JPS6025439B2 - ５′−ヌクレオチドの製造法 - Google Patents
５′−ヌクレオチドの製造法Info
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- JPS6025439B2 JPS6025439B2 JP6601375A JP6601375A JPS6025439B2 JP S6025439 B2 JPS6025439 B2 JP S6025439B2 JP 6601375 A JP6601375 A JP 6601375A JP 6601375 A JP6601375 A JP 6601375A JP S6025439 B2 JPS6025439 B2 JP S6025439B2
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- Japan
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- solvent
- phosphate
- methoxyethyl
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヌクレオシドを化学的にリン酸化して研究用
試薬、化学調味料、医薬品として有用な５′−ヌクレオ
チドを工業的安価に製造する方法に関する。
試薬、化学調味料、医薬品として有用な５′−ヌクレオ
チドを工業的安価に製造する方法に関する。
さらに詳しくは、本発明は、ヌクレオシドの礎部分の２
′−および３−位の水酸基（２級水酸基）を保護するこ
となく５−位の水酸基（１級水酸基）を直接リン酸化す
ることからなる５′ーヌクレオチドの製造法に関する。
従来、無保護のヌクレオシドを化学的にリン酸化する方
法としては、特定の溶媒の存在下で、ヌクレオシドとリ
ン酸化剤を反応せしめる方法が知られている。
′−および３−位の水酸基（２級水酸基）を保護するこ
となく５−位の水酸基（１級水酸基）を直接リン酸化す
ることからなる５′ーヌクレオチドの製造法に関する。
従来、無保護のヌクレオシドを化学的にリン酸化する方
法としては、特定の溶媒の存在下で、ヌクレオシドとリ
ン酸化剤を反応せしめる方法が知られている。
すなわち、溶媒として、風、リン酸トリアルキルェステ
ルを用いる方法（侍公昭４２一１１０７１号公報）、｛
Ｂ｝、ニトリル化合物を用いる方法（特公昭４２一２０
３１６号公報）、有機酸ェステルを用いる方法（特公昭
４２−２１３５１号公報）、エチレングリコ一ルジアル
キルェーテルを用いる方法（特公昭４６一３１８６５号
公報）、などの有機溶媒を用いる方法、ｔＣ〕、極性有
機溶媒と有機ァミンを用いる方法（特公昭４７−３０７
０８号公報、侍公昭４６−８８５４号公報）、極性有機
溶媒と有機アミンの無機酸塩を用いる方法（特公昭４６
−４９８６号公報、侍公昭４６−２０２５号公報）およ
び極性有機溶媒とピリジンを用いる方法（特公昭４５−
３５３１３号公報、侍公昭４３−１１４６４号公報、特
公昭４２−１２６７６号公報）などが知られている。し
かしながら、これらの方法における溶媒を、無保護のヌ
クレオシドを選択的にリン酸化して、５−ヌクオレチド
を得る方法において使用される溶媒として望まれる性質
、即ち、１級水酸基を選択的にリン酸化して副生物の少
し、こと、原料のヌクレオシドをよく溶解すること、反
応中安定であること、反応終了液からの回収が容易であ
ることから検討すれば、工業的にはなお改良が要望され
るものである。
ルを用いる方法（侍公昭４２一１１０７１号公報）、｛
Ｂ｝、ニトリル化合物を用いる方法（特公昭４２一２０
３１６号公報）、有機酸ェステルを用いる方法（特公昭
４２−２１３５１号公報）、エチレングリコ一ルジアル
キルェーテルを用いる方法（特公昭４６一３１８６５号
公報）、などの有機溶媒を用いる方法、ｔＣ〕、極性有
機溶媒と有機ァミンを用いる方法（特公昭４７−３０７
０８号公報、侍公昭４６−８８５４号公報）、極性有機
溶媒と有機アミンの無機酸塩を用いる方法（特公昭４６
−４９８６号公報、侍公昭４６−２０２５号公報）およ
び極性有機溶媒とピリジンを用いる方法（特公昭４５−
３５３１３号公報、侍公昭４３−１１４６４号公報、特
公昭４２−１２６７６号公報）などが知られている。し
かしながら、これらの方法における溶媒を、無保護のヌ
クレオシドを選択的にリン酸化して、５−ヌクオレチド
を得る方法において使用される溶媒として望まれる性質
、即ち、１級水酸基を選択的にリン酸化して副生物の少
し、こと、原料のヌクレオシドをよく溶解すること、反
応中安定であること、反応終了液からの回収が容易であ
ることから検討すれば、工業的にはなお改良が要望され
るものである。
すなわち、前記凶における溶媒は、反応液からの回収が
むずかしい。
むずかしい。
また、脚の各種有機溶媒は、ヌクレオシドの溶解性に難
点があり、１級水酸基のリン酸化の選択性、反応液から
の回収においても難点がある。また、‘Ｃーの溶媒は、
上記リン酸化の選択性、反応液からの回収がむずかしい
。以上の従来法における溶媒に共通する難点、即ち、反
応液からの回収がむずかしいことは、製品のコストを招
くだがでなく、排水中のＣＯＤ源ともなり、排水処理に
多額の費用が必要となり、このためさらに回収の容易な
溶媒の開発が望まれているのが現状である。本発明者ら
は、ヌクレオシドを容易に落籍し、反応中安定で、一級
水酸基のリン酸化の選択性がすぐれ、かつ、反応液から
の回収の容易な溶媒の開発を目的として種々の溶媒につ
いて研究した。
点があり、１級水酸基のリン酸化の選択性、反応液から
の回収においても難点がある。また、‘Ｃーの溶媒は、
上記リン酸化の選択性、反応液からの回収がむずかしい
。以上の従来法における溶媒に共通する難点、即ち、反
応液からの回収がむずかしいことは、製品のコストを招
くだがでなく、排水中のＣＯＤ源ともなり、排水処理に
多額の費用が必要となり、このためさらに回収の容易な
溶媒の開発が望まれているのが現状である。本発明者ら
は、ヌクレオシドを容易に落籍し、反応中安定で、一級
水酸基のリン酸化の選択性がすぐれ、かつ、反応液から
の回収の容易な溶媒の開発を目的として種々の溶媒につ
いて研究した。
その結果、リン酸トリ（メトキシェチル）、リン酸トリ
（ェトキシェチル）などのリン酸トリ（ァルコキシアル
キル）ェステルが前記の目的を満足せしめる事実を見し
、出した。すなわち、無保護のヌクレオシドと、オキシ
ハロゲン化リンもしくはその水和物とを、リン酸トリ（
アルコキシアルキル）ェステルの存在下で反応せしめる
ことによって、高奴率で５′ーヌクレオチドが得られ、
又、該溶媒は、反応中安定で、従来知られている溶媒に
比し、より容易にほぼ定量的に反応液から回収できる事
実を見し、出した。本発明について、以下さらに詳細に
説明する。
（ェトキシェチル）などのリン酸トリ（ァルコキシアル
キル）ェステルが前記の目的を満足せしめる事実を見し
、出した。すなわち、無保護のヌクレオシドと、オキシ
ハロゲン化リンもしくはその水和物とを、リン酸トリ（
アルコキシアルキル）ェステルの存在下で反応せしめる
ことによって、高奴率で５′ーヌクレオチドが得られ、
又、該溶媒は、反応中安定で、従来知られている溶媒に
比し、より容易にほぼ定量的に反応液から回収できる事
実を見し、出した。本発明について、以下さらに詳細に
説明する。
本発明において使用されるヌクレオシドとしてはグアノ
シン、イノシン、アデ′ノシン、キサントシン等のプリ
ン系ヌクレオシド、シチジン、ウリジン等のピリミジン
系ヌクレオシド、あるいはデオキシグアノシン、デオキ
シイノシン、デオキシシチジン等のデオキシヌクレオシ
ドがあげられる。本反応において使用されるリン酸化剤
としてはオキシハロゲン化リン（たとえばオキシ塩化リ
ン、塩化ピロホスホリン、オキシ臭化リンなど）または
それらの水和物が使用される。
シン、イノシン、アデ′ノシン、キサントシン等のプリ
ン系ヌクレオシド、シチジン、ウリジン等のピリミジン
系ヌクレオシド、あるいはデオキシグアノシン、デオキ
シイノシン、デオキシシチジン等のデオキシヌクレオシ
ドがあげられる。本反応において使用されるリン酸化剤
としてはオキシハロゲン化リン（たとえばオキシ塩化リ
ン、塩化ピロホスホリン、オキシ臭化リンなど）または
それらの水和物が使用される。
これらのリン酸化剤は単独に用いてもよく、併用して使
用してもよい。リン酸化剤の使用量としてはリン酸化剤
の種類あるいは溶媒の種類により任意に選択できるが、
好ましくは原料ヌクレオシドに対して１．５〜４倍モル
が好適である。反応溶媒として用いられるリン酸トリ（
アルコキシアルキル）ヱステルとしてはメトキシエチル
、ヱトキシェチル、メトキシプロピル等の如きァルコキ
シァルキル基の同種または異種のリン酸トリ（アルコキ
シアルキル）ェステルがあげられ、とくにリン酸トリ（
メトキシェチル）、リン酸トリ（ェトキシェチル）が工
業的に有利に使用される。
用してもよい。リン酸化剤の使用量としてはリン酸化剤
の種類あるいは溶媒の種類により任意に選択できるが、
好ましくは原料ヌクレオシドに対して１．５〜４倍モル
が好適である。反応溶媒として用いられるリン酸トリ（
アルコキシアルキル）ヱステルとしてはメトキシエチル
、ヱトキシェチル、メトキシプロピル等の如きァルコキ
シァルキル基の同種または異種のリン酸トリ（アルコキ
シアルキル）ェステルがあげられ、とくにリン酸トリ（
メトキシェチル）、リン酸トリ（ェトキシェチル）が工
業的に有利に使用される。
溶媒として用いるこれらの化合物は、たとえば、メチル
セロソルブ、エチルセロソルブなどのアルキレングリコ
ールモ／アルキルェーテル（化合物１）と磁性有機溶媒
（たとえば、二塩化エチレン、ベンゼン、トルェンなど
）および第３級ァミンの混合物を冷却し、化合物１に対
して１／３モルのＰＯＣ１３を０〜５℃下で徐々に滴下
し、析出するアミンの塩酸塩を炉去した溶液を少量の水
で水洗後、減圧蒸留して、溶媒を回収し、目的物のリン
酸トリ（アルコキシアルキル）ェステルを得ることがで
きる。
セロソルブ、エチルセロソルブなどのアルキレングリコ
ールモ／アルキルェーテル（化合物１）と磁性有機溶媒
（たとえば、二塩化エチレン、ベンゼン、トルェンなど
）および第３級ァミンの混合物を冷却し、化合物１に対
して１／３モルのＰＯＣ１３を０〜５℃下で徐々に滴下
し、析出するアミンの塩酸塩を炉去した溶液を少量の水
で水洗後、減圧蒸留して、溶媒を回収し、目的物のリン
酸トリ（アルコキシアルキル）ェステルを得ることがで
きる。
なお、リン酸トリ（プトキシェチル）ヱステルについて
は市販されているが、次に、リン酸トリ（メトキシエチ
ル）エステル（ＴＭＥＰ）およびリン酸トリ（ェトキシ
ェチル）ェステル（ＴＥＥＰ）の製造例を参考例として
示す。
は市販されているが、次に、リン酸トリ（メトキシエチ
ル）エステル（ＴＭＥＰ）およびリン酸トリ（ェトキシ
ェチル）ェステル（ＴＥＥＰ）の製造例を参考例として
示す。
参考例 １
メチルセロソルプ４５６夕（６．０モル）、トリエチル
アミン６６７夕（６．６モル）と二塩化エチレン１．２
その混合液を５その丸底フラスコに入れ、かきまぜなが
ら、冷却する。
アミン６６７夕（６．６モル）と二塩化エチレン１．２
その混合液を５その丸底フラスコに入れ、かきまぜなが
ら、冷却する。
ＰＯＣ１３３０６夕（２．０モル）を０〜５℃で徐々に
添加する。ＰＯＣ１３添加後、室温で１時間、６０〜６
５ｑ０１時間熟成する。冷却後、析出したアミンの塩酸
塩をろ去し、３００凧‘の二塩化エチレンで結晶を洗浄
する。洗浄液と母液を５０の‘の水で２回洗浄する。有
機層を１００夕の三硝で脱水したのち、減圧濃縮して、
溶媒を回収する。残査を真空蒸留して、ｂｐ１６３〜１
総ｏ／３肋Ｈｇの溜分をＴＭＥＰとして繁総夕（収率７
１．１％）を得る。得られたＴＭＥＰの純度はガスクロ
マトグラフィ一による分析では聡．１％である。ＩＲ（
赤外吸収スペクトル）では、Ｐ＝０ １２７０弧‐１、
０・ＣＨ３１１７０の‐１、２８２ルネ‐１に吸収を示
した。ガスクロマトグラフ質量分析計では分子量２７２
（理論値２７２）を示した。参考例 ２ 上記参考例１において、メチルセロソルブに代えてエチ
ルセロソルブを１．０モル、ＰＯＣ１３０．３３モルを
用いた他は、参考例１に準じて、操作しｂｐ１５６〜１
５９ｏ／１．８〜２．０側Ｈｇの溜分をＴＥＥＰとして
７５．５夕（収率７３．５％）を得る。
添加する。ＰＯＣ１３添加後、室温で１時間、６０〜６
５ｑ０１時間熟成する。冷却後、析出したアミンの塩酸
塩をろ去し、３００凧‘の二塩化エチレンで結晶を洗浄
する。洗浄液と母液を５０の‘の水で２回洗浄する。有
機層を１００夕の三硝で脱水したのち、減圧濃縮して、
溶媒を回収する。残査を真空蒸留して、ｂｐ１６３〜１
総ｏ／３肋Ｈｇの溜分をＴＭＥＰとして繁総夕（収率７
１．１％）を得る。得られたＴＭＥＰの純度はガスクロ
マトグラフィ一による分析では聡．１％である。ＩＲ（
赤外吸収スペクトル）では、Ｐ＝０ １２７０弧‐１、
０・ＣＨ３１１７０の‐１、２８２ルネ‐１に吸収を示
した。ガスクロマトグラフ質量分析計では分子量２７２
（理論値２７２）を示した。参考例 ２ 上記参考例１において、メチルセロソルブに代えてエチ
ルセロソルブを１．０モル、ＰＯＣ１３０．３３モルを
用いた他は、参考例１に準じて、操作しｂｐ１５６〜１
５９ｏ／１．８〜２．０側Ｈｇの溜分をＴＥＥＰとして
７５．５夕（収率７３．５％）を得る。
得られるＴＥＥＰの純度お峯蓬劣》子量は、参考例１に
おけると同じ方法で分析しそれぞれ純度９９．１％、分
子量３０８（理論値３雌）を示した。本発明における溶
媒の使用量はヌクレオシドの種類により異なるが一般に
５〜３坊苦量（重量）が好適である。
おけると同じ方法で分析しそれぞれ純度９９．１％、分
子量３０８（理論値３雌）を示した。本発明における溶
媒の使用量はヌクレオシドの種類により異なるが一般に
５〜３坊苦量（重量）が好適である。
反応は−３０ｏ 〜十５０ｑｏの範囲が実用的であり、
中でも−１ｏｏ〜十３０℃が特に好ましい。この温度範
囲において、反応時間は一般に３０分〜１独時間である
。このようにして得られた反応生物を常法により冷水と
混和させることによって・末反応のリン酸化剤および生
成したヌクレオシドボスホハロゲネィトを加水分解する
。
中でも−１ｏｏ〜十３０℃が特に好ましい。この温度範
囲において、反応時間は一般に３０分〜１独時間である
。このようにして得られた反応生物を常法により冷水と
混和させることによって・末反応のリン酸化剤および生
成したヌクレオシドボスホハロゲネィトを加水分解する
。
この反応液の溶媒を抽出したのち、公知のヌクレオチド
単機精製法で処理することによって、ヌクレオチドが得
られる。抽出溶媒としてはたとえばベンゼン、トルェン
、クロロホルム、二塩化エチレンなどが使用可能である
。反応溶媒にリン酸トリ（メトキシェチル）ェステル（
ＴＭＥＰ）を用い、抽出溶媒として、たとえば、二塩化
エチレンを使用した場合、反応溶媒の１ぴ音量の抽出剤
を４回に分けて使用して抽出すれば９９％以上のＴＭＥ
Ｐが抽出される。抽出液を濃縮して抽出溶媒を回収後、
減圧蒸留してＴＭＥＰを回収すると、抽出溶媒およびＴ
ＭＥＰともに聡％以上の高収率で回収できる。以下、実
施例により更に詳しく本発明を説明する。
単機精製法で処理することによって、ヌクレオチドが得
られる。抽出溶媒としてはたとえばベンゼン、トルェン
、クロロホルム、二塩化エチレンなどが使用可能である
。反応溶媒にリン酸トリ（メトキシェチル）ェステル（
ＴＭＥＰ）を用い、抽出溶媒として、たとえば、二塩化
エチレンを使用した場合、反応溶媒の１ぴ音量の抽出剤
を４回に分けて使用して抽出すれば９９％以上のＴＭＥ
Ｐが抽出される。抽出液を濃縮して抽出溶媒を回収後、
減圧蒸留してＴＭＥＰを回収すると、抽出溶媒およびＴ
ＭＥＰともに聡％以上の高収率で回収できる。以下、実
施例により更に詳しく本発明を説明する。
実施例 １
リン酸トリ（メトキシヱチル）ェステル５０夕とィノシ
ン４夕の混合液を８〜１２０に保ち、かきまぜながら、
オキシ塩化リン２．８のとを加え、同温度で４時間かき
まぜたのち、この反応液を１００羽の冷水中に投入し加
水分解する。
ン４夕の混合液を８〜１２０に保ち、かきまぜながら、
オキシ塩化リン２．８のとを加え、同温度で４時間かき
まぜたのち、この反応液を１００羽の冷水中に投入し加
水分解する。
１２５の‘の二塩化エチレンで４回反応溶媒を抽出した
のち、水層についてペーパークロマトグラフィーによる
定量分析を行なった。
のち、水層についてペーパークロマトグラフィーによる
定量分析を行なった。
ィノシンー５−モノリン酸の生成収率は９３．７％であ
った。この水溶液を強酸性イオン交換樹脂（日１型）の
３００私のカラムに通しイノシン−５′−モノリン酸を
吸着させ、水で溶出する。
った。この水溶液を強酸性イオン交換樹脂（日１型）の
３００私のカラムに通しイノシン−５′−モノリン酸を
吸着させ、水で溶出する。
溶出液をＮａＯＨでＰＨ８．５に調整したのち、濃縮す
ることによりィノシン−５−モノリン酸二ナトリウム塩
の結晶４．５夕を得た。収率８７％なお、抽出液をＥ硝
で脱水後、常圧蒸留によって二塩化エチレンを留去した
のち、減圧蒸留によってリン酸トリ（メトキシヱチル）
ヱステルを回収する。二塩化エチレンおよびリン酸トリ
（メトキシェチル）ェステルの回収率はそれぞれ９９％
と刻＆５％であった。実施例 ２ リン酸トリ（メトキシェチル）ェステル５夕とオキシ塩
化リン０．２８の【の混合液を１０℃に保ち、ィノシン
０．４夕をかきまぜながら投入する。
ることによりィノシン−５−モノリン酸二ナトリウム塩
の結晶４．５夕を得た。収率８７％なお、抽出液をＥ硝
で脱水後、常圧蒸留によって二塩化エチレンを留去した
のち、減圧蒸留によってリン酸トリ（メトキシヱチル）
ヱステルを回収する。二塩化エチレンおよびリン酸トリ
（メトキシェチル）ェステルの回収率はそれぞれ９９％
と刻＆５％であった。実施例 ２ リン酸トリ（メトキシェチル）ェステル５夕とオキシ塩
化リン０．２８の【の混合液を１０℃に保ち、ィノシン
０．４夕をかきまぜながら投入する。
同温度で４時間反応させる。反応後冷水中に反応液を注
力０し、加水分解する。分解液をペーパークロマトグラ
フィーで分析した結果、ィノシン−５−モノリン酸が生
成収率９３ｕ９％で生成していることが確認された。実
施例 ３ リン酸トリ（メトキシェチル）ェステル５夕と塩化ピロ
ホスホリン０．３泌の混合液にイノシン０．４夕を加え
、かきまぜながら０〜３℃で４時間反応させたのち、冷
水中に注入し、加水分解する。
力０し、加水分解する。分解液をペーパークロマトグラ
フィーで分析した結果、ィノシン−５−モノリン酸が生
成収率９３ｕ９％で生成していることが確認された。実
施例 ３ リン酸トリ（メトキシェチル）ェステル５夕と塩化ピロ
ホスホリン０．３泌の混合液にイノシン０．４夕を加え
、かきまぜながら０〜３℃で４時間反応させたのち、冷
水中に注入し、加水分解する。
分解液をペーパークロマトグラフィーで分析した結果、
ィノシンー５′一．モノリン酸が生成収率９３．２％で
生成していることが確認された。実施例 ４ リン酸トリ（メトキシェチル）ェステル５夕にアデノシ
ン０．４夕とオキシ塩化リン０．３叫を加え、０〜３℃
で６時間反応させる。
ィノシンー５′一．モノリン酸が生成収率９３．２％で
生成していることが確認された。実施例 ４ リン酸トリ（メトキシェチル）ェステル５夕にアデノシ
ン０．４夕とオキシ塩化リン０．３叫を加え、０〜３℃
で６時間反応させる。
ついで、冷水で加水分解し、ペーパークロマトグラフィ
ーで分析するとアデノシン−５′日モノリン酸が８９．
５％の生成収率で得られたことを認めた。実施例 ５ リン酸トリ（メトキシェチル）ェステル５夕、グアノシ
ン０．４夕、水１４の９およびオキシ塩化リン０．２６
の‘の混合液を１３〜１７ｑ０で４時間かきまぜたのち
、冷水中で加水分解し、ペーパークロマトグラフィーで
分析するとグアノシン−５′ーモノリン酸が生成率８９
．２％で生成していることが確認された。
ーで分析するとアデノシン−５′日モノリン酸が８９．
５％の生成収率で得られたことを認めた。実施例 ５ リン酸トリ（メトキシェチル）ェステル５夕、グアノシ
ン０．４夕、水１４の９およびオキシ塩化リン０．２６
の‘の混合液を１３〜１７ｑ０で４時間かきまぜたのち
、冷水中で加水分解し、ペーパークロマトグラフィーで
分析するとグアノシン−５′ーモノリン酸が生成率８９
．２％で生成していることが確認された。
実施例 ６
リン酸トリ（ェトキシェチル）ェステル５夕とオキシ塩
化リン０．２６の‘の混合液にグアノシン０．４夕を加
え、かきまぜながら８〜１〆○で４時間反応させたのち
、冷水中で加水分解する。
化リン０．２６の‘の混合液にグアノシン０．４夕を加
え、かきまぜながら８〜１〆○で４時間反応させたのち
、冷水中で加水分解する。
Claims (1)
- １ ヌクレオシドと、オキシハロゲン化リンもしくはそ
の水和物とを、リン酸トリ（アルコキシアルキル）エス
テルの存在下で反応せしめることを特徴とする５′−ヌ
クオレチドの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6601375A JPS6025439B2 (ja) | 1975-06-03 | 1975-06-03 | ５′−ヌクレオチドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6601375A JPS6025439B2 (ja) | 1975-06-03 | 1975-06-03 | ５′−ヌクレオチドの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS51141884A JPS51141884A (en) | 1976-12-07 |
| JPS6025439B2 true JPS6025439B2 (ja) | 1985-06-18 |
Family
ID=13303625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6601375A Expired JPS6025439B2 (ja) | 1975-06-03 | 1975-06-03 | ５′−ヌクレオチドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6025439B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101921296B (zh) * | 2010-06-10 | 2012-05-16 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种5’-核苷酸的制备方法 |
-
1975
- 1975-06-03 JP JP6601375A patent/JPS6025439B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS51141884A (en) | 1976-12-07 |
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