を溶解させ、冷却下イ
ソヘンチルアミン５．２３　ｇ−（６０，０ｍｍｏｌ、
）を滴下し、室温で３０分間反応させる。この液にＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン２．６５　！
ｉ’（１０，Ｏｒｎｍｏｌ　）を加え、加熱還流下６時
間反応させる。反応後反応液を減圧濃縮し溶媒を留去し
、残有に酢酸エチル５０ｒｎｌと水５０ｍ１を加え生成
物を酢酸エチルに抽出する。抽出液を０．５Ｎ塩酸溶液
３０ｍ１と５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液３０ｍ１
および飽和食塩水３０ｍ１で順次洗浄し、得られた酢酸
エチル溶液を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、溶媒
な減圧濃縮にて留去すると粗生成物が得られる。得られ
た粗生成物をイソプロピルエーテルがら再結晶スルトヘ
ーベンジルオキシ力ルボニルーＬ−ロイシンイソペンチ
ルアミド２．８０　！７　（収＄８３．７％）が得られ
る。

融点　９３−９４℃ Ｃα〕召５　−１８．７°　（Ｃ＝　２．０　、−ｒ−
タ／　−ｍ　）このものはＮＭＲ、Ｉ　Ｒ，において別
途合成した標準品と完全に一致した。

実施例１５゜ クロロホルム５０ｍ１中にオキシ塩化リン１．５３５’
　（１０，０ｍｍｏｌ　）を溶解させ、冷却下エチルベ
ンジルアミン８．１０　Ｐ　（６０，０ｍｍｏｌ　）を
滴下し室温で３０分間反応させる。この液にＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン２．９９５
Ｌ（１０，Ｏｎｕｎｏｌ　）を加え加熱還流下２時間反
応させる。以下実施例１４と同様に処理すると油状の粗
生成物が得られる。これをシリカゲル３００５Ｌおよび
展開溶媒としてトルエン−酢酸エチルノ混合溶媒を用い
るカラムクロマトグラフィーを行い、目的物を含むフラ
クションを集め減圧濃縮により溶媒を留去すると油状の
ペーベンジルオキシ力ルボニルーＬ−フェニルアラニン
エチルベンジルアミド２．６２Ｐ（収率６３．０％）が
得られる。

〔α耀　−２８°　（Ｃ二１．０．メタノール）このも
のはＮＭＲ，１几において別途合成した標準品と完全に
一致した。

実施例１６゜ ヘーベンジルオキシ力ルボニルーＬ−プロリン−、ｒ　
ミｌ’　２．００　Ｆ　（８，１ｍｍｏｌ）をメタノー
ル３０ｍ１に溶解し、パラジウム黒０．２０！ｉ’を加
え室温、常圧で２時間接触還元を行う。反応後触媒を炉
別しろ液を減圧濃縮して溶媒を留去すると油状の目的物
が得られる。これにエーテル２０ｍ１を加え結晶化させ
、析出した結晶を泥地、乾燥するとＬ−プロリンアミド
０．９０ＰＣ収率９７．０％）が得られる。

融点　１０１−１０２°Ｃ 〔α几５−８６．６°　（Ｃ二１０．メタノール）この
ものはＮｕ、ＩＲにおいて別途合成した標準品と完全に
一致した。

実施例１７゜ Ｎ−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−１，
−アラニンアミド２．００　！？（７，９ｍｍｏ］）を
用い実施例１４と同ｉに処理すると油状のＬＪ的物が得
られる。これにイソプロピルエ・−チル１．０ｍｌｍｌ
−ヘキサン２０ｍ１を加え結晶化させ、析出した結晶を
戸数し乾燥するとＬ−アラニンアミド０．６８１（収率
９８．０％）が得られる。

融点　７１−７２℃ 〔α］２５＋６．５°（Ｃ＝２．０．水）このものはＮ
ＭＲ，ＩＲ５において別途合成した標準品と完全に一致
［−だ。

実施例１８゜ Ｎ−ｔｅｒｔ　−７”チルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ンアミド１．、５０　Ｆ　（７，０ｍｍｏｌ　）を４Ｎ
塩化水素ジオキザン溶液１０ｍ１に溶かし室温で１時間
攪拌する。

溶媒を減圧濃縮により留去し、乾燥エーテルで洗浄する
とＬ−バリンアミド塩酸塩１．０６ｓ’（収率９９．０
％〕が得られる。

融点　２６２−２６３°Ｃ 〔α〕六〇＋３４．１°　（Ｃ＝１．０．メタノール）
このものはＮＭＲ，ＩＲにおいて別途合成した標準品と
完全に一致した。

特許出願人　日本化薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ハロゲン化リンおよびオキシハロゲン化リンから選ばれ
   た少なくとも１種のリン化合物と一般式 （式中ＸおよびＹは同一もしくは異なって水素原イ、炭
   素数１個ないし７個の低級アルキル基、アリル基または
   アラルキル基を示す。）で表わされるアミンを反応させ
   、次いでＮ−保護アミノ酸（側鎖に官能基ある場合、そ
   の官能基は保護されていてもよい）を反応させ、必要に
   応じて保護基を除去することを特徴とする、一般式 （式中Ａ−ＣＯはアミン基が保護されていてもよいアミ
   ノ酸残基を示す。） で表わされるアミノ酸アミドの製造法。