JPS60252494A - エストロゲン合成阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１０β位が種々の置換基で置換された３−メチ
レン置換アンドロスト−４−エン−１７−オキシジネー
テツド化合物、この化合物のエストロゲン生合成の阻害
剤としての使用及びこの化合物を含有する治療上有用な
組成物に関するものである。本発明はまたその範囲中に
１．２−及び／又は６，７−位が不飽和である類似アン
ドロステン誘導体も包含する。更にまたこの生物学的に
活性な化合物を製造するのに有用な新規中間体も包含す
る。

従来技術 近年、エストロゲン生合成の機構が明らかにされて来て
いる。これはＣ−１９中性ステロイドのＣ−１８フエノ
ールエストロゲンへの転化を経て進行する。この通常の
芳香化反応は核間メチル基のギ酸としての除去及びＣ−
１及びｃ−２水素の立体特異性喪失を含む。アロマター
ゼと称するミクロソーム酵素の複合体がこれらの転化に
関与している。この機構がわかるにつれてアロマターゼ
の作用を妨害することによりエストロゲンの合成を阻止
する化合物をつくり出す機会が出て来た。このような化
合物はアロマターゼ阻害剤として知られている。

エストロゲンの生合成は主として卵巣及び精巣で生ずる
が、脂肪組織及び筋肉及びその他の組織中でも起こる。

アンドロゲンのエストロゲンへのこの通常の芳香化は月
経閉止期後増大し、女性におけるエストロゲンの主な源
となる。芳香化はまた乳癌の治療のためによく行なわれ
る卵巣切開の後にも同様に増大する。乳腫瘍のあるもの
はそれ自身でエストロゲンを合成すると報告されている
。子宮癌においてはエストロゲンの通常の芳香化がその
病因にとって重要であると考えられる。即ち、すべての
芳香化の部位に作用することのできる化合物によりてエ
ストロゲンの生成を阻止することは乳癌の患者の卵巣及
び副腎の外科的摘出に代る有効な手段でありまた子宮癌
の有効な治療となり得るものである。

アロマターゼ阻害剤はまた受胎調節、グロスセプテイッ
ク　ディゼーセス（ｇｒｏｓｓ　ｃｅｐＮｃｄｉｓｅａ
ｓｅ８）　及び良性の前立腺肥大症のようなその他のエ
ストロゲン関連現象の治療にも有効であろう。

米国特許第４．２３５．８９３号はエストロゲンの生合
成を阻害するのに有用なものとして４−ヒドロキシ−４
−アンドロステン−３，１７−ジオンのエステル誘導体
を記載している。米国特許第４，３２２，４１６号はア
ロマターゼ阻害剤として１−アルキニルステロイドを記
載している。

発明の解決しようとする問題点 アンモグルテチミド及びシアノケトンのようなその他の
アロマターゼ阻害剤も知られているがこれらの化合物は
他の必須的ステロイドホルモンの生成に関与する広範囲
の酵素の作用をも阻害する。治療にこのような通常のア
ロマターゼ阻害剤を使用するときはこれらのステロイド
を取シ替えねばならない。

１７位をケト、β−ヒドロキシ又はアシル化ヒドロキシ
ル基で、そして１０位を後述する置換基で置換した３−
メチレンアンドロスト−４−エンが哺乳動物の治療のた
めのアロマターゼ阻害剤として有効であることが発見さ
れた。

問題点を解決するための手段 本発明の新規アンドロスト−４−エン化合物は下記の式
で表わすことができる。

おいてＡ乃至りは下記の意味を有する。

Ａ：Ｈ又は−ＯＨ。

Ｂ：Ｈ又は−ＯＨ。

Ｃ：　−ＣＩ（、ＯＨ、−ＣＨｏｌ　−ＣＨ＝ＣＨ２、
−Ｃ三ＣＨ。

−ＣＨ，ＣＥ　ＣＨ、−ＣＨ３、又は−ＣＩ（２ＣＨ，
。

たたしＡｃは合計６個以下の炭素原子を有する炭素、水
素及び酸素のみを含有するアシル基を表わす。

上記の式において下記の如き条件がある。

（＆）　Ａ及びＢの両者が同時にヒドロキシ基であるこ
とはない。

ｆｂｌｌ、２位に二重結合が存在する場合は１０位の置
換基は酸素原子を含むことはできない。

（ｃ１４，５位にのみ二重結合が存在し２又は４位にヒ
ドロキシルが存在しない場合はＣはメチル又エチルであ
ることはない。

（ｄｌｌ、２及び６，７位又は６，７位に二重結合が存
在する場合はＣは必ずメチル又はエチルである。

ｔｅｌ　Ａ及びＢが水素で、かつ二重結合が４，５位に
のみ存在する場合けＣはアルデヒド基でしかあり得ない
。

本発明の範囲内のある種の化合物は知られているがアロ
マターゼ阻害剤として有効な活性を有することは今迄報
告されていない。

これらの化合物には下記の式で示すものがある。

上式においてＤは上記と同一の意味を有しＥはメチル又
はエチルである。

上記の化合物のすべてを単独であるいは医薬的に許容し
得るキャリヤーとともにアロマターゼ阻害剤として用い
ることができる。

本発明は後述の本発明の範囲内に入る多数の化合物の構
造式を参照すればよく理解されるであろう。

本発明の組成物の調製及び本発明の方法の実施に有用な
式（ＩＩ）の化合物は下記の構造式１乃至４で示される
。

２ ４ 化合物１：　３−メチレン−アンドロスト−４−エン−
１７β−オールはＳｏｎｄｈａｉｍｅｒｅｔ　ａｌによ
りＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７９　、５０
２９（１９５７）に記載されている。

化合物２：３−メチレン−１０β−エチル−エストラ−
４−エン−１７β−オールハウイツチヒ反応により対応
する３−オンから製造される。この３−オンはＨａｌｐ
ｅｒｎ　ｅｔ　ａｌによりＪ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３１，６９３　（１９６６）に記
載されている。

化合物３：　３−メチレン−アンドロスト−４−エン−
１７−オンはＥｖａｎｓ　ｅｔ　ａｌによＦ）Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　４３１２　（１９６３）に
記載されている。

化合物４：　３−メチレン−１０β−エチル−エストラ
−４−エンー１７−オンＨ化合物２ｔ−たとえばピリジ
ウムジクロメートで酸化することにより製造される。

ウイツチヒ反応は選択したアンドロスト−４−エン−３
−オンと過剰モルのメチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイド及びｎ−ブチルリチウムとを周囲温度、たとえ
ば２０℃乃至４０℃で無水有機溶剤、好ましくはエーテ
ル又は飽和炭化水素のような無極性溶媒中で反応せしめ
ることにより行なわれる。この反応は窒素のような不活
性雰囲気中で行なうのがもつとも好ましい。この反応の
第一段階でｎ−ブチルリチウムとメチルトリフェニルホ
スホニウムブロマイドとの反応によってウチツチヒ反応
剤が生成する。この反応は通常１５乃至４５分間必要と
する。次にこのウチツチヒ反応剤はステロイド基質と反
応し３−ケト基をメチ１で置換する。

この後者の反応は典型的には５乃至２０時間にわたって
生ずる。

ウイツチヒ反応ｕｍ状ケトンをエキソサイクリックオン
フィンに転化するための有機合成においてよく知られて
いる。当業者は上記の一般的記載から多くの変形が可能
であることがわかるであろう。たとえばｎ−ブチルリチ
ウムの代りにフェニルリチウムを用いることもできる。

通常は反応を出来るだけ完全にするためにステロイド基
質に対して大過剰モルのウイツチヒ反応剤を使用する。

過剰分は水との反応によって容易に消失する。

１７β−ヒドロキシルを１７−オンに転換スるのに使用
する好ましい酸化剤はピリジニウムジクロメートである
。しかし、その他の酸化剤も使用することができる。そ
の例はたとえばベンゼン、トルエン又はキシレンのよう
な不活性有ｍ　溶剤中、アセトン又はシクロヘキサンの
ような水素受容体の存在下における三酸化クロム、重ク
ロム酸ナトリウム、Ｎ−ブロモアセトアミド及びアルミ
ニウムイソプロポキサイド又はアルミニウムターシャリ
−ブトキサイドである。

１７β−アシルエステルは通常の方法、たとえば対応す
るヒドロキシル化合物と選択したアシルハライド又はア
ンノ・イドライドとの反応によって製造される。選ばれ
たアシル炭化水素基がジカルボン酸から誘導したもので
ある場合は単離したアロマターゼ阻害剤をアルカリ金属
又はアルカリ土類金属塩から誘導した塩基で処理するの
がしばしば有利である。これらの塩基としてはたとえば
水酸化ナトリウム、カリウム又はバリウム及び対応する
炭酸塩及び重炭酸塩がある。このようにしで製造した生
成物は水溶性が大きいので特に有用である。必要ならば
加水分解、たとえばメタノール性水酸化カリウムによる
加水分解によって第一アルコールの官能性は容易に再生
される。代表的なエステルとしてはギ酸エステル、酢酸
エステル、プロパン酸エステル、プロペン酸エステル、
イソ酪酸エステル、ヘミコハク酸エステル７１［）リメ
チルアセテートがある。

上記の方法によって製造した生成物は当業者に周知の方
法で単離するこ舎ができる。この方法としては溶剤抽出
、結晶化及びこれらと同様な手段がある。炭化水素、ハ
ロゲン化炭化水素、エステル、エーテル及びアルコール
のような種々の溶剤及び溶離剤を用いるクロマトグラフ
ィによる精製が特に有効である。周知の如く混合溶剤が
特に都合がよい。代表的な吸着剤はアルミナ及びシリカ
ゲルである。

本発明の説明が進むにつれて上述の反応及び方法は今後
何回も用いられるということがわかるであろう。今迄に
述べたことはこれから述べることにも同様に適用するこ
とができる。

ｖ　ｉＵ ３−メチレン−アンドロスト−４−エン−１９−オール
−１７−オンである化合物９の製造に使用する出発物質
はＫｎρｘ　ｅｔ　ａｌによりＪ、　ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　、　３０　、２１９８　（１９６５）に記
載のアンドロスト−４−エン−１９−オール−３゜１７
−ジオンの酢酸エステルである。転換はウイツチヒ反応
を用いて行なわれる。反応の過程においてアセチル基は
加水分解される。あるいは、対応する１９−ヒドロキシ
ル化合物を出発物質として用いることもできる。

化合物９は還元により化合物５の３−メチレン−アンド
ロスト−４−エン−１７β、１９−ジオールに転化する
ことができる。この反応にはケトンの第二アルコールへ
の転化に用いられる何れの還元剤でも使用することがで
きる。これらの還元剤としては、たとえばリチウムアル
ミニウムハイドライド及びナトリウムボロハイドライド
があるが後者が好ましい。通常、モル過剰の還元剤を用
い、過剰分は反応の終了時に酢酸によって消失する。

化合物１１の３−メチレン−１０β−ビニル−ニステラ
ー４−エン−１７−オンをＨａｌｐｓｒｎａｔ　ａｌに
よｌ）　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３１　、６９
３（１９６６）に記載の対応する３、１７−ジオンから
製造するのにウィッチヒ反応を使用する。

化合物１１は還元すると化合物６の３−メチレン−１０
β−とニル−エストラ−４−エン−１７β−オールが得
られる。

これと同じ一連の反応、即ち、ウィッチヒ反応及びこれ
に続く還元を用いると１０β−エチニル−ニス）−ｙ−
４−エン−３，１７−ジオン［Ｍａｒｅｏｔｔｅ　ｅｔ
　ａｌの５ｅｔｒｏｉｄｓ　、　３９　、３２５（１９
８２）］が転化して３−メチレン−１０β−エチニルー
エストラ−４−エン−１７−オン（化傘物１１）が生成
し、次に３−メチレン−１０β−エチニル−エストラ−
４−エン−１７β−オール（化合物７）が生成する。

Ｃｏｖｅｙ　ａｔ　ａｌによりＪ、　Ｅｉｏｌ、　Ｃｈ
ｅｍ、　、　２５６　。

１０７６　（１９Ｊ３１　）に記載の化合物１０β−プ
ロパルギル−エストラ−４−エン−３，１７−ジオンを
３−メチレン−１０β−プロパルギル−エストラ−４−
エン−１７−オン（化合物１２）に転化する。この得ら
れた化合物を還元すると３−メチレン−１０β−プロパ
ルギル−エストラ−４−エン−１７β−オール（化合物
８）が得られる。

下記の構造式１３−２０は本発明の新規示す。

３１４ 化合物アンドロスト−４，６−シエンー３゜１７−ジオ
ンはＤｊｅｒａｓｓｉ　＠ｔ　ａｌによりＪ、Ａｍ。

Ｃｈｓｍ、　Ｓｏｃ、　＋　７２　ｅ　４５３４　（１
９５０）に記載されている。この化合物はウィッチヒ反
応によシ３−メチレン−アンゼロスト−４，６−レニン
−１フーオン（化合物１７）に転化することができる。

この化合物１７をたとえばナトリウムボロハイドライド
で還元すると化合物１３の３−メチレン−アンドロスト
−４，６−ジニンー１７β−オールが得られる。

Ｋａｎｆｍａｎ　ａｔ　ａｌはＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、　、　７２　。

４５３１　（１９５０）にアンドロスト−１，４゜６−
ドリエンー３，１７−ジオンを記載している。この化合
物はウイツチヒ反応により３−メチレン−アンドロス）
　−１、４、６−）　ジエン−１フーオン（化合物１９
）に転化することができ、この化合物は次に還元すると
３−メチレン−アンドロスト−１，４，６−ドリエンー
１７β−オール（化合物１５）となる。

化合物１４及び１８の製造のための出発物質はＩＯβ−
エチル−エストラ−４−エン−３゜１７ジオン（前記Ｈ
ａｌｐｅｎ　ｅｔ　ａｌ　により記載されている）であ
る。この化合物は約７０℃以上の沸点を有する不活性有
機溶剤中で７０℃乃至１９０℃の温度で−０，５よりも
低い、好ましくは−０，６５以下の酸化−還元電位を有
するキノンにより酸化することにより１０β−エチル−
エストラ−４，６−レニン−３，１フージオンに転化す
ることができる。ステロイド１モルにつき約１乃至３モ
ルのキノンを用いる。

酸化−還元電位はいかなる科学の教科書によっても容易
に決定することができる（　Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ　Ｃ
ｈｅｍｉａＥ’９　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｇ　、　５８
版、Ｄ　−１４１頁、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｕｂｂａｒ
　Ｃｏｍｐａｎｙ　、　１９７８発行及びＬａ　ｔ　ｉ
ｍａ　ｒ及びＨｌ　１ｄｅｂｒａｎｄのＲｅｆｅｒｅｎ
ｃｅＢｏｏｋ　ｏｆ　Ｍｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ
５改訂版４７４−４８１頁、ＭａｃＭｉｌｌａｎ　Ｃｏ
ｍｐａｎｙ　、　１９４０参照）。

キノンそのもの（ベンゾキノンとしても知られている）
、クロラニル、又はテトラクロロキノン、トルキノン又
はメチルキノン、１．２−ナツタキノン、２，６−シク
ロロベンゾキノン、ハイドロキノン及びキシロキノン又
はジメチルキノンが有用である。

特罠有用な溶剤としては単環式芳香族炭化水素、単環式
ハロゲン化芳香７族炭化水素、酸素化すａ 極性脂環式有機溶剤及び酸素北極０式溶剤がある。具体
的にはｔ−ブタノール、ヘキサノール、キシレン及び酢
酸である。反応は米国特許第２，８３６．６０７号及び
Ａｇｎｅｌｌｏ　ｅｔ　ａｌのＪ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　８２　、４２９３　（１９
６０）に詳細に記載されている。

化合物１８の３−メチレン−１０β−エチル−エストラ
−４，６−レニン−１フーオンは１０β−エチル−ニス
）ラ−４，６−’）エン−３，１７−ジオンをウイツチ
ヒ反応せしめることによシ得られる。

化合物１８をたとえばナトリウムボロノ・イドライドで
還元すると３−メチレン−１０β−エチル−エストラ−
４，６−レニン−１フβ−オール（化合物１４）が得ら
れる。

１０β−エチル基で置換した。ａ’、４．６−トリエン
の製造には２つの方法がある。その１つは二酸化セレン
を用いて１０β−エチル−エストラ−４，６−レニン−
３，１フージオンを１０β−エチル−１，４，６−）ジ
エン−３，１フージオンに転化する方法である。他の１
つは大過剰モルのクロラニル又は当量のキノンを用いて
４　１．４．６ △　−化合物を△　−化合物に転化する方法である。

周囲温度で不活性有機溶剤中で二酸化セレンと反応せし
めて△４−ステロイドの１．２位に二重結合を導入する
ことができる。この反応に有用な溶剤としてはたとえば
ｔ−ブタノール、ベンゼン、エチレン、キシレン、ジオ
キサン及びジブチルセロソルブがある。ｔ−ブタノール
混合物に低級脂肪酸、特に酢酸を加えるのが好ましい。

反応温度は約７５℃乃至２００℃であり、反応時間は通
常約２乃至８時間続ける。一般に反応の間７モルの二酸
化セレンを添加する。

この反応は米国特許第２．８７７．２３９号及びＢｏｗ
ｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ　のＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、　＋　８１　。

５９９１　（１９５９）中にさらにくわしく記載されて
いる。

二酸化セレンを用いて本発明の範囲内の化合物のいくつ
かを製造するに・は遊離のヒドロキシル基を前述の如き
アシル炭化水素基でアシル化するのがもつとも好ましい
。保護基鉱水性媒体中で酸又はアルカリ加水分解により
容易に除去することができる。

△　化合物から△１′４′６化合物を製造するには前述
のキノンによる方法を大過剰のキノン、たとえばステロ
イド基質１モルにりき３乃至６モルのキノンを用いる以
外は前述と同じ条件で用いることができる。この方法は
前述のＡｇｎｅｌｌ。

の論文及び米国特許第２，９９２，２１６号に記載され
ている。

このような方法によって製造された化合物は３−メチレ
ン−１０β−エチル−エストラ−１，４，６−トリエン
−１フーオン（化合物２０）及び３−メチレン−１０β
−エチル−エストラ−１，４，６−）ジエン−１フβ−
オール（化合物１６）である。

画業者ならばこれらの二酸化セレン及びキノ、ンによる
反応を３−ケト化合物に適用して１０β−位に所望の置
換基を有するアンドロステン誘導体を製造し、次にワイ
ン・チヒ反応を用いて３−メチレン基を入れることがで
きることがわかるであろう。たとえば１０β−エチル−
エストラ−１，４，６−ドリエンー３，１７−ジオンを
製造し、これをウインチヒ反応せしめることができる。

１７位のカルボニル基の還元はナトリウムボロハイドラ
イドで行なうことができるヶ 下記のＳ造式２１−３２は本発明の範囲内の新規４−ヒ
ドロキシル化合物を例示するものである。

ＯＨＯＨ 化合物２５．２６．３１及び３２けすべて対応する３、
１７−ジオンから製造することができる。これらの化合
物の源は上述の通りである。

４−ヒドロキシル基はＣａｍｅｒｉｎｏ　ｅｔ　ａｌ　
によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、　
１６　、５５４　（１９６１）中に記載の自動酸化方法
によってこれらの３−ケトステロイド上に置換すること
ができる。ケト−化合物を先づＰｄ／Ｃ還元により誘導
された４、５−ジハイドロ化合物の混合物に還元する。

このジハイドロ化合物をボタレウムｔ−ブトキシドを含
有するｔ−ブタノール中に溶解し、室温、即ち、２０℃
乃至４０℃で約１８乃至５０時間放置する。この反応の
後、２７８ｙｎにおける紫外線吸収極大の増大を調べる
。ウイツチヒ反応を３，１７−ジオンに選択的に適用し
て３−ケト基のみをメチレン基で置換することができる
。得られた化合物をボロハイドライドで還元する。

このような方法によって製造される化合物は次の通りで
ある。

化合物２２　：　３−メチレン−１ｏβ−ビニル−エス
トラ−４−エン−４，１７β −ジオール 化合物２３：３−メチレン−１０β−エチニル−エスト
ラ−４−エン−４，１７ β−ジオール 化合物２４：３−メチレン−１ｏβ−プロパルギル−エ
ストラ−４−エン−４゜ １７−ジオール 化ｍ物２５：３−メチレン−アンドロスト−４−エン−
４，１７β−ジオール 化合物２６：３−メチレン−１０β−エチル−エストラ
−４−エン−４，１７β 一ジオール 化合物２８：３−メチレン−１ｏβ−ビニル−エストラ
−４−エン−４−オール 一１７−オン 化合物２９：３−メチレン−１ｏβ−エチニル−エスト
ラ−４−エン−４−オー ルー１７−オン 化合物３０　：　３−メチレン−１０β−プロパルギル
−エストラ−４−エン−４− オール−１７−オン 化合物３１：３−メチレン−アンドロスト−４−エン−
４−オール−１７−オン 化合物３２：３−メチレン−１ｏβ−エチル−エストラ
−４−エン−４−オール 一１７−オン 化合物２５及び３１はアンドロス）−４−ｘノー４−オ
ール−３，１７−ジオン４−アセテートから製造するこ
ともできる。Ｂｒｏｄｉｅ　ｅｔａ】のＢｉｏｌｏｇｙ
　ｏｆ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　１８　、３６５（
１９７８１参照。反応の順序はウィッチヒ反応とそれに
続く還元である。アセトキシ基はウイツチヒ反応中に除
去される。

Ｍｏｒｉ＠ａｗａ　ｅｔ　ａｌはＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒ
ｍ、　Ｂｕｌｌ、　１７　。

１２０６　（１９６９）に化合物アンドロスト−４−エ
ン−４，１７β、１９−）ジオール−３−オン１７−ア
セテートを・記載している。この化合物は公知方法によ
ってアンドロスト−４−エン−４，１９−ジオール−３
，１７−ジオンに転化し、ウィッチヒ反応させ、次にナ
トリウムボロハイドライドで還元する。この方法によっ
て製造される化合物￥′ｉ３−メチレンーアンドロスト
−４−エン−４，１７β、１９−）ジオール（化合物２
１）及び３−メチレン−アンドロスト−４−エン−４，
１９−ジオール−１７−オン（化合物２７）である。

下記の構造式３３−３６は本発明の新規４−Ｍａｒｓｈ
　ｅｔ　ａｌはＢｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、、３　１
　。

７０１　（１９８２）にアンドロスト−４，６−レニン
−４−オール−３，１フージオンを記載している。この
化合物はアセチル化して４−ヒドロキシル基を保護し次
にウイツチヒ反応させて選択的に３−ケト基を置換し同
時にアセトキシ基を加水分解し３−メチレン−アンドロ
スト−４，６−レニン−４−オール−１フーオン（化合
物３５）を製造することができる。この化合物をたとえ
ばナトリウムボロハイドライドで還元すると３−メチン
〉′−アンドロストー４．６−レニン−４，１フβ−ジ
オール（化合物３３）が得られる。

前述のＣａｍｅｒｊｎＯａｔ　ａｌ　の方法を用いて公
知の化合物１０β−エチル−エストラ−４−エン−３，
１７−ジオン（前述のＨａｌｐｅｒ　ｅｔ　ａｌ　）中
に４−ヒドロキシル基を入れると新規中間体の１０β−
エチル−エストラ−４，６−レニン−４−オール−３，
１フージオンが得うれる。

この化合物をアセチル化シフ、続いてウイツチヒ反応及
びポロハイドライドによる還元を行なうと連続的に３−
メチレン−１ｏβ−エチル−エストラ−４，６−シエン
ー４−オール−１７−オン（化合物３６）及び３−メチ
レン−１ｏβ−エチルーエストラ−４，６−シエンー４
゜１７β−ジオール（化合物３４）が得られる。

本発明の範囲内の新規２−ヒドロキシル化合物を下記に
示す。

０　０ ７ンドロストー４−エン−２β、１９−ジオール−３，
１７−シオ二／２．１９−ジアセテートはＨｏ５ｏｄａ
　ｅｔ　ａｌによってＪ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｏａ
。

９６．７３２５　（１９７４）に記載されている。

この化合物はウイツチヒ反、応次にボロノ・イドライド
による還元を行なうことにより連続的に３−メチレン−
アンドロスト−４−エン−２β。

１９−ジオール−１７−オン（化合物４３）及び３−メ
チレン−アンドロス）−４−エン−２β、１７β、　１
９　＝）リオー／Ｌ（化合物３７）に転化することがで
きる。

前述のＨａｌｐｅｒｎ　ｅｔ　ａｌが記載している化合
物１０β−ビニル−エストラ−４−エン−３゜１７−ジ
オンは過剰モルのテトラ酢酸鉛と６乃至１５時間、酢酸
中又は還流下ベンゼン中で６０乃至１２０℃で反応せし
めることにより】０β−とニル−エストラ−４−エン−
２β−オール−３，１７−ジオンアセテートに転化する
。この化合物はウイツチヒ反応により３−メチレン−１
０β−ビニル−エストラ−４−エン−２−オール−１７
−オン（化合物４４）に転化することができる。これを
ナトリウムボロハイドライドで還元して３−メチレン−
１０β−ビニル−ニス）　ラ−４−ｘ７−２β、１７β
−ジオール（化合物３８）を製造することができる。

公知化合物ｌＯβ−エチニルーエストラ−４−エン−３
，１７−ジオン（前述のＭａｒｅｏｔｔｅｅｔ　ａｌ　
）出発物質として同様な連続反応を用いて新規１０β−
エチニル−エストラ−４−エン−２β−オール−３，１
７−ジオンを、そして引キ続いて３−メチレン−１Ｏβ
−エチニル−エストラ−４−エン−２β−オール−１７
−オン（化合物４５）及び３−メチレン−１０β−エチ
ニルーエストラ−４−エン−２β、１７β−ジオール（
化合物３９）を連続的に製造することができる。

前述のＣｏｖｅｙ　ａｔ、　ａｌによって記載されてい
る化合物１０β−プロパルギル−エストラ−４−エン−
３，１７−ジオンを同じ連続反応により新規１０β−プ
ロパルギル−エストラ−４−エン−２β−オール−３，
１７−ジオン、そして次に３−メチレン−１０β−プロ
パルギル−エストラ−４−エン−２β−オール−１７−
オン（化合物４６）及び３−メチレン−１０β−プロパ
ルギル−エストラ−４−エン−２β、１７β−ジオール
（化合物４０）に連続的に転化できる。

アンドロスト−４−エン−２β−オール−３゜１７−ジ
オンはＲ蒔ｅ　ｔ　ａ　１によってＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｗ　。

２８．１７０　（１９６３）に記載されている。

この化合物はウィツチヒ反応により３−メチレン−アン
ドロスト−４−エン−２β−オール−１７−オン（化合
物４７）に転化することができる。この化合物４７け次
に還元して３−メチレン−アンドロス）−４−エン−２
β、１７β−’）　、ｒ　−ｋ　（化合物４１）とする
ことができる。

テトラ酢酸鉛反応及びそれに続く上述の加水分解により
新規中間体１０β−エチル−エストラ−４−エン−２β
−オール−３，１７−ジオンを製造することができる。

ウィッナヒ反応及びそれに続くボロハイドライドによる
還元により３−メチレン−１０β−エチル−エストラ−
４−エン−２β−オール−１７−オン（化合物４８）及
び３−メチレン−１０β−エチル−エストラ−４−エン
−２β、１７β−オール（化合物４２）が連続的に得ら
れる。

本発明の２β−ヒドロキシ−△４，６−化合物のいくつ
かを下記に示す 化合物４９の３−メチレン−アンドロスト−４，６−レ
ニン−２β、１フβ−ジオールは前記のアンドロスト−
４−エン−２Ｉ−オール−１７−オンのアセチル化、続
くクロラニル又は均等なキノンによる６、７−位の酸化
により新規中間体アンドロスト−４・、６−シエンー２
β−オール−１７−オ／２−アセテートを生成スること
により興造することができる。この゛化合物をウイツチ
ヒ反応せしめると３−メチレン−アンドロス）−４，６
−レニン−２β−オールー１フーオン（化合物５１）が
得られる。化合物５１を還元すると３−メチレン−アン
ドロスト−４，６−レニン−２β、１フβ−ジオール（
化合物４９）が得られるのである。

１０β−エチル−エストラ−４−エン−２β−オール−
１７−オンとの同様な連続反応によりｌＯβ−エチル−
ニス）シー４．６−ジニンー２β−オール−１７−オン
２−アセテート。

３−メチレン−１（ｌβ−エチル−エストラ−４゜６−
レニン−２β−オールー１フーオン（化合物５２）及び
３−メチレン−１０β−エチル−エストラ−４，６−シ
エンー２β、１７−ジオール（化合物５０）が連続的に
得られる。

本発明の生物学的に活性な化合物は単独で、あるいは医
薬的に許容しうるキャリヤーと組合せて投与することが
できるが、その選択は好ましい投与経路、化合物の溶解
性及び標準的な製薬方法によって決める。経口投与の場
合は澱粉又は乳糖のような一賦形剤を含有する錠剤の形
で化合物を投与する。甘味をつけたり味をつけた水溶液
やエリキシル剤も使用できる。関節内注射用には水性懸
濁液を用いることができる。この場合種々の懸濁剤及び
湿潤剤を組成物に添加して貯蔵びんの中で沈降しにくく
、また固まりにくい懸濁液を得ることができる。筋肉中
及び皮下用の投与剤も通常の調合によって調製するとと
ができる。

実施例 下記の実施例は本発明を例示するためのものであってこ
ねらに限定するものではない。

実施例１ エタノール（５０μ２）中の冷アンドロステンジオン（
２，８Ｘ１０’ｄｐｍ　、　４　ｎモル）と阻害剤（４
ｎモル）とで稀釈した［１９，１９゜１９−”Ｈ）アン
ドロスト−４−エン−３，１７−ジオン混合物をＮＡＤ
ＰＨ＝（５Ｗ）　、グルコース−６−ホスフェート（２
，５ｗ　）及びグルコ−スー６−ホスフエートデヒドロ
ゲナーゼ（３，１単位）の存在下で５−の胎盤ミクロソ
ーム（Ｉ　Ｗ／ｍｏ、０　５　Ｍ　ｌ−リ　ｙ、−Ｈｃ
ｌｌ　ｐＨ７，２）　とともに保温した。保温は空気中
３７℃で３０分間行った。対照の保温は阻害剤を除外す
る以外ラッシュ凍結乾燥した。この蒸留成分０．５　ｄ
中の放射能を測定した（Ａ）０そして、この蒸留成分１
．２ｄを０．３−のＩＮ水酸化ナトリウムと混合し、フ
ラッシュ凍結及び凍結乾燥した。蒸留水０．５−中の放
射能を測定した（Ｂｌ。

ギ酸＝Ａ−ＢＸ１．２５ 結果を下の表に示す。

対照　０ ３−メチレン−アンドロスト−４−エン−１７−オン（
化合物３）　８６ ３−メチレン−アンドロスト−４−エン−１７−オール
（化合物１）　４３ ３−メチレン−アンドロスト−４−エン−１９−オール
−１７−オン（化合物９）９゜３−メチレン−アンドロ
スト−４−エン−１７，１９−ジオール（化合物５）　
５５３−メチレン−アンドロスト−４−エン−１７，１
９−ジオン（化合物５３）　７０本発明の他のアロマタ
ーゼ阻害剤を用いても同様の結果が得られた。

実施例２ ３−メチレン−アンドロスト−４−エン−１９−オール
−１７−オン町・・・・・化合物９無水エーテル中のメ
チルトリフェ、＝ルボスホニウムブロマイド（８ミリモ
ル）溶液にｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（８ミ
リモル）を窒素中室源で攪拌しつつゆっくりと添加した
。

この混合物を２０分間攪拌し２、無水エーテル中に溶解
したアンドロスト−４−エン−１９−オール−３，１７
−ジオン１９−アセテート（１ミリモル）を添加し、こ
の混合物を一夜攪拌した。窒素中で蒸留によりエーテル
を除去し、無水テトラハイドロフランで置き換えた０、
この混合物を１．５時間還流し、冷水で稀釈し、エチル
アセテートで抽出し５、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、真空下蒸発せしめた。生成物を溶
剤としてｎ−ヘキサン−エチルアセテートを用いてシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製した。

下記の化合物を同様にして既述の化合物から製造した。

化合物９乃至１２ 化合物１７乃至２０ 化合物２５乃至３２ 化合物３５及び３６ 化合物４３乃至４８ 化合物５１及び５２ 実施例３ ３−メチレン−アンドロスト−４−エン−１７β、１９
−ジオン・・・叫・・化合物５３メチレンクロライド（
５ｍ）中の３−メチレンアンドロスト−４−エン−１９
−オール−１７−オン（４０Ｆ）にモル過剰のピリジニ
ウムジクロメートを添加し、この混合物を室温で２時間
攪拌（−た。得られた混合物をエーテルで稀釈し、焼い
たガラス製漏斗上のシリカゲル中を通し、蒸発せし、め
た。ｎ−ヘキサン−エチルアセテートを溶剤として用い
て３−メチレンアンドロスト−４−エン−１７，１９−
ジオンをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。

実施例４ ３−メチレン−アンドロス）−４−エン−１７β、１９
−ジオール・川・・・・・化合物５３−メチレン−アン
ドロスト−４−エン−１９−オール−１７−オンのメタ
ノール溶液に２モル過剰のナトリウムボロハイドライド
を添加した。この混合物を室温で一夜攪拌し、水で稀釈
し、エチルアセテートで抽出し、水で洗浄し、有機層を
分離して無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濾過、蒸発
した。残渣を溶剤としてｎ−ヘキサン−エチルアセテー
トを用いてシリカゲル厚層クロマトグラフィにより精製
した。

既述のようにして製造した出発物質から下記の化合物が
同様にして製造された。

化合物５乃至８ 化合物１３乃至１６ 化合物２１乃至２６ 化合物３３及び３４ 化合物３７乃至４２ 化合物４９及び５０ 実施例５ ３−メチレン−１０β−エチル−エストラ−４，６−ジ
エン−１フーオン・・・・・・・・・化合物１８２９０
９の１０β−エチル−エストラ−４−エン−３，１７−
ジオン及び５９４■のクロラニルをトルエン１５ｒｎ！
、中に入れた。この混合物を窒素雰囲気中で２０時間還
流した。この溶液を５チ水酸化ナトリウムの少量で数回
洗浄し、そして次に水で洗浄した。これを数時間無水硫
酸すトリウムで乾燥した。この溶液を濾過し、溶剤を真
空上除去した。得られた非晶質の固体をエーテルで細か
くすりつぶし、濾過し、溶剤としてｎ−ヘキサン−エチ
ルｌアセテートを用いてシリカゲルクロマトグラフィー
により精製した。

本実施例は中間体として有用な化合物も含めた本発明の
△４“６−化合物の製造を例示したも１．４．６ のである。対応する△　化合物を製造するためクロラニ
ル８７５η用いる以外は上記と同様の方法を繰り返した
。

△４′６−又け△１”４′６−化合物を実施例２に記載
の通りにウイッチヒ反応せしめた。

実施例６ ３−メチレン−１０β−ビニル−エストラ−４−エン−
４−オール−１７−オン・・・・旧・・化合物２８ 本実施例はＣａｒｎｅｒＩｎｏ　ｅｔ　ａｌ　の方法の
本発明化合物の製造への適用を例示する。公知の出発物
質ハ１．ｏβ−ビニル−エストラ−４−エン−３，１７
−ジオンである。

上記出発物質２７７〜（ｆ−６０ｍｅのメタノール中に
入れ、木炭」二の５チパラジウム３０キ上で水素化した
。この触媒を戸去し、溶剤は真空上除去した。残渣を２
０ｍ２のカリウムｔ−ブトキシドを含有するｔ−ブタノ
ール１０ｍ１４”に入し室温で３６時間放置した。真空
下溶剤をｐ去し、残渣を無水エーテル１０ゴ中に入れ、
濾過し、溶液を実施例２と同様にしてウィッチヒ反応せ
しめた。

同様の方法を用いて化合物２９乃至３２を製造した。

実施例７ ３−メチレン−アンドロスト−１，４−ジエン−１７β
−オール−アセテート・山・・・化合物５この実施例は
二酸化セレンを用いて１，２−位が不飽和の本発明化合
物を製造することを示す。

３００■のアンドロス）−４−−１１７−１７β−オー
ル−３−オン１．７−アセテートと１００〜の二酸化セ
レンとの混合物を２５−の酢酸中で還流した。２時間経
過の時点で更に１０（ＩＦの二酸化セレンを添加した。

更に３時間還流を続は反応混合物を珪藻土濾過助剤中で
濾過した。

酢酸を真空上除去し残渣として所望の生成物が得られた
。これをエーテルで細かくすりつぶし、ｎ−へキザたチ
ルアセテート溶剤を用いてシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製した。

次に△１゛４−化合物を実施例２と同様にしてウイツチ
ヒ反応せしめた。

同様の方法を用いて対応する１ｏβ−エチル化合物（化
合物２０）ｌ製造した。　゛実施例８ ３−メチン）ｚ−ＩＱβ−ビニル−エストラ−４−エン
−２β−オール−１７−オン・・・・川・・化合物４４ この実施例け２β−ヒドロキシル基をテトラ酢酸鉛によ
り酢酸塩として導入する一連の反応によって本発明の範
囲内の２β〜ヒドロキシ化合物を製造することを示す。

１０ゴの酢酸中の３４２■の１ｏβ−ビニル−エストラ
−４−エン−３，１７−ジオンを４５０■のテトラ酢酸
鉛とともに６時間還流した。反応混合物を冷却し、水で
稀釈し、エチルアセテートで抽出し、０、ＩＮ水酸化ナ
トリウム、０、ＩＮ塩酸、５チ重炭酸ナトリウム及び水
で連続的に洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、真空不溶剤を除去した。

残渣をクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン−エチル
アセテート溶剤を用いてシリカゲルを通して精製した。

２β−アセテートとして得られた生成物を実施例２と同
様にしてウイツチヒ反応せしめた。

アセチル基は反応の過程で加水分解された。

実施例９ 前述のようにして製造した２、４又は１７゜１９ヒドロ
キシル基置換ステロイドの種々のエステルを標準的な方
法で製造する。これらの中にはアセテート、インブチレ
ート、プロピオネート及びヘミサクシネートが含まれる
。これらの酸エステルのアルカリ金属及びアルカリ土類
金属塩を重炭酸ナトリウム又はカリウム又は水酸化バリ
ウムのような種々のモル比の塩基で酸エステルを処理す
ることによシ製造した。

１０％メタノール水溶液中の１モル部分の炭酸カリウム
を用いて加水分解することによりエステルから遊離のヒ
ドロキシル化合物を製造した。この混合物を室温で攪拌
し、次に氷水中に注ぎ所望の生成物を沈澱せしめた。

実施例１０ 錠剤の製剤 処方　二　ミリグラム／１錠 ３−メチレン−アンドロスト−４−エン−１７−オン　
１００．００クエン酸　１．００ 乳　糖　３３．００ シカルシウムホスフェ−）　７０．００プルロニツク、
Ｆ−６８３０，００ ラウリル硫酸ナトリウム　１５．００ ポリビニルピロリドン　１５．００ カルボワツクス１５００　５．００ ３Ａアルコール５０ｍ／１０００錠 コーンスターチ　３０．００ 乾燥ニ ラウリル硫酸ナトリウム　３．ＯＯ ステアリン酸マグネシウム　３．００ 錠剤重量　３５０．００ 方法：３−メチレン−アンドロス）−４−エン−１７−
４ン、クエン酸、プルロニックＦ−６８、ラウリル硫酸
ナトリウム、乳糖及びシカルシウムホスフェートを混合
した。これをＮＯ。

６０メツシユ篩にかけた。篩かけした混合物をポリビニ
ルピロリドン、カルボワックス１５００及び６０００を
含有するアルコール溶液で造粒した。必要ならば更にア
ルコールを加えて粒末状混合物をペースト状の塊とする
。コーンスターチを加え均一な湿った顆粒が形成される
迄混合を続けた。この湿った顆粒をＮＯ，１０篩に通し
１２−１４時間１００℃のオープン中で乾燥した。この
乾燥した顆粒をＮＯ，１６篩にかけ、ラウリル硫酸ナト
リウム及びステアリン酸マグネシウムを加え混合し、錠
剤機上で仕様通シに圧縮した。

実施例１１ カプセル製剤 配合成分　二　■／１カプセル ３−メチレンーアンドロスト−４− エン−１７β、１９−ジオール １７．１９−ジアセテート　１００．００クエン酸　１
．００ プルロニックＦ−６８４０，００ ラクリル硫酸ナトリウム　２０．００ 乳　糖　２３８．００ ステアリン酸マグネシウム　１．００ Ｊ法：３−メチレン−アンドロスト−４−エン−１７β
、１９−ジオール１７．１９−ジアセテート、クエン酸
、プルロニックＦ−６８．ラウリル硫酸ナトリウム及び
乳糖を混合しＮＯ，８０篩ニ通した。ステアリン酸マグ
ネシウムを加え、混合し適当な寸法の２部分構成のゼラ
チンカプセル中に入れた。

実施例１２ 非経口製剤 配合成分： ３−メーＪ−レンーアンドロストー４，６−レニン−１
フβ−オール１７−きミコハク酸ナトリウム　・・・・
・・・・・１１’９／１０−・・・２００ベンジルアル
コール、ＵＦ・・・・・ａＦ／１０ｓ＋４！・・・５０
．０メチルパラベン、ＵＳＰ　・・・・・・＃／１０−
・・・１８．０プロピルパラベン、ＵＳＰ・・・・・・
Ｗ／１０ｄ・・・　２．０水　・・・・・・　ゴ　・・
・・・印・　１゜方法：バラベンを６０−７０℃で約８
．５ｍ！の水に溶解した。溶液’に４０℃に冷却し、ベ
ンジルアルコールを加えた。

得られた溶液を室温に冷却しこれに３−メチレン−アン
ドロスト−４，６−レニン−１フβ−オール１フヘミコ
ハク酸ナトリウムを溶解した。この溶液を滅菌濾過器を
通して無菌受は密生に濾過した。適当な寸法のバイアル
中にこの溶液を満たし、ゆるくふたをして、１２１℃（
１５ｐｓｌｇ　）で　１．５時間オートクレーブ処理を
した。この裂創ｌミリリットルは２０■の活性化合物を
与える。

代理人　三　宅　正　夫　他１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　下記の式で示される化合物及び対応するから選
   んだ化合物： 〔上式においてＡはＨ又はβ−０）ｆ、ＢｔｆｉＩ（又
   はＯＩ（、Ｃは−ＣＭ、ＯＨ、−ＣＨｏｌ−ＣＨ＝ＣＨ
   ｔ、−ＣＥＣＨ，−ＣＨ，Ｃ＝ＣＨ，−ＣＨ，又は−Ｃ
   Ｈ，０Ｍ８、数が合計６個以下で炭素、水素及び酸素の
   みを含有するアシル基である）であり、かつ上式は次の
   如き条件をも満足するものである：（ａｔ　ＡとＢとは
   同一分子中でヒドロキシルとはなり得ない。 （ｂｌｌ、２−位に二重結合がある場合は１０−位の置
   換基は酸素原子を含有しない。 （ｃｌ　唯一の二重結合が４．５−位に存在し、Ａ及び
   Ｂの両者が水素である場合はＣはメチル又はエチルでは
   ない。 ＋ｄｌｌ、２−及び６．７−位又は６，７−位に二重結
   合が存在する場合はＣはメチル又はエチルである。 （ｅｌ　Ｃが一〇ＨＯの場合はＡ及びＢは両者とも水素
   でありかつ唯一の二重結合が４，５−位に存在する〕 であることを特徴とするエストロゲン合成阻害剤。 （２）　医薬的に許容しうるキャリヤーと下記の式合物
   とからなる医薬組成物： Ｄ 〔上式においてＡはＨ又はβ−０Ｈ１ＢはＨ又はＯＨ％
   Ｃは＝ＣＨ，０Ｈ１−ＣＨＯ，−ＣＨ＝ＣＨ，、−Ｃ＝
   ＣＨ１−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ，−ＣＨ，又は−ＣＨ，ＣＨｓ
   。 が合計６個以下で炭素、水素及び酸素のみを含有するア
   シル基である）であり、かつ上式は次の如き条件をも満
   足するものである： ｆａｌ　ＡとＢとは同一分子中でヒドロキシルとはな（
   す１得ない。 （ｂｌｌ、２−位に二重結合がある場合は１〇−位の置
   換基は酸素原子を含有しない。 ｔｅｌ　唯一の二重結合が４，５−位に存在し、Ａ及び
   Ｂの両者が水素である場合はＣはメチル又はエチルでは
   ない。 ｆｄｌｌ、２−及び６，７−位又は６，７−位に二重結
   合が存在する場合はＣはメチル又はエチルである。 （ｅｌ　Ｃが＝ＣＨ０の場合はＡ及びＢは両者とも水素
   でありかつ唯一の二重結合が４，５−位に存在する。〕 であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の組
   成物。 （３）医薬的に許容し得るキャリヤーと下記の式で表わ
   される化合物よりなる群から選んだ化合物とよりなる医
   薬組成物： 〔上式においてＥはメチル又はエチル、Ｄはが６個以下
   で炭素原子、水素原子及び酸素原子のみを含有するアシ
   ル基）〕であることを特徴とするエストロゲン合成阻害
   剤。 ｆ４１１０β−エチル−エストラ−４，６−レニン−４
   −オール−３，１フージオンである特許請求の範囲およ
   び前記各項のいずれかに記載の阻害剤。 （５１１０β−エチニル−エストラ−４−エン−２β−
   オール−３，１７−ジオンである特許請求の範囲および
   前記各項のいずれかに記載の阻害剤。 （６１１０β−プロパルギル−エストラ−４−エン−２
   β−オール−３，１７−ジオンである特許請求の範囲お
   よび前記各項のいずれかに記載の阻害剤。 （７）　アンドロスト−４−エン−２β、１９−ジオー
   ル−３，１７−ジオンである特許請求の範囲および前記
   各項のいずれかに記載の阻害剤。 ｆ８１１０β−エチル−エストラ−４−エン−２β−オ
   ール−３，１７−ジオンである特許請求の範囲および前
   記各項のいずれかに記載の阻害剤。 （９）アンドロスト−４，６−レニン−２β−オールー
   １フーオン−２−アセテートである特許請求の範囲およ
   び前記各項のいずれかに記載の阻害剤。 （１０）　１０β−エチル−エストラ−４，６−レニン
   −２β−オールー１フーオン２−アセテートである特許
   請求の範囲および前記各項のいずれかに記載の阻害剤。 （１１）　３−メチレン−アンドロス）−４−エン−１
   ７β、１９−ジオールである特許請求の範囲および前記
   各項のいずれかに記載の阻害剤。 （１２）　３−メチレン−アンドロス）−４−エン−２
   β、１９−ジオール−１７−オンである特許請求の範囲
   および前記各項のいずれかに記載の阻害剤。 （１３）３−メチレン−１０β−プロパルギル−エスト
   ラ−４−エン−１７−オンである特許請求の範囲および
   前記各項のいずれかに記載の阻害剤。 （１４）　３−メチレン−アンドロスト−４−エン−４
   −オール−１７−オンである特許請求の範囲および前記
   各項のいずれかに記載の阻害剤。 （１５）　３−メチレン−アンドロスト−４，６−レニ
   ン−１フーオンである特許請求の範囲および前記各項の
   いずれかに記載の阻害剤。