JPS6026114B2 - ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法 - Google Patents
ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法Info
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- JPS6026114B2 JPS6026114B2 JP52140843A JP14084377A JPS6026114B2 JP S6026114 B2 JPS6026114 B2 JP S6026114B2 JP 52140843 A JP52140843 A JP 52140843A JP 14084377 A JP14084377 A JP 14084377A JP S6026114 B2 JPS6026114 B2 JP S6026114B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なべンゾジアゼピン誘導体の製法に関する
。
。
より詳しく述べれば、この発明は一般式（１）（式中、
Ｒ，はハロゲンまたはアミ／基を示し、そしてＲ２は水
素もしくはアルキル基を示す）のＮ４ーアミノー１．３
，４，５ーテトラヒドｏ−２Ｈ−１，４ーベンゾジアゼ
ピンー２−オンの誘導体の製法に関する。
Ｒ，はハロゲンまたはアミ／基を示し、そしてＲ２は水
素もしくはアルキル基を示す）のＮ４ーアミノー１．３
，４，５ーテトラヒドｏ−２Ｈ−１，４ーベンゾジアゼ
ピンー２−オンの誘導体の製法に関する。
周知のように、この十年間に１，４ーベンゾジアゼピン
誘導体は極めて実用的な重要性を遂げた。
誘導体は極めて実用的な重要性を遂げた。
これらの化合物は主として優れた静穏−鎮静効果を有す
る。ある種の４一置換ーテトラヒドロー１，４ーベンゾ
ジアゼピン誘導体を製造する方法の記載はあるが、これ
らの公知化合物は本発明による化合物とは４位に付く置
換基の種類において異なる。
る。ある種の４一置換ーテトラヒドロー１，４ーベンゾ
ジアゼピン誘導体を製造する方法の記載はあるが、これ
らの公知化合物は本発明による化合物とは４位に付く置
換基の種類において異なる。
フランス国特許第１３３９７６２号によれば１−モノ置
換および１，４ージ置換テトラヒドローベンゾジアゼピ
ン誘導体は１，４ーテトラヒドロ−ペンゾジアゼピンを
直接アルキル化して製造される（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｈ
ｅｍ．」１９畝年７巻、斑６頁）。米国特許第３５０１
４７４号およびオランダ国特許磯第６９１６３２０号に
よればＮ４一置換テトラヒドロ−１．４−ペンゾジアゼ
ピンー２−オン誘導体はしかるべきインキノリン化合物
から環をひろげて製造できる。日本国特許鰯第４８−２
５１９９号には第４位に置換カルバミル基をもつテトラ
ヒドロ−１，４−ペンゾジアゼピンー２ーオン誘導体の
製法を記載している。この引例中には前記化合物の生物
学的活性にふれたデータは発表されない。本発明による
新規化合物においてＲ，はハロゲン原子であるフッ素、
塩素、臭素もしくはヨウ素であることができ、塩素が好
ましい。
換および１，４ージ置換テトラヒドローベンゾジアゼピ
ン誘導体は１，４ーテトラヒドロ−ペンゾジアゼピンを
直接アルキル化して製造される（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｈ
ｅｍ．」１９畝年７巻、斑６頁）。米国特許第３５０１
４７４号およびオランダ国特許磯第６９１６３２０号に
よればＮ４一置換テトラヒドロ−１．４−ペンゾジアゼ
ピンー２−オン誘導体はしかるべきインキノリン化合物
から環をひろげて製造できる。日本国特許鰯第４８−２
５１９９号には第４位に置換カルバミル基をもつテトラ
ヒドロ−１，４−ペンゾジアゼピンー２ーオン誘導体の
製法を記載している。この引例中には前記化合物の生物
学的活性にふれたデータは発表されない。本発明による
新規化合物においてＲ，はハロゲン原子であるフッ素、
塩素、臭素もしくはヨウ素であることができ、塩素が好
ましい。
Ｒ２がアルキル基の場合、直鎖もしくは分岐鎖アルキル
基であることができ、炭素数が１なし、し６である低級
アルキル基が好ましい。
基であることができ、炭素数が１なし、し６である低級
アルキル基が好ましい。
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎープチル、イソブチル、ｔーブチル、アミル、イ
ソアミル、ヘキシル基などが挙げられる。アルキル基の
代表例としてメチル基が好ましい。本発明による一般式
（１）で示される化合物の特徴は４位にＮ−Ｎの直接の
結合である。前記化合物の好ましい代表例は、式中、Ｒ
，がハロゲン、もしくはアミノ基を示し、そしてＲ２が
水素もしくはアルキル基を示す化合物である。
ル、ｎープチル、イソブチル、ｔーブチル、アミル、イ
ソアミル、ヘキシル基などが挙げられる。アルキル基の
代表例としてメチル基が好ましい。本発明による一般式
（１）で示される化合物の特徴は４位にＮ−Ｎの直接の
結合である。前記化合物の好ましい代表例は、式中、Ｒ
，がハロゲン、もしくはアミノ基を示し、そしてＲ２が
水素もしくはアルキル基を示す化合物である。
一般式（１）の化合物のうち、特に好ましいものは、式
中、Ｒ，がハロゲンであり、そしてＲ２が水素もしくは
低級アルキル基のものである。前記化合物のうちで最も
好ましい例はＲ，が塩素であり、そしてＲ２が水素もし
くはメチル基の化合物である。一般式（１）（式中、Ｒ
，及びＲ２はそれぞれ上で定義した通りである）の化合
物は、本発明に従って下記の通り製造できる。
中、Ｒ，がハロゲンであり、そしてＲ２が水素もしくは
低級アルキル基のものである。前記化合物のうちで最も
好ましい例はＲ，が塩素であり、そしてＲ２が水素もし
くはメチル基の化合物である。一般式（１）（式中、Ｒ
，及びＲ２はそれぞれ上で定義した通りである）の化合
物は、本発明に従って下記の通り製造できる。
即ち、一般式（Ｄ）
（式中、Ｒ，はハロゲン、ニトロ基またはアミノ基であ
り、Ｒ２は水素またはアルキル基である）の１，３，４
，５−テトラヒドロー２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン
ー２ーオン誘導体を直接ニトロソ化し、こうして得られ
た−般式（血）（式中、Ｒ，及びＲ２はそれぞれ（０）
式で定義した通りである）のＮ４ーニトロソ化合物を還
元することによって製造される。
り、Ｒ２は水素またはアルキル基である）の１，３，４
，５−テトラヒドロー２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン
ー２ーオン誘導体を直接ニトロソ化し、こうして得られ
た−般式（血）（式中、Ｒ，及びＲ２はそれぞれ（０）
式で定義した通りである）のＮ４ーニトロソ化合物を還
元することによって製造される。
前記製法に従って製造した化合物（１）は新規物質であ
る。
る。
一般式（０）（式中、Ｒ，及びＲ２はそれぞれ上で定義
した通りである）の出発原料はハンガリー国特許明細書
第１５５２５１号に記載の方法で製造できる。
した通りである）の出発原料はハンガリー国特許明細書
第１５５２５１号に記載の方法で製造できる。
一般式（ロ）の化合物を直接ニトロソ化するには、酸の
存在下で亜硝酸もしくは頭硝酸アルカリ（亜硝酸ナトリ
ウムが好ましい）を用いて実施する。
存在下で亜硝酸もしくは頭硝酸アルカリ（亜硝酸ナトリ
ウムが好ましい）を用いて実施する。
酸としてハロゲン化水素、硫酸等の無機酸を使用するの
が好ましい。より低い温度、特に０℃位の温度で反応を
実施するのが好ましく、かくして全反応時間中混液を冷
却しなければならない。亜硝酸アルカリをニトロソ化剤
として用いる場合、出発原料（０）と等量以上のこの化
合物を加える。反応が確実に完了し、かつより高収量を
得るためには亜硝酸試薬を過剰に（たとえばーモル多目
に）用いることが好ましい。本発明の好ましい方法に従
えば、化合物（０）を濃塩酸中に懸濁させて、この懸濁
液に亜硝酸ナトリウム水溶液を約０℃の温度で通下し、
そして反応が終了した時、混液をアルカリ性にもどす。
が好ましい。より低い温度、特に０℃位の温度で反応を
実施するのが好ましく、かくして全反応時間中混液を冷
却しなければならない。亜硝酸アルカリをニトロソ化剤
として用いる場合、出発原料（０）と等量以上のこの化
合物を加える。反応が確実に完了し、かつより高収量を
得るためには亜硝酸試薬を過剰に（たとえばーモル多目
に）用いることが好ましい。本発明の好ましい方法に従
えば、化合物（０）を濃塩酸中に懸濁させて、この懸濁
液に亜硝酸ナトリウム水溶液を約０℃の温度で通下し、
そして反応が終了した時、混液をアルカリ性にもどす。
こうして一般式（町）（式中、Ｒ，及びＲ２は上で定義
した通りである）の対応化合物を取得する。水酸化アル
カリ（たとえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウ
ム）水溶液のような強塩基のいずれも反応混液をアルカ
リ性にできるが、本目的のためには濃アンモニアを用い
ることが好ましい。強く冷却した状態で鶴液の中和を実
施することが好ましい。前記の方法で得られた化合物（
ｍ）を還元して−般式（１）（式中Ｒ，及びＲ２はそれ
ぞれ上で定義した通りである）の対応化合物を製造する
ことができる。
した通りである）の対応化合物を取得する。水酸化アル
カリ（たとえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウ
ム）水溶液のような強塩基のいずれも反応混液をアルカ
リ性にできるが、本目的のためには濃アンモニアを用い
ることが好ましい。強く冷却した状態で鶴液の中和を実
施することが好ましい。前記の方法で得られた化合物（
ｍ）を還元して−般式（１）（式中Ｒ，及びＲ２はそれ
ぞれ上で定義した通りである）の対応化合物を製造する
ことができる。
これは温和な還元剤を用いて環元するのが好ましく、通
常ニトロソ化合物をアミノ誘導体に転換する場合に適用
する方法で実施される。還元剤として亜鉛末を酢酸媒体
中で使用することが好ましい。本発明の好ましい方法に
よればＮ４ーニトロソーテトラヒドロー１，４ーベンゾ
ジアゼピン誘導体（ｍ）を酢酸中に懸濁し、そしてその
蝿梓懸濁液に亜鉛末を少量加える。この操作の間、濠液
を水で冷却する。反応が終了したら、濃液をアルカリ性
にもどし、本発明による生成物（１）を析出させる。反
応鷹液は、当業界で公３句の方法によって処理できる。
常ニトロソ化合物をアミノ誘導体に転換する場合に適用
する方法で実施される。還元剤として亜鉛末を酢酸媒体
中で使用することが好ましい。本発明の好ましい方法に
よればＮ４ーニトロソーテトラヒドロー１，４ーベンゾ
ジアゼピン誘導体（ｍ）を酢酸中に懸濁し、そしてその
蝿梓懸濁液に亜鉛末を少量加える。この操作の間、濠液
を水で冷却する。反応が終了したら、濃液をアルカリ性
にもどし、本発明による生成物（１）を析出させる。反
応鷹液は、当業界で公３句の方法によって処理できる。
実際の処理方法は、出発物質、目的生成物及び溶媒の種
類による。生成物が反応混液から析出するとき、単純炉
過すればよく、一方、生成物が溶液中に残存する場合に
は、しかるべき溶媒で生成物を沈澱させるかもしくは固
形の副生成物を除去した後でもよいが溶液を蒸発させる
ことができる。反応混液を処理するとき、生成物は通常
結晶した形で得られる。
類による。生成物が反応混液から析出するとき、単純炉
過すればよく、一方、生成物が溶液中に残存する場合に
は、しかるべき溶媒で生成物を沈澱させるかもしくは固
形の副生成物を除去した後でもよいが溶液を蒸発させる
ことができる。反応混液を処理するとき、生成物は通常
結晶した形で得られる。
しかし、油状の物質が得られるならば通常これは慣用の
溶媒（ジェチルェーナル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどの脂肪族もしくは環状のエーテル）で極めて簡
単に再結晶できる。必要であれば、一般式（１）（Ｒ，
及びＲ２はそれぞれ上で定義した通りである）で示され
る化合物は再結晶等の再精製を行うことができる。
溶媒（ジェチルェーナル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどの脂肪族もしくは環状のエーテル）で極めて簡
単に再結晶できる。必要であれば、一般式（１）（Ｒ，
及びＲ２はそれぞれ上で定義した通りである）で示され
る化合物は再結晶等の再精製を行うことができる。
再結晶溶媒としては次のものを使用できる：脂肪族アル
コール（メタノールもしくはエタノール等）、芳香族炭
化水素（ベンゼン等）、ケトン（アセトン等）、脂肪族
ェステル（特に酢酸エチルのようなアルカンカルボキシ
レート）、脂肪族炭化水素（ｎ−へキサンのような脂肪
族の飽和炭化水素であってＣ５−，。のものが特によい
）、エーテル（ジエチルヱーテルのようなジアルキルエ
ーテルが特によい）、飽和環状エーテル（例、テトラヒ
ドロフラン）更にアセトニトリル並びにそれらの混液（
例、テトラヒドロフランとへキサンとの濠液または酢酸
エチルとエーテルとの混液）。本発明の方法は一般式（
１）の化合物を高収率でしかもたやすく確認できる状態
で提供する。
コール（メタノールもしくはエタノール等）、芳香族炭
化水素（ベンゼン等）、ケトン（アセトン等）、脂肪族
ェステル（特に酢酸エチルのようなアルカンカルボキシ
レート）、脂肪族炭化水素（ｎ−へキサンのような脂肪
族の飽和炭化水素であってＣ５−，。のものが特によい
）、エーテル（ジエチルヱーテルのようなジアルキルエ
ーテルが特によい）、飽和環状エーテル（例、テトラヒ
ドロフラン）更にアセトニトリル並びにそれらの混液（
例、テトラヒドロフランとへキサンとの濠液または酢酸
エチルとエーテルとの混液）。本発明の方法は一般式（
１）の化合物を高収率でしかもたやすく確認できる状態
で提供する。
取得した物質を元素分析したデータは計算値と都合好く
一致する。一般式（１）で表わされるテトラヒドロー１
，４ーベンゾジアゼピン新規誘導体は著しい酵素誘発作
用を持つが中枢神経系に対しては極めて緩かな作用しか
及ぼさない。
一致する。一般式（１）で表わされるテトラヒドロー１
，４ーベンゾジアゼピン新規誘導体は著しい酵素誘発作
用を持つが中枢神経系に対しては極めて緩かな作用しか
及ぼさない。
この十年間に多数の化合物について薬理学的に研究し、
そのうち数種の公３句薬剤についても肝臓の内質絹状組
織と結びついた混合作用をもつオキシダーゼ系に作用を
及ぼすことが証明された。
そのうち数種の公３句薬剤についても肝臓の内質絹状組
織と結びついた混合作用をもつオキシダーゼ系に作用を
及ぼすことが証明された。
酵素誘発作用と当該化合物の化学的な構造との間には何
ら相関関係が見し、出されていなかった。前記酵素系の
主な作用は生体外起因の異物を不活性化し、それを排出
することにあるが、内生物質（たとえばステロイドホル
モン）の代謝を調節する作，用も持つ。酵素系を誘発す
ることは当該物質の代謝を促進することに関係する。酵
素を譲発する化合物は治療する上で確実に発展する使用
の目的にかなう。主としてステロイドホルモンの過剰生
成に関連した疾病の処置および抱合障害に関連した過ビ
リルピン血症へ適用できる。当該新規化合物の酵素譲発
効果は生体内試験下でへキソバルビタールオキシダーゼ
活性を測定し調査した。一般式（１）の活性剤を重量５
０〜６０夕の雄のウイスターラットに投与した。当該酵
素一誘発物質投与後、２４時間で効果が発現した。その
時点で、ヘキソバルビタールの不活性化率を測定した。
ラツトにへキソバルビタールナトリウムを４０の９／ｋ
ｇ静注し、投与及び正向反射の再発現の間の経過時間を
測った。新規化合物を使って処置したラットに見られる
睡眠時間と対照群（対照群のラツトは担体だけを与えた
ものである）とに見られる睡眠時間とを比べた。酵素誘
発化合物の投与後２岬時間では、生体内におけるへキソ
バルビタールの不活性化が進むがこれは睡眠時間が短縮
したことで証明される。
ら相関関係が見し、出されていなかった。前記酵素系の
主な作用は生体外起因の異物を不活性化し、それを排出
することにあるが、内生物質（たとえばステロイドホル
モン）の代謝を調節する作，用も持つ。酵素系を誘発す
ることは当該物質の代謝を促進することに関係する。酵
素を譲発する化合物は治療する上で確実に発展する使用
の目的にかなう。主としてステロイドホルモンの過剰生
成に関連した疾病の処置および抱合障害に関連した過ビ
リルピン血症へ適用できる。当該新規化合物の酵素譲発
効果は生体内試験下でへキソバルビタールオキシダーゼ
活性を測定し調査した。一般式（１）の活性剤を重量５
０〜６０夕の雄のウイスターラットに投与した。当該酵
素一誘発物質投与後、２４時間で効果が発現した。その
時点で、ヘキソバルビタールの不活性化率を測定した。
ラツトにへキソバルビタールナトリウムを４０の９／ｋ
ｇ静注し、投与及び正向反射の再発現の間の経過時間を
測った。新規化合物を使って処置したラットに見られる
睡眠時間と対照群（対照群のラツトは担体だけを与えた
ものである）とに見られる睡眠時間とを比べた。酵素誘
発化合物の投与後２岬時間では、生体内におけるへキソ
バルビタールの不活性化が進むがこれは睡眠時間が短縮
したことで証明される。
前記結果を対照に対する差（百分率）で示す。予備実験
に対して２５％より大なる差は生物学的に有意差ありと
見なした。表１はこの試験結果をまとめたものである。
表１ 一般式（１）（式中、Ｒ，及びＲ２はそれぞれ上で定義
した通りである）の化合物は慣用の無毒で、不活性な固
体のもしくは液体の担体および／もしくは補助剤を用い
て経口投与、非経口投与または隆腸投与可能な医薬製剤
に変えることができる。
に対して２５％より大なる差は生物学的に有意差ありと
見なした。表１はこの試験結果をまとめたものである。
表１ 一般式（１）（式中、Ｒ，及びＲ２はそれぞれ上で定義
した通りである）の化合物は慣用の無毒で、不活性な固
体のもしくは液体の担体および／もしくは補助剤を用い
て経口投与、非経口投与または隆腸投与可能な医薬製剤
に変えることができる。
医薬製剤は一般式（１）の化合物を１ないし２種以上含
んでいてもよいし、または他の医薬として活性な物質と
組合せて前記化合物（１）を含んでいてもよい。坦体と
して、水、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ペクチン、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、植物油
（落花生油、オリブ油等）、アラビアゴム、ポリアルキ
レングリコールワセリン等を使用することができる。こ
の活性剤を調製して固形製剤（たとえば、錠剤、トロー
チ剤、糠衣錠剤、カプセル剤、丸剤等）あるいは液剤（
たとえば油性もしくは水性溶剤、懸濁液剤、乳剤、シロ
ップ剤、軟ゼラチンカプセル剤、注射用水もしくは油溶
液剤もしくは同懸濁液剤等）を得ることができる。固形
の担体物質の量は広い範囲に亘つて異なることができる
。一回の服用量には約０．０２５〜１夕の固形担体を含
むことが好ましい。保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、
浸透圧調整用塩、緩衝剤、風味剤、芳香物質等の通常の
製薬補助剤をこの製剤が含んでいてもよい。製薬組成物
は、選別、混和、額粒化、圧縮及びノもしくは溶解化等
を含む慣用の手順によって製造される。
んでいてもよいし、または他の医薬として活性な物質と
組合せて前記化合物（１）を含んでいてもよい。坦体と
して、水、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ペクチン、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、植物油
（落花生油、オリブ油等）、アラビアゴム、ポリアルキ
レングリコールワセリン等を使用することができる。こ
の活性剤を調製して固形製剤（たとえば、錠剤、トロー
チ剤、糠衣錠剤、カプセル剤、丸剤等）あるいは液剤（
たとえば油性もしくは水性溶剤、懸濁液剤、乳剤、シロ
ップ剤、軟ゼラチンカプセル剤、注射用水もしくは油溶
液剤もしくは同懸濁液剤等）を得ることができる。固形
の担体物質の量は広い範囲に亘つて異なることができる
。一回の服用量には約０．０２５〜１夕の固形担体を含
むことが好ましい。保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、
浸透圧調整用塩、緩衝剤、風味剤、芳香物質等の通常の
製薬補助剤をこの製剤が含んでいてもよい。製薬組成物
は、選別、混和、額粒化、圧縮及びノもしくは溶解化等
を含む慣用の手順によって製造される。
必要があれば、組成物には次の製剤処理段階を行うこと
ができる（殺菌等）。下記の参照例及び実施例は本発明
を詳しく説明するためのものであり、本発明の技術的範
囲を限定するものではない。
ができる（殺菌等）。下記の参照例及び実施例は本発明
を詳しく説明するためのものであり、本発明の技術的範
囲を限定するものではない。
生成した物質の純度を薄層クロマトグラフィーで測定し
た。
た。
下記の物質のうち１つを熔出剤として用いて、スタール
（Ｓねｈｌ）「炭素」シリカゲル板（メルク）上でＲｆ
値を測定した。ｍｎーヘキサン：酢酸：クロロホルム＝
１：１：８の混液、‘２）ベンゼン：メタノール＝９５
：５の泥液、〔３｝クロロホルム：メタノール：酢酸＝
７５：２０：５の梶液、‘４１ｎーヘキサン：酢酸エチ
ル：クロロホルム＝１：４：８の混液、‘５１ｎ−プタ
ノール：酢酸：水＝４：１：１の濠液塩素ートリジン法
によってスポットを展開した。融点測定はトトリ（Ｔｏ
ｔｔｏｌｉ）ドラム型の装置の中で行った（参照例及び
実施例に示した融点は未補正値である）。
（Ｓねｈｌ）「炭素」シリカゲル板（メルク）上でＲｆ
値を測定した。ｍｎーヘキサン：酢酸：クロロホルム＝
１：１：８の混液、‘２）ベンゼン：メタノール＝９５
：５の泥液、〔３｝クロロホルム：メタノール：酢酸＝
７５：２０：５の梶液、‘４１ｎーヘキサン：酢酸エチ
ル：クロロホルム＝１：４：８の混液、‘５１ｎ−プタ
ノール：酢酸：水＝４：１：１の濠液塩素ートリジン法
によってスポットを展開した。融点測定はトトリ（Ｔｏ
ｔｔｏｌｉ）ドラム型の装置の中で行った（参照例及び
実施例に示した融点は未補正値である）。
生成物の構造をＩＲスペクトル、ＮＭ旧スペクトルもし
くは質量分析によって固定した例もある。本発明は以下
に記載の参照例及び実施例によって説明されるがこれら
は本発明を説明するためのものであり、本発明を限定す
るものではない。参照例 １１ーメチルー４−ニトロソ
ー５ーフエニル−７ークロル−１，３，４，５−テトラ
ヒドロー２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−オン１
−メチル−５ーフエニル−７ークロルー１，３，４，５
ーテトラヒドロー２Ｈ−１，４ーベンゾジアゼピンー２
ーオン１６５夕（０．０５５６モル）を濃塩酸５６机に
懸濁させた。
くは質量分析によって固定した例もある。本発明は以下
に記載の参照例及び実施例によって説明されるがこれら
は本発明を説明するためのものであり、本発明を限定す
るものではない。参照例 １１ーメチルー４−ニトロソ
ー５ーフエニル−７ークロル−１，３，４，５−テトラ
ヒドロー２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−オン１
−メチル−５ーフエニル−７ークロルー１，３，４，５
ーテトラヒドロー２Ｈ−１，４ーベンゾジアゼピンー２
ーオン１６５夕（０．０５５６モル）を濃塩酸５６机に
懸濁させた。
懸濁液を０℃に冷却し、それに水２０必中亜硝酸ナトリ
ウム３．９夕（０．０５５６モル）を含む溶液を滴加し
た。混液を０℃で２時間礎拝し更に３．９夕（０．０５
５６モル）の亜硝酸ナトリウムを前記と同様にして加え
た。反応終了時によく冷却した濃アンモニア水を懸濁液
に注意深く加えて中和した。析出した粗製の生成物を炉
別して水洗し、エタノールで再結晶した。１ーメチルー
４−ニトロソー５−フエニル−７ークロル−１，３，４
，５−テトラヒドロー２Ｈ−１，４ーベンゾジアゼピン
ー２ーオン１５．６夕（斑．６％）を取得した。
ウム３．９夕（０．０５５６モル）を含む溶液を滴加し
た。混液を０℃で２時間礎拝し更に３．９夕（０．０５
５６モル）の亜硝酸ナトリウムを前記と同様にして加え
た。反応終了時によく冷却した濃アンモニア水を懸濁液
に注意深く加えて中和した。析出した粗製の生成物を炉
別して水洗し、エタノールで再結晶した。１ーメチルー
４−ニトロソー５−フエニル−７ークロル−１，３，４
，５−テトラヒドロー２Ｈ−１，４ーベンゾジアゼピン
ー２ーオン１５．６夕（斑．６％）を取得した。
融点：１８０〜１８２０．Ｒｆ‘１１＝０．８分 析
Ｃ，６日．４０２Ｎ３ＣＩ（Ｍ：３１５．７６）計算値
Ｃ：６０．８％ Ｈ：４．５％ Ｎ：１３．３％実測
値 Ｃ：６０．８％ Ｈ：４．７％ Ｎ：１３．３％参
照例 ２参照例１と同様にしてしかるべき出発物質から
下記の化合物が調製できた。
Ｃ，６日．４０２Ｎ３ＣＩ（Ｍ：３１５．７６）計算値
Ｃ：６０．８％ Ｈ：４．５％ Ｎ：１３．３％実測
値 Ｃ：６０．８％ Ｈ：４．７％ Ｎ：１３．３％参
照例 ２参照例１と同様にしてしかるべき出発物質から
下記の化合物が調製できた。
４−ニトロソ−５ーフエニルー７ーニトロー１，３，４
，５ーテトラヒドロ−２Ｈ−１，４ーベンゾジアゼピン
ー２ーオン収 率 ８０．５％ 融点 ２１１〜２１が
０（エタノールで再結晶）Ｒｆ‘１１＝０．７５分 析
Ｃ，５日．２Ｎ４０４ （Ｍ：３１２．２９）計算値
Ｃ：５７．７％ Ｈ：３．９％ Ｎ：１７．９５％実
測値 Ｃ：５７．６％ Ｈ：４．４％ Ｎ：１７．９５
％実施例 １１ーメチルー４ーアミノー５ーフエニルー
７−クロルー１，３，４，５ーテトラヒドロー２Ｈ−１
，４−ペンゾジアゼピンー２−オン酢酸６０叫中１ーメ
チル−４ーニトロソー５ーフエニルー７ークロルー１，
３，４，５ーテトラヒドロー２Ｈ−１，４ーベンゾジア
ゼピンー２ーオン９．０夕（０．０２８４モル）を溶か
した懸濁液に水で冷却しながら縄拝を続け３０夕の亜鉛
を加えた。
，５ーテトラヒドロ−２Ｈ−１，４ーベンゾジアゼピン
ー２ーオン収 率 ８０．５％ 融点 ２１１〜２１が
０（エタノールで再結晶）Ｒｆ‘１１＝０．７５分 析
Ｃ，５日．２Ｎ４０４ （Ｍ：３１２．２９）計算値
Ｃ：５７．７％ Ｈ：３．９％ Ｎ：１７．９５％実
測値 Ｃ：５７．６％ Ｈ：４．４％ Ｎ：１７．９５
％実施例 １１ーメチルー４ーアミノー５ーフエニルー
７−クロルー１，３，４，５ーテトラヒドロー２Ｈ−１
，４−ペンゾジアゼピンー２−オン酢酸６０叫中１ーメ
チル−４ーニトロソー５ーフエニルー７ークロルー１，
３，４，５ーテトラヒドロー２Ｈ−１，４ーベンゾジア
ゼピンー２ーオン９．０夕（０．０２８４モル）を溶か
した懸濁液に水で冷却しながら縄拝を続け３０夕の亜鉛
を加えた。
添加する間に、固体は徐々に溶解した。１３分間縄梓し
た後亜鉛末を炉過し、そして、炉液を炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液で中和した。
た後亜鉛末を炉過し、そして、炉液を炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液で中和した。
析出した物質を炉過することが困難なため数部のクロロ
ホルムによって抽出した。クロロホルム溶液を除湿し、
そして最終的に１６の‘程になるまで蒸発した。２規定
の塩酸３０の‘を前記濃縮液に加え、そして混液を数分
間放置した。
ホルムによって抽出した。クロロホルム溶液を除湿し、
そして最終的に１６の‘程になるまで蒸発した。２規定
の塩酸３０の‘を前記濃縮液に加え、そして混液を数分
間放置した。
析出した不純物を炉別除去し、得られた二相の炉液を炭
酸水素ナトリウム飽和溶液で中和した。クロロホルム相
を分離し、水相はクロロホルム１００の‘宛による抽出
を２回行なった。有機相を合併し、除湿し、その後減圧
蒸留下で蒸発乾固した。油状の残留物をィソプロパノー
ルで結晶させると５．１夕（５９．３％）の１ーメチル
−４−アミノー５−フエニルー７−クロル−１，３，４
，５ーテトラヒドロー２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン
−２−オンを採取した。融 点 １４７〜１４が○ Ｒ
ｆ■＝０．１５分 析 Ｃ，６日，６０ Ｎ３ＣＩ（Ｍ
＝３０１．７９）計算値 Ｃ：６３．６％ Ｈ：５．３
％ Ｎ：１３．９％実測値 Ｃ：６３．７％ Ｈ：５．
６％ Ｎ：１４．３％実施例 ２実施例１と同様にして
しかるべき出発原料から次の化合物を製造できた。
酸水素ナトリウム飽和溶液で中和した。クロロホルム相
を分離し、水相はクロロホルム１００の‘宛による抽出
を２回行なった。有機相を合併し、除湿し、その後減圧
蒸留下で蒸発乾固した。油状の残留物をィソプロパノー
ルで結晶させると５．１夕（５９．３％）の１ーメチル
−４−アミノー５−フエニルー７−クロル−１，３，４
，５ーテトラヒドロー２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン
−２−オンを採取した。融 点 １４７〜１４が○ Ｒ
ｆ■＝０．１５分 析 Ｃ，６日，６０ Ｎ３ＣＩ（Ｍ
＝３０１．７９）計算値 Ｃ：６３．６％ Ｈ：５．３
％ Ｎ：１３．９％実測値 Ｃ：６３．７％ Ｈ：５．
６％ Ｎ：１４．３％実施例 ２実施例１と同様にして
しかるべき出発原料から次の化合物を製造できた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はハロゲンまたはアミノ基を示し、そ
してＲ＿２は水素またはアルキル基を示す）の化合物を
製造するに当たり、 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はハロゲン、ニトロ基またはアミノ基
を示し、Ｒ＿２は水素またはアルキル基を示す）の１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン誘導体を直接ニトロソ化し、こうして
得られた一般式（III）▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中、Ｒ＿１はハロゲン、ニトロ基またはアミ
ノ基であり、Ｒ＿２は水素またはアルキル基である）の
Ｎ＾４−ニトロソ化合物を還元することを特徴とするベ
ンゾジアゼピン誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU540 | 1974-06-25 | ||
| HU76RI605A HU174215B (hu) | 1976-12-15 | 1976-12-15 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piperazina i kislotnykh additivnykh i chetvjortichnykh solej |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5377080A JPS5377080A (en) | 1978-07-08 |
| JPS6026114B2 true JPS6026114B2 (ja) | 1985-06-21 |
Family
ID=11001009
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52140843A Expired JPS6026114B2 (ja) | 1974-06-25 | 1977-11-25 | ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法 |
| JP14945477A Pending JPS5377073A (en) | 1976-12-15 | 1977-12-14 | Piperadine derivative compound and its production and medical drugs containing said compound |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14945477A Pending JPS5377073A (en) | 1976-12-15 | 1977-12-14 | Piperadine derivative compound and its production and medical drugs containing said compound |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4140790A (ja) |
| JP (2) | JPS6026114B2 (ja) |
| AT (1) | AT359507B (ja) |
| BE (1) | BE861849A (ja) |
| CA (1) | CA1080219A (ja) |
| CH (1) | CH632750A5 (ja) |
| DE (1) | DE2755707A1 (ja) |
| ES (1) | ES465061A1 (ja) |
| FI (1) | FI65427C (ja) |
| FR (1) | FR2374322A1 (ja) |
| GB (1) | GB1580227A (ja) |
| HU (1) | HU174215B (ja) |
| IL (1) | IL53552A (ja) |
| IN (1) | IN146474B (ja) |
| NL (1) | NL7713827A (ja) |
| NO (1) | NO147306C (ja) |
| PT (1) | PT67403B (ja) |
| SE (1) | SE430159B (ja) |
| SU (1) | SU694071A3 (ja) |
| YU (1) | YU293677A (ja) |
| ZA (1) | ZA777398B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU174215B (hu) * | 1976-12-15 | 1979-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piperazina i kislotnykh additivnykh i chetvjortichnykh solej |
| US4703120A (en) * | 1986-04-28 | 1987-10-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Furo(3,4-d)pyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof |
| CN1060168C (zh) * | 1994-05-06 | 2001-01-03 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 新的呫吨衍生物，其制备方法及含它们的药物组合物 |
| SI1474420T1 (sl) | 2002-02-01 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Spojine kinazolina |
| JP2006522742A (ja) * | 2003-04-08 | 2006-10-05 | ニューロームド テクノロジーズ、インク． | ピペラジンから距離をおいて配置したベンズヒドリル基から成る一群のカルシウムチャンネル阻害剤 |
| US20080207738A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cancure Laboratories, Llc | Drug combinations to treat drug resistant tumors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3481930A (en) * | 1966-11-21 | 1969-12-02 | American Home Prod | Xanthene and thioxanthene-9 ureas and propionamides |
| US3502662A (en) * | 1968-03-18 | 1970-03-24 | American Home Prod | N-(9-xanthenyl or thioxanthenyl)-3-amino or iodo-propionamides and 4-(9-xanthenyl or thioxanthenyl)-thiosemicarbazones |
| FR2201084B1 (ja) * | 1972-09-29 | 1975-10-31 | Bouchara Emile | |
| US3953449A (en) * | 1973-05-09 | 1976-04-27 | Synthelabo | 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates |
| HU174215B (hu) * | 1976-12-15 | 1979-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piperazina i kislotnykh additivnykh i chetvjortichnykh solej |
-
1976
- 1976-12-15 HU HU76RI605A patent/HU174215B/hu unknown
-
1977
- 1977-11-25 JP JP52140843A patent/JPS6026114B2/ja not_active Expired
- 1977-12-02 CH CH1475877A patent/CH632750A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 AT AT867677A patent/AT359507B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-06 IL IL53552A patent/IL53552A/xx unknown
- 1977-12-07 SE SE7713906A patent/SE430159B/xx unknown
- 1977-12-09 FR FR7737196A patent/FR2374322A1/fr active Granted
- 1977-12-12 US US05/859,928 patent/US4140790A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-12 IN IN1717/CAL/77A patent/IN146474B/en unknown
- 1977-12-12 ZA ZA00777398A patent/ZA777398B/xx unknown
- 1977-12-12 FI FI773743A patent/FI65427C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-12 YU YU02936/77A patent/YU293677A/xx unknown
- 1977-12-13 SU SU772555706A patent/SU694071A3/ru active
- 1977-12-14 DE DE19772755707 patent/DE2755707A1/de not_active Ceased
- 1977-12-14 NO NO774294A patent/NO147306C/no unknown
- 1977-12-14 JP JP14945477A patent/JPS5377073A/ja active Pending
- 1977-12-14 BE BE183452A patent/BE861849A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 GB GB52038/77A patent/GB1580227A/en not_active Expired
- 1977-12-14 NL NL7713827A patent/NL7713827A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-14 ES ES465061A patent/ES465061A1/es not_active Expired
- 1977-12-14 CA CA293,096A patent/CA1080219A/en not_active Expired
- 1977-12-14 PT PT67403A patent/PT67403B/pt unknown
-
1978
- 1978-12-28 US US05/974,082 patent/US4250310A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
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| SU694071A3 (ru) | 1979-10-25 |
| ZA777398B (en) | 1978-10-25 |
| PT67403B (en) | 1979-05-21 |
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| US4250310A (en) | 1981-02-10 |
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| FI65427C (fi) | 1984-05-10 |
| GB1580227A (en) | 1980-11-26 |
| CH632750A5 (de) | 1982-10-29 |
| CA1080219A (en) | 1980-06-24 |
| PT67403A (en) | 1978-01-01 |
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| IN146474B (ja) | 1979-06-16 |
| ES465061A1 (es) | 1979-01-01 |
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| NO774294L (no) | 1978-06-16 |
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| SE7713906L (sv) | 1978-06-16 |
| FR2374322A1 (fr) | 1978-07-13 |
| IL53552A (en) | 1981-07-31 |
| HU174215B (hu) | 1979-11-28 |
| NO147306C (no) | 1983-03-16 |
| JPS5377080A (en) | 1978-07-08 |
| FR2374322B1 (ja) | 1981-11-27 |
| DE2755707A1 (de) | 1978-06-29 |
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