JPS60258151A - 付加的官能基を含有するｎ‐ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｌ遭ＩυＬ］ アミノ酸は、種々の用途をもつ化合物を一連の反応で製
造する場合の原料としてよく用いられる。

これら一連の反応中の多くの反応に於て、アミノ酸また
はその塩の第一アミノ基を可逆的に封鎖して、そうしな
いと不可逆的にアミノ基が破壊されてしまう反応を封鎖
化合物が行い、かつしかもその後で第一アミノ基を再生
できるようにする必要がある。

この目的のための封鎖基としてヘンシルオキシカルボニ
ルは非常に適している。例えば、米国特許第４，２９３
，７０６号、フロイド（Ｆｌｏｙｄ）　ら、“モノＯｒ
ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　、Ｖｏｌ、　４
７　、Ｎｏ、１．１７６−１’？８ページ（１９８２）
、シマルスチ（Ｃ４ｍａｒｕｓｔｉ）ら、“モノバクタ
ムズ（Ｍｏｎｏｂａｃｔａｍｓ）・・・”、ジャーナル
　±１　オーガニック　ケミストリー、Ｖｏｌ、　４７
．１７！−１８０ページ（１９８２）、ウエルテイム（
Ｗｅｒｔｈｅｉｍ）　、ｆ　’）ストブソ久　オプ　オ
ーガニ・７り　欠ｌ入上悲二（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ
　欺旦紅笠並印旦ｋＬ）　、３　ｄ版、８０Ｂ−８０９
ページ（１９５１）を参照されたい。ベンジルオキシカ
ルボニル基は、多相反応混合物中に於て、アミノ酸のア
ルカリ金属塩を、クロロ蟻酸ベンジルまたはブロモ蟻酸
ベンジ）しくＤようなハロ蟻酸ヘンシルと反応させるこ
としこよって導入される。

アミノ酸が′、第一アミノ基と少なくとも１個のカルボ
ン酸イオンとに加えて、ヒドロキシフレ、付加的な第一
アミノ、第ニアミハ第一イミド、第一アミドからなる群
から選ばれる少なくとも１個の官能基を含有する場合、
この付加的反応基と／％１０蟻酸ベンジルとの所望でな
い副反応のために生成物収率が低下する。例えば、ヒド
ロキシル基は八日蟻酸ベンジルと反応して所望しない炭
酸エステルを生成する可能性があり、またしばしば実際
に生成する。この機構による生成物の損失は、付加的官
能基を含有するアミノ酸のみに関係するものであり、付
加的官能基を含有しないアミノ酸には関係がない。

ポリ　（オキシアルキレン）グリコールおよびポリマー
担持ポリ　（オキシアルキレン）アルコールは、種々の
反応に用いられている公知の相移動剤（ｐｈａｓｅ−ｔ
ｒａｎｓｆｅｒ　ｒｅａｇｅｎｔｓ）である。例えばキ
ムテとレゲン（Ｋｉｍｕｒａ　ａｎｄ　Ｒｅｇｅｎ）、
“ポリ（エチレングリコール）およびポリ　（エチレン
グリコール）グラフテソドコポリマーズ−（Ｐｏｌｙ−
（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｓ）　ａｎｄ　Ｐｏ１
ｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ）−Ｇｒａｆｔｅ
ｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　、Ｖｏｗ、　４　Ｂ　、Ｎ
ｏ、２．１９５’−１９８ページ（１９８３）ｉゴケル
、ゴリとシュルツ（Ｇｏｋｅｌ、Ｇｏｌｉ　ａｎｄ　５
ｃｈｕｌｔｚ）　、”パインディングープロファイルズ
・フォー・オリゴエチレン−グリコール−（Ｂｉｎｄｉ
ｎｇ　Ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｆｏｒ　Ｏｌｉｇｏｅｔｈｙ
−Ｉｅｎｃ　Ｇｌｙｃｏｌｓ−）　、ジャーナル　士１
　オーガニ又ノー　ケミストリー　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　、Ｖｏｌ
、　４　Ｂ　、Ｎｏ、１７．２８３７−２８４２ページ
（１９８３）；キムテとレゲン（Ｋｉｍｕｒａ　ａｎｄ
Ｒｅｇｅｎ　）　、“ポリ　（エチレングリコール）・
ツー・エクストラオーデイナリー・キャタリスツ・イン
・リフイド−リフイド・トウーフェイズ・デハイドロハ
ロゲネーション（Ｐｏｌｙ　（ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌ
ｙｃｏｌｓ）＾ｒｅ　Ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ　Ｃ
ａｔａｌｙｓｔｓ　ｉｎ　Ｌｉｑｕｉｄ−Ｌｉｑｕｉｄ
Ｔｗｏ−Ｐｈａｓｅ　Ｄｅｈｙｄｒｏｈａｌｏｇｅｎａ
ｔｉｏｎ　）”１ジヤーナル　オン　オーガニック　ケ
ミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　、Ｖｏｌ、　４７　、、　Ｎｏ
、１２．２４９３−２４９４　（１”１８２）；スザポ
、アラニョシとトケ（Ｓｚａｂｏ、八ｒａｎｙｏｓｉ　
ａｎｄ　Ｔｏｋｅ）、“ポリエチレン・グリコール・デ
リバティーブズ・アズーコンプレクシング・エージエン
ツーアンド・フェーズ−トランスファー・キャタリスツ
、■（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｇｌｙｃｏｌ　Ｄｅ
ｒｉｖａｔｉｖｅｓ　Ａｓ　Ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ八ｇ
ｅｎｔｓ　ａへｄ　Ｐｈａｓｅ−Ｔｒａｎｓｆｅｒ　Ｃ
ａｔａｌｙｓｔｓ、ＩＶ）　、Ｖｏｌ、　１１０．２１
５−２２４ページ（１９８２）；サウ′キ（３°”１°
ｋｉ）・“７“−ズ°トラ７７７ア　（−・キャタリス
ツ、ポリエチレン・クリコール・イモビライスド・オン
トウ・メタル・オキサイド・サーフエース（Ｐｈａｓｅ
　Ｔｒａｎｓｆｅｒ　Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｐｏ１ｙｅ
−ｔｈｙｌｅｎｅ　Ｇｌｙｃｏｌｓ　Ｉｍｍｏｂｉｌｉ
ｚｅｄ　ｏｎｔｏ　Ｍｅｔａｌ　０ｘｉｄｅＳｕｒｆａ
ｃｅｓ）　″、テトラヘドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａ
−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、Ｖｏｌ、　２３
、Ｎｏ、２２．２２４９−２２５２ページ（１９８２）
；ヘソファーナル、マノケンジーとシェリングトン（）
Ｉｅｆｆｅｒｎａｎ＋Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ、ａｎｄ　５
ｈｅｒ−ｒｉｎｇｔｏｎ）、′ノンーサポーテッド・ア
ンド・レジンーサボーテソド・オリゴ（オキシアルレン
ズ）・アズ・ソリッド−リフイド・フェーズ−トランス
ファー・キャタリスツ。

エフェクト・オン・チェイン・レングス・アンド・ヘッ
ド−グループ（Ｎｏｎ−３ｕｐｐｏｒｔｅｄ　ａｎｄ　
Ｒｅ５ｉｎ−ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ　Ｏｌｉｇｏ　（ｏｘ
ｙｅｔｈｙｌｅｎｅｓ）　ａｓ　５ｏｌｉｄ−Ｌｉｑｕ
ｉｄＰｈａｓｅ−Ｔｒａｎｓｆｅｒ　Ｃａｔａｌｙｓｔ
ｓ、　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＣｈａｉｎＬｅｎｇｔｈ　
ａｎｄ　Ｈｅａｄ−ｇｒｏｕｐ）″、Ｊ’、Ｃ，Ｓ、パ
ーキン（１９８’ｌ）；ズパンキソクとコカリ　（Ｚｕ
ｐａｎｃｉｃａｎｄ　Ｋｏｋａｌｊ）　、”アロマティ
ック、−アンサチュレーテソド・ニトリルズ・ビア・ポ
リエチレン・グリコール−キャタライズド・トウーフェ
ーズ・アルドール・タイプ・コンデンセーション（八ｒ
ｏｍａｔｉｃ、−Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ　Ｎ１ｔｒｉ
ｌｅｓ　ｖｉａ　Ｐｏ１ｙｅｔ−ｈｙｌｅｎｅ　Ｇｌｙ
ｃｏｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ　Ｔｗｏ−Ｐｈａｓｅ　Ａ
ｌｄｏｌ　ＴｙｐｅＣｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）”、シ
ンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　’％　Ｎｏ。

１９８１．９１３−９１５ベージ；レゲン、ベッセとマ
ツクリック（Ｒｅｇｅｎ　、　Ｂｅ５ｓｅ、ａｎｄ　Ｍ
ｃＬｉｃｋ）、“ソリッド−フェーズ・コソルベンツ・
・・（Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ　Ｃｏ５ｏｌｖｅｎｔｓ
−）”、ジャーナル　主１　チ１０１　、　Ｎｏ、１．
１１６−１２０ページ（１９７９）；バラスブ、ラマニ
アン、スクマルとチャンダニ（Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａ
ｎｉａｎ、Ｓｕｋｕｍａｒ＋ａｎｄ　Ｃｈａｎｄａｎ＋
＋　”リニヤ−・アンサブステイテユーテソド・ポリエ
チレン・グリコールズ・アズ・フェーズ・トランスファ
ー・キャタリスツ（Ｌｉｎｅａｒ　Ｕｎｓｕｂｓｔｉｔ
ｕｔｅｄＰｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｇｌｙｃｏｌｓ　
ａｓ　Ｐｈａｓｅ　Ｔｒａｎｓｆｅｒ　Ｃａｔａｌｙ−
５ｔｓ）″、テトラヘドロＺ　レターズ（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、Ｎｏ、３７．３５４３　
３５４４ページ（１９７９）を参照されたい。しかし、
ポリ　（オキシアルキレン）グリコールもポリマー担持
ポリ（オキシアルキレン）アルコールも、上で記載した
付加的官能基を有するアミノ酸の第一アミノ基の封鎖に
於ける相移動剤として用いられてはいない。

懸 本発明者は、今回、上記の付加的官能基を有するアミノ
酸のアルカリ金属塩の第一アミノ基の封鎖に於ける相移
動剤としてポリ　（オキシアルキレン）グリコールまた
はポリマー担持ポリ（オキシアルキレン）アルコールを
用いるとき、ハロ蟻酸ベンジルと付加的官能基との所望
でない副反応が非常に少なくなることを発見した。換言
すると、ポリ　（オキシアルキレン）グリコールまたは
ポリマー担持ポリ　（オキシアルキレン）アルコールの
使用が所望の生成物を生成する反応の特異性を顕著にか
つ予想外に増加する。結果として、所望の生成物の収率
が非常に増加する。従って、本発明は、第三アミノ基と
第四アンモニウム基とが無くかつ第一アミノ基と少なく
とも１個のカルボン酸イオンとに加えて、ヒドロキシル
、付加的な第一アミノ、第二アミノ、第一イミド、第一
アミドからなる群から選ばれる少なくとも１個の官能基
を含有するアミノ酸のアルカリ金属塩を、クロロ蟻酸環
置換ヘンシル、クロロ蟻酸環未置換ベンジル、ブロモ蟻
酸環置換ベンジル、クロロ蟻酸環未置換ベンジルからな
る群から選ばれるハロ蟻酸ベンジルと、有機液相と水性
液相とからなる多相反応混合物中に於て反応させて、ベ
ンジルの芳香族環が置換環または未置換環でありかつ該
官能基を含有するＮ−ベンジルオキシカルボニルアミノ
酸のアルカリ金属塩を製造する製造法であって、ポリ（
オキシアルキレン）グリコールまたはポリマー担持ポリ
　（オキシアルキレン）アルコールまたはそれらの混合
物の存在下に於て反応を行うことからなる改良製造法で
ある。

特に断らない限り、あるいは前後関係から明らかでない
限り、本明細書中で用いる種々の基の名称は、それらの
基がプロトン化基または中性基または脱プロトン化基で
あるかどうかには無関係である。

本発明に於てそのアルカリ金属塩を反応成分として用い
るアミノ酸は、多種であり、１個または２個または３個
または４個または５個あるいはそれ以上の基本アミノ酸
単位のポリペプチドであって、少なくとも１個の基本ア
ミノ酸単位が上記の付加的官能基を有するポリペプチド
であることができる。しかし、より通常には、これらの
アミノ酸は、付加的官能基を含有する基本アミノ酸自体
である。例としては、セリン、トレオニン、チロシン、
リジン、アルギニン、４−ヒドロキシプロリン、５−ヒ
ドロキシリジン、Ｎ−メチルリジン、ホモセリン、オル
ニチン、カナバニン、アスパラギン、グルタミン、シト
ルリン、ジエンコル酸が含まれる。ヒドロキシル官能基
を含有する基本アミノ酸が好ましい。例としては、セリ
ン、トレオニン、チロシン、４−ヒドロキシプロリン、
５−ヒドロキシリジン、ホモセリンが含まれる。

アミノ酸は、個々にＬ−コンフィグレーションまたはＤ
−コンフィグレーションを有するが、Ｌ−コンフィグレ
ーションの方が通常である。ラセミ混合物を含むアミノ
酸混合物も使用することができる。

一般に用いられるアミノ酸のアルカリ金属塩はリチウム
塩またはナトリウム塩またはカリウム塩である。通常、
ナトリウム塩またはカリウム塩が用いられ、ナトリウム
塩が好ましい。

クロロ蟻酸置換ベンジルまたはブロモ蟻酸置換ベンジル
を反応成分として用いるとき、置換基の数および種類は
、ハロ蟻酸ベンジルをその所期目的に対して不適当なも
のにしないような数および種類であ、る。使用できる置
換基の例としては、ニトロ、メチル、メトキシ、クロロ
などが含まれる。

１個より多くの置換基が環上にあることができかつ置換
基は同じであっても異なっていてもよいが、一般に１個
のみの置換基が存在し、かつこの置換基は、しばしば４
−位にあるが、必ずしも４−位でなくてもよい。クロロ
蟻酸置換ヘンシルとブロモ蟻酸置換ベンジルとの間とし
ては、前者の方がよりしばしば用いられる。

クロロ蟻酸未置換ベンジルおよびブロモ蟻酸未置換ヘン
シルは、本発明で使用するために好ましい。クロロ蟻酸
未置換ベンジルが特に好ましい。

本発明に於て相移動剤として最もしばしば用いられるポ
リ　（オキシエチレン）グリコールおよびポリマー担持
ポリ　（オキシエチレン）アルコールは、式■ （上記式Ｉ中、 ａ、Ｒ，は水素またはボリマニ基質であり、ｂ、該相移
動剤のおのおのの個々の−Ｃ１ｌ　（Ｒ）　Ｃ）ｌ　（
Ｒ）　Ｏ一単位の一方のＲは水素またはメチルであり、
かつ該単位の他方のＲは水素またはメチルまたはエチル
であり、 ｃ、ｎの平均値は少なくとも約４である）で示される。

式■の相移動剤が複数のアルキレンオキシドのインター
ポリマーである場合には、ポリマー単位の幾つかの２個
のＲは他のポリマー単位の２個のＲと異なる。相移動剤
が、例えばプロピレンオキシドまたは１，２−ブチレン
オキシドのような１種の非対称アルキレンオキシドのホ
モポリマーである場合には、各ポリマー単位の２個のＲ
基は異なっておりかつこれら２個のＲは、ポリマーの製
造方法によって、ポリマーに沿って規則的に、または不
規則的に、あるいはプロ・ツクで配列されることができ
る。相移動剤が、例えばエチレンオキシドまたは２，３
−ブチレンオキシドのよう１種の対称アルキレンオキシ
ドのホモポリマーである場合には１、各ポリマーの単位
の２個のＲ基は同しである。

ＣＨ（Ｒ）　ＣＨ（Ｒ）　０単位以外の少量のポリマー
単位は、それらの単位の種類および数が所望の反応生成
物の生成をひどく妨害しない限り、相移動剤中に存在す
ることができる。　１： ポリマー担持ポリ　（オキシアルキレン）アルコールは
公知であり、例えば上で引用したキムテとレゲン（Ｋｉ
ｍｕｒａ　ａｎｃｌ　Ｒｅｇｅｎ）　（１９８３）　；
サウィキ（Ｓａｗｉｃｋｉ）　；ヘッフツーナン、マン
ケンジーとシェリングトン（ｌ（ｅｆｆｅｒｎａｎ、Ｍ
ａｃｋｅｎｚｉｅ　ａｎｄＳｈｅｒｒｔｎｇｔｏｎ）　
；　レゲン、ベソセとマツクリック（Ｒｅｇｅｎ、Ｂｅ
５ｓｅ、ａｎｄ　ＭｃＬｉｃｋ）の文献およびそれらの
文献中に引用されている文献を参照されたい。ポリマー
基質は、通常有機基質であるが、無機基質とポリ　（オ
キシアルキレン）アルコールとがシロキサン結合または
オキシ結合のような適当なカップリング基によって架橋
されるときには無機基質であってもよい。典型的には、
ポリマー基質はポリスチレンインターポリマーである。

有機または無機のいずれかのポリマー基質は、ポリ　（
オキシアルキレン）アルコールを固定化する作用がある
。

ある用途では、このことは、例えば濾過または遠心分離
による相移動剤の液体反応混合物からの除去が容易とい
うことを含む明白な利益を生じる。

式Ｉに於て、ｎの値は、−ａに約４〜約５００の範囲で
あり、典型的には約４〜約８０の範囲であり、好ましく
は約５〜約２５の範囲である。

多くの場合、おのおのの個々の−ＣＨ（Ｒ）　ＣＩ　（
Ｒ）　Ｏ一単位の一方のＲは水素でありかつ該単位の他
方のＲは水素またはメチルである。

本発明に用いられる好ましい相移動剤は式■ Ｒ，０−Ｅ−ＣＨ２ｃＨｚ＋ＴＨ（ＩＩ）（上記式■中
、Ｒ１およびｎは式Ｉに関して記載した通りである） で示される。

ＲＩが水素である場合、式■はポリ　（エチレングリコ
ール）であり、ポリ　（オキシエチレン）として、およ
びポリ　（エチレンオキシド）としても知られている。

種々のポリ　（エチレングリコール）は、しばしば”Ｐ
、ＥＧ−敗”の形で呼ばれるが、この場合、数はおよそ
の数平均分子量である。

アミノ酸のアルカリ金属塩とハロ蟻酸ヘンジルとの反応
は、有機液相と水性液相とからなる多相反応混合物中で
行われる。ある場合、特に相移動剤が液相中に本質的に
不溶である場合には、固相も存在する。

反応は、バッチ式または連続式または半バッチ式または
半連続式に行うことができる。

外来の有機溶媒は、通常用いられないが、所望であれば
用いることができる。適当な外来の有機溶媒の例には、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニト
ロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エー
テル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタンが含まれる。１種だけの外来有機溶媒、または複
数の外来有機溶媒を用いることができ、あるいは外来の
有ｊａ溶媒を用いないでもよい。必ずしもそうではない
が、通常、外来溶媒は反応条件下で不活性である。

反応を行う温度はかなり変化させることができるが、通
常、約−１０℃〜約＋６０℃の範囲であり、約＋５℃〜
約＋３０℃の範囲の温度が好ましい。

反応は、通常、包囲大気圧でまたは包囲大気圧付近で行
われるが、所望ならばより高い圧力またはより低い圧力
も使用できる。

反応中に於ける反応混合物の水相のｐＨは、そのアルカ
リ金属塩が反応成分として用いられるアミノ酸のｌ］Ｔ
ｏ　’値について論するのが最も良い。アミノ酸のｐＫ
ｚ　’値およびその測定は、レーニンガ−（Ｌｅｈｎｉ
ｎｇｅｔ）著、バイオケミストリー（Ｂｉｏ−ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）、第２版、７１−１３１ページ（１９７５
）に記載されており、その全記載は参照文として本明細
書中に含まれるべきものとする。各アミノ酸は特性ｐＫ
２’値を有し、通常のアミノ酸のＰＫｚ’値は十分に確
立されている。例えば、上記レーニンガー（Ｌｅｈｎｉ
ｎｇｅｒ）の文献およびヂ　メルク　−イーンテックス
（田虹伽■　Ｉｎｄｅｘ　）　、第９版（１９７６）を
参照されたい。

反応中に於ける反応混合物の水相のｐＨは、相当に変化
し得るが、通常、約（ｐＫｚ’　２）〜約　１（ｐＫｚ
’＋２）の範囲である。しばしば、ｐＨは、約（ｐＫｚ
’　１．５）〜約（ｐに２’＋１．５）の範囲であり、
典型的には約１＝１〜約（ｐＫｚ’＋１．５）の範囲で
あり、約１＝１〜約（ｐＫｚ’　＋　１）が好ましい。

反応は、水相のｐｎを所望の範囲に保ちながら、ハロ蟻
酸ヘンシルとアミノ酸のアルカリ金属塩の水溶液と相移
動剤とを混合することによって行われる。必ずしもそれ
に限らないが、通常、相移動剤を水溶液と混合した後、
−ｉに水酸化アルカリ金属水溶液を別個の流として向流
的に添加して水相のｐＨを保ちながら、ハロ蟻酸ベンジ
ルを添加する。反応混合物へのハロ蟻酸ヘンシルの添加
終了後、ｐｎの安定化によって示されるハロ蟻酸ベンジ
ルの反応の本質的な完了が起こるまで、攪拌と水酸化ア
ルカリ金属水溶液の添加とを続行する。ｐＨを所望の範
囲内に保つために水酸化アルカリ金属をそれ以上反応混
合物へ添加する必要がなくなったとき、ｐＨが安定化し
たことを示す。

最終的に用いられるハロ蟻酸ベンジル対アミノ酸アルカ
リ金属塩のモル比は、がなり変化することができるが、
通常、約ｏ、９’：ｉ〜約１．３：１の範囲である。し
ばしばこのモル比は、約１：１〜約１．２＝１の範囲で
あり、好ましくは約１＝１〜約１．０５：１の範囲であ
る。

最終的に用いられる相移動剤対アミノ酸アルカリ金属塩
の当量比も、かなり変化することができる。この当量比
は、典型的には約０．００１：１〜約ｏ、１：ｔの範囲
であり、しばしば約０．００１：１〜　″約Ｑ、Ｑｌ：
１（７）範囲であり、約ｏ、ｏｏ２：１〜約ｏ、ｏｏｓ
：ｉが好ましい。

反応生成物、すなわち、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ酸のアルカリ金属塩は、所望な場合、反応混合物
から回収することができる。しかし、より通常には、反
応混合物を、通常冷却しながら、酸性化して生成物を遊
離アミノ酸に変える。

酸性化のために使用できる酸の例には、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸、硼酸、酢酸が含まれる。初めに
用いたハロ蟻酸ヘンシルに対応するハロゲン化水素酸を
用いて反応混合物へ別の陰イオン種を導入しないように
することが好ましい。

酸性化は、任意のｐｉ（まで行うことができるが、通常
、反応混合物の最終ｐＨは、約１〜約４の範囲であり、
好ましくは約１．５〜約３の範囲である。はとんどの場
合、酸性化が進むと、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ酸が沈殿し始めるｐｎに達する。酸性化を続行する
と、さらに沈殿が生じ、遂には反応混合物からアミノ酸
がほとんどなくなる。

酸性化を行うことができる温度は、かなり変化すること
ができるが、通常、約−１０”ｃ〜約＋６０℃の範囲で
あり、約＋５℃〜約＋２０℃の範囲の温度が好ましい。

酸性化は、通常、包囲大気圧で、あるいは包囲大気圧付
近で行われるが、所望な場合、より高い圧力またはより
低い圧力を用いることができる。

沈殿したアミノ酸は、デカンテーションまたは濾過また
は遠心分離のような通常の方法で母液から分離すること
ができる。しかし、１つの好ましい実施態様では、例え
ば酢酸エチルまたはジエチルエーテルまたはトルエンま
たはテトラヒドロフランまたはビス（２−メトキシエチ
ル）エーテルのような有機溶媒を反応混合物へ添加して
沈殿を溶解し、有機相と水相とを分離した後、例えば溶
媒ストリッピングおよび乾燥によるなどの通常の方法で
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸を回収すること
ができる。

ポリ　（エチレングリコール）は、Ｎ−封鎖アミノ酸の
製造に於ける相移動剤として用いるとき、クラウンエー
テルやシラクラウンエーテルよりも幾つかの利点がある
。これらの利点は、価格が低いこと、入手が容易である
こと、ポリ　（エチレングリコール）は同様な分子量の
クラウンエーテルやシラクラウンエーテルよりも抽出時
に水相中に留まる可能性が大きいことなどである。

本発明の方法で製造されたＮ−ヘンシルオキシカルボニ
ルアミノ酸は、多くのかつ種々の用途がある。例えば、
バーブマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）法によるポリペプチドの
製造に用いられる。例えばＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−１−レオニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−し−セリンのような本　）発明のＮ−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ酸の多くは、通常モノバクタムとして
知られている単環式β−ラクタム抗生物質の製造に用い
られる。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸またはそのアル
カリ金属塩からさらに反応生成物を製造した場合、元の
第一アミノ官能基を回復させるためにベンジルオキシカ
ルボニル基を除去スることができる。されは、通常接触
水素化または時に加水分解によって行うことができる。

以下、実施例によって本発明をさらに説明するが、これ
らの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明
を説明するためのものと考えられるべきである。特に断
らない限り、実施例中のすべての部は重量部でありがっ
ずべての％は重量％である。

実施例１ 本実施例は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−１−
レオニンの製造に於て相移動触媒（ｐｈａｓｅｔｒａｎ
ｓｆｅｒ　ｃａｔａｌｙｓｔ）を用いない影響を示す比
較実施例である。

温度計、攪拌機、ｐＨ電極、２個の恒容量滴加漏斗を！
えた２１の５つ目フラスコに１１９．２ｇのし一トレオ
ニン（９８％）と６００ｇの水を入れた。次に、５０％
水酸化ナトリウム水溶液８０ｇを添加してアミノ酸をナ
トリウム塩に変えた。このとき、反応混合物のｐＨは１
１．３であった。１７４．０ｇのクロロ蟻酸ベンジル（
９９％；以下“ＢＣＦ”と称す）、８０ｇの５０％水酸
化ナトリウム水溶液（以下“苛性ソーダ溶液”と称す）
、濃塩酸（以下“ＨＣＪ酸”と称す）を、別々の流とし
て、第１表に従って添加した。

第１表 時間 時間二分　温度、’ＣｐＨ−−眞一考 ０：００　１４　１１．３　ＢＣＦ添加開始。

ｏ：ｏｓ　１６　１１．１　苛性ソーダ溶液添加開始。

ｏ：ｉｓ　１７　１０．９　約ＡのＢＣＦ添加。

０：２５　１８　１０．８ ｏ：３４　１８　１０．９　約騒のＢＣＦ添加。

０：４５　１５　１１．２ ０：５０　１４　１１．４　約３／４のＢＣＦ添加。

１：００　１７　１１．２ ｔ：１ｏ　１６　１１．３　ＢＣＦ添加終了。

１：２７　１５　１１．０　苛性ソーダ溶液添加終了。

１：２９　１６　１１．０　ρ■が安定化した。

１：４０　１６　１１．ＯＨＣｊ２酸添加開始。

２：０３　１３　１．７　間欠的ＨＣｊ２酸添加続行。

２：２５　１４　１．７　ＩＣｌ！酸添加終了；ｐｎが
安定化した。

塩酸の使用量は、ｐｏを１．７の安定化した値に下げる
ための所要量であった。塩酸添加中、約ｐ。

４．０で急激に沈殿が始まり、混合物が固体に近い状態
で固まって撹拌機が動かなくなった。約６００ｃｃの酢
酸エチルを添加し、攪拌機が自分の力で徐々に動くよう
になるまで手で攪拌機を回した。反応混合物を攪拌する
につれて、沈殿が溶解し、攪拌機がより自由に回転する
ようになった。ｐＨが１．７で安定した後、約１５分間
攪拌を続行してから攪拌を停止した。次に、反応混合物
を２βの分離漏斗に入れ、相分離させた。下相の水相を
排出させ、さらに３００　ｃ＋ａの酢酸エチルで再抽出
した。

相分離し、再抽出からの有機相を合わせ、無水硫酸マグ
ネシウム上で１晩貯蔵した。次に、固相を濾過によって
除き、濾液をプツチ（Ｂｕｃｈｉ）のロータリーエバポ
レーター中で、約４０℃に於て、水流ポンプによる減圧
下にストリッピングした。得られた固体を、４５℃の真
空乾燥器中で、約３〜約１７ｋＰａの範囲の絶対圧で乾
燥した後、五酸化Ｆ、□、）□１ヶーヶー＋＊ｕ：：□
１３〜２□□、８１・□の絶対圧下、包囲温度で１６時
間放置した。得られた生成物は２１０．２０　ｇであり
、９３〜９５℃の範囲で溶融した。生成物の収率は、Ｌ
−トレオニンに対して８３．０％であった。核磁気共鳴
分光分析の結果、水分は存在していなかった。滴定によ
り純度分析を行った。純度は９９．６％であった。

生成物のＮａＣ１分析を行った。０．２７％ＮａＣｅで
あった。生成物の水分分析を行った。０．３１％Ｉ］２
０であった。０．４ｇの生成物を１０ｍｊ２の酢酸に溶
解し、比旋光度〔α〕、ｚ０を測定した。

［α］　Ｄ”−−３，６７’であった。液体クロマトグ
ラフィーは、生成物が、２５４ｎｍで測定すると９９．
９面積％のベンジルオキシカルボニル−し−トレオニン
を含むが２１０ｎｍで測定すると９６．３面積％のＮ−
ベンジルオキシカルボニル−し−トレオニンを含むこと
を示した。生成物の核磁気共鳴スペクトルはＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−）レオニンの標準スペクトル
と一致したが、生成物は痕跡の未確認不純物の存在をも
示した。

元素分析結果を第２表に示す。

第２表 実測値　５６．８３　６．０３　５．４４　３１．５６
５６．７８　６．１０　５．４９　３１．４５平均実測
値　５６．８１　６．０７　５．４７　３１．５１理論
４ｍ　５６．９１　５．９７　５．５３　３１．５９生
成物は、分析的に純粋のようであり、全元素分析実測値
が理論値と極めて良く一致した。

実施例２ 本実施例は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−）レ
オニンの製造に於ける相移動触媒としてのＰＥＣ，−６
００の使用の影響を示す。

実施例１と同様に装備した１ｐの５つロフラスコに、ト
レオニン（９８％）５９゜５６ｇと水３００ｇを入れた
。次に５０％水酸化ナトリウム水溶液４０ｇを加えて、
アミノ酸をナトリウム塩に変えた。このとき、反応混合
物のｐＨは約１１．０であった。この反応混合物に、１
．５ｇのＰＥＧ−６００を添加した。ｐＨの変化は見ら
れなかった。８７．０ｇのクロロ蟻酸ベンジル（“ＢＣ
Ｆ”）および４０ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液（
“苛性ソーダ溶液”）の添ｊＪＩＩは、第３表に従って
′Ａ１１々の流として行った。

第 ｏ：ｏ　５　１５　１０．９　６２ ｏｎ　１　ｏ　１６　１０．８　５８ ｏ：ｉ　５　１５　１０．７　５４ ０：２５　１４　１０．８　４３ ０：３２　１２　１０．９　３５ ０：４０　１４　１０．７　３０ ０：４５　１５　１１．２　２６ ｏ：ｓｏ　１８　１１．０　２３ ０：５５　１３　１１．３　２０ ０：５７　１５　１０．９　１７ １：ｏｏ　１６　１０．８　１４ １０５　１６　１１．１　９ １：１５　１５　１１．０　０ １：１７　’１６　１１．０　０ １：２０　１　６　１１．１　０ １：５０　１７　１１．１　０ １聚 耳中の苛性ソーダ □□□遺」Ｌ１傭極１ヱ１υ４　備　考２７　’　ＢＣ
Ｆ添加開始。

２７　僅かにｐＨ低下； 苛性ソーダ溶液添加開始。

２６．５　反応器の水浴による冷却開始。

５ ４ ０ １６　水浴除去。

２ ０ ８　反応器の水浴による冷却開始。

７　氷浴除去。

６．５ ５　反応器の水浴による冷却開始。

０　伺時分内に両添加終了；氷浴除去。

ＯｐＨが本質的に安定化する；苛性ソーダ溶液２滴添加
。

ＯｐＨよ安定。

０ｐ１１は安定。

クロロ蟻酸ベンジルが入っていた滴加漏斗へ、濃塩酸を
加えた。反応混合物を、水浴で冷却した後、２０分間に
わたって、冷却しながら濃塩酸を滴加してｐＨを約１．
５に下げた。ｐｉが約４．５に達したとき、乳白色の沈
殿が生成し始めた。ｐｕが約１．５に達したとき、添加
を停止した。ｐＨは、約１５分間にわたって徐々に約２
．２に上がり、その値で安定化した。反応混合物のｐｏ
が約２．２で安定した後、沈殿は残留した。反応混合物
を、暫時静置した後でも、乳状だが固体は見られなかっ
た。

攪拌を再開、し、濃塩酸を、反応混合物のｐＨが約１．
５に達するまで滴加した。次に、反応混合物を約２０分
間攪拌したが、その間ｐＨは約１．５のま−であった。

この時間の終了後、２００ｃＪ！の酢酸エチルを添加し
たところ、全固体が溶解した。反応混合物を、約１０分
間強力に攪拌した後、攪拌を停止した。約２〜３分後、
上層の有機層は下層の水層から極めて明瞭に分離した。

この反応混合物を、次に、１ａの分離漏斗に入れ、相分
離させた。

下層の水層を排出し、１００ｃｄの新しい酢酸エチルで
再度抽出した。水相を除去した後、両有機相を合わせ、
プツチ（Ｂｕｃｈｉ）のロータリーエバポレーター中で
、水流ポンプによる真空下（絶対圧：約９〜１０ｋＰａ
）、最初は５０°〜５５°Ｃの水浴を用い、固体が生成
したら６０℃の水浴を用いて、１時間、徐々に回転して
溶媒をストリッピングした。真空を解放し、固体を乾燥
用トレーに入れ、対流乾燥群中で、５０°〜５５℃に於
て１晩中加熱した。この固体を、混合機中で摩擦（ｅｍ
ａｃｉａｔｉｏｎ）によって粉末化し、乾燥用トレー上
に置き、対流乾燥群中で、約６％時間乾燥した。得られ
た生成物は、１２０．５ｇであり、Ｌ−トレオニンに対
して９５．１６％の収率を示した。生成物の試料を水に
溶解し、水酸化ナトリウム／メタノール溶液で滴定して
純度分析を行った。実測純度は９６．８９％、９７．２
３％、９７．１５％であり、平均実測純度は９７．０９
％であった。生成物のＮａＣ！！分析を行った。実測値
は０．１４％、０．１４％ＮａＣ（ｌであり、平均実測
値は０．１４％ＮａＣ１であった。生成物の水分析をカ
ールフィッシャー法で行った。実　！１１測値は０．０
４６％、０．０５３％Ｈ２０であり、平均実測値は０．
０５０％Ｉ］２０であった。０．４ｇの生成物を、１０
ｍ１の酢酸に溶解し、比旋光度を測定した。実測値は−
３，８０’、−３，８８°、平均実測値は−３，８４″
であった。液体クロマトグラフィーは、２１０ｎｍで測
定したとき、生成物が９８．８４３面積％のＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−トレオニンと０．１０２面積
％のＬ−トレオニンとを含むことを示した。生成物の核
磁気共鳴スペクトルは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
＝Ｌ−トレオニンの文献のスペクトルと厳密に一致した
。元素分析の結果を第４表に示す。

実測値　５６．９５　５．９１　５．４９　３１．６０
５７．０９　６．０７　５．５８　３１．２７平均実測
値　５７．０２　５．９９　５．５４　３１．４４本実
施例は、実施例１の収率に比べて約１４％％の収率増加
を示しかつＰＥρ−６００が反応を有効に触媒したごと
を示す。

実膚ｌ」走 本実施例は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トレ
オニンの製造に於ける相移動触媒としてのＰＥＧ−３０
０の使用の影響を示す。

実施例１と同様に装備した１βの５つ口反応フラスコに
、５９．５６　ｇのし一トレオニンと３００ｇの水とを
入れた。次に、４０％の水酸化ナトリウム水溶液を加え
て、アミノ酸をナトリウム塩に変えた。このとき、反応
混合物のｐＨは１１．１であった。この反応混合物へ０
．７５ｇのＰＥＧ−３００を添加したが、ｐｔ＋の変化
は見られなかった。

８７．０ｇのクロロ蟻酸ベンジル（”ＢＣＦ″）および
４０ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液（“苛性ソーダ
溶液”）の添加は、第５表に従って、別々の流として行
った。

クロロ蟻酸ベンジルが入っていた滴加漏斗に濃塩酸を入
れた。反応混合物が５°〜ｌＯ℃の範囲に保たれるよう
に反応器を水浴で冷却しながら、約２０分間にわたって
濃塩酸を滴加してｐＨを１．５に下げた。ｐＨが約４５
に達したとき、乳白色沈殿が生成し始めた。ｐｎが約１
．５に達したとき、添加を停止した。ｐＨは、約１５分
間にわたって約２．１に徐々に上がった。濃塩酸数滴を
加えてｐｎを約１．５に戻した。ｐｉが約１．５．の値
に戻った後、沈殿は残留していた。反応混合物は幾分粘
稠なスラリーであるが、個々の結晶は見られなかった。

反応混合物をさらに３０分間攪拌しながら包囲温度に戻
した。この時間の終了後、２００ｃＪの酢酸エチルを添
加すると、全固体が溶解した。この反応混合物を５分間
攪拌した後、１１の分液漏斗に入れ、相分離させた。２
〜３分後、両相は極めて明瞭に２層に分離した。下層の
水層を排出し、新しい酢酸エチル１００ｃＪで再度抽出
した。

第→Ｊ 時間　滴加漏耳中のＢＣＦの　滴大 卯上分　肚’ＣｐＨ−賓」ｂおよそのｄ　犯ｏ：ｏｏ　
１５　１１．１　、７１ ０　；　０３　１５　１１．０５　７０ｏ：ｏ　５　１
５　１１．０　６８ ｏ：１ｔ　１６　１１．０　５２ ｏａｔｓ　１７　１０．８　４７ ０：２２　１５　１０．９　４５ ０：　２７　１４　１Ｏ１９４１ ０：３２　．１７　１０．９　３８ ０：３５　１６　１０．９　３５．５ ０：４２　１６　１１．１　３０ ０：４７　１６　１１．Ｏｊ５ ０：５２　１５　１０．７　１９ ０：５７　１５　１１．０　１５ １：０２　１５　１０．９　９ １：０１　１’５　１０．９　５ １：１２　１５　１１．１　０ １：１７　１７　１１．２　０ １１９　１７　１１．２　’０ １：２７　１８　１１．２　０ ２：２７　２３　１１．２　０ ξ 口漏耳中の苛性ソーダ 芝の容　、およそのｄ　備　考 ２７　ＢＣＦ添加開始。

２７　僅かにｐｉ低下開始。

２７　苛性ソーダ溶液添加開始。

２５　氷浴による反応器冷却開始： ＢＣＦ添加速度僅かに減少。

２３．５ ２２．５ ２０．５　水浴除去。

１８　水浴による反応器冷却開始。

７ ２ ０ ４．５ ０　再添加完了；さらに２滴の苛性ソーダ溶液添加；氷
浴除去。

０　ｐＨ安定。

ＯｐＨ安定。

Ｏｐｉ安定。

下層の水相を除去した後、両有機相を合わせる。

プツチ（Ｂｕｃｈｉ＞ロータリーエバポレーターで、水
流ポンプによに真空下（絶対圧：約９〜１０ｋＰａ）に
、最終的に６０℃に達する水浴を用いて、約２時間にわ
たって溶媒をストリッピングした。真空を開放し、フラ
スコ壁から固体を掻き落とした。

固体がばらばらになり、自由流動性になったら、プツチ
（Ｂｕｃｈｉ）エバポレーター中で、水流ポンプによる
真空下に、５５℃の水浴を用いて、１時間、蒸発を続行
した。真空を解放し、固体を乾燥用皿に入れた後、対流
乾燥品中で、５０°〜５５℃に於て１晩中乾燥した。こ
の固体を混合機で粉末化し、乾燥用皿に入れ、対流乾燥
品中で、週末中乾燥した。得られた生成物は１２０．０
ｇであり、収率はＬ−）レオニンに対して９４．７６％
であった。

生成物の試料を水に溶解し、水酸化ナトリウム／メタノ
ール溶液で滴定することによって純度分析を行った。純
度実測値は９６．９５％、９７．３８％であり、平均純
度実測値は９７．１６％であった。

生成物のＮａＣ１２分析を行ったが、実測値は０．０７
４％、０．０９９％ＮａＣ１、平均実測値は０．０８７
％ＮａＣβであった。生成物の水分分析をカールフィッ
シャー法で行った。実測値は０．１２％、０．０８％Ｈ
ｔ　Ｏ１平均実測値０．１０％Ｈ，Ｏであった。０．４
ｇの生成物をｌ　Ｑｍｊ！の酢酸に溶解し、比旋光度を
測定した。実測値は−３，８２６、−３，４６°、平均
実測値は−３，６４”であった。生成物は、９７°〜９
９℃の範囲で溶融した。液体クロマトグラフィーは、生
成物が、２５４ｎｍで測定するとき、１００面積％のＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−）レオニンを含むこ
とを示したが、２１０ｎｍで測定するとき、９６．８２
４面積％のＮ−ヘンシルオキシカルボニル−し−トレオ
ニンと０．８９７面積％のヘンシルアルコールと０．２
８３面積％のＬｌレオニンとを含むことを示した。生成
物の核磁気共鳴スペクトルはＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−１−レオニンの標準スペクトルと一致した。

元素分析の結果を第６表に示す。

芽」し表 実測値　５６．８７　５．９４　５．３４　．３１．３
７５６．９１　６．０６　５．６１　３１．２８平均実
測値　５６．８９　６．００　５．４８　３１．３３本
実例は、収率が実施例１に比べて約１４％増加しかつＰ
ＥＧ−３００が反応を有効に触媒としたことを示す。

爽施員土 本実施例は、実施例３で用いたＰＥＧ−３，００の約半
量の使用の影響を示す。

実施例１と同様に装備した１１の５つ口反応フラスコに
、５９．５６　ｇのし一トレオニンと３００ｇの水とを
入れた。次に、４０ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液
を加えてアミノ酸をナトリウム塩にした。この時、反応
混合物のｐｏは１１．２であった。この反応混合物に、
０．３８　ｇのＰＥＧ−３００を添加したが、ｐｎの変
化は見られながった。

８７、０　ｇのクロロ蟻酸ベンジル（”ＢＣＦ″）およ
び４０ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液じ苛性ソーダ
溶液”）の添加は、別々の流として第７表に従って行っ
た。

時間　満願漏耳中のＢＣＦの 時間：分　温度、℃　−餅一　容量、およそのｄｏ：ｏ
ｏ　１６　１１．２　７１ ｏ：ｏｔ　１６　１１．１５　７０．５ｏ：ｏ４　１６
　１１．０　６８ ０：０９　’１７　１０．！３　６３ ０：１４　１５　１０．８　’　５９ ０：１９　１６　１１．０　５４ ０’：２４　．１５　１０．８　４９ ０：２９　１４　１０．８　４５ ０：３４　１３　１１．１　４１ ０：３９　１５　１０．９　３６ ０：４４　１６　１１．２　３１ ０：４９　１７　１１．０　２５ ０：５４　１６　１０．８　２０ ０：５９　１５　１’０．７　１５ １：０４　１５　１０．９　９ １：０９　１６　１１．１　４ １：１４　１６　１１．０　０ １　：　１５　１６　１０．８．　０ １：２１　１７　１１．０　０ ２：３９　２０’１０．９　０ 里１表 満願漏耳中の苛性ソーダ ’４’　（Ｄｕ　［、＃ｒ＋０）ｃｌ　備　考２７　’
　ＢＣＦ添加開始。

２７　僅かなｐｎ低下開始。

２７　苛性ソーダ溶液添加開始。

２６　氷浴による反応器の冷却開始。

４ ２ ０ ８ １６　水浴の部分的除去。

４ ２ ７　冷却増加。

０　両添加終了。

０　苛性ソーダ溶液数滴添加；氷浴除去。

Ｏｐｉ本質的に安定。

Ｏｐｎ本質的に安定。

クロロ蟻酸ヘンシルが入っていた満願漏斗に濃塩酸を入
れた。水浴を用いて反応混合物を約１０℃に冷却した後
、温度を約り℃〜約１０’Ｃの範囲に保つために水浴で
冷却しながら、約２０分間にわたって濃塩酸を満願する
ごとによってｐｌ（を約１．５に下げた。ｐｌ＋が約４
．５に達したとき、乳白色の沈殿が生成し始めた。！１
）１が約１．５に達したとき添加を止めた。ｐｉは、徐
々に約２．１に上がった。

数滴の濃塩酸を加えてｐＨを約１．５に戻した。次に、
反応混合物を攪拌しながら包囲温度に戻した。次に、約
２００ｃＪの酢酸を添加したところ、すべての固体が溶
融した。反応混合物攪拌した後、ＩＮの分液漏斗に入れ
、相分離させた。下層の水相を排出し、約１００−の新
しい酢酸エチルで再度抽出した。下層の水相を除去した
後、両有機相を合わせ、水流ポンプによる真空下（絶対
圧：約９〜１０ｋＰａ　）に、最終的に約５５℃に達す
る温水浴を用いて、プツチ（Ｂｕｃｈｉ）ロータリーエ
バポレーター中で溶媒をストリッピングした。酢酸エチ
ルが除去されるにつれて、粘稠透明なシロップが生成し
、シロップが白くなり、沈殿が生成してフラスコを覆っ
た。真空を解放し、フラスコ壁から固体を掻き落とした
。固体がばらばらになり、自由流動性になったら、プツ
チ（Ｂｕｃｈｉ）エバポレーター中で、水流ポンプによ
る真空下、温水浴を用いて１時間、蒸発を続けた。真空
開放し、固体を乾燥用皿に入れた。固体を、対流乾燥器
中で、５５℃に於て、週末中乾燥した。この固体を、混
合機中で微粉末に粉砕した後、乾燥用皿に入れ、対流乾
燥器中で、３時間、５０°〜５５℃で乾燥した。

得られた生成物は１１４．０９ｇであり、収率はＬ−ト
レオニンに対して９０．１％であった。生成物の試料を
水に溶解し、水酸化ナトリウム／メタノール溶液で滴定
することによって純度分析を行った。純度実測値は９４
．４７％、９４．１５％、平均純度実測値は９４．３１
％であった。生成物のＮａＣ１分析を行った。実測値は
０．３３％、０．３６％ＮａＣＩ！、平均実測値は０．
３４％ＮａＣβであった。生成物の水分分析をカールフ
ィッシャー法で行った。実測値は０．２１％、０．１８
％Ｈｚｏ、平均実測値は０．２０％Ｈ２０であった。０
．４ｇの生成物を１０ｍ１の酢酸に溶解し、比旋光度を
測定した。実測値は−３，６９°、ｍｓ、ｏ４°であり
、平均実測値は−３，３６°であった。液体クロマトグ
ラフィーは、生成物が、２１０ｒ＋ｍで測定するとき９
７．７面積％のＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−ト
レオニンを含み、２５４ｎｍで測定するとき９７．９２
面積％のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−）レオニ
ンを含むことを示した。生成物の核磁気共鳴スペクトル
はＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４レオニンの標
準スペクトルと一致した。

本実施例は、実施例１と比べて収率が８ｚ％増加し、Ｐ
Ｅｃ−３００が反応を有効に触媒したことを示す。

実施例５ 本実施例は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−トレ
オニンの製造に於ける相移動触媒としてのテトラ（エチ
レングリコール）の使用の効果を示す。

実施例１と同様に装備したＩｚの５つ口反応フラスコに
、５９．５６　ｇのＬ−）レオニンと３００ｇの水を入
れた。次に、４０ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液を
入れてアミノ酸をナトリウム塩に変えた。この時、反応
混合物のｐＨは１１．１８であった。この反応混合物に
、０．４９　ｇのテトラ（エチレングリコール）を加え
たが、ｐＨの変化は見られなかった。８７．０　ｇのク
ロロ蟻酸ベンジル（“ＢＣＦ”）および４０ｇの５０％
水酸化ナトリウム水溶液じ苛性ソーダ溶液”）の添加は
、別々の流として第８表に従って行った。

ｌ□ 時間　満願漏耳中のＢＣＦの ０：０１　１３　１１．１５　７０ ０：０３　１４　１１．１　６８．５ ｏｎ１ｏ　１４　１１０　６２．５ ｏａ１ｓ　１６　１０．８　’　５９．５０：２０　１
４　１１．２　５７ ０：２７　１４　１１．１　５３ ０：３２　１５　１０．９　４ｓ Ｏ：３７　１６　１１．１　４４ ０：４２　１３　１０．８　３９ ０：４７　１５　１０．９　’　３５ ０：５２．　１５　１１．２　２９ １：０７　１５　１１．０　１９ １：１２　１７　１１．１　１２ １：１７　１６　１１．１　５ １：２１　１４　１１．２　０ １：２３　１３　１１．．２　０ １：２６　１４　１１．２　０ １：４２　１６　１１．２　．０ ２：３２　２１　１１．２　０ □１表 満願漏耳中の苛性ソーダ 溶液の容量、およそのｃｍｌ　備　考−２８ＢＣＦ添加
開始。

２８　僅かなｐＨ低下開始。

２８　苛性ソーダ溶液添加開始。

２７．５ ２６．５　水浴による反応器の冷却開始。

２５．５　添加速度を僅かに増加。

２４　氷浴除去。

３ ２０　氷浴による反応器の冷却開始。

１８　水浴部分的除去。

６ ４ ６　水浴と反応器との接触を増加。

２．５ ０　再添加終了。

ＯｐＨ本質的に安定；苛性ソーダ溶液 ２滴添加。

０ｐ１（本質的に安定；氷浴除去。

０ｐ１１安定。

ＯｐＨ安定。

クロロ蟻酸ベンジルが入っていた満願漏斗に濃塩酸を入
れた。水浴を用いて反応混合物を約１０℃に冷却した後
、温度を約り℃〜約１０℃の範囲に保つために水浴で冷
却しながら、約２０分間にわたって濃塩酸を滴加してｐ
Ｈを約１．５に下げた。

ｐｎが約４．５に達したとき、乳白色の沈殿が生成し始
めた。ｐｉが約１．５に達した後、添加を停止した。

ｐＨは、約１５分間にわたって約２．１に上がった。

数滴の濃塩酸を加えてｐＨを約１．５に戻した。次に、
反応混合物を約２０分間攪拌し、必要に応じて１滴また
は２滴の濃塩酸を加えてｐＨを約１．８以下に保った。

ｐｉは、約１．７で安定化した。攪拌および冷却を約２
０分間続けたとき、突然結晶化が起ごった。攪拌を止め
、約２ｏｏｃａの酢酸エチルを滴加した。固体が十分に
熔解して攪拌機が回転できるようになるまで、攪拌機を
手で動かした。固体が全部溶解するのに２．３分間攪拌
すればよかった。次に、反応混合物を、５分間激しく攪
拌した後、１１の分液漏斗に入れ、相分離させた。２．
３分後、はっきり２相に分離した。下層の水相を排出し
、約１００ｃＴａの新しい酢酸エチルで再度抽出した。

下層の水相を除去した後、両有機相を合わせ、水流ポン
プによる真空下（絶対圧；約９〜１０ｋＰａ）に、最終
的に６０℃に達する水浴を用いて、プツチ（Ｂｕｃｈｉ
）ロータリーエバポレーク−中で溶媒をストリッピング
した。酢酸エチルが除去されるにつれて、粘稠透明シロ
ップが生成し、シロップが白くなり、沈殿が生成してフ
ラスコ壁を覆った。真空を解放し、フラスコ壁から固体
を掻き落とした。固体がばらばらになり、自由流動性に
なったら、プツチ（Ｂｕｃｈｉ）エバポレーター中で、
水流ポンプによる真空下に、温水浴を用いて１時間蒸発
を続行した。真空を解放し、固体を乾燥用皿に入れた後
、対流乾燥品中で、５５℃に於て１晩中、乾燥した。こ
の固体を、混合機中で粉砕して粉末とし、乾燥用皿に入
れ、対流乾燥品中で、６時間乾燥した。得られた生成物
は１１９．０ｇであり、収率はＬ−）レオニンに対して
９４．０％であった。生成物の試料を水に溶解し、水酸
化ナトリウム／メタノール溶液で滴定することによって
純度分析を行った。純度実測値は９５．９０％、９５、
６５％、平均純度実測値は９５．７８％であった。生成
物のＮａＣβ分析を行った。実測値は０．４１％、０゜
４０％ＮａＣ１２、平均実測値は０．４１％ＮａＣＩＶ
。

であった。生成物の水分分析をカールフィッシャー法で
行った。実測値は０．０３％、０．０６％Ｈ，０であり
、平均実測値は０．０５％Ｈ２０であった。

０．４ｇの生成物をｌ　Ｑｍｇの酢酸に溶解し、比旋光
度を測定した。実測値は−３，９０°、−３，７１°、
平均実測値は−３，８０６であった。液体クロマトグラ
フィーは、生成物が、２１０ｎｍで測定するとき９７．
８面積％のＮ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｌ−）レオ
ニンを含み、２５４ｎｍで測定するとき９８．５３面積
％のＮ−ベンジルオキシカルボニル−１，−トレオニン
を含むεとを示した。生成物の核磁気共鳴スペクトルは
Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｌ−トレオニンの標準
スペクトルと一致した。

本実施例は、実施例１と比べて収率が１３％増加し、テ
トラ（エチレングリコール）が反応を有効に触媒するこ
とを示す。

犬崖訓工 本実施例は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−セリ
ンの製造に於て相移動触媒を用いない影響を示す比較実
施例である。

実施例１と同様に装備したＩＩｌの５つ口反応フラスコ
に、４２．０４　ｇのＬ−セリンおよび２１１Ｃｔ＆の
水を入れた。次に、３２ｇの５０％水酸化ナトリウム水
溶液を約１０分間にわたって添加してアミノ酸をナトリ
ウム塩に変えた。このとき、反応混合物のｐＨは約１１
．１であった。６９．４３　ｇのクロロ蟻酸ベンジル（
“ＢＣＦ”）および３２ｇの５０％水酸化ナトリウム水
溶液（“苛性ソーダ溶液”）の添加は、別々の流とし７
で第９表に従って行った。

芽」し表 ｏ：ｏｏ　１２　１１．Ｉ　ＢＣＦ添加開始。

０　：　１５　１７　１Ｏ０７ ０：２０　２１　１１．’５　冷却に適用。

０：２５　１８　１１．１ ０：３０　１７　１１．２ ０：３５　１５　１１．１ ｏｎ　４ｏ　１４　１０．８ 次に、反応混合物をｐＨ約１１．０で３０分間攪拌した
。反応混合物を約１０℃に冷却した後、冷却しなから濃
塩酸を約１５分間にわたって満願することによって、ｐ
Ｈを約１．５に下げた。ｐＨ６，１とｐＨ５，５の間で
沈殿が生成し始めた。塩酸添加の終了後、反応混合物を
３０分間攪拌後、１晩中放置した。次に、反応混合物を
攪拌しなから１７５ｄの酢酸エチルを添加した。全部の
固体が溶解した後、反応混合物を分液漏斗に入れた。反
応混合物が２相に分離したとき、下層の水相を排出し、
さらに１ｏｏｃｎｙの酢酸エチルで再度抽出し、２相に
分離させた。２回の抽出から得た両有機相のおのおのを
、別々の容器中で、無水硫酸マグネシウム上で数時間放
置した。次に、各抽出物を別々に濾過し、温水浴上のロ
ータリーエバポレーター中で、水流ポンプによる真空下
に、溶媒をストリッピングした。このストリッピングか
ら得られた２回の固体収穫物のおのおのを、対流乾燥層
中で５０″〜５５℃に於て乾燥した。乾燥第１収穫物は
７５．４ｇであったが、乾燥第２収穫物は２．０ｇであ
った。

全収率は、Ｌ−セリンに対して８０．９％であった。

核磁気共鳴分析は、痕跡の水の存在を示した。両収穫物
を五酸化燐上でさらに１０時間乾燥した。　（。

この追加乾燥後の核磁気共鳴分光分析では、水は検出さ
れなかった。スペクトルはＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−セリンの標準スペクトルと一敗した。種々の分
析結果を第１０表に示す。

滴定による検査 実測値：　９４．６７χ、９４．５９χ　９８．７７χ
、９Ｂ、９３χ平均実測値：　９４．６３χ　９Ｂ、８
５χ塩化ナトリウム 実測値：　０．１９χ、　０．１９χ　０．１９χ、　
０．１８χ平均実測値：　０．１９χ　０．１９χ水分 実測値：　０．２６χ、０．２１χ、０．２６χ　０．
２４χ、　０．２４χ平均実測値：　０．２４Ｘ　Ｏ，
２４Ｘ比旋光度 （０，４ｇ／１０　ｍｊ！酢酸エチル）実測値：　＋５
．７１°Ｉ　＋５．５６°　測定せず平均実測値：　＋
５．６４’ 液体クロマトグラフィーの、面積％で示される結果を第
１１表に示す。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−セリン２１０ｎｍ
で測定：　９７．７　９７．３２５４ｎｍで測定：　９
９．７　’　９９．３ベンジルアルコール ２１０ｎｍで測定：　０．１　０．１ ２５４ｎｍで測定：　０．１　０．１ その他 ２１０ｎｍで測定：　２．３　２．７ ２５４ｎｍで測定：　０．３０．７ 実施例７ 本実施例は、Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｌ−セリ
ンの製造に於ける相移動触媒としてのＰＥＧ−６００の
使用の影響を示す。

実施例１と同様に装備した１１の５つ口反応フラスコに
５２．５５　ｇのＬ−セリンと３１５ｃｔａの水とを入
れた。次に、４０ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液を
加えてアミノ酸をナトリウム塩に変えた。そのとき、反
応混合物のｐＨは約１０．６であった。この反応混合物
に、１．５０　ｇのＰＥＧ−６００を加えた後、５分間
攪拌した。８７．８５　ｇのクロロ蟻酸ヘンシルじＢＣ
Ｆ　”）および４０ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液
じ苛性ソーダ溶液”）の添加は、別々の流として第１２
表に従って行った。

時間　満願漏耳中のＢＣＦの 時間：分　貫度エエ　−吐−容量、およそのｄｏ：ｏｏ
　１６　１０．７　７３ ０：０３　１６　１０．６５　６９ ０：０６　１７　１０．５９　６６ ｏ：ｔ＋　１５　１０．４９　６１ ０：ｉ６　１４　１０．４３　５７ ｏ：２ｔ　１５　１０．４２　５３ ０：２６　１５　１０．４２　４９ ０：３１　１４　１０．４’４　４４ ｏ：３６　１６　１０．．４６　４０ ０：４１　１５　１０．４１　３６ ０：４６　１６　１０．４７　３２ ０：５１　１５　１０．４１　２９ ０：５６　１６　１０．５１　２６ ｔｒｏｔ　１４．５　１０．４８　２３１：０６　１５
．．５　１０．４３　１９１：１１　１５　１０．４２
　１４ １：１６　１５　１０．４１　９ １：２１　１６　１０．４６　５ 満願漏耳中の苛性ソーダ 捜箪の容量、およその−−備ヨーーー濁−２７ＢＣＦ添
加開始。

２７　反応混合物濁化；ｐＨ低下開始。

２７　氷浴による反応器の冷却開始。

２６．５　苛性ソーダ溶液添加開始。

２５　氷浴部分的除去。

３ １ ９ １６　冷却増加。

４ １２　冷却増加。

１ １０　’　ＢＣＦ添加速度僅かに増加；冷却増加。

２．５ ■ 時間　満願漏耳中のＢＣＦの １：２６　１６　１０．４４　２ １：２８　１６　１０．４３　０ １；２９　１６　１０．４　０ １：３４　１６　１０．６　０ １：３６　１７　１０．５４　０ １：４６　１８　１０．５　０ ２：０１　２０　１０．４５　０ ２：１６　２２　１０．５２　０ ２：４６　２４　１０．４３　０ ４：１１　２４　Ｌｏ、３９　０ 第１２表（紘） 満願漏耳中の苛性ソーダ 溶液の容１ユ艶本ｉ■メ　−備−一＝Ａ−０，５ ０再添加終了。

Ｑ　ｐＨ＞１０．４を保つために苛性ソーダ溶液添加。

０　満願停止。１：３５にｐＨはぼ一定。

０ｐ１１はぼ安定；氷浴安定。

ＯｐＨはぼ安定。

Ｑ　ｐｌｌはぼ安定。苛性ソーダ溶液 ２滴添加；ρ１１１０．５８に上昇。

０　苛性ソーダ溶液１滴添加；ｐＨ１０，５９に上昇。

０　苛性ソータ噂容液２滴添加；、ｐＨ１０，５６に上
昇。

０　苛性ソーダ溶液２滴添加；ｐ）１１０．６に上昇。

クロロ蟻酸ヘンシルが入っていた満願漏斗に濃塩酸を入
れた。反応器を、反応混合物の温度が約１２°Ｃになる
まで、水浴で冷却した後、濃塩酸の満願を開始した。ｐ
ｌｌが約５．０に達したとき、白色沈殿が生成し始めた
。ｐｌｌが約４．８に達したとき、反応混合物はかなり
濃稠になり始めた。ｐｌが約４．７に達したとき、ｐｌ
＋メーターの示すｐ’　ＩＩは低下しなくなったが、酸
の満願および冷却を続行した。

固体がｐｉプローブ上に析出するのが認められた。

水５３ｇの添加で反応混合物は僅かに薄くなったが、ｐ
ｌ（プローブは依然として固体で覆われており、正確な
ｐＨの読みは得られなかった。ｐｉプローブを取り出し
、蒸留水で完全に洗って全付着物を除いた。しかし、ｐ
Ｈプローブを反応混合物中に再び浸漬すると、プローブ
はすぐに固体で被覆され、正確なｐｉの読みは得られな
かった。再度ｐＨプローブの洗浄を繰返したが成功しな
かった（ｐＨメーターはｐＨ約４．６を示した）ので、
その後はｐＨ紙で酸性化を追跡した。εの時点でｐＨ紙
のｐＨは約４であった。酸添加と冷却を続行し、間欠的
なｐＨ紙の読みは３．３、幾らか３より低い値を示し、
急に約１を示した。この時点で、ｐＨメーターは急に約
０，８の値を示し、ｐｏプローブが再び働き始めた。酸
添加を止め、ｐｌｌが約１．６に達するまで、数滴の苛
性ソーダ溶液を添加した。反応混合物を約３０分間攪拌
した後、ｐｕは約１．８になった。反応混合物をさらに
３０分間攪拌した後、２００ｃ＋＋１の酢酸エチルを添
加したところ、全部の固体が溶解した。反応混合物を約
１５分間攪拌した後、１１の分液漏斗に入れ、２相に分
離させた。下層の水相を排出し、５０ｃＪの新しい酢酸
エチルで再度抽出した。

下層の水相を除去した後、両有機相を合わせた。

プツチ（Ｂｕｃｈｉ）ロータリーエバポレーター中で、
約１０ｋＰａの絶対圧に於て、最終的に約４５℃に達す
る水浴を用いて、溶媒をストリッピングした。

真空を解放し、フラスコ壁から固体を掻き落とし、固体
がばらばらになり、自由流動性になったら、プツチ（Ｂ
ｕｃｈｉ）エバ′ボレーター中で、約１０ｋＰａの絶対
圧に於て、４５℃の水浴を用いて、蒸発を続行した。真
空を解放し、固体を乾燥用皿に入れた。次に、この固体
を、対流乾燥品中で、約４７℃に於て、１時間乾燥した
後、１晩中乾燥した。

この固体を粉末化した後、対流乾燥品中でさらに２時間
乾燥した。得られた生成物は１１５．８ｇであり、収率
はＬ−セリンに対して９６．８％であった。生成物の試
料を水に溶解し、水酸化ナトリウム／メタノール溶液を
滴定することによって純度分析を行った。純度実測値は
９８．４３％、９７．９１％であり、平均純度実測値は
９８．１７％であった。

生成物のＮａＣ１分析を行った。実測値は０．３６％、
０．３８％ＮａＣ１であり、平均実測値は０．３７％Ｎ
ａＣ１であった。生成物の水分分析をカールフィッシャ
ー法で行った。実測値は０．５０％、０．２８％ＨｚＯ
１平均値は０．３９％Ｈｇｏであった。０．４ｇの生成
物を１０ｍ７！の酢酸に溶解し、比旋光度を測定した。

実測値は＋５．１１”、＋５．１９°であり、平均実測
値は→−５，１５°であった。生成物は、１１５℃〜１
１７℃の範囲で溶融した。液体クロマトグラフィーは、
この生成物が２１０ｎｍで測定するとき９９．３７面積
％のＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−セリンを含む
ことを示し、２５４ｎｍで測定するとき９９．４９面積
％のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンを含む
ことを示した。核磁気共鳴分光分析は、生成物の構造を
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−セリンの構造とし
て立証した。

本実施例は、実施例６の収率に比べて収率が約１９〃％
増加することを示し、ＰＥＧ−６００が反応を有効に触
媒することを示す。

ス扇炭工 本実施例は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリ
ンの製造に於ける相移動触媒としてのＰＥＧ−６００の
使用の影響を示す。

実施例１と同様に装備した１７！の５つ口反応フラスコ
に１．５２．５５　ｇのし一セリンと２６５ｃｄの水と
を入れた。次に、３０ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶
液を加えてアミノ酸をナトリウム塩に変えた。このとき
、反応混合物のｐＨは約９．６２であった。この反応混
合物に、２．２５　ｇのＰ　Ｅ　Ｇ　−１９００を添加
した後、５分間攪拌した。８７．４　ｇのクロロ蟻酸ヘ
ンシル（”ＢＣＦ”）および５０ｇの５０％水酸化ナト
リウム水溶液（“苛性ソーダ溶液”）の添加は、別々の
流として第１３表に従って行った。

時間　満願漏耳中のＢＣＦの 鰺皿±分　栗廉、工　−餅□　容量、およそのｄＯ：０
０　１５　９．６４　７３ ０：０２　１４　９．６１　７１ ｏ：ｏ　７　１４　９．７　６６ ０：１２　１３　９．７　Ｅｉｌ Ｏ：２２　１４　９．７　５０ ０：３２　１５　９．７　４１ ０：３７　１７　９．７５　３６ ０：４２　１５　９．９　３２ ０：４７　１４　９．７　２８ ０：５２　１３　９．７　２６ ０：５７　１３　９．８　２２ １：１２　１５　９．７　１０ １：１７　１４　９．６　５ １：２２　１３　９．６　０ １：３２　１４　９．８　０ ２：４２　１８　９．８　０ 第１３表 満願漏耳中の苛性ソーダ ３２、５　８　ＣＦ添加速度増加。

３２　氷浴による反応器の冷却開始。

３１　氷浴除去。

７ ３ １８．５　水浴による反応器の冷却開始。

５ ４ ２ １０　氷浴部分的除去。

０　両添加終了。水浴除去。

６分間にわたって数滴の苛性ソーダ 溶液添加。

ＯｐＨが本質的に安定化した。

クロロ蟻酸ヘンシルが入っていた満願漏斗に濃塩酸を入
れた。反応器を、水浴で、反応混合物の温度が約１２℃
になるまで冷却した後、約２０分間にわたって濃塩酸を
滴加した。ｐＨが約５．１に達したとき、反応混合物は
極めて濃稠になり、ｐＨが約２．７に低下したとき、ｒ
＋Ｈプローブが白色沈殿で覆われ、ｐｎメーターが幾分
ふらついた。プローブを数回取り出し、水で洗って再三
反応混合物中に浸漬した。ｐＨをｐＨ紙でも確かめたが
、２〜３のｐＨ値を示した。攪拌を止め、固体を１晩中
沈降させた。翌日、ｐＨは、依然として同じであった。

攪拌を再開し、２００ｃＪの酢酸エチルを添加した。固
体は、溶解しないように見えた。濃塩酸を滴加してｐＨ
が約１．５に達したとき、多くの固体が溶解した。ｐｌ
＋は約１．９に上がった。数滴の濃塩酸を添加してｐＨ
を１．７に下げると、ｐｎはその値のま＼であり、全部
の固体が溶解した。反応混合物を、約５分間急速に攪拌
した後、１！の分液漏斗に入れ、２相に分離させた。下
層の水相を排出し、１００−の新しい酢酸エチルで再抽
出した。下層の水相を除去した後、両有機相を合わせ、
プツチ（Ｂｕｃｈｉ）ローターエバポレーターで、水流
ポンプによる真空下（絶対圧：約７〜１０ｋＰａ）に、
最終的に約５０℃に達する水浴を用いて、溶媒をストリ
ッピングした。真空を解放し、フラスコ壁から固体を掻
き落とした。固体がばらばらになり、自由流動性になっ
たら、プツチ（Ｂｕｃｈｉ）エバポレーター中で、真空
下に、１時間、蒸発を続行した。真空を開放し、固体を
乾燥用トレーに入れた後、対流乾燥層中で、約４０℃に
於て１晩中乾燥した。乾燥器の温度を約５５℃に上げ、
固体をさらに翌日まで乾燥した。得られた生成物は１１
７．５ｇであり、収率は、Ｌ−セリンに対して９８．２
％であった。

生成物の試料を水に溶解し、水酸化ナトリウム／メタノ
ール溶液で滴定することによって純度分析を行った。純
度実測値は９７．４７％、９７．１７％、平均純度実測
値は９’　７．３２％であった。生成物のＮａＣ１２分
析を行った。実測値は０．５８％、０．５４％ＮａＣＩ
ｔ　％平均実測値は０．５６％ＮａＣβであった。

生成物の水分分析を、カールフィッシャー法で行った。

実測値は０．３７％、０．５１％Ｈｚ　Ｏ１平均実測値
は０．４４％Ｈ２０であった。０．４ｇの生成物を１０
ｍ７！の酢酸に溶解し、比旋光度を測定した。実測値は
＋４．９０、＋　４．１８、平均実測値は＋　４．５４
であった。生成物は１１５℃〜１１７℃の範囲で溶融し
た。生成物を、２４５ｎｍで測定する液体クロマトグラ
フィーを用いて純度分析した。

純度実測値は１００％（面積）、１００％（面積）平均
純度実測値は１００面積％であった。２１０ｎｍで測定
すると液体クロマトグラフィーを用いて生成物の純度分
析を行った。純度実測値は９６．９６％（面積）、９６
．６３％（面積）、平均純度実測値は９６．８０面積％
であった。元素分析の結果を第１４表に示す。

実測値　５４．８７　５．６１　５．７２　３３．０５
５４．９２　５．６７　５．７６　３２．９７平均実測
値　５４．９０　５．６４　５．７９　３３．０１理論
値　５５．２３　５．４８　５．８６　３３．４４生成
物はＮ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｌ−セリンであっ
た。

本実施例は、実施例６の収率に比べて約２１％の収率増
加を示し、ＰＥＧ−９００が反応を有効に触媒すること
を示す。

、ｊｌ・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　第三アミノ基と第四級アンモニウム基とが無く
   かつ第一アミノ基と少なくとも１個のカルボン酸イオン
   とに加えて、ヒドロキシル、付加的な第一アミノ、第二
   アミノ、第一イミド、第一アミドからなる群から選ばれ
   る少なくとも１個の官能基を含有するアミノ酸のアルカ
   リ金属塩を、有機液相と水性液相とからなる多相反応混
   合物中に於て、クロロ蟻酸環置換ベンジル、クロロ蟻酸
   環未置換ベンジル、ブロモ蟻酸環置換ベンジル、ブロモ
   蟻酸環未置換ベンジルからなる群から選ばれるハロ［９
   ベンジルと反応させて、ベンジルが置換ベンジルまたは
   未置換ベンジルでありかつ該官能基を含有するＮ−ベン
   ジルオキシカルボニルアミノ酸のアルカリ塩を製造する
   製造法において、該反応をポリ　（オキシアルキレン）
   グリコールまたはポリマー担持ポリ　（オキシアルキレ
   ン）アルコールまたはそれらの混合物からなる相移動剤
   の存在下に於て行うことを特徴とする製造法。 （２）上記相移動剤が式 （上記式中、 ａ、Ｒ，は水素またはポリマー基質であり、ｂ、該相移
   動剤のおのおのの個々の−ＣＨ（Ｒ）　Ｃ１ｌ　（Ｒ）
   　Ｏ一単位の一方のＲは水素またはメチルであり、該単
   位の他方のＲは水素またはメチルまたはエチルであり、 ｃ、ｎの平均値は少なくとも約４である）で示される特
   許請求の範囲第（１１項記載の製造法。 （３）上記相移動剤のおのおのの個々の−Ｃｌ　（Ｒ）
   　ＣＨ（Ｒ）　０一単位の一方のＲが水素でありかつ該
   単位の他方が水素またはメチルである特許請求の範囲第
   （２）項記載の製造法。 （４）　上記相移動剤が式 ＲＩ　Ｏ十ＣＨ２ＣＨ２０ｈ　Ｈ で示される特許請求の範囲第（２）項記載の製造法。 （５１ＲＩが水素である特許請求の範囲第（２）項記載
   の製造法。 （６）ｎの平均値が約４〜約５００の範囲である特許請
   求の範囲第（２）項記載の製造法。 （７）ｎの平均値が約４〜約８０の範囲である特許請求
   の範囲第（２）項記載の製造法。 （８）ｎの平均値が約５〜約２５の範囲である特許請求
   の範囲第（２）項記載の製造法。 （９）　上記相移動剤が式 ％式％ （上記式中、ｎの平均値は約４〜約８０の範囲である） で示される特許請求の範囲第（１，１項記載の製造法。 （１０）ａ、第三アミノ基と第四級アンモニウム基とが
   無くかつ第一アミノ基と少なくとも１個のカルボン酸イ
   オンとに加えて、ヒドロキシル、付加的な第一アミノ、
   第二アミノ、第一イミド、第一アミドからなる群から選
   ばれる少なくとも１個の官能基を含有するアミノ酸のア
   ルカリ金属塩を、有機液相と水性液相とを含む多相反応
   混合物中に於て、かつポリ　（オキシアルキレン）グリ
   コールまたはポリマー担持ポリ　（オキシアルキレン）
   アルコールまたはそれらの混合物の存在下で、クロロ蟻
   酸環置換ベンジル、クロロ蟻酸環未置換ベンジル、ブロ
   モ蟻酸環置換ベンジル、ブロモ蟻酸環未置換ベンジルか
   らなる群から選ばれるハロ蟻酸ヘンシルと反応させて、
   ヘンシルが置換ベンジルまたは未置換ヘンシルであるＮ
   −ベンジルオキシカルボニルアミノ酸のアルカリ金属塩
   を製造し、 ｂ、該Ｎ−ヘンシルオキシカルボニルアミノ　、１１：
   酸の該アルカリ金属塩を酸性化して、ヘンシルが置換ヘ
   ンシルまたは未置換ベンジルでありかつ該官能基を含有
   するＮ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸を製造する ことからなる製造法。 （１１）相移動剤が式 （上記式中、 ａ、Ｒ，は水素またはポリマー基質であり、ｂ、該相移
   動剤のおのおのの個々の−ｃｏ　（Ｒ）　ｃｏ　（Ｒ）
   　Ｑ　一単位の一方のＲは水素またはメチルであり、か
   つ該単位の他方のＲは水素またはメチルまたはエチルで
   あり、 ｃ、ｎの平均値は少なくとも約４である）で示される特
   許請求の範囲第（１０）項記載の製造法。 （１２）　上記相移動剤が弐 Ｒｔ　Ｏ十ＣＨ２ＣＨ２０ｈＨ （上記式中、Ｒ７は水素またはポリマー基質であり、か
   つｎの平均値は少なくとも約４である６）で示される特
   許請求の範囲第（１０）項記載の製造法。 （１３）　Ｒ，が水素でありかつｎの平均値が約４〜約
   ８０の範囲である特許請求の範囲第（１２）項記載の製
   造法。 （１４）上記ハロ蟻酸ヘンシルがクロロ蟻酸環未置換ベ
   ンジルである特許請求の範囲第（１０）項記載の製造法
   。 （１５）上記官能基がヒドロキシルである特許請求の範
   囲第（１０）項記載の製造法 （１６）上記ハロ蟻酸ベンジルと反応させるアミノ酸の
   該アルカリ金属塩がトレオニンのアルカリ金属塩また（
   まセリンのアルカリ金属塩である特許請求の範囲第（１
   ０）項記載の製造法。 （１７）　水性液相のｐｌ（が、アミノ酸のアルカリ金
   属塩とハロ蟻酸ヘンシルとの反応中、約ｐＫｚ　’〜約
   （ｐＫｚ’　＋１．５）　（ここで　Ｋ２＃はそのアル
   カリ金属塩が反応成分として用いられるアミノ酸ｐｐＫ
   、’値である）の範囲に保たれる特許請求の範囲第（１
   ０）項記載の製造法。 （１８）　水性液相のｐＨが、アミノ酸のアルカリ金属
   塩とハロ蟻酸ベンジルとの反応中、約ｆｌＫｚ　’〜約
   （ｐＫｇ’＋１）　（ここでｐＫｚ　’はそのアルカリ
   金属塩が反応成分として用いられるアミノ酸のＰＫｚ’
   値である）の範囲に保たれる特許請求の範囲第（１０）
   項記載の製造法。 （１９）　上記アルカリ金属がリチウムまたは少トリウ
   ムまたはカリウムである特許請求の範囲第（１０）項記
   載の製造法。 （２０）　上記アルカリ金属がナトリウムである特許請
   求の範囲第（１０）項記載の製造法。 （２１）　アミノ酸のアルカリ金属塩と八日蟻酸ベンジ
   ルとの反応を約−１０°Ｃ〜約＋６０℃の範囲の温度で
   行う特許請求の範囲第（１０）項記載の製造法。 （２２）　上記酸性化によって得られる反応混合物の最
   終ｐｉ（が約１〜約４の範囲である特許請求の範囲第（
   １０）項記載の製造法。 （２３）　上記酸性化を塩酸を用いて行う特許請求の範
   囲第（１０）項記載の製造法。 （２４）　第三アミノ基と第四級アンモニウム基とが無
   くかつヒドロキシル基を含有するアミノ酸のナトリウム
   塩またはカリウム塩を、多相反応混合物中に於てかつ式 ％式％ （上記式中、ｎの平均値は約４〜約８０の範囲である） で示される相移動剤の存在下で、クロロ蟻酸ヘンシルと
   反応させて、ヘンシルオキシカルボニルアミノ酸のナト
   リウム塩またはカリウム塩を製造し、該ベンジルオキシ
   カルボニルアミノ酸の該ナトリウム塩またはカリウム塩
   を塩酸で酸性化してヒドロキシル基含有Ｎ−ヘンシルオ
   キシカルボニルアミノ酸を製造する特許請求の範囲第（
   １０）項記載の製造法。